修飾ＦＧＦ−２１ポリペプチド
修飾されたＦＧＦ−２１ポリペプチドおよびそれらの利用を提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非天然にコードされるアミノ酸を１つ以上含んでいる、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２】
翻訳後修飾を１つ以上含んでいる、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３】
リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子と連結されている、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４】
水溶性ポリマーと連結されている、請求項３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５】
二官能性ポリマー、二官能性リンカー、または少なくとも１つのさらなるＦＧＦ−２１ポリペプチドと連結されている、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項６】
上記二官能性ポリマーまたは二官能性リンカーが第２のポリペプチドと連結されている、請求項５に記載のポリペプチド。
【請求項７】
上記第２のポリペプチドがＦＧＦ−２１ポリペプチドである、請求項６に記載のＦＧＦポリペプチド。
【請求項８】
上記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９】
請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、上記水溶性ポリマーが該ＦＧＦ−２１ポリペプチド中に存在する非天然にコードされるアミノ酸に連結されている、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１位より前（すなわち、Ｎ末端）、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、２９位、３０位、３１位、３２位、３３位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、４６位、４７位、４８位、４９位、５０位、５１位、５２位、５３位、５４位、５５位、５６位、５７位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、６３位、６４位、６５位、６６位、６７位、６８位、６９位、７０位、７１位、７２位、７３位、７４位、７５位、７６位、７７位、７８位、７９位、８０位、８１位、８２位、８３位、８４位、８５位、８６位、８７位、８８位、８９位、９０位、９１位、９２位、９３位、９４位、９５位、９６位、９７位、９８位、９９位、１００位、１０１位、１０２位、１０３位、１０４位、１０５位、１０６位、１０７位、１０８位、１０９位、１１０位、１１１位、１１２位、１１３位、１１４位、１１５位、１１６位、１１７位、１１８位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３３位、１３４位、１３５位、１３６位、１３７位、１３８位、１３９位、１４０位、１４１位、１４２位、１４３位、１４４位、１４５位、１４６位、１４７位、１４８位、１４９位、１５０位、１５１位、１５２位、１５３位、１５４位、１５５位、１５６位、１５７位、１５８位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位、１６６位、１６７位、１６８位、１６９位、１７０位、１７１位、１７２位、１７３位、１７４位、１７５位、１７６位、１７７位、１７８位、１７９位、１８０位、１８１位、１８２位（すなわち、タンパク質のカルボキシル末端）、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または対応する配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される
位置において置換されている、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１１】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、８７位、７７位、８３位、７２位、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または対応する配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１２】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、７７位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または対応する配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１３】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、８７位、７７位、８３位、７２位、およびこれらの任意の残基の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１４】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または対応する配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１５】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、配列番号３、４、６または７のリーダー配列またはシグナル配列における残基からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１６】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１位より前（すなわち、Ｎ末端）１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、２９位、３０位、３１位、３２位、３３位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、４６位、４７位、４８位、４９位、５０位、５１位、５２位、５３位、５４位、５５位、５６位、５７位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、６３位、６４位、６５位、６６位、６１位、６８位、６９位、７０位、７１位、７２位、７３位、７４位、７５位、７６位、７７位、７８位、７９位、８０位、８１位、８２位、８３位、８４位、８５位、８６位、８７位、８８位、８９位、９０位、９１位、９２位、９３位、９４位、９５位、９６位、９７位、９８位、９９位、１００位、１０１位、１０２位、１０３位、１０４位、１０５位、１０６位、１０７位、１０８位、１０９位、１１０位、１１１位、１１２位、１１３位、１１４位、１１５位、１１６位、１１７位、１１８位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３３位、１３４位、１３５位、１３６位、１３７位、１３８位、１３９位、１４０位、１４１位、１４２位、１４３位、１４４位、１４５位、１４６位、１４７位、１４８位、１４９位、１５０位、１５１位、１５２位、１５３位、１５４位、１５５位、１５６位、１５７位、１５８位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位、１６６位、１６７位、１６８位、１６９位、１７０位、１７１位、１７２位、１７３位、１７４位、１７５位、１７６位、１７７位、１７８位、１７９位、１８０位、１８１位、１８２位（すなわち、タンパク質のカルボキシル末端）、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置におい
て置換されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１７】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、８７位、７７位、８３位、７２位、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１８】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、７７位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１９】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、８７位、７７位、８３位、７２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２０】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２１】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、配列番号３、４、６または７のリーダー配列またはシグナル配列における残基からなる群から選択される位置にて置換されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２２】
ＦＧＦ−２１受容体に対する親和性を調節するアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上有している、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２３】
安定性または可溶性を向上させるアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上有している、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２４】
組換え宿主細胞における発現、またはインビトロにおける合成を向上させるアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上有している、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２５】
