傷の治療
本発明は、傷の治療方法、およびルーズなガラス系繊維から成る３次元圧縮可能なボディーを含んで成り、この繊維が、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成り、繊維の少なくとも約２５重量％が、約２００ｎｍ〜約４０００ｎｍの直径、および直径に対するアスペクト比が少なくとも１０となる長さを有する傷の治療処置のための被覆材である。他の形状では、ガラスは、傷に塗布される軟膏又はクリーム内に粒子形状で存在する。更に、他の形状では、ガラスは、傷を閉じるための縫合糸中に形成される繊維として、又は傷を閉じるための外科用グルー中の粒子として用いられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、裂傷、糖尿病性潰瘍、床擦れおよびやけど等で開いた傷を治療するための生体適合性被覆材に関する。
【０００２】
本発明は、陸軍省の協定Ｗ８１ＸＷＨ−０８−１−７０６５により、政府のサポートの下で作られた。政府は、本発明についていくつかの権利を有していると思われる。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第７６３８４８４号に記載されているように、(ｉ)炎症、(ｉｉ)線維芽細胞の増殖、(ｉｉｉ)血管増生、(ｉｖ)結合組織合成、(ｖ)上皮形成および(ｖｉ)傷の縮小は、皮膚開口部の治療の間に生じるプロセスである。栄養失調、感染および薬剤を含む様々な要因が治療プロセスに影響を及ぼす。
【０００４】
米国特許第７６０５２９８号には、マトリックス表面に結合する抗菌活性物質としてＡｇ、Ｃｕおよび/又はＺｎを含んで成る傷の被覆剤が開示されている。被覆剤は、吸収性を有したマトリックスおよび抗菌活性物質により形成された第１層を含んで成る。この抗菌活性物質は、マトリックス表面に化学的に又は物理的に結合されている。この物質を含んで成るマトリックスの表面は、親水性ポリマーで覆われている。このマトリックスは、繊維を含んで成り、又不織材料、ガーゼ、発泡材料又は別の可撓性吸収性材料から成る。発泡材料は傷から排出される材料と結合し、それによって傷から離れる利点を有するので、発泡材料は治療プロセスを妨げない。マトリックスは少なくとも１つの繊維を含んで成り、又は少なくとも１つの繊維から形成される。
【０００５】
米国特許第７５１７５３６号には、可撓性ベース層および抗菌性材料を含んで成る傷の被覆材が開示されている。抗菌性材料は、活性炭素を運ぶ貴金属を含んで成る。活性炭素は、活性炭素パウダー、活性炭素粒子、活性炭素繊維から選択される。貴金属は、銀、金、パラジウム、プラチナ、銅および亜鉛から成る群から選択される。
【０００６】
米国特許第７４９５１４６号には、液体状の溶解性材料に懸濁した粒子状の銀化合物と銅化合物とを用いて、治療する傷に近い電気化学ポテンシャルを作用させる傷の被覆材が開示されている。
【０００７】
米国特許第５９７７４２８号には、微量栄養素として銅を含む化合物又は錯体、および多孔性容器に密封された複数の吸収性のある乾燥ヒドロゲル粒子を含んで成る吸収性のある被覆材が開示されている。多孔性容器は傷に付着しない。吸収性のあるヒドロゲル粒子は、滲出液を吸収した後、多孔性容器に密封されたままである。
【０００８】
米国特許第７１６６５４９号には、抗菌剤、抗炎症薬、化粧品製造での食料サプリメントとして加えられる傷を治療するパウダー、医薬品の制汗剤、プラスチックおよびポリマー、トイレットペーパー、染料、漆、石膏および浄化手段中の粉砕したケイ酸塩ガラスリボンが開示されている。
【０００９】
特許出願公報ＷＯ８０／０２３７８号には、哺乳類の血管新生および内皮活性を促進する吸収性のあるプラスチック、エチレン/ビニル酢酸塩、コラーゲン又はアルブミン材料から製造されたキャリアが開示されている。このキャリアは、チューブ、シート、糸又はネット状に形成され、例えば、皮膚潰瘍に覆われる。
【００１０】
裂傷、糖尿病潰瘍、床擦れおよびやけど等に限定されるものではないが、開いた傷を治療するためのプロセスを素早くするための新しい試みが継続して必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、圧縮可能なルーズなガラス系繊維から成る３次元ボディーを含んで成る傷の治療処置のための可撓性被覆材に関する。この繊維は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成る。少なくとも約２５重量％の繊維は、約２００ｎｍ〜約４０００ｎｍの直径を有しており、幅に対するアスペクト比が少なくとも１０となる長さを有する。
【００１２】
又、本発明は、結合ガラス系繊維から成る３次元ボディーを含んで成る傷を治療処置するための硬い被覆材に関する。この繊維は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成る。少なくとも約２５重量％の繊維は、約２００ｎｍ〜約４０００ｎｍの直径を有しており、幅に対するアスペクト比が少なくとも１０となる長さを有する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成る３次元の圧縮可能なボディー、および生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を含んで成る、傷を治療処置するための被覆材に関する。
【００１４】
更に、本発明は、軟膏系キャリア、および軟膏系キャリアに混合される生体適合性材料から成るガラス系粒子を含んで成る傷の治療処置するための生体適合性を有した軟膏又はクリームに関する。このガラス系粒子は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤、および生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を含んで成る。
【００１５】
又、本発明は、傷を閉じるための生体適合性を有した外科用のグルーに関する。このグルーは、接着剤、接着剤に混合される生体適合性材料から成るガラス系粒子を含んで成る。このガラス系粒子は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤、および生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を含んで成る。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、傷を閉じるための外科用縫合糸である。この縫合糸は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る生体適合性材料から成るガラス系繊維、および生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を含んで成る。この縫合糸は、外部にポリマーコーティングを含んで成る。
【００１７】
別の態様では、本発明は、傷に被覆材又は軟膏若しくはクリームを用いること、又は傷を閉じるためのグルーを用いることを含む傷を処置するための方法に関する。
【００１８】
本発明の他の目的および特徴は、一部明らかであって、一部下記にて示す。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、本発明の傷を治療処置する被覆材のルーズなガラス系繊維から成る３次元の圧縮可能なボディーの写真である。
【図２】図２は、ルーズなガラス系繊維の至るところにガラスミクロスフェアが分散されたルーズなガラス系繊維から成るボディーの走査型電子顕微鏡(ＳＥＭ)の画像である。
【図３】図３は、本発明の被覆材のルーズなガラス系繊維から成るボディーの高拡大ＳＥＭの画像である。
【図４】図４は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図５】図５は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図６】図６は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図７】図７は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図８】図８は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図９】図９は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１０】図１０は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１１】図１１は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１２】図１２は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１３】図１３は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１４】図１４は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１５】図１５は、下記に説明するように時間を関数とした傷面積のグラフ図である。
【図１６】図１６は、本発明の治療した傷の組織染色(Ｈ＆Ｅ)の写真である。
【図１７】図１７は、本発明の治療した傷の組織染色(Ｈ＆Ｅ)の写真である。
【図１８】図１８は、本発明の治療した傷の組織染色(Ｈ＆Ｅ)の写真である。
【図１９】図１９は、本発明の治療した傷の組織染色(Ｈ＆Ｅ)の写真である。
【図２０】図２０は、本発明の治療した傷の組織染色(Ｈ＆Ｅ)の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明では、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成る生体適合性および生分解性を有したガラスが、傷を治療処置するために用いられる。このガラスは、開いた傷に保持されるため、又は傷上に塗布される層として用いられるため、ルーズなガラス系繊維から成る可撓性を有する３次元の圧縮可能なボディーを含む様々な形を採る。別の形状では、ガラスは、傷に塗布される軟膏又はクリーム中で粒子形状である。更に他の形状では、ガラスは、傷を閉じるための縫合糸に形成される繊維として、又は傷を閉じるための外科用のグルー中の粒子として用いられる。
【００２１】
図１に示されるように、ルーズなガラス系繊維から成る３次元の圧縮可能なボディーである本発明の第１態様では、ボディーは、約２００ｎｍ（０．２μｍ（ミクロン））〜約４０００ｎｍ（４μｍ）の直径である繊維を含んで成る。図３は、高倍率で様々な繊維径を示すボディーのＳＥＭ画像である。例えば、ある態様では、繊維は、約２５０ｎｍ（０．２５μｍ）〜約３０００ｎｍ（３μｍ）、例えば、約３００ｎｍ（０．２μｍ）〜約２０００ｎｍ（２μｍ）の直径を有する。これら特に直径の小さな繊維は、可撓性を有しているので潰れずに圧縮可能なボディー内に形成される。この繊維は、コットンボールのような手触りを有する。ある態様では、ボディーは、これらの寸法を満たす繊維のみから成る。一方で他の態様では、ボディーは、他の大きさの繊維、マイクロスフェア、粒子、リボン、フレーク等の他のガラス形態を加えたこれら寸法条件を満たす繊維を含む。繊維は、概して断面が円形である。しかし、繊維の断面形状は、やや平たく、楕円状、他の形状又は円形状でなくてよい。断面は繊維長さに対して横断寸法である。従って、本明細書で使用する「直径」は円断面の直径を指すのみではなく、他の横断寸法、円断面ではない直径も指す。
【００２２】
アッセンブリ中の繊維数は、多くの態様で重要なものではなく、繊維長さ、被覆材の大きさ、および他のファクターに応じて変わる。例えば、多くの態様では、何百又は何千もの繊維があり、典型的には少なくとも約１０、少なくとも約５０又は少なくとも約２００の繊維がある。繊維数の上限は被覆材の大きさにより決定され、ある態様では約５００００以下であり、他の態様ではそれよりも多く含む。
【００２３】
図２に示すように、ボディーは、細かいガラス繊維に加えて、少なくとも約１０μｍ、例えば約１０μｍ〜約５００μｍ、例えば約２０μｍ〜約３００μｍの直径を有するマイクロスフェア又はビーズを含んでもよい。マイクロスフェアに加えて又はマイクロスフェアに代えて、これらの要素は、標準ではない粒子又は標準である粒子、リボン、フレーク、中空球又は他の形状であってよい。ある態様では、マイクロスフェアが好ましい一方で、その形状は多くの態様で重要ではなく、他の事項よりも材料の有用性により決定される。
【００２４】
ガラス繊維から成る３次元のボディーは、概して図１に示されるような非圧縮状態にある際、圧力がかからないリラックスした第１状態にある。又、ボディーが異なる形になり、傷に塗布される際に概して圧縮状態にある際、ボディーは圧力がかかった第２状態にある。ボディーが概して圧縮されない状態で圧力がかからない一方で、各繊維が湾曲する際、ある程度の圧力が繊維にかかる。リラックス状態では、ボディーは少なくとも約３０体積％である空隙を有する。すなわち、ボディーは、ボディーの少なくとも約３０体積％がガラス材料により占有されていない空間を有しているということである。例えば、ボディーは、リラックス状態で約３０体積％〜約９０体積％、例えば約４０体積％〜約７５体積％の空隙を有する。ボディーは圧縮されない状態で傷に塗布されてよい。又は、ボディーを圧縮して、空隙を約１０体積％〜約７５体積％、例えば約１０体積％〜約５０体積％にしてもよい。例えば、ボディーは、約４０体積％〜約７５体積％の圧縮されない空隙および約１０体積％〜約３０体積％の圧縮される空隙を有していてよい。
【００２５】
圧縮可能なボディーの初期の表面積は、全て繊維であるかどうかや繊維の大きさ等の形態に応じて変わる。更に、単位体積当たりの表面積は、圧縮、傷への塗布、および生分解の間に変化する。一般的に、本発明のある態様の圧縮可能なボディーのリラックス状態、圧縮されない状態における表面積/バルク体積は、約１ｃｍ−１〜約２０００ｃｍ−１、例えば約５０ｃｍ−１〜約５００ｃｍ−１である。
【００２６】
図１〜３に示される態様では、繊維は、ボディーにランダムな方向に配置される。別の態様では、繊維はボディーが形成される方法により決定されてよい又は特定の用途により決定されてよい場合、繊維は織物であってよい。例えば、ある態様では、ボディーは、織布又はガーゼの形態と同様に、傷に塗布される織物層の形状である。この層は傷の周縁を覆ってよい。この層により全被覆材が構成されてよく、又は多層被覆材等の多重構造の被覆材が構成されてよい。層は全被覆材を構成してもよいが、本明細書での「層」は被覆材の別の要素を覆う又は覆われる単一層と厳密に限定されない。
【００２７】
単一層が形成される場合、ボディーは、股関節インプラント又は骨修復インプラント等のインプラントを覆う又は塗布するのに適当である。これにより、ボディーでインプラントが固定される。更に、この用途でのガラス繊維から成るボディーは、ガラス材料中に化学的に溶解する微量元素を取り入れることで、インプラント部位に微量元素を運ぶのに適当である。ガラスボディーが層であるこれらの用途では、ガラスボディーは可撓性がある。ランダムに配置された織物繊維においても、これらの態様が用いられてよい。
