侵入型マーカー及びマーカーを画像技術によって視認可能にする装置
【課題】ヒト及び動物を対象とした軟組織における器官及び器官の部位または空洞（void）の正確な位置、動き及び／または歪みをマーキングし、位置を特定し、追跡する装置及び方法の提供。
【解決手段】哺乳類の体内の器官、腫瘍または腫瘍床の位置を特定するための侵入型マーカーにおいて、マーカー１は基端、先端及び連続的な中間部分を有し、その中間部分の少なくとも一部が少なくとも１つの画像技術下で視認可能であり、器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような可撓性を有する。
【解決手段】哺乳類の体内の器官、腫瘍または腫瘍床の位置を特定するための侵入型マーカーにおいて、マーカー１は基端、先端及び連続的な中間部分を有し、その中間部分の少なくとも一部が少なくとも１つの画像技術下で視認可能であり、器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような可撓性を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、ヒト及び動物を対象とした軟組織における器官及び器官の部位または空洞（void）の正確な位置、動き及び／または歪みをマーキングし、位置を特定し、追跡する装置及び方法に係わる。本発明はさらにこの装置の使用方法にも係わる。
【背景技術】
【０００２】
身体部位の位置の特定及び追跡を目的として、侵入型マーカーが多く医療用に用いられている。
【０００３】
侵入型マーカーの第１の典型的な用途は下記の通りである：組織の異常は公知の診断手段、例えば、超音波検査、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴスキャン、マンモグラム（mammogram）、Ｘ線撮影または触診によって発見される。しかし、このような診断手段では悪性腫瘍と良性腫瘍とを区別することはできない。腫瘍を分析するために生体組織検査が行われる。この場合、後の腫瘍の正確な処置のために必要に応じて生体組織検査部位にマーカーが挿入される。乳癌の診断及び治療にはそのようなマーカーが必要である。
【０００４】
他の用途では、放射線治療、例えば、中性子ビーム、電子ビームまたはＸ線の治療を受ける患者を準備するために、侵入型マーカーが使用される。このような治療は、通常、毎日時間を区切って、または部位を区分して実施される。治療は、例えば、２５日間に亙って、１日の照射量を３Ｇｙとして行われる。照射線源に対して患者を正確に位置させるため、肉眼で、またはＸ線画像システムで視認できるマーカーが必要である。例えば、脳腫瘍のように骨格に対して固定位置に存在する腫瘍の場合、骨格をマーカーとして利用することができる。しかし、骨格に対して固定位置に存在しない軟組織の場合、これらのマーカーは役立たない。乳房や前立腺の場合がこれに該当し、平均の動きは３０ｍｍぐらいだろう。中性子または重イオン治療または標的の腫瘍に対する照射線量の３次原体を可能にするＩＭＲＴのような放射技術とともに、マーカー及びマーキング方法が、治療すべき腫瘍を治療ビームと位置合わせをするために必要である。照射技術は改良されており、ビームの立体位置における１ｍｍ以上の精度が最先端であり、従って、これに相当する患者の位置決めにおける精度が要求される。
【０００５】
さらに他の用途では、腫瘍のサイズの拡大または縮小を追跡する手段が必要である。シード（seed）のような公知の侵入型マーカーを用いて、マーカーの位置を追跡し、それによって、それらが埋め込まれている器官の位置を追跡することができる。しかし、この器官の形状の変化を追跡することはできない。典型的なシード（seed）は配置された位置から平均２−３ｍｍ動く。マーカーの動きは、器官のずれまたは歪みと区別することができない。基本的には、臨床医は点マーカーを用いて２つ以上のマーカー間の組織の挙動を測定することになる。しかし、多くの場合、マーカー間の組織の挙動に関する詳細な知見はない。これは、組織または器官に外的または内的な力が加わって生ずる標的の容積の変化または変形を誤認することになりかねない。
【０００６】
前立腺癌のようなある種の癌の治療に複数の治療法の組合わせが最善の結果を生むことが分かっている。前立腺癌の治療においては、ブラキセラピー（brachytherapy）、即ち、器官への放射性インプラントの挿入と、外部からのビーム療法との組み合わせが良い結果を生む。従来採用されているブラキセラピー（brachytherapy）インプラントは、米粒のような形状とサイズを有するシード（seed）である。しかし、このようなシード（seed）には２つの欠点がある：即ち、それらが目的とする位置からずれ易く、超音波画像で視認し難い。
【０００７】
侵入型マーカーの必要性は乳癌や前立腺癌のような癌の診断及び治療において顕著である。これらのマーカーは利用される画像技術で容易に視認できることが好ましい。従って、マンモグラム（mammogram）に使用されるＸ線で視認可能でなければならない。それらはまた、超音波装置または超音波検査で見えること、従って、良好なエコー発生性を有する、即ち、超音波を反射することが必要である。
【０００８】
米国特許第５，２２１，２６９号は、乳房の病変の位置を特定するためのマーカーとしてのワイヤー（wire）を開示している。マーカーとしてのワイヤー（wire）は、超弾性材料から成り、らせん状コイルに成形されている。マーカーとしてのワイヤー（wire）は、管状のニードル（needle）に挿通されて真っすぐに伸展され、ニードル（needle）から押出されると再びらせん状に復帰する。このコイルの直径は典型的には３ｃｍであり、使用されるワイヤーの直径は３００μｍである。マーカーを導入する時、ワイヤーの基端は皮膚のレベルに現れる。従って、このマーカーは生体組織検査と治療との間の短期間のマーキングにしか使用され得ず、体内に恒久的に残らないだろう。導入のために用いられるニードル（needle）の先端は、超音波視認性を高めるために複数の半球形のくぼみを含んでいてよい。
【０００９】
米国特許第５，２３４，４２６号は、先端にらせん状に巻かれたワイヤーを有するシャフトから成るマーカーを開示している。ワイヤーの直径は、０．００９乃至０．０１５インチ（２００乃至４００μｍ）である。このマーカーはまた、配置される時、患者の身体から突出する基端を有している。
【００１０】
米国特許第６，２２８，０５５号は、マーカーとしての塞栓コイルの使用を開示している。塞栓コイルは、血管の病変または奇形を治療するため、静脈または動脈内に恒久的に配置されるように設計されている。そのような管腔内装置は、治療される血管に合わせた外径、典型的には０．５乃至５ｍｍ程度の外径を有し、それらが機能を果たすのに充分な機械的強度を与える材料及びサイズからなる。国際公開第０２／４１７８６号もまた、生体組織検査マーカーとしての塞栓コイルの使用を開示している。これらの装置には、そのサイズ及び剛度の結果として、侵入型マーカーとして使用するには多くの欠点がある：（i）例えば細いニードル（needle）のような、低侵襲性の介入（intervention）を通じて導入することができない；（ii）腫瘍が悪性であることが生体組織検査で明らかにされない場合には、それらは体内に残される恒久的なマーカーとして容易には受け入れられないかも知れない；（iii）外的要因の影響下に縮小または膨張する軟組織に恒久的に挿入するのに必要な側方及び軸方向の可撓性を欠く；（iv）それらは、療法士が視認できる状態であるべき病変の様相を覆い隠すかも知れない。
【００１１】
生体組織検査部位、例えば、乳房の生体組織検査部位をマーキングするために、米国特許第６，４２５，９０３号に開示されているようなクリップを使用することは公知である。そのようなクリップを１組配置しても、空洞（cavity）の形状の追跡ができるようにはならない。米国特許第６，３５６，７８２号から知られているように、充填体と検知可能なマーカーとを併用することも公知である。しかし、充填体の存在が生体組織検査部位の治癒プロセスを改良することにはならない。
【００１２】
ディジタルＸ線撮影法、マンモグラフィ（mammography）、ＣＴ（コンピューター断層撮影）スキャン、ＭＲＩ（磁気共鳴映像法）、超音波検査法、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）などのような医学的画像技術の開発に伴い、器官及び腫瘍の詳細な特徴を検知する手段を利用できるようになった。これらの技術はいずれも長所もあれば短所もあり、それぞれに好適な使用分野がある。空間分解能、組織弁別能力、患者に与える外傷、スピード及びコストにおいてそれぞれ差異がある。従って、これらの異なる画像技術から得たデータ、または角度を変えて、または時間をずらして同じ技術で撮影した画像から得たデータを調整できることが望ましい。Ｘ線及び超音波を介して得られた画像を融合する方法は米国特許第５，８１０，００７号から公知である。この方法では、両画像を重ねるために使用される基準点（fiducials）（標点（reference points））となるのが超音波探触子である。プロセスの精度は、超音波探触子の正確な位置に依存し、超音波探触子が取外されたら、異なる時間に撮影された画像の融合に利用することはできない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５，２２１，２６９号
【特許文献２】米国特許第５，２３４，４２６号
【特許文献３】米国特許第６，２２８，０５５号
【特許文献４】国際公開第０２／４１７８６号
【特許文献５】米国特許第６，４２５，９０３号
【特許文献６】米国特許第６，３５６，７８２号
【特許文献７】米国特許第５，８１０，００７号