請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、該ＦＧＦ−２１ポリペプチドのプロテアーゼ耐性を向上させるアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上有している、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２６】
上記非天然にコードされるアミノ酸がリンカー、ポリマー、または生物学的に活性な分子に対して反応性であり、当該リンカー、ポリマー、または生物学的に活性な分子がＦＧＦ−２１ポリペプチドにおける一般的な２０個のアミノ酸のいずれかに対して非反応性である、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２７】
上記非天然にコードされるアミノ酸がカルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基、またはアルキン基を含んでいる、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２８】
上記非天然にコードされるアミノ酸がカルボニル基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２９】
請求項２８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、上記非天然にコードされるアミノ酸が以下の構造：
【化１】
を有しており、
ここで、ｎが０〜１０であり；Ｒ1がアルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールであり；Ｒ2がＨ、アルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールであり；Ｒ3がＨ、アミノ酸、ポリペプチドまたはアミノ末端修飾基であり；かつＲ4がアミノ酸、ポリペプチドまたはカルボキシ末端修飾基である、
ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３０】
上記非天然にコードされるアミノ酸がアミノオキシ基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３１】
上記非天然にコードされるアミノ酸がヒドラジド基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３２】
上記非天然にコードされるアミノ酸がヒドラジン基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３３】
上記非天然にコードされるアミノ酸がセミカルバジド基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３４】
上記非天然にコードされるアミノ酸がアジド基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３５】
請求項３４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、上記非天然にコードされるアミノ酸が以下の構造：
【化２】
を有しており、
ここで、ｎが０〜１０であり；Ｒ1がアルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリールであるか、または存在せず；ＸがＯ、ＮまたはＳであるか、または存在せず；ｍが０〜１０であり；Ｒ2がＨ、アルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリールであり、かつＲ3がＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である、
ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３６】
上記非天然にコードされるアミノ酸がアルキン基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３７】
請求項３６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、上記非天然にコードされるアミノ酸が以下の構造：
【化３】
を有しており、
ここで、ｎが０〜１０であり；Ｒ1がアルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリールであり；ＸがＯ、ＮまたはＳであるか、または存在せず；ｍが０〜１０であり；Ｒ2がＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはアミノ末端修飾基であり、かつＲ3がＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である、
ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３８】
上記水溶性ポリマーが約０．１ｋＤａから約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３９】
上記水溶性ポリマーが約０．１ｋＤａから約５０ｋＤａの分子量を有している、請求項３８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４０】
アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基を含んでいる水溶性ポリマーと、カルボニル含有アミノ酸を含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドを反応させることによって製造されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４１】
上記アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基が、アミド結合を介して上記水溶性ポリマーに連結されている、請求項４０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４２】
アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基を有する非天然にコードされるアミノ酸を含んでいるポリペプチドと、カルボニル基を含んでいる水溶性ポリマーを反応させることによって製造されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４３】
アジド部分を含んでいる水溶性ポリマーと、アルキン含有アミノ酸を含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドを反応させることによって製造されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４４】
アルキン部分を含んでいる水溶性ポリマーと、アジド含有アミノ酸を含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドを反応させることによって製造されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４５】
上記アジド基またはアルキン基がアミド結合を介して水溶性ポリマーに連結されている
、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４６】
上記水溶性ポリマーが分枝状ポリマーまたはマルチアームポリマーである、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４７】
上記水溶性ポリマーの分枝鎖のそれぞれが約１ｋＤａから約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項４６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４８】
ＦＧＦ−２１アンタゴニストである、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４９】
１つ以上の翻訳後修飾、リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子を含んでいる、請求項４８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５０】
上記ポリマーが水溶性ポリマーおよびポリ（エチレングリコール）からなる群から選択される部分を含んでいる、請求項４９に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５１】
ＦＧＦ−２１受容体の活性を抑制する、請求項４８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５２】
上記非天然にコードされるアミノ酸が糖部分を含んでいる、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５３】
上記リンカー、ポリマー、または生物学的に活性な分子が糖部分を介して上記ＦＧＦ−２１ポリペプチドに連結されている、請求項３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５４】
配列番号８、９、１０、１１、１２、１３または１４に対してストリンジェントな条件においてハイブリダイズするポリヌクレオチドを含んでおり、当該ポリヌクレオチドが少なくとも１つのセレクターコドンを含んでいる、単離された核酸。
【請求項５５】
上記セレクターコドンがアンバーコドン、オーカーコドン、オパールコドン、ユニークコドン、レアコドンおよび４塩基コドンからなる群から選択される、請求項５４に記載の単離された核酸。
【請求項５６】
非天然にコードされるアミノ酸を含んでいる単離されたＦＧＦ−２１ポリペプチドを、当該非天然アミノ酸と反応する部分を含んでいるリンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子と接触させることを包含している、請求項３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドを製造する、方法。