【００２８】
３次元のボディーは長さ、幅および厚さを有する。図１に示されるような不規則な形状である態様では、これらの寸法は、ｘ、ｙおよびｚ方向各々に最も大きい又は最大の大きさを示す。例えば、図１に示される特定の態様では、長さ約７５ｍｍ(物差しで示されるように３インチ)、幅約５０ｍｍおよび厚さ約５ｍｍ〜２５ｍｍを有する。一般的に、ボディーの寸法は、塗布される傷の大きさにより決定される。それ故、ボディーは、少なくとも約１０ｍｍ、例えば約１０ｍｍ〜約２５０ｍｍ、例えば約１０ｍｍ〜１５０ｍｍ、約１０ｍｍ〜約５０ｍｍ、又は約５０ｍｍ〜約２００ｍｍの非圧縮長さおよび幅を典型的に有する。ボディーは、約２ｍｍ〜約１００ｍｍ又は約５ｍｍ〜３０ｍｍ等少なくとも約２ｍｍの非圧縮厚さを典型的に有する。ボディーは、より大きな寸法で製造又はエンドユーザー又は仲介業者に供給されてよい。
【００２９】
ボディーが層形状であるこれらの態様では、厚さは約１ｍｍ〜１０ｍｍ等、例えば１０ｍｍ以下のように概して小さい。ある態様では、約１ｍｍ〜約３ｍｍの厚さである。層は、例えば約１０〜約３００ｍｍの長さおよび幅を有する正方形状であってよい。又は、層は、例えば約１０〜約７５ｍｍの幅および約５０〜約２５０ｍｍの長さを有する長方形状であってよい。又、層は、約１０〜約７５ｍｍの幅および約２５ｍｍよりも長い長さを有するロール形状であってよい。ボディーが層である、ある好ましい態様では、ボディーは、ボディー厚さの約５〜約３０倍の長さおよび幅を有する。
【００３０】
ある態様では、ボディーにおいて、繊維と少なくとも簡単に結合し、可撓性を有したボディーを硬いボディーへと変える結合操作が行われる。これにより、結合されたガラス系繊維から成る３次元のボディーを含んで成る傷を治療処置するための硬い被覆材が得られる。
【００３１】
別の態様の本発明は、傷を治療処置するための生体適合性のある軟膏又はクリームである。この態様により、当業者が決定する軟膏系又はクリーム系キャリアが特定の傷を処置するために適当である。生体適合性材料から成るガラス系粒子は、軟膏系又はクリーム系キャリアに混合される。ガラス系粒子は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る。ガラス系粒子は、生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を更に含んで成る。
【００３２】
別の態様の本発明は、傷を閉じるための生体適合性を有した外科用グルーである。このグルーは、当業者により決定される特定の傷を処置するために適当である接着剤を含んで成る。又、グルーは、接着剤に混合される生体適合性材料から成るガラス系粒子を含んで成る。ガラス系粒子は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る。又、ガラス系粒子は、生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を更に含んで成る。軟膏、クリーム又はグルー中のガラス系粒子の粒子径は、約１μｍ〜約３００μｍ、例えば約３μｍ〜約５０μｍである。グルー、軟膏およびクリームの文脈において、用語「粒子」には繊維が含まれる。
【００３３】
別の態様は、傷を閉じるための外科用縫合糸である。この外科用縫合糸は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る生体適合性材料のガラス系繊維を含んで成る。ガラス系繊維は、生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を更に含んで成る。好ましくは、グルーは外部にポリマーコーティング（又は外部ポリマーコーティング）を有する。
【００３４】
前述の各態様と関連して、Ａｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎ等の微量元素、特に好ましい態様では、Ａｇ、Ｃｕ、Ｓｒ、Ｚｎおよび/又はＦｅが、ガラスに好ましくは取り入れられる。銀は、感染防御特性を有する。これらの他の要素は、血管形成に有効な内皮細胞遊走に影響し、組織再生にとって重要である。このようにして、これら微量元素は、傷の治療等の組織成長を促進する際に重要な機能を果たす血管新生を促進する。これは、部位に骨成長ファクターを供して骨の成長を促すことを言う骨伝導性を促進することと区別される。無血管状態を増やすことを含む血管新生、すなわち血管増大は骨伝導性と区別される。
【００３５】
１つ又はそれよりも多い微量元素が用いられるこれらの例では、微量元素は少なくとも約０．０５重量％又は少なくとも約０．１重量％の濃度でガラスに取り込まれる。多くの例では、濃度は（要素につき）１０重量％以下又は５重量％以下、例えば約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％である。生体適合性ガラス材料がホウ酸塩系又はリン酸塩系である場合、微量元素の濃度は５重量％以下である。生体適合性ガラス材料がケイ酸塩系である場合、微量元素の濃度は５重量％よりも高く、１０重量％以下であってよい。微量元素は、Ａｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される。ある好ましい態様では、微量元素は、Ａｇ、Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎから成る群から１つ又はそれよりも多く選択される。１つよりも多いこれら微量元素は、単一組成で用いられる。又、これら元素は、本発明により微量元素として使用されない場合においても、より多く存在してよい。例えば、０．４重量％のＣｕおよび１５重量％のＳｒを含むガラスは、本発明に従い微量元素としてＣｕを含む。又、０．４重量％のＣｕおよび１５重量％のＳｒを含むガラスは、本発明に従い微量元素としてではないＳｒを含む。この材料は、Ｓｒ量を制限することなく、材料のＣｕ量によって約０．０５重量％〜１０重量％の濃度のＡｇ、Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される微量元素の本明細書の要件を満たす。
【００３６】
Ｃｕが望まれる場合、ガラスへのＣｕの源は、ＣｕＯ又はＣｕ２Ｏ等の銅酸化物又は硝酸銅又は硫酸銅等の他の銅化合物であってよい。ある態様では、Ｃｕは約０．０５重量％〜約５重量％（約０．０６〜６重量％のＣｕＯ、約０．０５５〜５．５重量％のＣｕ２Ｏ）の濃度、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％（約０．１２〜３重量％のＣｕＯ、約０．１１〜３重量％のＣｕ２Ｏ）の濃度で取り入れられる。好ましい態様では、約１．２重量％〜約２．４重量％のＣｕＯを供する場合、約１重量％〜約２重量％のＣｕが用いられる。
【００３７】
Ｓｒが望まれる場合、ガラスへのＳｒの源は、ＳｒＯ等の酸化物又はＳｒＣＯ３等の他のＳｒ化合物であってよい。ある態様では、Ｓｒは約０．０５重量％〜約５重量％（約０．０６〜５．９０重量％のＳｒＯ）の濃度、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％（約０．１２〜２．９５重量％のＳｒＯ）の濃度で取り入れられる。好ましい態様では、約１．１８重量％〜約２．３６重量％のＳｒＯを供する場合、約１重量％〜約２重量％のＳｒが用いられる。
【００３８】
Ｚｎが望まれる場合、ガラスへのＺｒの源は、ＺｎＯ等の酸化物又はＺｎ３（ＰＯ４）２−ｘＨ２Ｏ等の他のＺｎ化合物であってよい。ある態様では、Ｚｎは約０．０５重量％〜約５重量％（約０．０６〜６．０重量％のＺｎＯ）の濃度、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％（約０．１２〜３．０重量％のＺｎＯ）の濃度でガラスに取り入れられる。好ましい態様では、約１．２０重量％〜約２．４０重量％のＺｎＯを供する場合、約１重量％〜約２重量％のＺｎが用いられる。
【００３９】
Ｆｅが望まれる場合、ガラスへのＦｅの源は、ＦｅＯ、Ｆｅ３Ｏ４、Ｆｅ２Ｏ３等の酸化物又はＦｅＳＯ４−７Ｈ２Ｏ等の他のＦｅ化合物であってよい。ある態様では、Ｆｅは約０．０５重量％〜約５重量％（約０．０６〜６．４５重量％のＦｅＯ）の濃度、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％（約０．１３〜３．２３重量％のＦｅＯ）の濃度でガラスに取り入れられる。好ましい態様では、約１．２９重量％〜約２．５８重量％のＦｅＯを供する場合、約１重量％〜約２重量％のＦｅが用いられる。
【００４０】
Ａｇが望まれる場合、ガラスへのＡｇの源は、ＡｇＮＯ３又はＡｇＰＯ３であってよい。ある態様では、Ｆｅは約０．０５重量％〜約５重量％の濃度、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度で取り入れられる。
【００４１】
本発明のある態様でのガラス形成剤は、所望の生分解性を得るために平衡させた濃度にある。例えば、ある態様では、ガラス形成剤のホウ酸塩、ケイ酸塩およびリン酸塩の濃度は、各々又材料Ｎａ２Ｏ、ＣａＯおよびＫ２Ｏ中の他の成分に対して５２．９５重量％、０重量％および４．０重量％に平衡に各々保たれている。これに関して平衡に保つことは、他の成分を有する、例えばホウ酸塩および他の成分を含みリン酸塩又はケイ酸塩を含まないガラスを有する、あるガラス形成剤の濃度を平衡に保つことを含む。
【００４２】
多くの好ましい態様では、ガラス形成剤の濃度を平衡に保って、傷への塗布から２週間以内にガラスの少なくとも約２０重量％が生分解する。例えば、ガラス形成剤の濃度を平衡に保って、生後９〜１１週目で体重２００〜３００ｇのフィッシャー３４４のラットの表面にある傷への塗布から２週間以内にガラスの少なくとも約２０重量％が生分解する。この測定では、生体適合性材料の（相対）標準偏差が２５％であり、個体数が１０であるラットでテストが行われる。換言すれば、１０のこれらボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸がラットの傷に塗布されると、平均でガラスの少なくとも約２０重量％が２週間以内に生分解し、ラットの少なくとも６８％でガラスの少なくとも１５重量％が生分解し、およびラットの少なくとも９０％でガラスの少なくとも１０重量％が生分解する。ほとんどの例で生分解は、重量減少する際に生じるが、材料が別の反応をする際にも生じる。
【００４３】
同様に、別の態様では、ガラス形成剤の濃度を平衡に保って、ボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸中の微量元素濃度の少なくとも約２０重量％が、哺乳類宿主への塗布の２週間以内に宿主内に放出される。例えば、ガラス形成剤の濃度を平衡に保って、生後９〜１１週目で体重２００〜３００ｇのフィッシャー３４４のラットへの塗布２週間以内に、微量元素の濃度の少なくとも約２０重量％が宿主内に放出される。この測定では、生体適合性材料の（相対）標準偏差が２５％であり、個体数が１０であるラットでテストが行われる。換言すれば、１０のこれらボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸がラットの傷に塗布されると、平均で微量元素の濃度の少なくとも約２０重量％が２週間以内に放出され、ラットの少なくとも６８％で微量元素濃度の少なくとも１５重量％が放出され、ラットの少なくとも９０％で微量元素濃度の少なくとも１０重量％が放出される。
【００４４】
一方では、ほとんどの態様でガラスは、宿主へ塗布後にそれ程すばやく生分解しないので、適切に血管形成を促進するのに十分な程長い間、微量元素を供しない。例えば、材料の少なくとも３０重量％は少なくとも２週間残存し、２週間以内に生分解しない。すなわち、ガラス形成剤の濃度を平衡に保つことで、生体適合性ガラス材料の少なくとも約３０重量％は、生後９〜１１週目で体重２００〜３００ｇのフィッシャー３４４のラットへの塗布後少なくとも２週間、ボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸中に残存している。この測定では、生体適合性材料の（相対）標準偏差が２５％であり、個体数が１０であるラットでテストが行われる。換言すれば、１０のこれらボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸がラットの傷に塗布されると、平均でガラスの少なくとも約３０重量％が２週間以内に生分解せず、ラットの少なくとも６８％でガラスの少なくとも２２．５重量％が２週間以内に生分解しない。又、ラットの少なくとも９０％で、ガラスの少なくとも１５重量％が２週間以内に生分解しない。
【００４５】
更に、これらの態様では、微量元素の濃度の少なくとも３０重量％が少なくとも２週間
ボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸中に残存している。すなわち、ガラス形成剤の濃度を平衡に保つことで、微量元素の少なくとも約３０重量％は、生後９〜１１週目で体重２００〜３００ｇのフィッシャー３４４のラットへの塗布後少なくとも２週間残存している。この測定では、生体適合性材料の（相対）標準偏差が２５％であり、個体数が１０であるラットでテストが行われる。換言すれば、１０のこれらボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸がラットの傷に塗布されると、平均で微量元素濃度の少なくとも約５０重量％が少なくとも２週間残存し、ラットの少なくとも６８％で微量元素の濃度の少なくとも２２．５重量％が少なくとも２週間ボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸中に残存する。又、ラットの少なくとも９０％で、微量元素の濃度の少なくとも１５重量％が少なくとも２週間残存する。
【００４６】
本発明のある態様では、ガラスは、哺乳類宿主に１日に、ガラス１ｇにつき特定の微量元素の放出速度で微量元素を放出する。放出速度は、宿主内に放出される所望の微量元素の量を決定し、次いで、この速度を得るために生体適合性を有した組成物又は組成物の組み合わせを選ぶことにより、事実上決定される。上記に示すように、ガラス形成剤は、所望の生分解性を得るために平衡に保たれた濃度を有する。関連した態様では、表面積が大きくなると、反応が活発になって放出速度が速くなるので、単位体積当たりの表面積を制御することで放出速度を制御することができる。ガラスの生分解速度は宿主により異なり、ガラスにより異なり、微量元素により異なり、すなわち多くのファクターに依存することを当業者は認識している。例えば、平均心拍速度が速い身体的に活発な宿主により、生分解が促され、それによって、より速い速度での微量元素の放出が促されてよい。ある態様では、組成物は、１日にガラス１ｇにつき微量元素の約０．５〜約１００Ｅ−７モル、例えば、１日にガラス１ｇにつき微量元素の約１〜約２５Ｅ−７モル、１日にガラス１ｇにつき微量元素の約１〜約２０Ｅ−７モル、又は１日にガラス１ｇにつき微量元素の約３〜約１２Ｅ−７モルの微量元素(Ｃｕ)の放出速度を有する。
【００４７】