【特許文献８】米国特許第６，４１９，６２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、本発明の目的は、患者の体内に恒久的に残されるのに充分な程度に小さく且つ可撓性のマーカーであって、低侵襲性の技術を介して挿入することができ、器官の形状の変化を示すことができ、挿入中も挿入後もＸ線や超音波などによる画像技術で容易に視認できるマーカーを提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的は、放射線ビームで治療されるべき器官または腫瘍の位置を正確に特定する方法及びこの方法において使用されるマーカーを提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに他の目的は、器官または腫瘍の位置及びサイズの変化を追跡する方法、及びこの方法において使用されるマーカーを提供することにある。
【００１７】
画像を融合する方法及びこの方法において使用されるマーカーを提供することも本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一形態において、哺乳類の体内の器官、腫瘍または腫瘍床の位置を特定するための侵入型マーカーに係わる。マーカーは、基端、先端及び連続的な中間部分を有する。その中間部分の少なくとも一部は、少なくとも１つの画像方法下で視認可能であり、マーカーが、器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随することができるような可撓性を有する。好ましい実施態様では、侵入型マーカーはその直径に対する長さの比が１０以上である。用途によっては、その比が２５０を超えることもあるだろう。侵入型マーカーは可撓性ワイヤーを含み、そのワイヤーがらせん状コイルの形態を呈することができ、それによって有利な可撓性が得られる。らせん状コイルマーカーは、ピッチの異なる区分を含むことができる。ピッチの異なる区分は、それぞれ異なる画像技術下での視認可能性に関して異なる特性を有し、長さ方向及び側方の可撓性に関してそれぞれ異なる機械的特性をも有する。マーカーは少なくとも一部が放射線不透過性材料から形成されることができる。それらは、診断用のＸ線、例えば、１００ｋｅＶ程度のエネルギーを有するＸ線の画像下で視認できる。それらはまた、有利には、治療用ビームとして使用される高エネルギーＸ線、例えば、３乃至５０ＭｅＶのＸ線下で視認可能であってもよい。それらはまた、超音波画像下で視認可能であることが好ましい。マーカーは、その両端及び／または中間点に、器官、腫瘍または腫瘍床にマーカーを固定するための１つまたはそれ以上の組織アンカー（anchors）を含むことができる。それにより、マーカーは、サイズ及び形状の変化、特に長さ方向のサイズの変化に追随する。器官、腫瘍または腫瘍床に固定するための他の手段、例えば、マーカーの組織へのはまり方（grip）を改善する側面構造，例えば、らせん状コイルの外面上の突条（ridges）が使用されてもよい。マーカーは、恒久的な埋め込み（implantaion）に好適な生体適合材料から形成されることが好ましい。そのような材料は、ロジウム、プラチナ、イリジウム、タンタル、チタン、銀、金、ニッケル、これらの金属の合金、及びステンレススチールであってもよい。
【００１９】
本発明の他の態様によれば、ひとつまたは複数の区分に所定の線量が供給されるビーム供給装置を利用し、放射線ビームで患者の軟組織の器官、腫瘍または腫瘍床を治療するための方法が提供される。本発明の１つまたは２つ以上のマーカーを、器官、腫瘍または腫瘍床に挿入する。次いで、放射線ビームを受ける患者をおおよその位置に置き、画像技術、例えば、Ｘ線画像下でマーカーの画像を形成する。その画像から、器官、腫瘍または腫瘍床の正確な位置、形状及び形状の変化を推測する。次いで、放射線ビームを器官、腫瘍または腫瘍床に向けるために、患者の位置及び／または放射線ビーム供給装置を調整することによって、正確な器官の位置、サイズまたは方向（orientation）に対して正確に治療用ビームを供給する。所定の線量が連続する区分に分けて供給される場合、上記ステップを繰返し、治療の過程で治療されるべき器官がその位置、サイズ及び／または方向（orientation）を変えるなら、それに応じて患者の位置及びビーム供給装置をその都度調整すればよい。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を測定する方法に係わる。本発明の１つまたはそれ以上のマーカーが、器官、腫瘍または腫瘍床に挿入される。マーカーは、器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような可撓性を有する。マーカーの長さは追随すべき器官、腫瘍または腫瘍床のサイズに合わせて選択されればよい。器官の連続画像が得られる。マーカーの形状または位置の変化から器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を推測する。
【００２１】
本発明のさらなる態様では、方法が、２つまたはそれ以上のマーカーの、器官、腫瘍または腫瘍床への挿入を含む。２つまたはそれ以上のマーカーの相対的な距離、相対的な方向（orientation）、及び形状または位置の変化から補足的な情報が得られる。
【００２２】
本発明の他の態様によれば、方法は、切除空洞の形状、サイズまたは位置の変化を測定するために提供される。切除後、外科医は本発明の１つまたはそれ以上のマーカーを切除空洞の周縁に沿って配置する。本発明のマーカーの可撓性は、マーカーが切除部分の周縁に沿って容易に順応し得るほどである。マーカーは、所定位置に縫合されるかまたは組織アンカー（anchors）手段を介して固定されることができる。器官の連続画像を得ることによって、マーカーの形状または位置の変化から切除空洞の形状、サイズまたは位置の変化を推測することができる。
【００２３】
本発明の他の態様によれば、方法は、哺乳類体内における解剖学的部位の境界をマーキングするために提供される。例えば、超音波画像または蛍光透視法などの、解剖学的部位をディスプレイ上に表示し、解剖学的部位の境界が識別され得る画像技術に従ってリアルタイム画像を得る。リアルタイム−ディスプレイに案内されて、本発明の１つまたはそれ以上のマーカーを挿入し、問題の解剖学的部位の境界にマーカーの先端及び／または基端を位置させる。この方法の好ましい実施態様では、問題の解剖学的部位が前立腺部位であり、境界が前立腺尖、前立腺底、前立腺−直腸の境界、前立腺の側面の境界、結腸、尿道、膀胱、精嚢、神経血管束及び尿道球の境界を含む。リアルタイム画像は、有利には、経直腸的超音波探触子によって得ることができる。
【００２４】
本発明のさらなる態様によれば、１つまたはそれ以上の画像技術（例えば、Ｘ線撮影、ＣＴスキャン、超音波検査）によって得られる解剖学的部位の複数の画像を融合する方法に係わる。本発明の１つまたはそれ以上のマーカーを問題の解剖学的部位またはその近傍に挿入する。本発明のマーカーを示す解剖学的部位の画像を得る。次いで、画像は、それぞれの画像上でマーカーのサイズ、形状及び位置を整合させるように画像のスケール（scale）及び方向（orientation）を修正するために処理される。
【００２５】
画像を融合する方法の変化では、解剖学的部位またはその近傍に２つまたはそれ以上のマーカーを挿入する。次いで、画像のスケール（scale）及び方向（orientation）を修正するために、２つまたはそれ以上のマーカーの相対的な距離及び相対的な方向を利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１ａ−１ｄは、本発明の１対のマーカーが器官の形状の変化を追跡するためにどのように使用され得るのかを示す。
【図２】図２ａ及び２ｂは、本発明の１対の平行なマーカーが器官の形状の変化を追跡するためにどのように使用され得るのかを示す。
【図３】図３ａは、侵入型マーカー挿入後の器官を示す。図３ｂは、一部でサイズが増大した後の同器官及びマーカーを示し、図３cはサイズが減少した後の同器官及びマーカーを示す。
【図４】図４は、生体組織検査部位をマーキングするために使用される挿入されたマーカーを示す。
【図５】図５は、前立腺に挿入された１組のマーカーを示す概略図である。
【図６】図６は、１組のマーカーを前立腺に位置させるために使用される装置の斜視図である。
【図７】図７は、マーカーが一定のピッチを有するらせん状コイルである本発明のマーカーを示す側面図である。
【図８】図８は、マーカーが高ピッチの区分と低ピッチの区分とを有するらせん状コイルである本発明のマーカーの側面図である。
【図９】図９ａ−９ｄは、種々の画像技術で得られた本発明のマーカーの画像である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明のコイル形状マーカーは、乳房や前立腺のような軟組織器官に挿入されたときに、その器官の形状の変化に追随するように軸方向にも横方向にも可撓性を有する。マーカーの横方向の可撓性は、それらが挿入される組織の可撓性と同等でなければならない。コイル形状マーカーは形状の変化に対していかなる機械的抵抗も示さない。ニードル中を通っての挿入後、マーカーはほぼ直線状である。治療の影響下で、または自然な成長またはストレス下で器官の形状が変化すると、可撓性のマーカーは湾曲した形状を呈する。コイル形状マーカーは、これが挿入された器官を把持し、縦方向の形状変化に追随することが経験されている。従って、器官のサイズの拡大及び形状の変化を追跡するために、マーカーの形状の変化及び相対的な位置を追跡する。本発明のマーカーは、超音波画像法において優れた可視性を有するから、超音波画像技術で繰返し検査を行うことができ、それによって、度重なるＸ線の照射を回避する。
【００２８】