【請求項５７】
上記ポリマーが水溶性ポリマーおよびポリ（エチレングリコール）からなる群から選択される部分を含んでいる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
上記非天然にコードされるアミノ酸がカルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、セミカルバジド基、アジド基またはアルキン基を含んでいる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
上記非天然にコードされるアミノ酸がカルボニル部分を含んでおり、上記リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子がアミノオキシ部分、ヒドラジン部分、ヒドラジド部分またはセミカルバジド部分を含んでいる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
上記アミノオキシ部分、ヒドラジン部分、ヒドラジド部分またはセミカルバジド部分が
アミド結合を介して上記リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子に連結されている、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
上記非天然にコードされるアミノ酸がアルキル部分を含んでおり、上記リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子がアジド部分を含んでいる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
上記非天然にコードされるアミノ酸がアジド部分を含んでおり、上記リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子がアルキン部分を含んでいる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
上記アジド部分またはアルキン部分がアミド結合を介してリンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子と連結されている、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が約０．１ｋＤａから約１００ｋＤａの平均分子量を有している、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が分枝状ポリマーまたはマルチアームポリマーである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドおよび薬学的に受容可能な担体を含んでいる、組成物。
【請求項６７】
上記非天然にコードされるアミノ酸が水溶性ポリマーと連結されている、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
請求項６６に記載の組成物の治療有効量を患者に投与することを包含する、ＦＧＦ−２１によって修飾される疾患を有する患者を処置する、方法。
【請求項６９】
請求項５４に記載の核酸を含んでいる、細胞。
【請求項７０】
直交性のｔＲＮＡシンセターゼまたは直交性のｔＲＮＡを含んでいる、請求項６９に記載の細胞。
【請求項７１】
セレクターコドンと、直交性のＲＮＡシンセターゼと、直交性のｔＲＮＡとを含んでいる、ＦＧＦ−２１ポリペプチドをコードする単一または複数のポリヌクレオチドを含んでいる細胞を、非天然にコードされるアミノ酸を含んでいる該ＦＧＦ−２１ポリペプチドの発現を可能にする条件下にて培養すること；ならびに上記ＦＧＦ−２１ポリペプチドを精製することを包含している、非天然のコードされるアミノ酸を含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドを製造する方法。
【請求項７２】
ＦＧＦ−２１ポリペプチドにおける天然に存在するアミノ酸のいずれか１つまたはそれ以上を、非天然にコードされるアミノ酸の１つ以上に置換することを包含している、ＦＧＦ−２１ポリペプチドの血清半減期または循環時間を調節する、方法。
【請求項７３】
配列番号８、９、１０、１１、１２、１３または１４に示される配列を有するポリヌクレオチドによってコードされており、非天然にコードされるアミノ酸を少なくとも１つ含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、当該ポリヌクレオチドがセレクターコドンを含んでいる、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７４】
上記非天然にコードされるアミノ酸がリンカー、ポリマー、水溶性ポリマーまたは生物学的に活性な分子に連結されている、請求項７３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７５】
上記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項７４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７６】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、２９位、３０位、３１位、３２位、３３位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、４６位、４７位、４８位、４９位、５０位、５１位、５２位、５３位、５４位、５５位、５６位、５７位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、６３位、６４位、６５位、６６位、６７位、６８位、６９位、７０位、７１位、７２位、７３位、７４位、７５位、７６位、７７位、７８位、７９位、８０位、８１位、８２位、８３位、８４位、８５位、８６位、８７位、８８位、８９位、９０位、９１位、９２位、９３位、９４位、９５位、９６位、９７位、９８位、９９位、１００位、１０１位、１０２位、１０３位、１０４位、１０５位、１０６位、１０７位、１０８位、１０９位、１１０位、１１１位、１１２位、１１３位、１１４位、１１５位、１１６位、１１７位、１１８位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３３位、１３４位、１３５位、１３６位、１３７位、１３８位、１３９位、１４０位、１４１位、１４２位、１４３位、１４４位、１４５位、１４６位、１４７位、１４８位、１４９位、１５０位、１５１位、１５２位、１５３位、１５４位、１５５位、１５６位、１５７位、１５８位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位、１６６位、１６７位、１６８位、１６９位、１７０位、１７１位、１７２位、１７３位、１７４位、１７５位、１７６位、１７７位、１７８位、１７９位、１８０位、１８１位、１８２位（すなわち、タンパク質のカルボキシル末端）、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項７３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７７】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、８７位、７７位、８３位、７２位、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項７６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７８】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、７７位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項７６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７９】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、８７位、７７位、８３位、７２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項７６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８０】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項７６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８１】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、配列番号３、４、６、または７のリーダー配列またはシグナル配列における残基からなる群から選択される位置にて置換されている、請求項７３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８２】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、セミカルバジド基、アジド基、またはアルキン基を含んでいる、請求項７３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８３】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が約０．１ｋＤａから約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項７５に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８４】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が分枝状ポリマーまたはマルチアームポリマーである、請求項７５に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８５】
上記（エチレングリコール）部分が約０．１ｋＤａから約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項８４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８６】