上記に示すように、発明性を有するガラスボディーおよび他のフォームは、生理液と接触すると、生分解し又は反応する。しかしながら、（例えば、２４時間以上又は２４時間以下で）水性溶液に相対的に素早く溶解する「水溶性」として特徴づけられる論文と比べると、本発明の生体適合性材料は、水又は生理液等の水溶液に素早く溶解しない。すなわち、この材料は、微細な繊維のため数日〜数週、ミクロスフェアおよび直径の大きな粒子のため概して数週〜数月水溶液とゆっくりと反応する。当業者が理解しているとおり、「水溶性」である材料は相対的に素早く溶解し、「非水溶性」である材料は水に完全に溶けない又は少なくとも溶解することのみが困難である材料である。一般的に、この特徴付けの下、本発明の実施態様で用いられるガラスは、非水溶性ではなく水溶性ではなく、むしろ、中間の水溶性である。
【００４８】
ボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸のガラス材料は、毒性がなく、すなわち宿主の生態組織に有害でない点で生体適合性を有する。又、ヒドロキシアパタイトが形成されないという点から、本発明の好ましい組成物(Ｃａ−フリー)は生物的に活性していない。すなわち、この組成物は生物活性を欠く。生物活性とは、リン酸カルシウム層の成長を促し、又は骨前駆体のリン酸カルシウム化合物に転化する、すなわち、骨と材料との結合を促すリン酸を含有する哺乳類液での材料の能力を指す。
【００４９】
ある態様では、特に明記しない限り本明細書に記載される全てのパーセンテージは重量換算であるという前提の下、用いられるガラスは下記事項を含むホウ酸塩系ガラス材料である。
【００５０】
これら態様でのＫ２ＯおよびＭｇＯの濃度は、各々約１重量％〜約２５重量％である。ほとんどの態様では、１つ又はそれよりも多いＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏは、約１重量％〜約５０重量％、例えば約５重量％〜約２０重量％の重なる濃度にある。１つ又はそれよりも多いＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯは、約１重量％〜約５０重量％、例えば約５重量％〜約４０重量％の重なる濃度にある。Ｃｕが任意の含有微量元素である場合、この組成物は、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏ又は他のＣｕ化合物として０．０５重量％〜５重量％又は０．０１重量％〜２．５重量％のＣｕを更に含む。遷移金属元素は、ｄ−バンドが１原子に最大１０個以下の電子を含む元素であり、とりわけＣｏおよびＮｉを含む。確かに、本発明で使用されるＺｎやＦｅ等の微量元素は、遷移金属である。これら微量元素の微量元素濃度が約０．１重量％〜約２．５重量％等の特定の範囲にある場合、繊維元素が微量元素であることにかかわらず、遷移元素の濃度はその範囲内である。ＺｎとＦｅが２．５重量％以上である場合、遷移元素は微量元素ではない。
【００５１】
本発明に有効な典型的なガラス材料は、以下のとおりである。
＜表１＞微量元素を含有する生体適合性を有したホウ酸塩ガラス（重量％）
【００５２】
多くの態様では、圧縮可能なボディー又はガラス粒子は、これら組成要件又は本明細書の他の狭義の説明を満たす成分のみから構成される、又はこれら組成要件又は本明細書の他の狭義の説明を満たす成分から基本的に構成される。しかし、一般的に、ある態様では、これらの内容を満たさない他の材料を取り入れてもよい。
【００５３】
Ａｇ、Ｃｕ又は他の所定の微量元素を本発明に従い取り込んでよい本明細書内の追加のホウ酸塩系材料は、下記の重量％を含む。なお、１つ又はそれよりも多い他の微量元素を類似濃度でＣｕに加えて又はＣｕの代わりに含めてよいことに留意することを要する。
＜表２＞追加のホウ酸塩系ガラスの重量組成
【００５４】
Ｃｕに加えて、および/又はＡｇ、Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎに加えて、生体適合性を有したホウ酸塩系ガラス材料は、１〜２５重量％のＮａ２Ｏ、１〜２５重量％のＫ２Ｏ、１〜４０重量％のＣａＯ、１〜２５重量％ＭｇＯおよび１〜１０重量％のＰ２Ｏ５と組み合わせた４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３又は５０〜８０重量％のＢ２Ｏ３又は本明細書に記載する更に狭義の範囲のＢ２Ｏ３を含んで成る。すなわち、成分材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜４０重量％のＣａＯを含んでよい。すなわち、成分材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＮａ２Ｏおよび１〜４０重量％のＣａＯを含んでよい。すなわち、成分材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＮａ２Ｏおよび１〜４０重量％のＢａＯを含んでよい。すなわち、成分材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜２５重量％のＭｇＯを含んでよい。すなわち、成分材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜４０重量％のＢａＯを含んでよい。本明細書の生体適合性材料は重量％で様々な酸化物を含有するものとして記載されている。しかし、当業者は、最終のガラス又はガラス/結晶組成物において、酸化物化合物は解離されており、Ｂ２Ｏ３、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５等の特定の酸化物は別々に同定されず、又は必ず別々に存在するという事を理解している。しかしながら、最終の組成物が個々の酸化物を含有したものであると当業者が考えていることは通常であるので、本明細書ではそのようにしている。この事から、本明細書の組成物は同等の基準に基づく。
【００５５】
好ましい態様では、微量元素を含む本発明に用いられる生体適合性を有したガラスは、約４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、例えば約５０〜８０重量％のＢ２Ｏ３を含んでいるのでホウ酸塩系である。ホウ酸塩系材料は、容易な作成、結晶化せずに相対的に低い温度でガラス粒子、ミクロスフェア又は繊維内に作成できること等生物学的使用のためいくつかの重要な利点、特に生体適合性を有している。ケイ酸塩系材料と比較して本明細書に開示されているホウ酸塩系材料は、より速い反応速度、低溶融温度、結晶化耐性があり、シリカがない例では、ボディー中でゆっくりと分解する。本明細書の多くの他の好ましい態様では、最大約１８重量％のＳｉＯ２を用いる一方、材料は、ケイ酸塩−フリーであり、０．１重量％以下のケイ酸塩を含んでおり又はケイ酸塩を使用しない。ホウ酸塩ガラス繊維は、生体内反応においてしばしば中空繊維を形成する一方で、ケイ酸塩ガラスは、この繊維を形成しない。ホウ酸塩ガラス繊維は、生体内で血管形成し易い。又、本明細書に記載するホウ酸塩材料は、体液と反応する際、生体内でホウ素を放出する。
【００５６】
ある用途で特定の選択的態様があり、ガラス中の（元素の又はＣａＯ若しくは他の化合物中の）Ｃａ濃度は約５重量％以下で制御されている。ある好ましい態様では、約０．５重量％以下、例えば０．２重量％以下、更に０．１重量％以下にＣａ濃度が、正確に制御される。Ｃａ濃度を正確に制御するこの態様の利点は、生理リン酸含有液にさらされて、リン酸カルシウム化合物、アパタイトタイプの化合物、および関連する非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）の形成を回避できることである。アパタイト化合物は、ヒドロキシアパタイトＣａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ）、フルオロアパタイトＣａ５（ＰＯ４）３Ｆ、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）および他のカルシウム含有化合物を含む。すなわち、ある態様では、例えば類似のＳｒ又はＢａ化合物よりも放射線不透過性が相対的に低いので、Ｃａアパタイト化合物の形成を回避することに利点がある。ある態様では、より素早く又は更にゆっくりと分解する化合物を形成するためにＣａアパタイト化合物を回避することに利点がある。粘度、溶融温度、および/又は結晶化傾向等の溶融特性を制御するためにＣａを回避することに利点がある。Ｃａフリー組成物には生物活性がない。生物活性とはリン含有の哺乳類液でリン酸カルシウム層の成長を促し、又は骨前駆体のリン酸カルシウム化合物に転化する材料の能力を指す。
【００５７】
ある態様で用いられる生体適合性を有したＣａフリーの材料は、アルカリ酸化物およびアルカリ土類酸化物から選択される残渣を有した約４０重量％〜約９０重量％のＢ２Ｏ３および下記に示す他の任意の成分を含む。例えば、この材料は重量濃度換算で
を含む。
【００５８】
更に、材料は、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏ又は他のＣｕ化合物として０．０５〜５又は０．０１〜２．５重量％の濃度のＣｕおよび/又は他の微量元素を任意に含む。これら態様では、上記に示すように低レベルのＣａが含まれる。他の態様では、実質的にＣａフリーであり、又Ｃａは無く又は０．１重量％以下のＣａを含む。
【００５９】
ある好ましい態様では、ガラスは、約５０重量％〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびこれらの組合せから成る群から選択される約５重量％〜約２０重量％のアルカリ酸化物成分、およびＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、およびこれらの組合せから成る群から選択される約５重量％〜約４０重量％のアルカリ土類酸化物成分を含む。任意の成分は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、Ｆおよび遷移金属元素を含む。ランタノイドは、ある好ましい態様から厳密にそして正確に除去される。ある態様では、生体適合性材料は、約５０重量％〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびこれらの組合せから成る群から選択される約５重量％〜約２０重量％のアルカリ酸化物成分、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびこれらの組合せから成る群から選択される約５重量％〜約４０重量％のアルカリ土類成分、およびＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏ又は他のＣｕ化合物として約０．０５〜５重量％のＣｕから基本的に構成される。
【００６０】
本発明によりＣｕを取り入れているホウ酸塩系Ｃａフリー材料は、重量換算で下記のものを含んでいる。なお、１つ又はそれよりも多い他の微量元素が、類似の濃度でＣｕに加えて又はＣｕに代えて含まれていてもよい。
＜表３＞Ｃａフリーのホウ酸塩ガラスの重量組成
【００６１】
本発明のある態様では、ガラスは、約５〜約２５重量％、例えば約８〜約２０重量％の重複する濃度でアルカリ酸化物Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏおよび/又はＲｂ２Ｏの少なくとも２つを含むために選択される。ガラスの加工性および製造性を改善する、結晶化傾向を低減するために２つ又はそれよりも多いアルカリ化合物を含めることがよいと分かった。１種以上のアルカリ（例えば、混合アルカリ）を用いることで、ガラスのコストを下げ、体液との反応速度を改善し、組織成長および組織再生に有効な追加元素を供することができる。
【００６２】
ある態様の更なる特徴は、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびこれらの組合せから成る群から選択されるアルカリ土類酸化物の重複する濃度が、約１重量％〜約５０重量％、例えば約１重量％〜約３０重量％又は約８重量％〜約２５重量％の範囲にあることである。これらの態様では、１〜４５重量％の重複した範囲、例えば５〜２５重量％の範囲で２つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物が含まれる。ＳｒＯが１０重量％よりも高いＳｒ濃度を得る濃度にある場合、本明細書の微量元素に限定されない。
【００６３】
Ｃｕおよび/又は他の微量元素を取り込み、又混合アルカリ酸化物を用いるこれら態様は、約４０重量％〜約８０重量％のＢ２Ｏ３を含む。これら態様では、Ｃｕ又は他の微量元素化合物に加えて、約４０重量％〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏから成る群から選択される混合アルカリ酸化物、およびＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ又はＣａＯの１つから基本的に構成される。他の態様では、Ｃｕ又は他の微量元素化合物に加えて、約４０重量％〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏから成る群から選択される２つ又はそれよりも多いアルカリ酸化物、およびＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ又はＣａＯから成る群から選択される２つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物から基本的に構成される。例えば、表２の組成物Ａは、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、重複する約５重量％〜約２５重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏから成る群から選択される２つ又はそれよりも多いアルカリ酸化物、重複する約８重量％〜約２５重量％のＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ又はＣａＯからの２つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物から基本的に構成される。他の態様では、１つ又はそれよりも多いＰ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、Ｆおよび遷移金属元素を任意に含む。
【００６４】
本発明は、約６０〜約８２重量％、好ましくは約７０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３組成物を多く有する生体適合性を有したガラス材料の繊維又は粒子を使用することを含む。これら態様では、重複する約１重量％〜約５０重量％、例えば、約５重量％〜約２５重量％、更には約８重量％〜約２０重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびこれら組合せから成る群から選択されるアルカリ酸化物、およびこの範囲で重複する任意の２つ又はそれよりも多いアルカリ酸化物を用いる。又、これら態様では、約１重量％〜約５０重量％、例えば、１重量％〜３０重量％、更には約８重量％〜約２５重量％のＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびこれら組合せから成る群から選択されるアルカリ土類酸化物、およびこの範囲で重複する任意の２つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物を用いる。これら態様では、表３中の組成物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩＩ等のこれら成分から基本的に構成される。一方、他の態様では、１つ又はそれよりも多いＰ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、Ｆおよび遷移金属元素を任意に含む。