２つまたはそれ以上のコイル形状マーカーの器官への固定が、体内での器官の位置の追跡を可能にする。このことは特に、乳房や前立腺のような軟組織器官に対して必要である。膀胱や結腸の内容物によっては、前立腺が数ｃｍずれることがある。外部ビームによる治療は、１ｍｍ以上の精度をもって進められる。
【００２９】
図１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄは、本発明のマーカーを利用してどのように器官の形状変化が追跡され得るのかを示す。図１ａでは、２つのマーカー１、２が器官３に挿入されている（ここではゲルが充填されたバルーンとしてあらわされている）。挿入後のマーカーは直線状である。図１ｂでは、器官が上方から均一な圧力を受けており、マーカーの相対的な方向の変化から、器官の形状変化が推測され得る。同様に、図１ｃでは、器官が上方から均一な張力を受けており、マーカーがこれに対応する相対的な位置の変化を示す。図１ｄでは、器官が不均一な圧力、例えば、体内のストレス（膨満した膀胱または胃、ガス、腫脹など）、局部的成長(腫瘍)からのストレス、外部的ストレス（患者と接触している衣類やハードウェア）、体重変化、水分含量の変化などに起因する不均一な圧力を受けている。これらはマーカー１の中間部分の形状変化に反映される。
【００３０】
平行に挿入された本発明の２つまたはそれ以上の侵入型マーカーの利用が、図２ａ及び２ｂで示されているような、よりよい形状変化の追跡を可能にする。
【００３１】
図３ａ、３ｂ及び３ｃに示すように、本発明の侵入型マーカーを使用すれば、器官または腫瘍の変化を追跡することができる。図３ａでは、１つまたはそれ以上のマーカーが問題の部位４を挟んで平行に且つ直線的に挿入されている。連続画像がしばらくしてとられ、問題の部位のサイズの拡大（図３ｂ）または縮小（図３ｃ）を示すことができる。重要なのは、追跡のために使用される画像技術がマーカーを視認できることであって、問題の部位そのものを視認できなくてもよい。従って、より高速であって、より低侵襲性または患者にとってより快適な画像技術が使用され得る。特に、超音波画像技術が使用され得る。
【００３２】
本発明の侵入型マーカーの他の用途として、“切除床（excision bed）”のマーキングがある。具体的には、例えば乳腺腫瘤摘出の場合のように、多くの医療処置において、組織の一部が外科的に除去される。このような場合、放射線治療や補足的外科的切除などの術後処置のためには、同じ組織ボリューム（volume）に戻り得ることが重要である。治癒プロセスが完了するまで、この“空の”ボリューム（volume）は病気と定められるから、このボリューム（volume）に隣接する組織に配置された細長い（elongated）可撓性マーカーが、位置の詳細な描写（description）を提供することができる。この場合、点マーカーは、軟組織または腫瘍ボリューム（volume）のマーキングに関して上述したような欠点があるとともに、典型的には２−３ｍｍの動きがマーカーを切除ボリューム（volume）に陥らせ、単に、この組織間隙中に“浮いている”だけにさせる可能性があるというさらなる問題がある。本発明の侵入型マーカーの延長された長さがこの可能性を排除する。これらの場合、細長い（elongated）マーカーは、標的組織へ挿入されるか、または切開方法が用いられた場合には、適切な位置に縫合されればよい。図４は、表面下の切除床６(乳腺腫瘤摘出によって形成された空洞)及び皮膚上の手術痕８を示しているヒト乳房５を示す。外科医は、切除床の周縁に沿って連続長さ部分のマーカー７を配置するか、または切除床の周りに戦略的に配置された複数の長さ部分を配置するという選択肢を有するだろう。
【００３３】
本発明のマーカーは、前立腺癌の外部放射線照射療法において特に有用である。前立腺（またはその他の）癌があると診断された患者は、種々の外科的選択肢（前立腺全摘出術またはその他の病変組織の外科的切除）及びそれらの治療のために評価すべき非外科的選択肢を有する。これらの非外科的選択肢は、放射線療法、ホルモン療法、低体温療法、高体温療法、薬物療法、遺伝子療法を含む。従来、放射線療法と外科的切除療法だけが、１０年間８０％以上の無病生存率を示しており、業界における注意の標準を表している。放射線療法が目指しているのは、器官（この場合には前立腺）に対して可能な限り多くの（所定線量を上限とする）放射線照射を行い、周辺の組織に照射される放射線を極力少なくしてこの処理の合併症（または副作用）を軽減することである。その結果、過去２０年に亙る外部照射法の進歩は、器官の形状と一致するように照射することに焦点が当てられてきた。毎年、刊行物は、より効率的な方法での照射を目標とすることがきで、隣接組織への線量を絶えず軽減させることにおいて進歩を示している。現時点では、これらの療法のうち最も精度の高いもの（陽子照射療法）は、所期の標的位置の０．１ｍｍに放射線を局限させる能力を必要とする。
【００３４】
図５は、前立腺９に適用された場合の、解剖学的部位の境界をマーキングする方法を示す。細長い（elongated）マーカー１０が、前立腺／直腸境界の近傍で前立腺９に挿入されている。このようなマーカーは、典型的には長さが４ｃｍであり、高さ調整に使用される。細長い（elongated）マーカー１１及び１２は、前立腺の左右両側に配置され、中央平面における腺の横幅を画定する。これらのマーカーは左右を整合させるためマーカー１０と併用される。マーカー１３は、前立腺尖を示し、患者位置の頭側−脚側の整合に利用される。マーカー１４は、前立腺底を示し、これも頭側−脚側の整合に利用される。一旦配置されると、これらのマーカーは、腺の位置、サイズ及び方向の変化に追随し、それによって器官のサイズ拡大または縮小の追跡を可能にし、放射線治療中の正確な位置決め及び方向制御を可能にする。
【００３５】
図６は、ニードル（needle）１６及びＴＲＵＳ（経直腸的超音波）と経腹的に整列させるように設計された直線的なテンプレート１７を用いて、図５に示したようなパターンで細長い（elongated）マーカーを配置するのに使用される公知の装置１５と、プッシャーワイヤーを用いて細長い（elongated）マーカー１をこれらのニードル（needle）を介して挿入するパターン化した方法を示す。前立腺マーカーは、直腸を通って指で（digitally）挿入され、触覚による誘導及び／または超音波画像による誘導で位置決めすることもできる。
【００３６】
図７は、５０×２００μｍの矩形断面を有し、コイル軸心に沿って側方へ広がるようにコイル巻きされた、長さ５ｃｍ、外径５００μｍ（０．５ｍｍ）のコイル形状マーカー１を示す。マーカーの長さは使用目的に応じて選択すればよく、前立腺尖及び前立腺底のように器官の縦方向両端部をマーキングするには１ｃｍの短さでもよく、例えば、生体組織検査部位の場合には１０ｃｍ以上のものが使用されればよい。使用目的に応じて、外径は２５μｍ乃至２５００μｍの範囲から選択でき、ワイヤー断面は直径１０μｍ乃至２５００μｍの円形でもよいし、１０μｍ乃至５００μｍのサイズを有する矩形でもよい。アスペクト比、即ち、外径に対する長さの比は図示例では１００であるが、１０乃至２５０以上のアスペクト比が、可撓性、Ｘ線及び超音波可視性の優れた組合わせを与えるということがわかっている。らせんコイルのもう１つの特性は、連続する２つの巻き間の軸方向長さとして定義できるピッチである。
【００３７】
特定の使用目的に好適なコイルのその他の例を以下に述べる：
例１
主に超音波または診断用Ｘ線画像技術と併用されるコイル
材質 ロジウム
らせん外径 ３５０μｍ
らせん内径 ２５０μｍ
矩形ワイヤーのサイズ ２００×５０μｍ
ワイヤーのピッチ ２４０＋／−４０μｍ
例２
主に診断用Ｘ線、蛍光透視鏡または超音波のためのコイル
材質 プラチナ
らせん外径 ５００μｍ
らせん内径 ３５０μｍ
円形ワイヤー 直径７５μｍ
ワイヤーのピッチ ９０＋／−９μｍ
例３
主にポータルイメージング（高エネルギーＸ線）のためのコイル
材質 金
らせん外径 ２．０ｍｍ
らせん内径 １．２ｍｍ
ワイヤーの直径 ０．４ｍｍ
ワイヤーのピッチ ０．４８＋／−０．０８ｍｍ
【００３８】
本発明のコイルを使用することによって得られる側方の可撓性は極めて高い。この可撓性は一端から水平に固定されたらせんコイルの垂れ下がりを測定することで容易に評価できる。他端は自重に応じて垂れ下がる。外径３５０μｍ、ワイヤーの矩形断面２００μｍ×５０μｍ、ピッチ２２０μｍ、自由長３５．５ｍｍのステンレススチール製コイルの垂れ下がりは２．９ｍｍであることが分かった。
【００３９】
図８は、ピッチの異なる区分を有するコイル形状マーカーの好ましい実施形態を示す。高ピッチ区分１８（密でないコイル）はすぐれた可撓性を提供するのに対して、低ピッチ区分１９（密なコイル）はＸ線及び超音波によるすぐれた透過性を提供する。
【００４０】
図９ａ−９ｄは、種々の画像技術：蛍光透視（図９ａ）、ＣＴ（図９ｂ）、Ｘ線（図９ｃ）及び超音波（図９ｄ）から得られた本発明のマーカーコイルの画像を示す。
【００４１】
本発明の発明者が得た所見によれば、参考のためにここに示された米国特許第６，４１９，６２１号に開示されているらせんコイルは、本発明の侵入型マーカーとして有効に利用することができる。より正確には、この文献は、放射性コイル形状ワイヤーを開示している。このような放射性コイル形状ワイヤーは、イオン注入技術またはアイソトープ薄膜蒸着により前駆物質の荷電粒子の加速ビームにさらされるアクティベーションプロセスによって得られる。侵入型マーカーとして使用できるコイルは、アクティベーション以前のコイルである。これは、同じ材料を、侵入型マーカーとしても、ブラキセラピー（brachytherapy）素子をつくるための前駆物質としても使用可能にする。このようなコイルは、アクティベーション後に使用されてもよく、ブラキセラピー（brachytherapy）素子として、及びマーカーとして、同時に、ブラキセラピー（brachytherapy）／遠隔照射療法において使用される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、ヒト及び動物を対象とした軟組織における器官及び器官の部位または空洞（void）の正確な位置、動き及び／または歪みをマーキングし、位置を特定し、追跡する装置及び方法に係わる。本発明はさらにこの装置の使用方法にも係わる。