請求項７３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドおよび薬学的に受容可能な担体を含んでいる、組成物。
【請求項８７】
組換え宿主細胞においてＦＧＦ−２１ポリペプチドの発現を向上させるアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上含んでいる、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８８】
単一のアミノ酸において共有結合によって連結されている水溶性ポリマーを含んでいる、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８９】
上記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項８８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９０】
上記水溶性ポリマーと共有結合している上記アミノ酸が非天然にコードされるアミノ酸である、請求項８８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９１】
上記非天然にコードされるアミノ酸がポリ（エチレングリコール）分子に連結されている、請求項１０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９２】
リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子を少なくとも１つ含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、当該リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子が、リボソームによって当該ＦＧＦ−２１ポリペプチドに組み込まれている非天然にコードされるアミノ酸の官能基を介して、当該ＦＧＦ−２１ポリペプチドにつながれている、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９３】
モノＰＥＧ付加されている、請求項９２に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９４】
非天然にコードされるアミノ酸の１つ以上につながれているリンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子を含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、上記非天然にコードされるアミノ酸が、あらかじめ選択された部位にて当該ＦＧＦ−２１ポリペプチドへリボソームによって組み込まれている、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９５】
上記リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子を１つ含んでいる、請求項９４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９６】
上記ＦＧＦ−２１ポリペプチドの免疫原性を調節するアミノ酸置換、アミノ酸付加、またはアミノ酸欠失を１つ以上含んでいる、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９７】
上記ＦＧＦ−２１ポリペプチドの血清半減期または循環時間を調節するアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上含んでいる、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９８】
ＦＧＦ−２１ポリペプチドにおける天然に存在するアミノ酸のいずれか１つまたはそれ以上を、非天然にコードされるアミノ酸の１つ以上に置換することを包含している、ＦＧＦ−２１ポリペプチドの免疫原性を調節する方法。
【請求項９９】
配列番号１に示されるアミノ酸配列を有している、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１００】
上記非天然にコードされるアミノ酸がケトン基を含んでいる、請求項１または４に記載のＦＧＦポリペプチド。
【請求項１０１】
天然にコードされるアミノ酸の置換をさらに含んでいる、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０２】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、５６位、５９位、６９位および１２２位、ならびにこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０３】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、４２位、５４位、７７位、８１位、８６位、８８位、１２２位、１２５位、１２６位、１３０位、１３１位、１３９位、１４５位、１４６位、１５２位、１５４位、１５６位、１６１位、１６３位、１７０位、１７２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０４】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、２５位、３８位、５８位、５９位、６０位、６９位、７９位、８７位、９１位、１０１位、１０２位、１１４位、１１６位、１２２位、１２６位、１３０位、１３３位、１４０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０５】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１９位、２０位、２１，２２位、２３位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、３１位、３３位、３５位、３７位、４１位、４２位、４３位、５０位、５４位、５８位、６２位、６６位、６７位、６９位、７２位、７３位、７６位、７７位、７９位、８０位、８１位、８２位、８４位、８５位、９０位、９２位、９４位、９５位、１００位、１０２位、１０４位、１０７位、１０９位、１１０位、１１５位、１１７位、１１８位、１１９位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２９位、１３０位、１３２位、１３４位、１３５位、１３７位、１３８位、１３９位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０６】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、５９位および１２２位の残基（配列番号１、ま
たは配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０７】
以下の置換：Ｌｅｕ１１８Ｃｙｓ−Ａｌａ１３４Ｃｙｓ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）をさらに有している、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０８】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１９位、２１位、２６位、２８位、２９位、３０位、３６位、３９位、４２位、５０位、５６位、６１位、６４位、６５位、６８位、７０位、７１位、７７位、８１位、８５位、８６位、９０位、９２位、９４位、９８位、１０７位、１０８位、１１２位、１１３位、１２３位、１２４位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０９】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、２４位、２７位、３７位、４０位、４４位、４６位、４９位、５７位、８８位、８９位、１０６位、１１０位、１１１位、１１５位、１２０位、１３９位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１１０】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１８位、４５位、４７位、４８位、７８位、８３位、９９位、１０３位、１２５位、１２８位、１３１位、１３２位、１３８位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１１１】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、２５位、３８位、５８位、５９位、６０位、６９位、７９位、８７位、９１位、１０１位、１０２位、１１４位、１１６位、１２２位、１２６位、１３０位、１３３位、１４０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１】
非天然にコードされるアミノ酸を１つ以上含んでいる、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２】
翻訳後修飾を１つ以上含んでいる、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３】
リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子と連結されている、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４】
水溶性ポリマーと連結されている、請求項３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５】
二官能性ポリマー、二官能性リンカー、または少なくとも１つのさらなるＦＧＦ−２１ポリペプチドと連結されている、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項６】
上記二官能性ポリマーまたは二官能性リンカーが第２のポリペプチドと連結されている、請求項５に記載のポリペプチド。
【請求項７】
上記第２のポリペプチドがＦＧＦ−２１ポリペプチドである、請求項６に記載のＦＧＦポリペプチド。