【００６５】
前述の混合アルカリおよび高濃度のホウ酸塩を用いる態様では、上記に示す方法で、Ｃａ化合物の形成を回避するために、Ｃａ濃度は０．５重量％以下、例えば、０．２重量％又は０．１重量％以下を含む約５重量％以下に正確に制御されてよい。又、ヒドロキシアパタイト、他のリン酸カルシウム、又は非晶質リン酸カルシウムを形成し易くする最大約４０重量％のＣａＯを含む２つ又はそれよりも多いアルカリ酸化物を含む態様がある。
【００６６】
本発明のある典型的な材料は、おおよそ４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、０．０５〜５重量％のＣｕＯ、並びにＮａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、ＭｇＯおよびＰ２Ｏ５を含む。より具体的には、本発明の材料は、４０〜９０重量％のＢ２Ｏ３、０．１〜５重量％のＣｕＯ、１〜２５重量％のＮａ２Ｏ、１〜２５重量％のＫ２Ｏ、１〜２５重量％のＭｇＯおよび１〜１０重量％のＰ２Ｏ５を含む、又はから基本的に構成される。
【００６７】
他の態様での本発明は、哺乳類の体液に少なくとも部分的に溶解したリン酸塩系又はケイ酸塩系材料から形成されるガラスを用いる。銅又は他の微量元素が、上記に記載する濃度で生体適合性材料に任意に取り込まれる。これら態様では、Ｐ２Ｏ５および/又はＳｉＯ２はガラス形成剤であり、Ｐ２Ｏ５は約２０〜約６５重量％であり、又はＳｉＯ２は約２０〜約６０重量％から成る。又、これら材料は、約８重量％〜約５５重量％、例えば約１０重量％〜約５２重量％の濃度の１つ又はそれよりも多いＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら組合せから成るアルカリ金属酸化物成分を含む。又、これらリン酸塩系ガラスおよびケイ酸塩系ガラスの多くが、ＣａＯ、ＣａＦ２又はこれらの混合物の１つであるカルシウム成分を含む。例えば、これらガラスの多くは、約５重量％〜約４０重量％のＣａＯ若しくはＣａＦ２又はこれらの混合物、例えば約１０重量％〜約３０重量％のＣａＯ若しくはＣａＦ２又はこれらの混合物、又は約１０重量％〜約１５重量％のＣａＯ若しくはＣａＦ２又はこれらの混合物を含む。従って、これら態様の１つでは、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５、１つ又はそれよりも多い約８〜約５５重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約５〜約４０重量％のＣａＯ又はＣａＦ２のカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度の任意のＣｕが含まれる。別の態様では、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５、１つ又はそれよりも多い約１０〜約５２重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約５〜約４０重量％のＣａＯ、ＣａＦ２又はこれらの混合物のカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度の任意のＣｕ又は他の微量元素が含まれる。別の態様では、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５、１つ又はそれよりも多い約８〜約５５重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約１０〜約３０重量％のＣａＯ、ＣａＦ２又はこれらの混合物のカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度の任意のＣｕ又は他の微量元素が含まれる。別の態様では、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２、１つ又はそれよりも多い約８〜約５５重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約５〜約４０重量％のＣａＯ又はＣａＦ２のＣａＯのカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度のＣｕ又は他の微量元素が含まれる。別の態様では、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２、１つ又はそれよりも多い約１０〜約５２重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約５〜約４０重量％のＣａＯ又はＣａＦ２又はこれらの混合物のＣａＯ又はＣａＦ２又はこれらの混合物のカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度のＣｕ又は他の微量元素が含まれる。別の態様では、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２、１つ又はそれよりも多い約８〜約５５重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約１０〜約３０重量％のＣａＯ又はＣａＦ２又はこれらの混合物のＣａＯ又はＣａＦ２又はこれらの混合物のカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度のＣｕ又は他の微量元素が含まれる。ある態様では、ＣａＦ２は厳密に回避され、カルシウム成分はＣａＯである。
【００６８】
本発明の有用なＣｕおよび他の微量元素を含むケイ酸塩系ガラスの例は、以下のとおりである。
＜表４＞生体適合性を有するケイ酸塩系ガラスの組成物の重量パーセント
【００６９】
本発明の有用なＣｕ又は他の微量元素を含む生体適合性を有したリン酸塩系ガラスの例は表５に示される。
＜表５＞生体適合性を有するリン酸塩系ガラスの組成物の重量パーセント
【００７０】
これらリン酸塩系の形成では、約５重量％〜約２５重量％、例えば約８重量％〜２０重量％の重複する濃度のアルカリ酸化物Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏおよび/又はＲｂ２Ｏの少なくとも２つを含めることに利点がある。上記に示すように、２つ又はそれよりも多いアルカリ化合物を含めることで、繊維を作成する上で重要なガラスの加工性および製造性を改善する結晶化傾向を低減することができる利点を有する。１種以上のアルカリ（例えば、混合アルカリ）を用いることで、ガラスのコストを下げ、体液との反応速度を改善し、組織成長と組織再生に有効な追加元素を供することができる。
【００７１】
これらリン酸塩系態様の更なる特徴は、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびこれらの組合せから成る群から選択されるアルカリ土類酸化物の重複する濃度が、約１重量％〜約５０重量％、例えば約１重量％〜約３０重量％又は約８重量％〜約２５重量％の範囲にあることである。これらの態様では、１〜４５重量％の重複した範囲、例えば５〜２５重量％の範囲で２つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物が含まれる。ＳｒＯが１０重量％よりも高いＳｒ濃度を得る濃度にある場合、本明細書の微量元素に限定されない。
【００７２】
又、意図的にある特性に影響を与えるため、異なる成分組成物を用いる本発明の選択的態様がある。例えば、ある態様では、圧縮可能なボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸には、１０〜９０重量％の上記から選択されるある組成物を有する成分、および１０〜９０重量％の異なる組成物の成分が用いられる。更に、２種以上の成分が用いられてもよい。すなわち、材料は、考えた組成物の第１成分材料を含んで成る少なくとも１０重量％の成分と、第２成分材料を含んで成る少なくとも１０重量％の成分とを含んでよい。第１および第２成分材料は、互いに異なる組成物を有する。第１成分材料のみがＣｕおよび/又は他の微量元素を含んでよいと考える。これにより、例えば、ゆっくりと反応する繊維又は粒子と組み合わせた素早く反応する繊維又は粒子の選択肢、又はＣａフリー繊維又は粒子を有するＣａ含有繊維又は粒子の選択肢が可能となる。従って、標準組成成分を選択し、標準組成成分と非標準組成成分とを組み合わせて、提示される塗布のため、すなわち、宿主の特定の要求のため、効果的にカスタマイズし又は全ての組成物にドープさせることができる。又、成長ファクター又は宿主まで届けるための薬を含む中空球を圧縮可能なボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸と組み合わせることができる。
【００７３】
ガラスを製造する方法は、本発明では厳密に限定されない。例えば、ガラスの準備工程では、個々の分析用試薬成分を秤量し、十分に混合し、および約１〜４時間、９００〜１５００℃の範囲の温度で、プラチナ坩堝内で溶融する。次いで、溶融物をスチール又は銅板で急冷して、所望の大きさの粒子まで細かくしたガラスを形成する。溶融物の形成の際、好ましい組成物から成る材料を繊維又は粒子に簡単に形成させることができる。溶融物から直接的に手によって抜き出すこと、又は回転ドラムにより広げて繊維を抜き出すことができる。
【００７４】
生体適合性材料は、ガラス、ガラスセラミック、又は自然に存在するセラミックであってよい。しかしながら、一般的に、本発明においてはガラスの状態であることが好ましい。何故なら、同じ組成物から成る結晶又は部分的に結晶に対応するものよりも、強度があり、又より化学的に均質であるからである。ここで、用語「ガラス」とは、全てガラスである材料と、ガラス部分および結晶部分から成る材料とを含めて使用している。従って、成分材料の約５重量％以下、より好ましくは１重量％以下が結晶材料であるので、生体適合性材料は実質的にはガラスである。上記説明に対応する本発明の多くの態様で使用されているガラスは、例えば、任意の１つ又はそれよりも多いＣｕ化合物等の微量元素化合物に加えて、アルカリ酸化物およびアルカリ土類酸化物等の塩基性酸化物を有する１つ又はそれよりも多い（既知のガラス形成酸化物である）ＳｉＯ２、Ｂ２Ｏ３、Ｐ２Ｏ５等の酸化物の混合物を溶解することで作成される、少なくとも９９重量％の非晶質の固体又は結晶ではない固体である。選択的な態様では、繊維又は粒子は、ガラスおよび多くの態様で完全に（１００％）結晶ではない繊維として機能する結晶を含むガラスセラミック繊維を含む。繊維又は粒子は、ヒドロキシアパタイトの薄い層を形成するために、予め反応させたガラス繊維又は粒子等の予め反応させた生体適合性を有するガラスであってよい。
【実施例１】
【００７５】
図１のルーズなガラス系繊維の圧縮可能なボディーを含んで成る被覆材を、５３重量％のＢ２Ｏ３、２０重量％のＣａＯ、１２重量％のＫ２Ｏ、６重量％のＮａ２Ｏ、５重量％のＭｇＯ、４重量％のＰ２Ｏ５の組成物から成るガラスから用意した。図２に示すように、繊維を形成する過程で形成された、いくつかの残留ビーズ(ミクロスフェア)があった。図３に示すように、繊維径は約３００ｎｍ〜約２０００ｎｍであった。ミクロスフェアは直径がより大きく、図２に示すように約２０ミクロン〜約３００ミクロンであった。
【００７６】
ラットの皮膚欠損をふさぐ実験で、図１の圧縮可能なボディーを使用した。約１５ｍｍ径で約２ｍｍの厚さの円盤状のものを形成するために、手で形作った。図４に示すように、傷にこの円筒形状のものを設けた。ラットは、生後９〜１１週目、体重２００〜３００ｇであるフィッシャー３４４のラットであった。注入する前に、被覆材を２回エチルアルコールで洗浄し、小型箱形炉内で２．５時間２５０℃で殺菌した。塗布するため、ラットの背中の毛を剃り、ヨウ素で消毒し、７０％のエタノールで洗浄した。各ラットをイソフルオリンおよび医療グレードの酸素の混合物で麻酔した。被覆材の塗布後、感染症を防ぐため０．１ｍＬのペニシリンＧプロカインを各ラットの大腿部に注入した。回復するまでの間、外気を有したかご内の加熱パッドにラッドを置いた。
【００７７】
図５〜１０は、コントロールした傷(左側)と圧縮可能なボディーで覆われた傷(右側)の治療の経過を示す画像の代表的なセットを示す。０日目では、全ての傷を塞ぐ被覆材で覆われた傷(白いエリア)をはっきりと示している。図５〜１０の画像により示されるように、２つの傷を３週間監視した。そして、それらの画像は、被覆材で覆われた傷がコントロールした傷と略同じ速さで治癒したことを示している。
【００７８】
図１１〜１４は、被覆材の恩恵を示すためにいくつかの選択した高拡大画像を示している。(被覆材のない)コントロールは左側であり、繊維被覆材で覆った傷は右側である。図１１は、０日目の開いた傷を示している。傷は湿っており、露出した組織があらわれている。図１２は、４日後の傷を示している。コントロールした傷の組織が乾燥し、その外見はダークグレー色になっており、被覆材で覆われた側は標準のかさぶたのように見える。下部にある組織と反応する被覆材により生じたかさぶたが現れて、有益な一時的なバリアが形成される。図１３と図１４では、傷が閉じるにつれて傷からかさぶたが剥離することが見られる。図１３と図１４のコントロール側にあるかさぶたは、色が暗く、乾燥している。
【００７９】
各傷の面積を定期的に測定し、各コントロールした傷と被覆材で覆った傷の平均面積を計算し、時間に対してプロットした。図１５のグラフでは、コントロールした傷と被覆材で覆われた傷との閉口の違いはほとんどなかったことを示している。しかしながら、被覆材で覆われた傷は周縁からこの傷を保護するバリアを有しており、初めは傷の閉口がゆっくりであるものの、バリアにより有害な病原体が外に出やすくなった。
【００８０】
２２日後に、組織学的分析のため犠牲にされた動物の傷と周囲組織が治癒した。図１６は、被覆材で覆われた傷の代表的な組織断面図である。ガラス繊維はこれら写真では見えないが、ガラス繊維は、体液に溶解し、又はかさぶたが剥離する際に除去される。被覆材から離れた動物と反応するガラスミクロスフェアが、図１８、１９および２０に示される。しかしながら、図１８および１９に見られるミクロスフェアは、傷を閉じる前の繊維のインジケーターとして作用する。傷の大きさは、傷に残った反応させたミクロスフェアの大きさと近似していた。おおよその元の傷のサイズ(直径で１ｃｍ以下)を図１６に示し、顕著な治癒が見られる。
【００８１】