【背景技術】
【０００２】
身体部位の位置の特定及び追跡を目的として、侵入型マーカーが多く医療用に用いられている。
【０００３】
侵入型マーカーの第１の典型的な用途は下記の通りである：組織の異常は公知の診断手段、例えば、超音波検査、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴスキャン、マンモグラム（mammogram）、Ｘ線撮影または触診によって発見される。しかし、このような診断手段では悪性腫瘍と良性腫瘍とを区別することはできない。腫瘍を分析するために生体組織検査が行われる。この場合、後の腫瘍の正確な処置のために必要に応じて生体組織検査部位にマーカーが挿入される。乳癌の診断及び治療にはそのようなマーカーが必要である。
【０００４】
他の用途では、放射線治療、例えば、中性子ビーム、電子ビームまたはＸ線の治療を受ける患者を準備するために、侵入型マーカーが使用される。このような治療は、通常、毎日時間を区切って、または部位を区分して実施される。治療は、例えば、２５日間に亙って、１日の照射量を３Ｇｙとして行われる。照射線源に対して患者を正確に位置させるため、肉眼で、またはＸ線画像システムで視認できるマーカーが必要である。例えば、脳腫瘍のように骨格に対して固定位置に存在する腫瘍の場合、骨格をマーカーとして利用することができる。しかし、骨格に対して固定位置に存在しない軟組織の場合、これらのマーカーは役立たない。乳房や前立腺の場合がこれに該当し、平均の動きは３０ｍｍぐらいだろう。中性子または重イオン治療または標的の腫瘍に対する照射線量の３次原体を可能にするＩＭＲＴのような放射技術とともに、マーカー及びマーキング方法が、治療すべき腫瘍を治療ビームと位置合わせをするために必要である。照射技術は改良されており、ビームの立体位置における１ｍｍ以上の精度が最先端であり、従って、これに相当する患者の位置決めにおける精度が要求される。
【０００５】
さらに他の用途では、腫瘍のサイズの拡大または縮小を追跡する手段が必要である。シード（seed）のような公知の侵入型マーカーを用いて、マーカーの位置を追跡し、それによって、それらが埋め込まれている器官の位置を追跡することができる。しかし、この器官の形状の変化を追跡することはできない。典型的なシード（seed）は配置された位置から平均２−３ｍｍ動く。マーカーの動きは、器官のずれまたは歪みと区別することができない。基本的には、臨床医は点マーカーを用いて２つ以上のマーカー間の組織の挙動を測定することになる。しかし、多くの場合、マーカー間の組織の挙動に関する詳細な知見はない。これは、組織または器官に外的または内的な力が加わって生ずる標的の容積の変化または変形を誤認することになりかねない。
【０００６】
前立腺癌のようなある種の癌の治療に複数の治療法の組合わせが最善の結果を生むことが分かっている。前立腺癌の治療においては、ブラキセラピー（brachytherapy）、即ち、器官への放射性インプラントの挿入と、外部からのビーム療法との組み合わせが良い結果を生む。従来採用されているブラキセラピー（brachytherapy）インプラントは、米粒のような形状とサイズを有するシード（seed）である。しかし、このようなシード（seed）には２つの欠点がある：即ち、それらが目的とする位置からずれ易く、超音波画像で視認し難い。
【０００７】
侵入型マーカーの必要性は乳癌や前立腺癌のような癌の診断及び治療において顕著である。これらのマーカーは利用される画像技術で容易に視認できることが好ましい。従って、マンモグラム（mammogram）に使用されるＸ線で視認可能でなければならない。それらはまた、超音波装置または超音波検査で見えること、従って、良好なエコー発生性を有する、即ち、超音波を反射することが必要である。
【０００８】
米国特許第５，２２１，２６９号は、乳房の病変の位置を特定するためのマーカーとしてのワイヤー（wire）を開示している。マーカーとしてのワイヤー（wire）は、超弾性材料から成り、らせん状コイルに成形されている。マーカーとしてのワイヤー（wire）は、管状のニードル（needle）に挿通されて真っすぐに伸展され、ニードル（needle）から押出されると再びらせん状に復帰する。このコイルの直径は典型的には３ｃｍであり、使用されるワイヤーの直径は３００μｍである。マーカーを導入する時、ワイヤーの基端は皮膚のレベルに現れる。従って、このマーカーは生体組織検査と治療との間の短期間のマーキングにしか使用され得ず、体内に恒久的に残らないだろう。導入のために用いられるニードル（needle）の先端は、超音波視認性を高めるために複数の半球形のくぼみを含んでいてよい。
【０００９】
米国特許第５，２３４，４２６号は、先端にらせん状に巻かれたワイヤーを有するシャフトから成るマーカーを開示している。ワイヤーの直径は、０．００９乃至０．０１５インチ（２００乃至４００μｍ）である。このマーカーはまた、配置される時、患者の身体から突出する基端を有している。
【００１０】
米国特許第６，２２８，０５５号は、マーカーとしての塞栓コイルの使用を開示している。塞栓コイルは、血管の病変または奇形を治療するため、静脈または動脈内に恒久的に配置されるように設計されている。そのような管腔内装置は、治療される血管に合わせた外径、典型的には０．５乃至５ｍｍ程度の外径を有し、それらが機能を果たすのに充分な機械的強度を与える材料及びサイズからなる。国際公開第０２／４１７８６号もまた、生体組織検査マーカーとしての塞栓コイルの使用を開示している。これらの装置には、そのサイズ及び剛度の結果として、侵入型マーカーとして使用するには多くの欠点がある：（i）例えば細いニードル（needle）のような、低侵襲性の介入（intervention）を通じて導入することができない；（ii）腫瘍が悪性であることが生体組織検査で明らかにされない場合には、それらは体内に残される恒久的なマーカーとして容易には受け入れられないかも知れない；（iii）外的要因の影響下に縮小または膨張する軟組織に恒久的に挿入するのに必要な側方及び軸方向の可撓性を欠く；（iv）それらは、療法士が視認できる状態であるべき病変の様相を覆い隠すかも知れない。
【００１１】
生体組織検査部位、例えば、乳房の生体組織検査部位をマーキングするために、米国特許第６，４２５，９０３号に開示されているようなクリップを使用することは公知である。そのようなクリップを１組配置しても、空洞（cavity）の形状の追跡ができるようにはならない。米国特許第６，３５６，７８２号から知られているように、充填体と検知可能なマーカーとを併用することも公知である。しかし、充填体の存在が生体組織検査部位の治癒プロセスを改良することにはならない。
【００１２】
ディジタルＸ線撮影法、マンモグラフィ（mammography）、ＣＴ（コンピューター断層撮影）スキャン、ＭＲＩ（磁気共鳴映像法）、超音波検査法、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）などのような医学的画像技術の開発に伴い、器官及び腫瘍の詳細な特徴を検知する手段を利用できるようになった。これらの技術はいずれも長所もあれば短所もあり、それぞれに好適な使用分野がある。空間分解能、組織弁別能力、患者に与える外傷、スピード及びコストにおいてそれぞれ差異がある。従って、これらの異なる画像技術から得たデータ、または角度を変えて、または時間をずらして同じ技術で撮影した画像から得たデータを調整できることが望ましい。Ｘ線及び超音波を介して得られた画像を融合する方法は米国特許第５，８１０，００７号から公知である。この方法では、両画像を重ねるために使用される基準点（fiducials）（標点（reference points））となるのが超音波探触子である。プロセスの精度は、超音波探触子の正確な位置に依存し、超音波探触子が取外されたら、異なる時間に撮影された画像の融合に利用することはできない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５，２２１，２６９号
【特許文献２】米国特許第５，２３４，４２６号
【特許文献３】米国特許第６，２２８，０５５号
【特許文献４】国際公開第０２／４１７８６号
【特許文献５】米国特許第６，４２５，９０３号
【特許文献６】米国特許第６，３５６，７８２号
【特許文献７】米国特許第５，８１０，００７号
【特許文献８】米国特許第６，４１９，６２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、本発明の目的は、患者の体内に恒久的に残されるのに充分な程度に小さく且つ可撓性のマーカーであって、低侵襲性の技術を介して挿入することができ、器官の形状の変化を示すことができ、挿入中も挿入後もＸ線や超音波などによる画像技術で容易に視認できるマーカーを提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的は、放射線ビームで治療されるべき器官または腫瘍の位置を正確に特定する方法及びこの方法において使用されるマーカーを提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに他の目的は、器官または腫瘍の位置及びサイズの変化を追跡する方法、及びこの方法において使用されるマーカーを提供することにある。
【００１７】