【請求項８】
上記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９】
請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、上記水溶性ポリマーが該ＦＧＦ−２１ポリペプチド中に存在する非天然にコードされるアミノ酸に連結されている、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１位より前（すなわち、Ｎ末端）、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、２９位、３０位、３１位、３２位、３３位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、４６位、４７位、４８位、４９位、５０位、５１位、５２位、５３位、５４位、５５位、５６位、５７位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、６３位、６４位、６５位、６６位、６７位、６８位、６９位、７０位、７１位、７２位、７３位、７４位、７５位、７６位、７７位、７８位、７９位、８０位、８１位、８２位、８３位、８４位、８５位、８６位、８７位、８８位、８９位、９０位、９１位、９２位、９３位、９４位、９５位、９６位、９７位、９８位、９９位、１００位、１０１位、１０２位、１０３位、１０４位、１０５位、１０６位、１０７位、１０８位、１０９位、１１０位、１１１位、１１２位、１１３位、１１４位、１１５位、１１６位、１１７位、１１８位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３３位、１３４位、１３５位、１３６位、１３７位、１３８位、１３９位、１４０位、１４１位、１４２位、１４３位、１４４位、１４５位、１４６位、１４７位、１４８位、１４９位、１５０位、１５１位、１５２位、１５３位、１５４位、１５５位、１５６位、１５７位、１５８位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位、１６６位、１６７位、１６８位、１６９位、１７０位、１７１位、１７２位、１７３位、１７４位、１７５位、１７６位、１７７位、１７８位、１７９位、１８０位、１８１位、１８２位（すなわち、タンパク質のカルボキシル末端）、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または対応する配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される
位置において置換されている、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１１】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、８７位、７７位、８３位、７２位、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または対応する配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１２】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、７７位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または対応する配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１３】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、８７位、７７位、８３位、７２位、およびこれらの任意の残基の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１４】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または対応する配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１５】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、配列番号３、４、６または７のリーダー配列またはシグナル配列における残基からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１６】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１位より前（すなわち、Ｎ末端）１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、２９位、３０位、３１位、３２位、３３位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、４６位、４７位、４８位、４９位、５０位、５１位、５２位、５３位、５４位、５５位、５６位、５７位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、６３位、６４位、６５位、６６位、６１位、６８位、６９位、７０位、７１位、７２位、７３位、７４位、７５位、７６位、７７位、７８位、７９位、８０位、８１位、８２位、８３位、８４位、８５位、８６位、８７位、８８位、８９位、９０位、９１位、９２位、９３位、９４位、９５位、９６位、９７位、９８位、９９位、１００位、１０１位、１０２位、１０３位、１０４位、１０５位、１０６位、１０７位、１０８位、１０９位、１１０位、１１１位、１１２位、１１３位、１１４位、１１５位、１１６位、１１７位、１１８位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３３位、１３４位、１３５位、１３６位、１３７位、１３８位、１３９位、１４０位、１４１位、１４２位、１４３位、１４４位、１４５位、１４６位、１４７位、１４８位、１４９位、１５０位、１５１位、１５２位、１５３位、１５４位、１５５位、１５６位、１５７位、１５８位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位、１６６位、１６７位、１６８位、１６９位、１７０位、１７１位、１７２位、１７３位、１７４位、１７５位、１７６位、１７７位、１７８位、１７９位、１８０位、１８１位、１８２位（すなわち、タンパク質のカルボキシル末端）、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置におい
て置換されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１７】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、８７位、７７位、８３位、７２位、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１８】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、７７位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１９】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、８７位、７７位、８３位、７２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２０】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２１】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、配列番号３、４、６または７のリーダー配列またはシグナル配列における残基からなる群から選択される位置にて置換されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２２】
ＦＧＦ−２１受容体に対する親和性を調節するアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上有している、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２３】
安定性または可溶性を向上させるアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上有している、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２４】
組換え宿主細胞における発現、またはインビトロにおける合成を向上させるアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上有している、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２５】
請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、該ＦＧＦ−２１ポリペプチドのプロテアーゼ耐性を向上させるアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上有している、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２６】
上記非天然にコードされるアミノ酸がリンカー、ポリマー、または生物学的に活性な分子に対して反応性であり、当該リンカー、ポリマー、または生物学的に活性な分子がＦＧＦ−２１ポリペプチドにおける一般的な２０個のアミノ酸のいずれかに対して非反応性である、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２７】
上記非天然にコードされるアミノ酸がカルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基、またはアルキン基を含んでいる、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２８】
上記非天然にコードされるアミノ酸がカルボニル基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項２９】