図１６〜２０は、生体内で反応して、ヒドロキシアパタイトから成る中空ミクロスフェアを形成するガラスミクロスフェアを示す。開示した組成物から成るガラスを生体内環境に設けて反応させることで、ヒドロキシアパタイトを形成することが先の実験により分かった。図１８は図１７の拡大図であり、血管が反応ガラス玉の近くに見られる。生体内で反応するとガラスから放出されるホウ素が動物内での血管新生効果を生み出し、傷の治療プロセスを高めることが、この血管より明らかである。又、図１９の矢印に示すように、２つの反応させたミクロスフェアに近接する血管があった。又、図２０の矢印に示すように、反応させたミクロスフェアの近傍に３つの血管があった(丸で囲んでいる)。
【００８２】
図１６〜２０にある組織学的な画像から、被覆材の存在下で生じる組織が、周囲の自然の組織と同様に現れている。図１６に示す２つの垂直な点線の間の短い水平な矢印により、皮下組織の未治癒部が示されているが、２２日後、真皮および表皮層が完全に治癒され、(図２０に示す)皮下組織がほとんど完全に治癒された。図２０は、いくつかの反応させたガラス玉を有した完全に治癒されていない皮下組織を示す。目に見える壊死組織又は有害組織はなく、脂肪沈着した髪が、図１７に示す近接する回復した組織にあるのと同様に再成長した組織にある。
【００８３】
上記に示すように、本発明のいくつかの目的が達成され、他の利点も得られた。
【００８４】
本発明又は好ましい態様の要素を導く際、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ」は１つ又は他の要素があることを示している。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」および「ｈａｖｉｎｇ」は含有していること意味し、列挙した要素以外に追加の要素があってよいことを示している。
【００８５】
本発明の範囲から逸脱することなく、上記組成物および方法に様々な変更がなされてよいので、上記記載に含まれるおよび添付の図面に示される全ての事項は、例示であって限定されるべきではないと解釈されよう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、裂傷、糖尿病性潰瘍、床擦れおよびやけど等で開いた傷を治療するための生体適合性被覆材に関する。
【０００２】
本発明は、陸軍省の協定Ｗ８１ＸＷＨ−０８−１−７０６５により、政府のサポートの下で作られた。政府は、本発明についていくつかの権利を有していると思われる。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第７６３８４８４号に記載されているように、(ｉ)炎症、(ｉｉ)線維芽細胞の増殖、(ｉｉｉ)血管増生、(ｉｖ)結合組織合成、(ｖ)上皮形成および(ｖｉ)傷の縮小は、皮膚開口部の治療の間に生じるプロセスである。栄養失調、感染および薬剤を含む様々な要因が治療プロセスに影響を及ぼす。
【０００４】
米国特許第７６０５２９８号には、マトリックス表面に結合する抗菌活性物質としてＡｇ、Ｃｕおよび/又はＺｎを含んで成る傷の被覆剤が開示されている。被覆剤は、吸収性を有したマトリックスおよび抗菌活性物質により形成された第１層を含んで成る。この抗菌活性物質は、マトリックス表面に化学的に又は物理的に結合されている。この物質を含んで成るマトリックスの表面は、親水性ポリマーで覆われている。このマトリックスは、繊維を含んで成り、又不織材料、ガーゼ、発泡材料又は別の可撓性吸収性材料から成る。発泡材料は傷から排出される材料と結合し、それによって傷から離れる利点を有するので、発泡材料は治療プロセスを妨げない。マトリックスは少なくとも１つの繊維を含んで成り、又は少なくとも１つの繊維から形成される。
【０００５】
米国特許第７５１７５３６号には、可撓性ベース層および抗菌性材料を含んで成る傷の被覆材が開示されている。抗菌性材料は、活性炭素を運ぶ貴金属を含んで成る。活性炭素は、活性炭素パウダー、活性炭素粒子、活性炭素繊維から選択される。貴金属は、銀、金、パラジウム、プラチナ、銅および亜鉛から成る群から選択される。
【０００６】
米国特許第７４９５１４６号には、液体状の溶解性材料に懸濁した粒子状の銀化合物と銅化合物とを用いて、治療する傷に近い電気化学ポテンシャルを作用させる傷の被覆材が開示されている。
【０００７】
米国特許第５９７７４２８号には、微量栄養素として銅を含む化合物又は錯体、および多孔性容器に密封された複数の吸収性のある乾燥ヒドロゲル粒子を含んで成る吸収性のある被覆材が開示されている。多孔性容器は傷に付着しない。吸収性のあるヒドロゲル粒子は、滲出液を吸収した後、多孔性容器に密封されたままである。
【０００８】
米国特許第７１６６５４９号には、抗菌剤、抗炎症薬、化粧品製造での食料サプリメントとして加えられる傷を治療するパウダー、医薬品の制汗剤、プラスチックおよびポリマー、トイレットペーパー、染料、漆、石膏および浄化手段中の粉砕したケイ酸塩ガラスリボンが開示されている。
【０００９】
特許出願公報ＷＯ８０／０２３７８号には、哺乳類の血管新生および内皮活性を促進する吸収性のあるプラスチック、エチレン/ビニル酢酸塩、コラーゲン又はアルブミン材料から製造されたキャリアが開示されている。このキャリアは、チューブ、シート、糸又はネット状に形成され、例えば、皮膚潰瘍に覆われる。
【００１０】
裂傷、糖尿病潰瘍、床擦れおよびやけど等に限定されるものではないが、開いた傷を治療するためのプロセスを素早くするための新しい試みが継続して必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、圧縮可能なルーズなガラス系繊維から成る３次元ボディーを含んで成る傷の治療処置のための可撓性被覆材に関する。この繊維は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成る。少なくとも約２５重量％の繊維は、約２００ｎｍ〜約４０００ｎｍの直径を有しており、幅に対するアスペクト比が少なくとも１０となる長さを有する。
【００１２】
又、本発明は、結合ガラス系繊維から成る３次元ボディーを含んで成る傷を治療処置するための硬い被覆材に関する。この繊維は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成る。少なくとも約２５重量％の繊維は、約２００ｎｍ〜約４０００ｎｍの直径を有しており、幅に対するアスペクト比が少なくとも１０となる長さを有する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成る３次元の圧縮可能なボディー、および生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を含んで成る、傷を治療処置するための被覆材に関する。
【００１４】
更に、本発明は、軟膏系キャリア、および軟膏系キャリアに混合される生体適合性材料から成るガラス系粒子を含んで成る傷の治療処置するための生体適合性を有した軟膏又はクリームに関する。このガラス系粒子は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤、および生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を含んで成る。
【００１５】
又、本発明は、傷を閉じるための生体適合性を有した外科用のグルーに関する。このグルーは、接着剤、接着剤に混合される生体適合性材料から成るガラス系粒子を含んで成る。このガラス系粒子は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤、および生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を含んで成る。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、傷を閉じるための外科用縫合糸である。この縫合糸は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る生体適合性材料から成るガラス系繊維、および生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を含んで成る。この縫合糸は、外部にポリマーコーティングを含んで成る。
【００１７】
別の態様では、本発明は、傷に被覆材又は軟膏若しくはクリームを用いること、又は傷を閉じるためのグルーを用いることを含む傷を処置するための方法に関する。
【００１８】
本発明の他の目的および特徴は、一部明らかであって、一部下記にて示す。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、本発明の傷を治療処置する被覆材のルーズなガラス系繊維から成る３次元の圧縮可能なボディーの写真である。
【図２】図２は、ルーズなガラス系繊維の至るところにガラスミクロスフェアが分散されたルーズなガラス系繊維から成るボディーの走査型電子顕微鏡(ＳＥＭ)の画像である。
【図３】図３は、本発明の被覆材のルーズなガラス系繊維から成るボディーの高拡大ＳＥＭの画像である。
【図４】図４は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図５】図５は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図６】図６は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図７】図７は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図８】図８は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図９】図９は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１０】図１０は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１１】図１１は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１２】図１２は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１３】図１３は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１４】図１４は、下記に説明するように傷の治癒経過を示す写真である。
【図１５】図１５は、下記に説明するように時間を関数とした傷面積のグラフ図である。
【図１６】図１６は、本発明の治療した傷の組織染色(Ｈ＆Ｅ)の写真である。
【図１７】図１７は、本発明の治療した傷の組織染色(Ｈ＆Ｅ)の写真である。
【図１８】図１８は、本発明の治療した傷の組織染色(Ｈ＆Ｅ)の写真である。
【図１９】図１９は、本発明の治療した傷の組織染色(Ｈ＆Ｅ)の写真である。
【図２０】図２０は、本発明の治療した傷の組織染色(Ｈ＆Ｅ)の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明では、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成る生体適合性および生分解性を有したガラスが、傷を治療処置するために用いられる。このガラスは、開いた傷に保持されるため、又は傷上に塗布される層として用いられるため、ルーズなガラス系繊維から成る可撓性を有する３次元の圧縮可能なボディーを含む様々な形を採る。別の形状では、ガラスは、傷に塗布される軟膏又はクリーム中で粒子形状である。更に他の形状では、ガラスは、傷を閉じるための縫合糸に形成される繊維として、又は傷を閉じるための外科用のグルー中の粒子として用いられる。
【００２１】
図１に示されるように、ルーズなガラス系繊維から成る３次元の圧縮可能なボディーである本発明の第１態様では、ボディーは、約２００ｎｍ（０．２μｍ（ミクロン））〜約４０００ｎｍ（４μｍ）の直径である繊維を含んで成る。図３は、高倍率で様々な繊維径を示すボディーのＳＥＭ画像である。例えば、ある態様では、繊維は、約２５０ｎｍ（０．２５μｍ）〜約３０００ｎｍ（３μｍ）、例えば、約３００ｎｍ（０．２μｍ）〜約２０００ｎｍ（２μｍ）の直径を有する。これら特に直径の小さな繊維は、可撓性を有しているので潰れずに圧縮可能なボディー内に形成される。この繊維は、コットンボールのような手触りを有する。ある態様では、ボディーは、これらの寸法を満たす繊維のみから成る。一方で他の態様では、ボディーは、他の大きさの繊維、マイクロスフェア、粒子、リボン、フレーク等の他のガラス形態を加えたこれら寸法条件を満たす繊維を含む。繊維は、概して断面が円形である。しかし、繊維の断面形状は、やや平たく、楕円状、他の形状又は円形状でなくてよい。断面は繊維長さに対して横断寸法である。従って、本明細書で使用する「直径」は円断面の直径を指すのみではなく、他の横断寸法、円断面ではない直径も指す。
【００２２】
アッセンブリ中の繊維数は、多くの態様で重要なものではなく、繊維長さ、被覆材の大きさ、および他のファクターに応じて変わる。例えば、多くの態様では、何百又は何千もの繊維があり、典型的には少なくとも約１０、少なくとも約５０又は少なくとも約２００の繊維がある。繊維数の上限は被覆材の大きさにより決定され、ある態様では約５００００以下であり、他の態様ではそれよりも多く含む。
【００２３】
図２に示すように、ボディーは、細かいガラス繊維に加えて、少なくとも約１０μｍ、例えば約１０μｍ〜約５００μｍ、例えば約２０μｍ〜約３００μｍの直径を有するマイクロスフェア又はビーズを含んでもよい。マイクロスフェアに加えて又はマイクロスフェアに代えて、これらの要素は、標準ではない粒子又は標準である粒子、リボン、フレーク、中空球又は他の形状であってよい。ある態様では、マイクロスフェアが好ましい一方で、その形状は多くの態様で重要ではなく、他の事項よりも材料の有用性により決定される。
【００２４】
ガラス繊維から成る３次元のボディーは、概して図１に示されるような非圧縮状態にある際、圧力がかからないリラックスした第１状態にある。又、ボディーが異なる形になり、傷に塗布される際に概して圧縮状態にある際、ボディーは圧力がかかった第２状態にある。ボディーが概して圧縮されない状態で圧力がかからない一方で、各繊維が湾曲する際、ある程度の圧力が繊維にかかる。リラックス状態では、ボディーは少なくとも約３０体積％である空隙を有する。すなわち、ボディーは、ボディーの少なくとも約３０体積％がガラス材料により占有されていない空間を有しているということである。例えば、ボディーは、リラックス状態で約３０体積％〜約９０体積％、例えば約４０体積％〜約７５体積％の空隙を有する。ボディーは圧縮されない状態で傷に塗布されてよい。又は、ボディーを圧縮して、空隙を約１０体積％〜約７５体積％、例えば約１０体積％〜約５０体積％にしてもよい。例えば、ボディーは、約４０体積％〜約７５体積％の圧縮されない空隙および約１０体積％〜約３０体積％の圧縮される空隙を有していてよい。
【００２５】
圧縮可能なボディーの初期の表面積は、全て繊維であるかどうかや繊維の大きさ等の形態に応じて変わる。更に、単位体積当たりの表面積は、圧縮、傷への塗布、および生分解の間に変化する。一般的に、本発明のある態様の圧縮可能なボディーのリラックス状態、圧縮されない状態における表面積/バルク体積は、約１ｃｍ−１〜約２０００ｃｍ−１、例えば約５０ｃｍ−１〜約５００ｃｍ−１である。