画像を融合する方法及びこの方法において使用されるマーカーを提供することも本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一形態において、哺乳類の体内の器官、腫瘍または腫瘍床の位置を特定するための侵入型マーカーに係わる。マーカーは、基端、先端及び連続的な中間部分を有する。その中間部分の少なくとも一部は、少なくとも１つの画像方法下で視認可能であり、マーカーが、器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随することができるような可撓性を有する。好ましい実施態様では、侵入型マーカーはその直径に対する長さの比が１０以上である。用途によっては、その比が２５０を超えることもあるだろう。侵入型マーカーは可撓性ワイヤーを含み、そのワイヤーがらせん状コイルの形態を呈することができ、それによって有利な可撓性が得られる。らせん状コイルマーカーは、ピッチの異なる区分を含むことができる。ピッチの異なる区分は、それぞれ異なる画像技術下での視認可能性に関して異なる特性を有し、長さ方向及び側方の可撓性に関してそれぞれ異なる機械的特性をも有する。マーカーは少なくとも一部が放射線不透過性材料から形成されることができる。それらは、診断用のＸ線、例えば、１００ｋｅＶ程度のエネルギーを有するＸ線の画像下で視認できる。それらはまた、有利には、治療用ビームとして使用される高エネルギーＸ線、例えば、３乃至５０ＭｅＶのＸ線下で視認可能であってもよい。それらはまた、超音波画像下で視認可能であることが好ましい。マーカーは、その両端及び／または中間点に、器官、腫瘍または腫瘍床にマーカーを固定するための１つまたはそれ以上の組織アンカー（anchors）を含むことができる。それにより、マーカーは、サイズ及び形状の変化、特に長さ方向のサイズの変化に追随する。器官、腫瘍または腫瘍床に固定するための他の手段、例えば、マーカーの組織へのはまり方（grip）を改善する側面構造，例えば、らせん状コイルの外面上の突条（ridges）が使用されてもよい。マーカーは、恒久的な埋め込み（implantaion）に好適な生体適合材料から形成されることが好ましい。そのような材料は、ロジウム、プラチナ、イリジウム、タンタル、チタン、銀、金、ニッケル、これらの金属の合金、及びステンレススチールであってもよい。
【００１９】
本発明の他の態様によれば、ひとつまたは複数の区分に所定の線量が供給されるビーム供給装置を利用し、放射線ビームで患者の軟組織の器官、腫瘍または腫瘍床を治療するための方法が提供される。本発明の１つまたは２つ以上のマーカーを、器官、腫瘍または腫瘍床に挿入する。次いで、放射線ビームを受ける患者をおおよその位置に置き、画像技術、例えば、Ｘ線画像下でマーカーの画像を形成する。その画像から、器官、腫瘍または腫瘍床の正確な位置、形状及び形状の変化を推測する。次いで、放射線ビームを器官、腫瘍または腫瘍床に向けるために、患者の位置及び／または放射線ビーム供給装置を調整することによって、正確な器官の位置、サイズまたは方向（orientation）に対して正確に治療用ビームを供給する。所定の線量が連続する区分に分けて供給される場合、上記ステップを繰返し、治療の過程で治療されるべき器官がその位置、サイズ及び／または方向（orientation）を変えるなら、それに応じて患者の位置及びビーム供給装置をその都度調整すればよい。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を測定する方法に係わる。本発明の１つまたはそれ以上のマーカーが、器官、腫瘍または腫瘍床に挿入される。マーカーは、器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような可撓性を有する。マーカーの長さは追随すべき器官、腫瘍または腫瘍床のサイズに合わせて選択されればよい。器官の連続画像が得られる。マーカーの形状または位置の変化から器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を推測する。
【００２１】
本発明のさらなる態様では、方法が、２つまたはそれ以上のマーカーの、器官、腫瘍または腫瘍床への挿入を含む。２つまたはそれ以上のマーカーの相対的な距離、相対的な方向（orientation）、及び形状または位置の変化から補足的な情報が得られる。
【００２２】
本発明の他の態様によれば、方法は、切除空洞の形状、サイズまたは位置の変化を測定するために提供される。切除後、外科医は本発明の１つまたはそれ以上のマーカーを切除空洞の周縁に沿って配置する。本発明のマーカーの可撓性は、マーカーが切除部分の周縁に沿って容易に順応し得るほどである。マーカーは、所定位置に縫合されるかまたは組織アンカー（anchors）手段を介して固定されることができる。器官の連続画像を得ることによって、マーカーの形状または位置の変化から切除空洞の形状、サイズまたは位置の変化を推測することができる。
【００２３】
本発明の他の態様によれば、方法は、哺乳類体内における解剖学的部位の境界をマーキングするために提供される。例えば、超音波画像または蛍光透視法などの、解剖学的部位をディスプレイ上に表示し、解剖学的部位の境界が識別され得る画像技術に従ってリアルタイム画像を得る。リアルタイム−ディスプレイに案内されて、本発明の１つまたはそれ以上のマーカーを挿入し、問題の解剖学的部位の境界にマーカーの先端及び／または基端を位置させる。この方法の好ましい実施態様では、問題の解剖学的部位が前立腺部位であり、境界が前立腺尖、前立腺底、前立腺−直腸の境界、前立腺の側面の境界、結腸、尿道、膀胱、精嚢、神経血管束及び尿道球の境界を含む。リアルタイム画像は、有利には、経直腸的超音波探触子によって得ることができる。
【００２４】
本発明のさらなる態様によれば、１つまたはそれ以上の画像技術（例えば、Ｘ線撮影、ＣＴスキャン、超音波検査）によって得られる解剖学的部位の複数の画像を融合する方法に係わる。本発明の１つまたはそれ以上のマーカーを問題の解剖学的部位またはその近傍に挿入する。本発明のマーカーを示す解剖学的部位の画像を得る。次いで、画像は、それぞれの画像上でマーカーのサイズ、形状及び位置を整合させるように画像のスケール（scale）及び方向（orientation）を修正するために処理される。
【００２５】
画像を融合する方法の変化では、解剖学的部位またはその近傍に２つまたはそれ以上のマーカーを挿入する。次いで、画像のスケール（scale）及び方向（orientation）を修正するために、２つまたはそれ以上のマーカーの相対的な距離及び相対的な方向を利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１ａ−１ｄは、本発明の１対のマーカーが器官の形状の変化を追跡するためにどのように使用され得るのかを示す。
【図２】図２ａ及び２ｂは、本発明の１対の平行なマーカーが器官の形状の変化を追跡するためにどのように使用され得るのかを示す。
【図３】図３ａは、侵入型マーカー挿入後の器官を示す。図３ｂは、一部でサイズが増大した後の同器官及びマーカーを示し、図３cはサイズが減少した後の同器官及びマーカーを示す。
【図４】図４は、生体組織検査部位をマーキングするために使用される挿入されたマーカーを示す。
【図５】図５は、前立腺に挿入された１組のマーカーを示す概略図である。
【図６】図６は、１組のマーカーを前立腺に位置させるために使用される装置の斜視図である。
【図７】図７は、マーカーが一定のピッチを有するらせん状コイルである本発明のマーカーを示す側面図である。
【図８】図８は、マーカーが高ピッチの区分と低ピッチの区分とを有するらせん状コイルである本発明のマーカーの側面図である。
【図９】図９ａ−９ｄは、種々の画像技術で得られた本発明のマーカーの画像である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明のコイル形状マーカーは、乳房や前立腺のような軟組織器官に挿入されたときに、その器官の形状の変化に追随するように軸方向にも横方向にも可撓性を有する。マーカーの横方向の可撓性は、それらが挿入される組織の可撓性と同等でなければならない。コイル形状マーカーは形状の変化に対していかなる機械的抵抗も示さない。ニードル中を通っての挿入後、マーカーはほぼ直線状である。治療の影響下で、または自然な成長またはストレス下で器官の形状が変化すると、可撓性のマーカーは湾曲した形状を呈する。コイル形状マーカーは、これが挿入された器官を把持し、縦方向の形状変化に追随することが経験されている。従って、器官のサイズの拡大及び形状の変化を追跡するために、マーカーの形状の変化及び相対的な位置を追跡する。本発明のマーカーは、超音波画像法において優れた可視性を有するから、超音波画像技術で繰返し検査を行うことができ、それによって、度重なるＸ線の照射を回避する。
【００２８】
２つまたはそれ以上のコイル形状マーカーの器官への固定が、体内での器官の位置の追跡を可能にする。このことは特に、乳房や前立腺のような軟組織器官に対して必要である。膀胱や結腸の内容物によっては、前立腺が数ｃｍずれることがある。外部ビームによる治療は、１ｍｍ以上の精度をもって進められる。
【００２９】
図１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄは、本発明のマーカーを利用してどのように器官の形状変化が追跡され得るのかを示す。図１ａでは、２つのマーカー１、２が器官３に挿入されている（ここではゲルが充填されたバルーンとしてあらわされている）。挿入後のマーカーは直線状である。図１ｂでは、器官が上方から均一な圧力を受けており、マーカーの相対的な方向の変化から、器官の形状変化が推測され得る。同様に、図１ｃでは、器官が上方から均一な張力を受けており、マーカーがこれに対応する相対的な位置の変化を示す。図１ｄでは、器官が不均一な圧力、例えば、体内のストレス（膨満した膀胱または胃、ガス、腫脹など）、局部的成長(腫瘍)からのストレス、外部的ストレス（患者と接触している衣類やハードウェア）、体重変化、水分含量の変化などに起因する不均一な圧力を受けている。これらはマーカー１の中間部分の形状変化に反映される。