請求項２８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、上記非天然にコードされるアミノ酸が以下の構造：
【化１】
を有しており、
ここで、ｎが０〜１０であり；Ｒ1がアルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールであり；Ｒ2がＨ、アルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールであり；Ｒ3がＨ、アミノ酸、ポリペプチドまたはアミノ末端修飾基であり；かつＲ4がアミノ酸、ポリペプチドまたはカルボキシ末端修飾基である、
ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３０】
上記非天然にコードされるアミノ酸がアミノオキシ基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３１】
上記非天然にコードされるアミノ酸がヒドラジド基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３２】
上記非天然にコードされるアミノ酸がヒドラジン基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３３】
上記非天然にコードされるアミノ酸がセミカルバジド基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３４】
上記非天然にコードされるアミノ酸がアジド基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３５】
請求項３４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、上記非天然にコードされるアミノ酸が以下の構造：
【化２】
を有しており、
ここで、ｎが０〜１０であり；Ｒ1がアルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリールであるか、または存在せず；ＸがＯ、ＮまたはＳであるか、または存在せず；ｍが０〜１０であり；Ｒ2がＨ、アルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリールであり、かつＲ3がＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である、
ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３６】
上記非天然にコードされるアミノ酸がアルキン基を含んでいる、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３７】
請求項３６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、上記非天然にコードされるアミノ酸が以下の構造：
【化３】
を有しており、
ここで、ｎが０〜１０であり；Ｒ1がアルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリールであり；ＸがＯ、ＮまたはＳであるか、または存在せず；ｍが０〜１０であり；Ｒ2がＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはアミノ末端修飾基であり、かつＲ3がＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である、
ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３８】
上記水溶性ポリマーが約０．１ｋＤａから約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項３９】
上記水溶性ポリマーが約０．１ｋＤａから約５０ｋＤａの分子量を有している、請求項３８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４０】
アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基を含んでいる水溶性ポリマーと、カルボニル含有アミノ酸を含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドを反応させることによって製造されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４１】
上記アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基が、アミド結合を介して上記水溶性ポリマーに連結されている、請求項４０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４２】
アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基を有する非天然にコードされるアミノ酸を含んでいるポリペプチドと、カルボニル基を含んでいる水溶性ポリマーを反応させることによって製造されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４３】
アジド部分を含んでいる水溶性ポリマーと、アルキン含有アミノ酸を含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドを反応させることによって製造されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４４】
アルキン部分を含んでいる水溶性ポリマーと、アジド含有アミノ酸を含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドを反応させることによって製造されている、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４５】
上記アジド基またはアルキン基がアミド結合を介して水溶性ポリマーに連結されている
、請求項２７に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４６】
上記水溶性ポリマーが分枝状ポリマーまたはマルチアームポリマーである、請求項４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４７】
上記水溶性ポリマーの分枝鎖のそれぞれが約１ｋＤａから約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項４６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４８】
ＦＧＦ−２１アンタゴニストである、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項４９】
１つ以上の翻訳後修飾、リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子を含んでいる、請求項４８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５０】
上記ポリマーが水溶性ポリマーおよびポリ（エチレングリコール）からなる群から選択される部分を含んでいる、請求項４９に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５１】
ＦＧＦ−２１受容体の活性を抑制する、請求項４８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５２】
上記非天然にコードされるアミノ酸が糖部分を含んでいる、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５３】
上記リンカー、ポリマー、または生物学的に活性な分子が糖部分を介して上記ＦＧＦ−２１ポリペプチドに連結されている、請求項３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項５４】
配列番号８、９、１０、１１、１２、１３または１４に対してストリンジェントな条件においてハイブリダイズするポリヌクレオチドを含んでおり、当該ポリヌクレオチドが少なくとも１つのセレクターコドンを含んでいる、単離された核酸。
【請求項５５】
上記セレクターコドンがアンバーコドン、オーカーコドン、オパールコドン、ユニークコドン、レアコドンおよび４塩基コドンからなる群から選択される、請求項５４に記載の単離された核酸。
【請求項５６】
非天然にコードされるアミノ酸を含んでいる単離されたＦＧＦ−２１ポリペプチドを、当該非天然アミノ酸と反応する部分を含んでいるリンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子と接触させることを包含している、請求項３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドを製造する、方法。
【請求項５７】
上記ポリマーが水溶性ポリマーおよびポリ（エチレングリコール）からなる群から選択される部分を含んでいる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
上記非天然にコードされるアミノ酸がカルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、セミカルバジド基、アジド基またはアルキン基を含んでいる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
上記非天然にコードされるアミノ酸がカルボニル部分を含んでおり、上記リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子がアミノオキシ部分、ヒドラジン部分、ヒドラジド部分またはセミカルバジド部分を含んでいる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
上記アミノオキシ部分、ヒドラジン部分、ヒドラジド部分またはセミカルバジド部分が
アミド結合を介して上記リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子に連結されている、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