【００２６】
図１〜３に示される態様では、繊維は、ボディーにランダムな方向に配置される。別の態様では、繊維はボディーが形成される方法により決定されてよい又は特定の用途により決定されてよい場合、繊維は織物であってよい。例えば、ある態様では、ボディーは、織布又はガーゼの形態と同様に、傷に塗布される織物層の形状である。この層は傷の周縁を覆ってよい。この層により全被覆材が構成されてよく、又は多層被覆材等の多重構造の被覆材が構成されてよい。層は全被覆材を構成してもよいが、本明細書での「層」は被覆材の別の要素を覆う又は覆われる単一層と厳密に限定されない。
【００２７】
単一層が形成される場合、ボディーは、股関節インプラント又は骨修復インプラント等のインプラントを覆う又は塗布するのに適当である。これにより、ボディーでインプラントが固定される。更に、この用途でのガラス繊維から成るボディーは、ガラス材料中に化学的に溶解する微量元素を取り入れることで、インプラント部位に微量元素を運ぶのに適当である。ガラスボディーが層であるこれらの用途では、ガラスボディーは可撓性がある。ランダムに配置された織物繊維においても、これらの態様が用いられてよい。
【００２８】
３次元のボディーは長さ、幅および厚さを有する。図１に示されるような不規則な形状である態様では、これらの寸法は、ｘ、ｙおよびｚ方向各々に最も大きい又は最大の大きさを示す。例えば、図１に示される特定の態様では、長さ約７５ｍｍ(物差しで示されるように３インチ)、幅約５０ｍｍおよび厚さ約５ｍｍ〜２５ｍｍを有する。一般的に、ボディーの寸法は、塗布される傷の大きさにより決定される。それ故、ボディーは、少なくとも約１０ｍｍ、例えば約１０ｍｍ〜約２５０ｍｍ、例えば約１０ｍｍ〜１５０ｍｍ、約１０ｍｍ〜約５０ｍｍ、又は約５０ｍｍ〜約２００ｍｍの非圧縮長さおよび幅を典型的に有する。ボディーは、約２ｍｍ〜約１００ｍｍ又は約５ｍｍ〜３０ｍｍ等少なくとも約２ｍｍの非圧縮厚さを典型的に有する。ボディーは、より大きな寸法で製造又はエンドユーザー又は仲介業者に供給されてよい。
【００２９】
ボディーが層形状であるこれらの態様では、厚さは約１ｍｍ〜１０ｍｍ等、例えば１０ｍｍ以下のように概して小さい。ある態様では、約１ｍｍ〜約３ｍｍの厚さである。層は、例えば約１０〜約３００ｍｍの長さおよび幅を有する正方形状であってよい。又は、層は、例えば約１０〜約７５ｍｍの幅および約５０〜約２５０ｍｍの長さを有する長方形状であってよい。又、層は、約１０〜約７５ｍｍの幅および約２５ｍｍよりも長い長さを有するロール形状であってよい。ボディーが層である、ある好ましい態様では、ボディーは、ボディー厚さの約５〜約３０倍の長さおよび幅を有する。
【００３０】
ある態様では、ボディーにおいて、繊維と少なくとも簡単に結合し、可撓性を有したボディーを硬いボディーへと変える結合操作が行われる。これにより、結合されたガラス系繊維から成る３次元のボディーを含んで成る傷を治療処置するための硬い被覆材が得られる。
【００３１】
別の態様の本発明は、傷を治療処置するための生体適合性のある軟膏又はクリームである。この態様により、当業者が決定する軟膏系又はクリーム系キャリアが特定の傷を処置するために適当である。生体適合性材料から成るガラス系粒子は、軟膏系又はクリーム系キャリアに混合される。ガラス系粒子は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る。ガラス系粒子は、生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を更に含んで成る。
【００３２】
別の態様の本発明は、傷を閉じるための生体適合性を有した外科用グルーである。このグルーは、当業者により決定される特定の傷を処置するために適当である接着剤を含んで成る。又、グルーは、接着剤に混合される生体適合性材料から成るガラス系粒子を含んで成る。ガラス系粒子は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る。又、ガラス系粒子は、生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を更に含んで成る。軟膏、クリーム又はグルー中のガラス系粒子の粒子径は、約１μｍ〜約３００μｍ、例えば約３μｍ〜約５０μｍである。グルー、軟膏およびクリームの文脈において、用語「粒子」には繊維が含まれる。
【００３３】
別の態様は、傷を閉じるための外科用縫合糸である。この外科用縫合糸は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る生体適合性材料のガラス系繊維を含んで成る。ガラス系繊維は、生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５重量％〜１０重量％の濃度であるＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を更に含んで成る。好ましくは、グルーは外部にポリマーコーティング（又は外部ポリマーコーティング）を有する。
【００３４】
前述の各態様と関連して、Ａｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎ等の微量元素、特に好ましい態様では、Ａｇ、Ｃｕ、Ｓｒ、Ｚｎおよび/又はＦｅが、ガラスに好ましくは取り入れられる。銀は、感染防御特性を有する。これらの他の要素は、血管形成に有効な内皮細胞遊走に影響し、組織再生にとって重要である。このようにして、これら微量元素は、傷の治療等の組織成長を促進する際に重要な機能を果たす血管新生を促進する。これは、部位に骨成長ファクターを供して骨の成長を促すことを言う骨伝導性を促進することと区別される。無血管状態を増やすことを含む血管新生、すなわち血管増大は骨伝導性と区別される。
【００３５】
１つ又はそれよりも多い微量元素が用いられるこれらの例では、微量元素は少なくとも約０．０５重量％又は少なくとも約０．１重量％の濃度でガラスに取り込まれる。多くの例では、濃度は（要素につき）１０重量％以下又は５重量％以下、例えば約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％である。生体適合性ガラス材料がホウ酸塩系又はリン酸塩系である場合、微量元素の濃度は５重量％以下である。生体適合性ガラス材料がケイ酸塩系である場合、微量元素の濃度は５重量％よりも高く、１０重量％以下であってよい。微量元素は、Ａｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される。ある好ましい態様では、微量元素は、Ａｇ、Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎから成る群から１つ又はそれよりも多く選択される。１つよりも多いこれら微量元素は、単一組成で用いられる。又、これら元素は、本発明により微量元素として使用されない場合においても、より多く存在してよい。例えば、０．４重量％のＣｕおよび１５重量％のＳｒを含むガラスは、本発明に従い微量元素としてＣｕを含む。又、０．４重量％のＣｕおよび１５重量％のＳｒを含むガラスは、本発明に従い微量元素としてではないＳｒを含む。この材料は、Ｓｒ量を制限することなく、材料のＣｕ量によって約０．０５重量％〜１０重量％の濃度のＡｇ、Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される微量元素の本明細書の要件を満たす。
【００３６】
Ｃｕが望まれる場合、ガラスへのＣｕの源は、ＣｕＯ又はＣｕ２Ｏ等の銅酸化物又は硝酸銅又は硫酸銅等の他の銅化合物であってよい。ある態様では、Ｃｕは約０．０５重量％〜約５重量％（約０．０６〜６重量％のＣｕＯ、約０．０５５〜５．５重量％のＣｕ２Ｏ）の濃度、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％（約０．１２〜３重量％のＣｕＯ、約０．１１〜３重量％のＣｕ２Ｏ）の濃度で取り入れられる。好ましい態様では、約１．２重量％〜約２．４重量％のＣｕＯを供する場合、約１重量％〜約２重量％のＣｕが用いられる。
【００３７】
Ｓｒが望まれる場合、ガラスへのＳｒの源は、ＳｒＯ等の酸化物又はＳｒＣＯ３等の他のＳｒ化合物であってよい。ある態様では、Ｓｒは約０．０５重量％〜約５重量％（約０．０６〜５．９０重量％のＳｒＯ）の濃度、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％（約０．１２〜２．９５重量％のＳｒＯ）の濃度で取り入れられる。好ましい態様では、約１．１８重量％〜約２．３６重量％のＳｒＯを供する場合、約１重量％〜約２重量％のＳｒが用いられる。
【００３８】
Ｚｎが望まれる場合、ガラスへのＺｒの源は、ＺｎＯ等の酸化物又はＺｎ３（ＰＯ４）２−ｘＨ２Ｏ等の他のＺｎ化合物であってよい。ある態様では、Ｚｎは約０．０５重量％〜約５重量％（約０．０６〜６．０重量％のＺｎＯ）の濃度、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％（約０．１２〜３．０重量％のＺｎＯ）の濃度でガラスに取り入れられる。好ましい態様では、約１．２０重量％〜約２．４０重量％のＺｎＯを供する場合、約１重量％〜約２重量％のＺｎが用いられる。
【００３９】
Ｆｅが望まれる場合、ガラスへのＦｅの源は、ＦｅＯ、Ｆｅ３Ｏ４、Ｆｅ２Ｏ３等の酸化物又はＦｅＳＯ４−７Ｈ２Ｏ等の他のＦｅ化合物であってよい。ある態様では、Ｆｅは約０．０５重量％〜約５重量％（約０．０６〜６．４５重量％のＦｅＯ）の濃度、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％（約０．１３〜３．２３重量％のＦｅＯ）の濃度でガラスに取り入れられる。好ましい態様では、約１．２９重量％〜約２．５８重量％のＦｅＯを供する場合、約１重量％〜約２重量％のＦｅが用いられる。
【００４０】
Ａｇが望まれる場合、ガラスへのＡｇの源は、ＡｇＮＯ３又はＡｇＰＯ３であってよい。ある態様では、Ｆｅは約０．０５重量％〜約５重量％の濃度、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度で取り入れられる。
【００４１】
本発明のある態様でのガラス形成剤は、所望の生分解性を得るために平衡させた濃度にある。例えば、ある態様では、ガラス形成剤のホウ酸塩、ケイ酸塩およびリン酸塩の濃度は、各々又材料Ｎａ２Ｏ、ＣａＯおよびＫ２Ｏ中の他の成分に対して５２．９５重量％、０重量％および４．０重量％に平衡に各々保たれている。これに関して平衡に保つことは、他の成分を有する、例えばホウ酸塩および他の成分を含みリン酸塩又はケイ酸塩を含まないガラスを有する、あるガラス形成剤の濃度を平衡に保つことを含む。
【００４２】
多くの好ましい態様では、ガラス形成剤の濃度を平衡に保って、傷への塗布から２週間以内にガラスの少なくとも約２０重量％が生分解する。例えば、ガラス形成剤の濃度を平衡に保って、生後９〜１１週目で体重２００〜３００ｇのフィッシャー３４４のラットの表面にある傷への塗布から２週間以内にガラスの少なくとも約２０重量％が生分解する。この測定では、生体適合性材料の（相対）標準偏差が２５％であり、個体数が１０であるラットでテストが行われる。換言すれば、１０のこれらボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸がラットの傷に塗布されると、平均でガラスの少なくとも約２０重量％が２週間以内に生分解し、ラットの少なくとも６８％でガラスの少なくとも１５重量％が生分解し、およびラットの少なくとも９０％でガラスの少なくとも１０重量％が生分解する。ほとんどの例で生分解は、重量減少する際に生じるが、材料が別の反応をする際にも生じる。
【００４３】
同様に、別の態様では、ガラス形成剤の濃度を平衡に保って、ボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸中の微量元素濃度の少なくとも約２０重量％が、哺乳類宿主への塗布の２週間以内に宿主内に放出される。例えば、ガラス形成剤の濃度を平衡に保って、生後９〜１１週目で体重２００〜３００ｇのフィッシャー３４４のラットへの塗布２週間以内に、微量元素の濃度の少なくとも約２０重量％が宿主内に放出される。この測定では、生体適合性材料の（相対）標準偏差が２５％であり、個体数が１０であるラットでテストが行われる。換言すれば、１０のこれらボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸がラットの傷に塗布されると、平均で微量元素の濃度の少なくとも約２０重量％が２週間以内に放出され、ラットの少なくとも６８％で微量元素濃度の少なくとも１５重量％が放出され、ラットの少なくとも９０％で微量元素濃度の少なくとも１０重量％が放出される。
【００４４】
一方では、ほとんどの態様でガラスは、宿主へ塗布後にそれ程すばやく生分解しないので、適切に血管形成を促進するのに十分な程長い間、微量元素を供しない。例えば、材料の少なくとも３０重量％は少なくとも２週間残存し、２週間以内に生分解しない。すなわち、ガラス形成剤の濃度を平衡に保つことで、生体適合性ガラス材料の少なくとも約３０重量％は、生後９〜１１週目で体重２００〜３００ｇのフィッシャー３４４のラットへの塗布後少なくとも２週間、ボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸中に残存している。この測定では、生体適合性材料の（相対）標準偏差が２５％であり、個体数が１０であるラットでテストが行われる。換言すれば、１０のこれらボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸がラットの傷に塗布されると、平均でガラスの少なくとも約３０重量％が２週間以内に生分解せず、ラットの少なくとも６８％でガラスの少なくとも２２．５重量％が２週間以内に生分解しない。又、ラットの少なくとも９０％で、ガラスの少なくとも１５重量％が２週間以内に生分解しない。
【００４５】
更に、これらの態様では、微量元素の濃度の少なくとも３０重量％が少なくとも２週間
ボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸中に残存している。すなわち、ガラス形成剤の濃度を平衡に保つことで、微量元素の少なくとも約３０重量％は、生後９〜１１週目で体重２００〜３００ｇのフィッシャー３４４のラットへの塗布後少なくとも２週間残存している。この測定では、生体適合性材料の（相対）標準偏差が２５％であり、個体数が１０であるラットでテストが行われる。換言すれば、１０のこれらボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸がラットの傷に塗布されると、平均で微量元素濃度の少なくとも約５０重量％が少なくとも２週間残存し、ラットの少なくとも６８％で微量元素の濃度の少なくとも２２．５重量％が少なくとも２週間ボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸中に残存する。又、ラットの少なくとも９０％で、微量元素の濃度の少なくとも１５重量％が少なくとも２週間残存する。
【００４６】