【００３０】
平行に挿入された本発明の２つまたはそれ以上の侵入型マーカーの利用が、図２ａ及び２ｂで示されているような、よりよい形状変化の追跡を可能にする。
【００３１】
図３ａ、３ｂ及び３ｃに示すように、本発明の侵入型マーカーを使用すれば、器官または腫瘍の変化を追跡することができる。図３ａでは、１つまたはそれ以上のマーカーが問題の部位４を挟んで平行に且つ直線的に挿入されている。連続画像がしばらくしてとられ、問題の部位のサイズの拡大（図３ｂ）または縮小（図３ｃ）を示すことができる。重要なのは、追跡のために使用される画像技術がマーカーを視認できることであって、問題の部位そのものを視認できなくてもよい。従って、より高速であって、より低侵襲性または患者にとってより快適な画像技術が使用され得る。特に、超音波画像技術が使用され得る。
【００３２】
本発明の侵入型マーカーの他の用途として、“切除床（excision bed）”のマーキングがある。具体的には、例えば乳腺腫瘤摘出の場合のように、多くの医療処置において、組織の一部が外科的に除去される。このような場合、放射線治療や補足的外科的切除などの術後処置のためには、同じ組織ボリューム（volume）に戻り得ることが重要である。治癒プロセスが完了するまで、この“空の”ボリューム（volume）は病気と定められるから、このボリューム（volume）に隣接する組織に配置された細長い（elongated）可撓性マーカーが、位置の詳細な描写（description）を提供することができる。この場合、点マーカーは、軟組織または腫瘍ボリューム（volume）のマーキングに関して上述したような欠点があるとともに、典型的には２−３ｍｍの動きがマーカーを切除ボリューム（volume）に陥らせ、単に、この組織間隙中に“浮いている”だけにさせる可能性があるというさらなる問題がある。本発明の侵入型マーカーの延長された長さがこの可能性を排除する。これらの場合、細長い（elongated）マーカーは、標的組織へ挿入されるか、または切開方法が用いられた場合には、適切な位置に縫合されればよい。図４は、表面下の切除床６(乳腺腫瘤摘出によって形成された空洞)及び皮膚上の手術痕８を示しているヒト乳房５を示す。外科医は、切除床の周縁に沿って連続長さ部分のマーカー７を配置するか、または切除床の周りに戦略的に配置された複数の長さ部分を配置するという選択肢を有するだろう。
【００３３】
本発明のマーカーは、前立腺癌の外部放射線照射療法において特に有用である。前立腺（またはその他の）癌があると診断された患者は、種々の外科的選択肢（前立腺全摘出術またはその他の病変組織の外科的切除）及びそれらの治療のために評価すべき非外科的選択肢を有する。これらの非外科的選択肢は、放射線療法、ホルモン療法、低体温療法、高体温療法、薬物療法、遺伝子療法を含む。従来、放射線療法と外科的切除療法だけが、１０年間８０％以上の無病生存率を示しており、業界における注意の標準を表している。放射線療法が目指しているのは、器官（この場合には前立腺）に対して可能な限り多くの（所定線量を上限とする）放射線照射を行い、周辺の組織に照射される放射線を極力少なくしてこの処理の合併症（または副作用）を軽減することである。その結果、過去２０年に亙る外部照射法の進歩は、器官の形状と一致するように照射することに焦点が当てられてきた。毎年、刊行物は、より効率的な方法での照射を目標とすることがきで、隣接組織への線量を絶えず軽減させることにおいて進歩を示している。現時点では、これらの療法のうち最も精度の高いもの（陽子照射療法）は、所期の標的位置の０．１ｍｍに放射線を局限させる能力を必要とする。
【００３４】
図５は、前立腺９に適用された場合の、解剖学的部位の境界をマーキングする方法を示す。細長い（elongated）マーカー１０が、前立腺／直腸境界の近傍で前立腺９に挿入されている。このようなマーカーは、典型的には長さが４ｃｍであり、高さ調整に使用される。細長い（elongated）マーカー１１及び１２は、前立腺の左右両側に配置され、中央平面における腺の横幅を画定する。これらのマーカーは左右を整合させるためマーカー１０と併用される。マーカー１３は、前立腺尖を示し、患者位置の頭側−脚側の整合に利用される。マーカー１４は、前立腺底を示し、これも頭側−脚側の整合に利用される。一旦配置されると、これらのマーカーは、腺の位置、サイズ及び方向の変化に追随し、それによって器官のサイズ拡大または縮小の追跡を可能にし、放射線治療中の正確な位置決め及び方向制御を可能にする。
【００３５】
図６は、ニードル（needle）１６及びＴＲＵＳ（経直腸的超音波）と経腹的に整列させるように設計された直線的なテンプレート１７を用いて、図５に示したようなパターンで細長い（elongated）マーカーを配置するのに使用される公知の装置１５と、プッシャーワイヤーを用いて細長い（elongated）マーカー１をこれらのニードル（needle）を介して挿入するパターン化した方法を示す。前立腺マーカーは、直腸を通って指で（digitally）挿入され、触覚による誘導及び／または超音波画像による誘導で位置決めすることもできる。
【００３６】
図７は、５０×２００μｍの矩形断面を有し、コイル軸心に沿って側方へ広がるようにコイル巻きされた、長さ５ｃｍ、外径５００μｍ（０．５ｍｍ）のコイル形状マーカー１を示す。マーカーの長さは使用目的に応じて選択すればよく、前立腺尖及び前立腺底のように器官の縦方向両端部をマーキングするには１ｃｍの短さでもよく、例えば、生体組織検査部位の場合には１０ｃｍ以上のものが使用されればよい。使用目的に応じて、外径は２５μｍ乃至２５００μｍの範囲から選択でき、ワイヤー断面は直径１０μｍ乃至２５００μｍの円形でもよいし、１０μｍ乃至５００μｍのサイズを有する矩形でもよい。アスペクト比、即ち、外径に対する長さの比は図示例では１００であるが、１０乃至２５０以上のアスペクト比が、可撓性、Ｘ線及び超音波可視性の優れた組合わせを与えるということがわかっている。らせんコイルのもう１つの特性は、連続する２つの巻き間の軸方向長さとして定義できるピッチである。
【００３７】
特定の使用目的に好適なコイルのその他の例を以下に述べる：
例１
主に超音波または診断用Ｘ線画像技術と併用されるコイル
材質 ロジウム
らせん外径 ３５０μｍ
らせん内径 ２５０μｍ
矩形ワイヤーのサイズ ２００×５０μｍ
ワイヤーのピッチ ２４０＋／−４０μｍ
例２
主に診断用Ｘ線、蛍光透視鏡または超音波のためのコイル
材質 プラチナ
らせん外径 ５００μｍ
らせん内径 ３５０μｍ
円形ワイヤー 直径７５μｍ
ワイヤーのピッチ ９０＋／−９μｍ
例３
主にポータルイメージング（高エネルギーＸ線）のためのコイル
材質 金
らせん外径 ２．０ｍｍ
らせん内径 １．２ｍｍ
ワイヤーの直径 ０．４ｍｍ
ワイヤーのピッチ ０．４８＋／−０．０８ｍｍ
【００３８】
本発明のコイルを使用することによって得られる側方の可撓性は極めて高い。この可撓性は一端から水平に固定されたらせんコイルの垂れ下がりを測定することで容易に評価できる。他端は自重に応じて垂れ下がる。外径３５０μｍ、ワイヤーの矩形断面２００μｍ×５０μｍ、ピッチ２２０μｍ、自由長３５．５ｍｍのステンレススチール製コイルの垂れ下がりは２．９ｍｍであることが分かった。
【００３９】
図８は、ピッチの異なる区分を有するコイル形状マーカーの好ましい実施形態を示す。高ピッチ区分１８（密でないコイル）はすぐれた可撓性を提供するのに対して、低ピッチ区分１９（密なコイル）はＸ線及び超音波によるすぐれた透過性を提供する。
【００４０】
図９ａ−９ｄは、種々の画像技術：蛍光透視（図９ａ）、ＣＴ（図９ｂ）、Ｘ線（図９ｃ）及び超音波（図９ｄ）から得られた本発明のマーカーコイルの画像を示す。
【００４１】
本発明の発明者が得た所見によれば、参考のためにここに示された米国特許第６，４１９，６２１号に開示されているらせんコイルは、本発明の侵入型マーカーとして有効に利用することができる。より正確には、この文献は、放射性コイル形状ワイヤーを開示している。このような放射性コイル形状ワイヤーは、イオン注入技術またはアイソトープ薄膜蒸着により前駆物質の荷電粒子の加速ビームにさらされるアクティベーションプロセスによって得られる。侵入型マーカーとして使用できるコイルは、アクティベーション以前のコイルである。これは、同じ材料を、侵入型マーカーとしても、ブラキセラピー（brachytherapy）素子をつくるための前駆物質としても使用可能にする。このようなコイルは、アクティベーション後に使用されてもよく、ブラキセラピー（brachytherapy）素子として、及びマーカーとして、同時に、ブラキセラピー（brachytherapy）／遠隔照射療法において使用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の体内の器官、腫瘍または腫瘍床の位置を特定するための侵入型マーカーであって、前記マーカーが基端、先端及び連続的な中間部分を有し、前記マーカーの中間部分の少なくとも一部が少なくとも１つの画像技術下で視認可能であり、前記器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような可撓性を有することを特徴とする前記侵入型マーカー。
【請求項２】
前記中間部分が、所定の直径及び所定の長さを有し、前記直径に対する前記長さの比が１０以上であることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項３】