上記非天然にコードされるアミノ酸がアルキル部分を含んでおり、上記リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子がアジド部分を含んでいる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
上記非天然にコードされるアミノ酸がアジド部分を含んでおり、上記リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子がアルキン部分を含んでいる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
上記アジド部分またはアルキン部分がアミド結合を介してリンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子と連結されている、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が約０．１ｋＤａから約１００ｋＤａの平均分子量を有している、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が分枝状ポリマーまたはマルチアームポリマーである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドおよび薬学的に受容可能な担体を含んでいる、組成物。
【請求項６７】
上記非天然にコードされるアミノ酸が水溶性ポリマーと連結されている、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
請求項６６に記載の組成物の治療有効量を患者に投与することを包含する、ＦＧＦ−２１によって修飾される疾患を有する患者を処置する、方法。
【請求項６９】
請求項５４に記載の核酸を含んでいる、細胞。
【請求項７０】
直交性のｔＲＮＡシンセターゼまたは直交性のｔＲＮＡを含んでいる、請求項６９に記載の細胞。
【請求項７１】
セレクターコドンと、直交性のＲＮＡシンセターゼと、直交性のｔＲＮＡとを含んでいる、ＦＧＦ−２１ポリペプチドをコードする単一または複数のポリヌクレオチドを含んでいる細胞を、非天然にコードされるアミノ酸を含んでいる該ＦＧＦ−２１ポリペプチドの発現を可能にする条件下にて培養すること；ならびに上記ＦＧＦ−２１ポリペプチドを精製することを包含している、非天然のコードされるアミノ酸を含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドを製造する方法。
【請求項７２】
ＦＧＦ−２１ポリペプチドにおける天然に存在するアミノ酸のいずれか１つまたはそれ以上を、非天然にコードされるアミノ酸の１つ以上に置換することを包含している、ＦＧＦ−２１ポリペプチドの血清半減期または循環時間を調節する、方法。
【請求項７３】
配列番号８、９、１０、１１、１２、１３または１４に示される配列を有するポリヌクレオチドによってコードされており、非天然にコードされるアミノ酸を少なくとも１つ含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、当該ポリヌクレオチドがセレクターコドンを含んでいる、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７４】
上記非天然にコードされるアミノ酸がリンカー、ポリマー、水溶性ポリマーまたは生物学的に活性な分子に連結されている、請求項７３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７５】
上記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項７４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７６】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、２９位、３０位、３１位、３２位、３３位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、４６位、４７位、４８位、４９位、５０位、５１位、５２位、５３位、５４位、５５位、５６位、５７位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、６３位、６４位、６５位、６６位、６７位、６８位、６９位、７０位、７１位、７２位、７３位、７４位、７５位、７６位、７７位、７８位、７９位、８０位、８１位、８２位、８３位、８４位、８５位、８６位、８７位、８８位、８９位、９０位、９１位、９２位、９３位、９４位、９５位、９６位、９７位、９８位、９９位、１００位、１０１位、１０２位、１０３位、１０４位、１０５位、１０６位、１０７位、１０８位、１０９位、１１０位、１１１位、１１２位、１１３位、１１４位、１１５位、１１６位、１１７位、１１８位、１１９位、１２０位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２８位、１２９位、１３０位、１３１位、１３２位、１３３位、１３４位、１３５位、１３６位、１３７位、１３８位、１３９位、１４０位、１４１位、１４２位、１４３位、１４４位、１４５位、１４６位、１４７位、１４８位、１４９位、１５０位、１５１位、１５２位、１５３位、１５４位、１５５位、１５６位、１５７位、１５８位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位、１６６位、１６７位、１６８位、１６９位、１７０位、１７１位、１７２位、１７３位、１７４位、１７５位、１７６位、１７７位、１７８位、１７９位、１８０位、１８１位、１８２位（すなわち、タンパク質のカルボキシル末端）、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項７３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７７】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、８７位、７７位、８３位、７２位、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項７６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７８】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１０位、５２位、７７位、１１７位、１２６位、１３１位、１６２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項７６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項７９】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、８７位、７７位、８３位、７２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項７６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８０】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、６９位、７９位、９１位、９６位、１０８位、１１０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項７６に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８１】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、配列番号３、４、６、または７のリーダー配列またはシグナル配列における残基からなる群から選択される位置にて置換されている、請求項７３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８２】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、セミカルバジド基、アジド基、またはアルキン基を含んでいる、請求項７３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８３】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が約０．１ｋＤａから約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項７５に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８４】
上記ポリ（エチレングリコール）部分が分枝状ポリマーまたはマルチアームポリマーである、請求項７５に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８５】
上記（エチレングリコール）部分が約０．１ｋＤａから約１００ｋＤａの分子量を有している、請求項８４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８６】
請求項７３に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチドおよび薬学的に受容可能な担体を含んでいる、組成物。
【請求項８７】
組換え宿主細胞においてＦＧＦ−２１ポリペプチドの発現を向上させるアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上含んでいる、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８８】
単一のアミノ酸において共有結合によって連結されている水溶性ポリマーを含んでいる、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項８９】
上記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）部分を含んでいる、請求項８８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９０】
上記水溶性ポリマーと共有結合している上記アミノ酸が非天然にコードされるアミノ酸である、請求項８８に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９１】