本発明のある態様では、ガラスは、哺乳類宿主に１日に、ガラス１ｇにつき特定の微量元素の放出速度で微量元素を放出する。放出速度は、宿主内に放出される所望の微量元素の量を決定し、次いで、この速度を得るために生体適合性を有した組成物又は組成物の組み合わせを選ぶことにより、事実上決定される。上記に示すように、ガラス形成剤は、所望の生分解性を得るために平衡に保たれた濃度を有する。関連した態様では、表面積が大きくなると、反応が活発になって放出速度が速くなるので、単位体積当たりの表面積を制御することで放出速度を制御することができる。ガラスの生分解速度は宿主により異なり、ガラスにより異なり、微量元素により異なり、すなわち多くのファクターに依存することを当業者は認識している。例えば、平均心拍速度が速い身体的に活発な宿主により、生分解が促され、それによって、より速い速度での微量元素の放出が促されてよい。ある態様では、組成物は、１日にガラス１ｇにつき微量元素の約０．５〜約１００Ｅ−７モル、例えば、１日にガラス１ｇにつき微量元素の約１〜約２５Ｅ−７モル、１日にガラス１ｇにつき微量元素の約１〜約２０Ｅ−７モル、又は１日にガラス１ｇにつき微量元素の約３〜約１２Ｅ−７モルの微量元素(Ｃｕ)の放出速度を有する。
【００４７】
上記に示すように、発明性を有するガラスボディーおよび他のフォームは、生理液と接触すると、生分解し又は反応する。しかしながら、（例えば、２４時間以上又は２４時間以下で）水性溶液に相対的に素早く溶解する「水溶性」として特徴づけられる論文と比べると、本発明の生体適合性材料は、水又は生理液等の水溶液に素早く溶解しない。すなわち、この材料は、微細な繊維のため数日〜数週、ミクロスフェアおよび直径の大きな粒子のため概して数週〜数月水溶液とゆっくりと反応する。当業者が理解しているとおり、「水溶性」である材料は相対的に素早く溶解し、「非水溶性」である材料は水に完全に溶けない又は少なくとも溶解することのみが困難である材料である。一般的に、この特徴付けの下、本発明の実施態様で用いられるガラスは、非水溶性ではなく水溶性ではなく、むしろ、中間の水溶性である。
【００４８】
ボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸のガラス材料は、毒性がなく、すなわち宿主の生態組織に有害でない点で生体適合性を有する。又、ヒドロキシアパタイトが形成されないという点から、本発明の好ましい組成物(Ｃａ−フリー)は生物的に活性していない。すなわち、この組成物は生物活性を欠く。生物活性とは、リン酸カルシウム層の成長を促し、又は骨前駆体のリン酸カルシウム化合物に転化する、すなわち、骨と材料との結合を促すリン酸を含有する哺乳類液での材料の能力を指す。
【００４９】
ある態様では、特に明記しない限り本明細書に記載される全てのパーセンテージは重量換算であるという前提の下、用いられるガラスは下記事項を含むホウ酸塩系ガラス材料である。
【００５０】
これら態様でのＫ２ＯおよびＭｇＯの濃度は、各々約１重量％〜約２５重量％である。ほとんどの態様では、１つ又はそれよりも多いＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏは、約１重量％〜約５０重量％、例えば約５重量％〜約２０重量％の重なる濃度にある。１つ又はそれよりも多いＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯは、約１重量％〜約５０重量％、例えば約５重量％〜約４０重量％の重なる濃度にある。Ｃｕが任意の含有微量元素である場合、この組成物は、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏ又は他のＣｕ化合物として０．０５重量％〜５重量％又は０．０１重量％〜２．５重量％のＣｕを更に含む。遷移金属元素は、ｄ−バンドが１原子に最大１０個以下の電子を含む元素であり、とりわけＣｏおよびＮｉを含む。確かに、本発明で使用されるＺｎやＦｅ等の微量元素は、遷移金属である。これら微量元素の微量元素濃度が約０．１重量％〜約２．５重量％等の特定の範囲にある場合、繊維元素が微量元素であることにかかわらず、遷移元素の濃度はその範囲内である。ＺｎとＦｅが２．５重量％以上である場合、遷移元素は微量元素ではない。
【００５１】
本発明に有効な典型的なガラス材料は、以下のとおりである。
＜表１＞微量元素を含有する生体適合性を有したホウ酸塩ガラス（重量％）
【００５２】
多くの態様では、圧縮可能なボディー又はガラス粒子は、これら組成要件又は本明細書の他の狭義の説明を満たす成分のみから構成される、又はこれら組成要件又は本明細書の他の狭義の説明を満たす成分から基本的に構成される。しかし、一般的に、ある態様では、これらの内容を満たさない他の材料を取り入れてもよい。
【００５３】
Ａｇ、Ｃｕ又は他の所定の微量元素を本発明に従い取り込んでよい本明細書内の追加のホウ酸塩系材料は、下記の重量％を含む。なお、１つ又はそれよりも多い他の微量元素を類似濃度でＣｕに加えて又はＣｕの代わりに含めてよいことに留意することを要する。
＜表２＞追加のホウ酸塩系ガラスの重量組成
【００５４】
Ｃｕに加えて、および/又はＡｇ、Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎに加えて、生体適合性を有したホウ酸塩系ガラス材料は、１〜２５重量％のＮａ２Ｏ、１〜２５重量％のＫ２Ｏ、１〜４０重量％のＣａＯ、１〜２５重量％ＭｇＯおよび１〜１０重量％のＰ２Ｏ５と組み合わせた４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３又は５０〜８０重量％のＢ２Ｏ３又は本明細書に記載する更に狭義の範囲のＢ２Ｏ３を含んで成る。すなわち、成分材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜４０重量％のＣａＯを含んでよい。すなわち、成分材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＮａ２Ｏおよび１〜４０重量％のＣａＯを含んでよい。すなわち、成分材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＮａ２Ｏおよび１〜４０重量％のＢａＯを含んでよい。すなわち、成分材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜２５重量％のＭｇＯを含んでよい。すなわち、成分材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜４０重量％のＢａＯを含んでよい。本明細書の生体適合性材料は重量％で様々な酸化物を含有するものとして記載されている。しかし、当業者は、最終のガラス又はガラス/結晶組成物において、酸化物化合物は解離されており、Ｂ２Ｏ３、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５等の特定の酸化物は別々に同定されず、又は必ず別々に存在するという事を理解している。しかしながら、最終の組成物が個々の酸化物を含有したものであると当業者が考えていることは通常であるので、本明細書ではそのようにしている。この事から、本明細書の組成物は同等の基準に基づく。
【００５５】
好ましい態様では、微量元素を含む本発明に用いられる生体適合性を有したガラスは、約４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、例えば約５０〜８０重量％のＢ２Ｏ３を含んでいるのでホウ酸塩系である。ホウ酸塩系材料は、容易な作成、結晶化せずに相対的に低い温度でガラス粒子、ミクロスフェア又は繊維内に作成できること等生物学的使用のためいくつかの重要な利点、特に生体適合性を有している。ケイ酸塩系材料と比較して本明細書に開示されているホウ酸塩系材料は、より速い反応速度、低溶融温度、結晶化耐性があり、シリカがない例では、ボディー中でゆっくりと分解する。本明細書の多くの他の好ましい態様では、最大約１８重量％のＳｉＯ２を用いる一方、材料は、ケイ酸塩−フリーであり、０．１重量％以下のケイ酸塩を含んでおり又はケイ酸塩を使用しない。ホウ酸塩ガラス繊維は、生体内反応においてしばしば中空繊維を形成する一方で、ケイ酸塩ガラスは、この繊維を形成しない。ホウ酸塩ガラス繊維は、生体内で血管形成し易い。又、本明細書に記載するホウ酸塩材料は、体液と反応する際、生体内でホウ素を放出する。
【００５６】
ある用途で特定の選択的態様があり、ガラス中の（元素の又はＣａＯ若しくは他の化合物中の）Ｃａ濃度は約５重量％以下で制御されている。ある好ましい態様では、約０．５重量％以下、例えば０．２重量％以下、更に０．１重量％以下にＣａ濃度が、正確に制御される。Ｃａ濃度を正確に制御するこの態様の利点は、生理リン酸含有液にさらされて、リン酸カルシウム化合物、アパタイトタイプの化合物、および関連する非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）の形成を回避できることである。アパタイト化合物は、ヒドロキシアパタイトＣａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ）、フルオロアパタイトＣａ５（ＰＯ４）３Ｆ、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）および他のカルシウム含有化合物を含む。すなわち、ある態様では、例えば類似のＳｒ又はＢａ化合物よりも放射線不透過性が相対的に低いので、Ｃａアパタイト化合物の形成を回避することに利点がある。ある態様では、より素早く又は更にゆっくりと分解する化合物を形成するためにＣａアパタイト化合物を回避することに利点がある。粘度、溶融温度、および/又は結晶化傾向等の溶融特性を制御するためにＣａを回避することに利点がある。Ｃａフリー組成物には生物活性がない。生物活性とはリン含有の哺乳類液でリン酸カルシウム層の成長を促し、又は骨前駆体のリン酸カルシウム化合物に転化する材料の能力を指す。
【００５７】
ある態様で用いられる生体適合性を有したＣａフリーの材料は、アルカリ酸化物およびアルカリ土類酸化物から選択される残渣を有した約４０重量％〜約９０重量％のＢ２Ｏ３および下記に示す他の任意の成分を含む。例えば、この材料は重量濃度換算で
を含む。
【００５８】
更に、材料は、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏ又は他のＣｕ化合物として０．０５〜５又は０．０１〜２．５重量％の濃度のＣｕおよび/又は他の微量元素を任意に含む。これら態様では、上記に示すように低レベルのＣａが含まれる。他の態様では、実質的にＣａフリーであり、又Ｃａは無く又は０．１重量％以下のＣａを含む。
【００５９】
ある好ましい態様では、ガラスは、約５０重量％〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびこれらの組合せから成る群から選択される約５重量％〜約２０重量％のアルカリ酸化物成分、およびＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、およびこれらの組合せから成る群から選択される約５重量％〜約４０重量％のアルカリ土類酸化物成分を含む。任意の成分は、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、Ｆおよび遷移金属元素を含む。ランタノイドは、ある好ましい態様から厳密にそして正確に除去される。ある態様では、生体適合性材料は、約５０重量％〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびこれらの組合せから成る群から選択される約５重量％〜約２０重量％のアルカリ酸化物成分、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびこれらの組合せから成る群から選択される約５重量％〜約４０重量％のアルカリ土類成分、およびＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏ又は他のＣｕ化合物として約０．０５〜５重量％のＣｕから基本的に構成される。
【００６０】
本発明によりＣｕを取り入れているホウ酸塩系Ｃａフリー材料は、重量換算で下記のものを含んでいる。なお、１つ又はそれよりも多い他の微量元素が、類似の濃度でＣｕに加えて又はＣｕに代えて含まれていてもよい。
＜表３＞Ｃａフリーのホウ酸塩ガラスの重量組成
【００６１】
本発明のある態様では、ガラスは、約５〜約２５重量％、例えば約８〜約２０重量％の重複する濃度でアルカリ酸化物Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏおよび/又はＲｂ２Ｏの少なくとも２つを含むために選択される。ガラスの加工性および製造性を改善する、結晶化傾向を低減するために２つ又はそれよりも多いアルカリ化合物を含めることがよいと分かった。１種以上のアルカリ（例えば、混合アルカリ）を用いることで、ガラスのコストを下げ、体液との反応速度を改善し、組織成長および組織再生に有効な追加元素を供することができる。
【００６２】
ある態様の更なる特徴は、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびこれらの組合せから成る群から選択されるアルカリ土類酸化物の重複する濃度が、約１重量％〜約５０重量％、例えば約１重量％〜約３０重量％又は約８重量％〜約２５重量％の範囲にあることである。これらの態様では、１〜４５重量％の重複した範囲、例えば５〜２５重量％の範囲で２つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物が含まれる。ＳｒＯが１０重量％よりも高いＳｒ濃度を得る濃度にある場合、本明細書の微量元素に限定されない。
【００６３】
Ｃｕおよび/又は他の微量元素を取り込み、又混合アルカリ酸化物を用いるこれら態様は、約４０重量％〜約８０重量％のＢ２Ｏ３を含む。これら態様では、Ｃｕ又は他の微量元素化合物に加えて、約４０重量％〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏから成る群から選択される混合アルカリ酸化物、およびＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ又はＣａＯの１つから基本的に構成される。他の態様では、Ｃｕ又は他の微量元素化合物に加えて、約４０重量％〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏから成る群から選択される２つ又はそれよりも多いアルカリ酸化物、およびＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ又はＣａＯから成る群から選択される２つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物から基本的に構成される。例えば、表２の組成物Ａは、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、重複する約５重量％〜約２５重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏから成る群から選択される２つ又はそれよりも多いアルカリ酸化物、重複する約８重量％〜約２５重量％のＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ又はＣａＯからの２つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物から基本的に構成される。他の態様では、１つ又はそれよりも多いＰ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、Ｆおよび遷移金属元素を任意に含む。