マーカーが可撓性ワイヤーを含むことを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項４】
可撓性ワイヤーの少なくとも一部がらせん状コイルの形態を呈することを特徴とする請求項３に記載の侵入型マーカー。
【請求項５】
前記部分がピッチの異なる区分を含むことを特徴とする請求項４に記載の侵入型マーカー。
【請求項６】
前記マーカーの少なくとも一部が放射線不透過性材料から形成されることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項７】
前記マーカーの少なくとも一部が超音波画像下において視認できることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項８】
前記マーカーの少なくとも一部が診断用のＸ線下で視認できることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項９】
前記マーカーの少なくとも一部が治療用高エネルギーＸ線下で視認できることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項１０】
マーカーが１つまたはそれ以上の組織アンカーを含むことを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項１１】
マーカーが、前記器官、腫瘍または腫瘍床に埋め込むための手段を含むことを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項１２】
マーカーが恒久的な埋め込みに好適な生体適合材料から成ることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項１３】
ワイヤーが、ロジウム、プラチナ、イリジウム、タンタル、チタン、銀、金、ニッケル、これらの金属の合金、及びステンレススチールから成る群から選択された生体適合材料から成ることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項１４】
ひとつまたは複数の区分に所定の線量が供給されるビーム照射装置を利用し、患者の軟組織の器官、腫瘍または腫瘍床を治療する方法であって、
ａ）１つまたはそれ以上のマーカーを前記器官、腫瘍または腫瘍床に挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、少なくとも１つの画像技術下で視認可能であり、前記器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような所定の長さ及び可撓性を有し；
ｂ）前記放射線ビームを受けるように前記患者を位置させ；
ｃ）１つまたはそれ以上の前記画像技術で前記１つまたはそれ以上のマーカーの１つまたはそれ以上の画像を形成し；
ｄ）前記１つまたはそれ以上の画像から前記器官、腫瘍または腫瘍床の位置、形状及び形状の変化を推測し；
ｅ）前記放射線ビームを前記器官、腫瘍または腫瘍床に向けるため、患者の位置及び／または放射線ビーム供給装置を調整し；
ｆ）前記治療用ビーム区分の１つを供給し；
ｇ）前記所定の線量に達するまでステップ（ｂ）乃至（ｆ）を繰返す
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項１５】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を測定する方法であって、
−１つまたはそれ以上のマーカーを前記器官、腫瘍または腫瘍床に挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、少なくとも１つの画像技術で視認可能であり、前記器官、腫瘍または腫瘍床のサイズに見合う長さと、前記器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような可撓性を有し；
−前記画像技術によって前記器官の連続画像を得；
−前記マーカーの形状または位置の変化から前記器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を推測する
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項１７】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を測定する方法であって、
−２つまたはそれ以上のマーカーを前記器官、腫瘍または腫瘍床に挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、少なくとも１つの画像技術で視認可能であり、前記器官、腫瘍または腫瘍床のサイズに見合う長さと、前記器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような可撓性を有し；
−前記画像技術によって前記器官の連続画像を得；
−前記マーカーの相対敵な距離、相対的な方向、及び形状または位置の変化から前記器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を推測する
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項１９】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
切除空洞の形状、サイズまたは位置の変化を測定する方法であって、
−１つまたはそれ以上のマーカーを前記切除空洞の周縁に沿って配置し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、少なくとも１つの画像技術で視認可能であり、前記切除空洞のサイズに見合う長さと、前記切除空洞の周縁の湾曲に順応できるような可撓性を有し；
−前記画像技術によって前記器官の連続画像を得；
−前記マーカーの形状または位置の変化から前記切除空洞の形状、サイズまたは位置の変化を推測する
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２１】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳類の体内における解剖学的部位の境界をマーキングする方法であって、
−前記解剖学的部位をディスプレイ上に表示する画像技術に従ってリアルタイム画像を得；
−前記ディスプレイ上の前記解剖学的部位の境界を識別し；
−１つまたはそれ以上のマーカーを挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、前記画像技術で視認可能であり、所定の長さを有し；
−前記スクリーン上の前記画像によって案内される前記解剖学的部位の境界に前記マーカーの先端及び／または基端を位置させる
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２３】
解剖学的部位が前立腺部位であり、前記境界が、前立腺尖、前立腺底、前立腺−直腸境界、前立腺の側方の境界、結腸、尿道、膀胱、精嚢、神経血管束及び尿道球の境界を含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
リアルタイム画像が経直腸的超音波探触子によって得ることを特徴とする請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
１つまたはそれ以上の画像技術によって得られる解剖学的部位の複数の画像を融合する方法であって、
−１つまたはそれ以上のマーカーを挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、前記画像技術で視認可能であり、所定の長さを有し；
−前記解剖学的部位の前記複数の画像を得；
−前記画像のそれぞれにおいて前記１つまたはそれ以上のマーカーのサイズ、形状及び位置を整合させるように前記画像のスケール及び方向を修正する
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２７】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
１つまたはそれ以上の画像技術によって得られる解剖学的部位の複数の画像を融合する方法であって、
−２つまたはそれ以上のマーカーを挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、前記画像技術で視認可能であり、所定の長さを有し；
−前記解剖学的部位の前記複数の画像を得；
−前記画像のそれぞれにおいて前記２つまたはそれ以上のマーカーの相対的な距離、サイズ、形状及び位置を整合させるように前記画像のスケール及び方向を修正する
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２９】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項１】
哺乳類の体内の器官、腫瘍または腫瘍床の位置を特定するための侵入型マーカーであって、前記マーカーが基端、先端及び連続的な中間部分を有し、前記マーカーの中間部分の少なくとも一部が少なくとも１つの画像技術下で視認可能であり、前記器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような可撓性を有することを特徴とする前記侵入型マーカー。
【請求項２】
前記中間部分が、所定の直径及び所定の長さを有し、前記直径に対する前記長さの比が１０以上であることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項３】
マーカーが可撓性ワイヤーを含むことを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項４】