上記非天然にコードされるアミノ酸がポリ（エチレングリコール）分子に連結されている、請求項１０に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９２】
リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子を少なくとも１つ含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、当該リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子が、リボソームによって当該ＦＧＦ−２１ポリペプチドに組み込まれている非天然にコードされるアミノ酸の官能基を介して、当該ＦＧＦ−２１ポリペプチドにつながれている、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９３】
モノＰＥＧ付加されている、請求項９２に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９４】
非天然にコードされるアミノ酸の１つ以上につながれているリンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子を含んでいるＦＧＦ−２１ポリペプチドであって、上記非天然にコードされるアミノ酸が、あらかじめ選択された部位にて当該ＦＧＦ−２１ポリペプチドへリボソームによって組み込まれている、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９５】
上記リンカー、ポリマーまたは生物学的に活性な分子を１つ含んでいる、請求項９４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９６】
上記ＦＧＦ−２１ポリペプチドの免疫原性を調節するアミノ酸置換、アミノ酸付加、またはアミノ酸欠失を１つ以上含んでいる、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９７】
上記ＦＧＦ−２１ポリペプチドの血清半減期または循環時間を調節するアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を１つ以上含んでいる、請求項１に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項９８】
ＦＧＦ−２１ポリペプチドにおける天然に存在するアミノ酸のいずれか１つまたはそれ以上を、非天然にコードされるアミノ酸の１つ以上に置換することを包含している、ＦＧＦ−２１ポリペプチドの免疫原性を調節する方法。
【請求項９９】
配列番号１に示されるアミノ酸配列を有している、ＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１００】
上記非天然にコードされるアミノ酸がケトン基を含んでいる、請求項１または４に記載のＦＧＦポリペプチド。
【請求項１０１】
天然にコードされるアミノ酸の置換をさらに含んでいる、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０２】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、５６位、５９位、６９位および１２２位、ならびにこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０３】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、４２位、５４位、７７位、８１位、８６位、８８位、１２２位、１２５位、１２６位、１３０位、１３１位、１３９位、１４５位、１４６位、１５２位、１５４位、１５６位、１６１位、１６３位、１７０位、１７２位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０４】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、２５位、３８位、５８位、５９位、６０位、６９位、７９位、８７位、９１位、１０１位、１０２位、１１４位、１１６位、１２２位、１２６位、１３０位、１３３位、１４０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０５】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１９位、２０位、２１，２２位、２３位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、３１位、３３位、３５位、３７位、４１位、４２位、４３位、５０位、５４位、５８位、６２位、６６位、６７位、６９位、７２位、７３位、７６位、７７位、７９位、８０位、８１位、８２位、８４位、８５位、９０位、９２位、９４位、９５位、１００位、１０２位、１０４位、１０７位、１０９位、１１０位、１１５位、１１７位、１１８位、１１９位、１２１位、１２２位、１２３位、１２４位、１２５位、１２６位、１２７位、１２９位、１３０位、１３２位、１３４位、１３５位、１３７位、１３８位、１３９位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０６】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、５９位および１２２位の残基（配列番号１、ま
たは配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０７】
以下の置換：Ｌｅｕ１１８Ｃｙｓ−Ａｌａ１３４Ｃｙｓ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）をさらに有している、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０８】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１９位、２１位、２６位、２８位、２９位、３０位、３６位、３９位、４２位、５０位、５６位、６１位、６４位、６５位、６８位、７０位、７１位、７７位、８１位、８５位、８６位、９０位、９２位、９４位、９８位、１０７位、１０８位、１１２位、１１３位、１２３位、１２４位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１０９】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、２４位、２７位、３７位、４０位、４４位、４６位、４９位、５７位、８８位、８９位、１０６位、１１０位、１１１位、１１５位、１２０位、１３９位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１１０】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、１８位、４５位、４７位、４８位、７８位、８３位、９９位、１０３位、１２５位、１２８位、１３１位、１３２位、１３８位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【請求項１１１】
上記非天然にコードされるアミノ酸が、２５位、３８位、５８位、５９位、６０位、６９位、７９位、８７位、９１位、１０１位、１０２位、１１４位、１１６位、１２２位、１２６位、１３０位、１３３位、１４０位、およびこれらの残基の任意の組合せ（配列番号１、または配列番号２〜７における対応するアミノ酸）からなる群から選択される位置において置換されている、請求項１または４に記載のＦＧＦ−２１ポリペプチド。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【公表番号】特表２０１０−５２３０８４（Ｐ２０１０−５２３０８４Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０１０９３（Ｐ２０１０−５０１０９３）
【出願日】平成２０年３月１９日（２００８．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７５６３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２１５６３
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０８０４８４８１）アンブルックス，インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】Ａｍｂｒｘ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】１０９７５ Ｎｏｒｔｈ Ｔｏｒｒｅｙ Ｐｉｎｅｓ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ １００，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２０３７，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１９日（２００８．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７５６３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２１５６３
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０８０４８４８１）アンブルックス，インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】Ａｍｂｒｘ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】１０９７５ Ｎｏｒｔｈ Ｔｏｒｒｅｙ Ｐｉｎｅｓ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ １００，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２０３７，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]