可撓性ワイヤーの少なくとも一部がらせん状コイルの形態を呈することを特徴とする請求項３に記載の侵入型マーカー。
【請求項５】
前記部分がピッチの異なる区分を含むことを特徴とする請求項４に記載の侵入型マーカー。
【請求項６】
前記マーカーの少なくとも一部が放射線不透過性材料から形成されることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項７】
前記マーカーの少なくとも一部が超音波画像下において視認できることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項８】
前記マーカーの少なくとも一部が診断用のＸ線下で視認できることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項９】
前記マーカーの少なくとも一部が治療用高エネルギーＸ線下で視認できることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項１０】
マーカーが１つまたはそれ以上の組織アンカーを含むことを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項１１】
マーカーが、前記器官、腫瘍または腫瘍床に埋め込むための手段を含むことを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項１２】
マーカーが恒久的な埋め込みに好適な生体適合材料から成ることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項１３】
ワイヤーが、ロジウム、プラチナ、イリジウム、タンタル、チタン、銀、金、ニッケル、これらの金属の合金、及びステンレススチールから成る群から選択された生体適合材料から成ることを特徴とする請求項１に記載の侵入型マーカー。
【請求項１４】
ひとつまたは複数の区分に所定の線量が供給されるビーム照射装置を利用し、患者の軟組織の器官、腫瘍または腫瘍床を治療する方法であって、
ａ）１つまたはそれ以上のマーカーを前記器官、腫瘍または腫瘍床に挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、少なくとも１つの画像技術下で視認可能であり、前記器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような所定の長さ及び可撓性を有し；
ｂ）前記放射線ビームを受けるように前記患者を位置させ；
ｃ）１つまたはそれ以上の前記画像技術で前記１つまたはそれ以上のマーカーの１つまたはそれ以上の画像を形成し；
ｄ）前記１つまたはそれ以上の画像から前記器官、腫瘍または腫瘍床の位置、形状及び形状の変化を推測し；
ｅ）前記放射線ビームを前記器官、腫瘍または腫瘍床に向けるため、患者の位置及び／または放射線ビーム供給装置を調整し；
ｆ）前記治療用ビーム区分の１つを供給し；
ｇ）前記所定の線量に達するまでステップ（ｂ）乃至（ｆ）を繰返す
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項１５】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を測定する方法であって、
−１つまたはそれ以上のマーカーを前記器官、腫瘍または腫瘍床に挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、少なくとも１つの画像技術で視認可能であり、前記器官、腫瘍または腫瘍床のサイズに見合う長さと、前記器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような可撓性を有し；
−前記画像技術によって前記器官の連続画像を得；
−前記マーカーの形状または位置の変化から前記器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を推測する
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項１７】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を測定する方法であって、
−２つまたはそれ以上のマーカーを前記器官、腫瘍または腫瘍床に挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、少なくとも１つの画像技術で視認可能であり、前記器官、腫瘍または腫瘍床のサイズに見合う長さと、前記器官、腫瘍または腫瘍床の動き及び形状の変化に追随するような可撓性を有し；
−前記画像技術によって前記器官の連続画像を得；
−前記マーカーの相対敵な距離、相対的な方向、及び形状または位置の変化から前記器官、腫瘍または腫瘍床の形状、サイズまたは位置の変化を推測する
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項１９】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
切除空洞の形状、サイズまたは位置の変化を測定する方法であって、
−１つまたはそれ以上のマーカーを前記切除空洞の周縁に沿って配置し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、少なくとも１つの画像技術で視認可能であり、前記切除空洞のサイズに見合う長さと、前記切除空洞の周縁の湾曲に順応できるような可撓性を有し；
−前記画像技術によって前記器官の連続画像を得；
−前記マーカーの形状または位置の変化から前記切除空洞の形状、サイズまたは位置の変化を推測する
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２１】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳類の体内における解剖学的部位の境界をマーキングする方法であって、
−前記解剖学的部位をディスプレイ上に表示する画像技術に従ってリアルタイム画像を得；
−前記ディスプレイ上の前記解剖学的部位の境界を識別し；
−１つまたはそれ以上のマーカーを挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、前記画像技術で視認可能であり、所定の長さを有し；
−前記スクリーン上の前記画像によって案内される前記解剖学的部位の境界に前記マーカーの先端及び／または基端を位置させる
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２３】
解剖学的部位が前立腺部位であり、前記境界が、前立腺尖、前立腺底、前立腺−直腸境界、前立腺の側方の境界、結腸、尿道、膀胱、精嚢、神経血管束及び尿道球の境界を含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
リアルタイム画像が経直腸的超音波探触子によって得ることを特徴とする請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
１つまたはそれ以上の画像技術によって得られる解剖学的部位の複数の画像を融合する方法であって、
−１つまたはそれ以上のマーカーを挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、前記画像技術で視認可能であり、所定の長さを有し；
−前記解剖学的部位の前記複数の画像を得；
−前記画像のそれぞれにおいて前記１つまたはそれ以上のマーカーのサイズ、形状及び位置を整合させるように前記画像のスケール及び方向を修正する
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２７】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
１つまたはそれ以上の画像技術によって得られる解剖学的部位の複数の画像を融合する方法であって、
−２つまたはそれ以上のマーカーを挿入し、前記マーカーが、基端、先端及び連続的な中間部分を有し、前記画像技術で視認可能であり、所定の長さを有し；
−前記解剖学的部位の前記複数の画像を得；
−前記画像のそれぞれにおいて前記２つまたはそれ以上のマーカーの相対的な距離、サイズ、形状及び位置を整合させるように前記画像のスケール及び方向を修正する
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２９】
前記マーカーが請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマーカーであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２０１２−１３９５０９（Ｐ２０１２−１３９５０９Ａ）
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−８５１０（Ｐ２０１２−８５１０）
【出願日】平成２４年１月１８日（２０１２．１．１８）
【分割の表示】特願２００４−５４２１１０（Ｐ２００４−５４２１１０）の分割
【原出願日】平成１５年１０月１０日（２００３．１０．１０）
【出願人】（５０２０１７２２７）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１月１８日（２０１２．１．１８）
【分割の表示】特願２００４−５４２１１０（Ｐ２００４−５４２１１０）の分割
【原出願日】平成１５年１０月１０日（２００３．１０．１０）
【出願人】（５０２０１７２２７）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]