【００６４】
本発明は、約６０〜約８２重量％、好ましくは約７０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３組成物を多く有する生体適合性を有したガラス材料の繊維又は粒子を使用することを含む。これら態様では、重複する約１重量％〜約５０重量％、例えば、約５重量％〜約２５重量％、更には約８重量％〜約２０重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびこれら組合せから成る群から選択されるアルカリ酸化物、およびこの範囲で重複する任意の２つ又はそれよりも多いアルカリ酸化物を用いる。又、これら態様では、約１重量％〜約５０重量％、例えば、１重量％〜３０重量％、更には約８重量％〜約２５重量％のＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびこれら組合せから成る群から選択されるアルカリ土類酸化物、およびこの範囲で重複する任意の２つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物を用いる。これら態様では、表３中の組成物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩＩ等のこれら成分から基本的に構成される。一方、他の態様では、１つ又はそれよりも多いＰ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、Ｆおよび遷移金属元素を任意に含む。
【００６５】
前述の混合アルカリおよび高濃度のホウ酸塩を用いる態様では、上記に示す方法で、Ｃａ化合物の形成を回避するために、Ｃａ濃度は０．５重量％以下、例えば、０．２重量％又は０．１重量％以下を含む約５重量％以下に正確に制御されてよい。又、ヒドロキシアパタイト、他のリン酸カルシウム、又は非晶質リン酸カルシウムを形成し易くする最大約４０重量％のＣａＯを含む２つ又はそれよりも多いアルカリ酸化物を含む態様がある。
【００６６】
本発明のある典型的な材料は、おおよそ４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、０．０５〜５重量％のＣｕＯ、並びにＮａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、ＭｇＯおよびＰ２Ｏ５を含む。より具体的には、本発明の材料は、４０〜９０重量％のＢ２Ｏ３、０．１〜５重量％のＣｕＯ、１〜２５重量％のＮａ２Ｏ、１〜２５重量％のＫ２Ｏ、１〜２５重量％のＭｇＯおよび１〜１０重量％のＰ２Ｏ５を含む、又はから基本的に構成される。
【００６７】
他の態様での本発明は、哺乳類の体液に少なくとも部分的に溶解したリン酸塩系又はケイ酸塩系材料から形成されるガラスを用いる。銅又は他の微量元素が、上記に記載する濃度で生体適合性材料に任意に取り込まれる。これら態様では、Ｐ２Ｏ５および/又はＳｉＯ２はガラス形成剤であり、Ｐ２Ｏ５は約２０〜約６５重量％であり、又はＳｉＯ２は約２０〜約６０重量％から成る。又、これら材料は、約８重量％〜約５５重量％、例えば約１０重量％〜約５２重量％の濃度の１つ又はそれよりも多いＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら組合せから成るアルカリ金属酸化物成分を含む。又、これらリン酸塩系ガラスおよびケイ酸塩系ガラスの多くが、ＣａＯ、ＣａＦ２又はこれらの混合物の１つであるカルシウム成分を含む。例えば、これらガラスの多くは、約５重量％〜約４０重量％のＣａＯ若しくはＣａＦ２又はこれらの混合物、例えば約１０重量％〜約３０重量％のＣａＯ若しくはＣａＦ２又はこれらの混合物、又は約１０重量％〜約１５重量％のＣａＯ若しくはＣａＦ２又はこれらの混合物を含む。従って、これら態様の１つでは、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５、１つ又はそれよりも多い約８〜約５５重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約５〜約４０重量％のＣａＯ又はＣａＦ２のカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度の任意のＣｕが含まれる。別の態様では、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５、１つ又はそれよりも多い約１０〜約５２重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約５〜約４０重量％のＣａＯ、ＣａＦ２又はこれらの混合物のカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度の任意のＣｕ又は他の微量元素が含まれる。別の態様では、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５、１つ又はそれよりも多い約８〜約５５重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約１０〜約３０重量％のＣａＯ、ＣａＦ２又はこれらの混合物のカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度の任意のＣｕ又は他の微量元素が含まれる。別の態様では、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２、１つ又はそれよりも多い約８〜約５５重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約５〜約４０重量％のＣａＯ又はＣａＦ２のＣａＯのカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度のＣｕ又は他の微量元素が含まれる。別の態様では、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２、１つ又はそれよりも多い約１０〜約５２重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約５〜約４０重量％のＣａＯ又はＣａＦ２又はこれらの混合物のＣａＯ又はＣａＦ２又はこれらの混合物のカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度のＣｕ又は他の微量元素が含まれる。別の態様では、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２、１つ又はそれよりも多い約８〜約５５重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ又はこれら混合物、約１０〜約３０重量％のＣａＯ又はＣａＦ２又はこれらの混合物のＣａＯ又はＣａＦ２又はこれらの混合物のカルシウム成分、および約０．０５重量％〜約５重量％、例えば約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度のＣｕ又は他の微量元素が含まれる。ある態様では、ＣａＦ２は厳密に回避され、カルシウム成分はＣａＯである。
【００６８】
本発明の有用なＣｕおよび他の微量元素を含むケイ酸塩系ガラスの例は、以下のとおりである。
＜表４＞生体適合性を有するケイ酸塩系ガラスの組成物の重量パーセント
【００６９】
本発明の有用なＣｕ又は他の微量元素を含む生体適合性を有したリン酸塩系ガラスの例は表５に示される。
＜表５＞生体適合性を有するリン酸塩系ガラスの組成物の重量パーセント
【００７０】
これらリン酸塩系の形成では、約５重量％〜約２５重量％、例えば約８重量％〜２０重量％の重複する濃度のアルカリ酸化物Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏおよび/又はＲｂ２Ｏの少なくとも２つを含めることに利点がある。上記に示すように、２つ又はそれよりも多いアルカリ化合物を含めることで、繊維を作成する上で重要なガラスの加工性および製造性を改善する結晶化傾向を低減することができる利点を有する。１種以上のアルカリ（例えば、混合アルカリ）を用いることで、ガラスのコストを下げ、体液との反応速度を改善し、組織成長と組織再生に有効な追加元素を供することができる。
【００７１】
これらリン酸塩系態様の更なる特徴は、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびこれらの組合せから成る群から選択されるアルカリ土類酸化物の重複する濃度が、約１重量％〜約５０重量％、例えば約１重量％〜約３０重量％又は約８重量％〜約２５重量％の範囲にあることである。これらの態様では、１〜４５重量％の重複した範囲、例えば５〜２５重量％の範囲で２つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物が含まれる。ＳｒＯが１０重量％よりも高いＳｒ濃度を得る濃度にある場合、本明細書の微量元素に限定されない。
【００７２】
又、意図的にある特性に影響を与えるため、異なる成分組成物を用いる本発明の選択的態様がある。例えば、ある態様では、圧縮可能なボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸には、１０〜９０重量％の上記から選択されるある組成物を有する成分、および１０〜９０重量％の異なる組成物の成分が用いられる。更に、２種以上の成分が用いられてもよい。すなわち、材料は、考えた組成物の第１成分材料を含んで成る少なくとも１０重量％の成分と、第２成分材料を含んで成る少なくとも１０重量％の成分とを含んでよい。第１および第２成分材料は、互いに異なる組成物を有する。第１成分材料のみがＣｕおよび/又は他の微量元素を含んでよいと考える。これにより、例えば、ゆっくりと反応する繊維又は粒子と組み合わせた素早く反応する繊維又は粒子の選択肢、又はＣａフリー繊維又は粒子を有するＣａ含有繊維又は粒子の選択肢が可能となる。従って、標準組成成分を選択し、標準組成成分と非標準組成成分とを組み合わせて、提示される塗布のため、すなわち、宿主の特定の要求のため、効果的にカスタマイズし又は全ての組成物にドープさせることができる。又、成長ファクター又は宿主まで届けるための薬を含む中空球を圧縮可能なボディー、軟膏、クリーム、グルー又は縫合糸と組み合わせることができる。
【００７３】
ガラスを製造する方法は、本発明では厳密に限定されない。例えば、ガラスの準備工程では、個々の分析用試薬成分を秤量し、十分に混合し、および約１〜４時間、９００〜１５００℃の範囲の温度で、プラチナ坩堝内で溶融する。次いで、溶融物をスチール又は銅板で急冷して、所望の大きさの粒子まで細かくしたガラスを形成する。溶融物の形成の際、好ましい組成物から成る材料を繊維又は粒子に簡単に形成させることができる。溶融物から直接的に手によって抜き出すこと、又は回転ドラムにより広げて繊維を抜き出すことができる。
【００７４】
生体適合性材料は、ガラス、ガラスセラミック、又は自然に存在するセラミックであってよい。しかしながら、一般的に、本発明においてはガラスの状態であることが好ましい。何故なら、同じ組成物から成る結晶又は部分的に結晶に対応するものよりも、強度があり、又より化学的に均質であるからである。ここで、用語「ガラス」とは、全てガラスである材料と、ガラス部分および結晶部分から成る材料とを含めて使用している。従って、成分材料の約５重量％以下、より好ましくは１重量％以下が結晶材料であるので、生体適合性材料は実質的にはガラスである。上記説明に対応する本発明の多くの態様で使用されているガラスは、例えば、任意の１つ又はそれよりも多いＣｕ化合物等の微量元素化合物に加えて、アルカリ酸化物およびアルカリ土類酸化物等の塩基性酸化物を有する１つ又はそれよりも多い（既知のガラス形成酸化物である）ＳｉＯ２、Ｂ２Ｏ３、Ｐ２Ｏ５等の酸化物の混合物を溶解することで作成される、少なくとも９９重量％の非晶質の固体又は結晶ではない固体である。選択的な態様では、繊維又は粒子は、ガラスおよび多くの態様で完全に（１００％）結晶ではない繊維として機能する結晶を含むガラスセラミック繊維を含む。繊維又は粒子は、ヒドロキシアパタイトの薄い層を形成するために、予め反応させたガラス繊維又は粒子等の予め反応させた生体適合性を有するガラスであってよい。
【実施例１】
【００７５】
図１のルーズなガラス系繊維の圧縮可能なボディーを含んで成る被覆材を、５３重量％のＢ２Ｏ３、２０重量％のＣａＯ、１２重量％のＫ２Ｏ、６重量％のＮａ２Ｏ、５重量％のＭｇＯ、４重量％のＰ２Ｏ５の組成物から成るガラスから用意した。図２に示すように、繊維を形成する過程で形成された、いくつかの残留ビーズ(ミクロスフェア)があった。図３に示すように、繊維径は約３００ｎｍ〜約２０００ｎｍであった。ミクロスフェアは直径がより大きく、図２に示すように約２０ミクロン〜約３００ミクロンであった。
【００７６】
ラットの皮膚欠損をふさぐ実験で、図１の圧縮可能なボディーを使用した。約１５ｍｍ径で約２ｍｍの厚さの円盤状のものを形成するために、手で形作った。図４に示すように、傷にこの円筒形状のものを設けた。ラットは、生後９〜１１週目、体重２００〜３００ｇであるフィッシャー３４４のラットであった。注入する前に、被覆材を２回エチルアルコールで洗浄し、小型箱形炉内で２．５時間２５０℃で殺菌した。塗布するため、ラットの背中の毛を剃り、ヨウ素で消毒し、７０％のエタノールで洗浄した。各ラットをイソフルオリンおよび医療グレードの酸素の混合物で麻酔した。被覆材の塗布後、感染症を防ぐため０．１ｍＬのペニシリンＧプロカインを各ラットの大腿部に注入した。回復するまでの間、外気を有したかご内の加熱パッドにラッドを置いた。
【００７７】
図５〜１０は、コントロールした傷(左側)と圧縮可能なボディーで覆われた傷(右側)の治療の経過を示す画像の代表的なセットを示す。０日目では、全ての傷を塞ぐ被覆材で覆われた傷(白いエリア)をはっきりと示している。図５〜１０の画像により示されるように、２つの傷を３週間監視した。そして、それらの画像は、被覆材で覆われた傷がコントロールした傷と略同じ速さで治癒したことを示している。
【００７８】
図１１〜１４は、被覆材の恩恵を示すためにいくつかの選択した高拡大画像を示している。(被覆材のない)コントロールは左側であり、繊維被覆材で覆った傷は右側である。図１１は、０日目の開いた傷を示している。傷は湿っており、露出した組織があらわれている。図１２は、４日後の傷を示している。コントロールした傷の組織が乾燥し、その外見はダークグレー色になっており、被覆材で覆われた側は標準のかさぶたのように見える。下部にある組織と反応する被覆材により生じたかさぶたが現れて、有益な一時的なバリアが形成される。図１３と図１４では、傷が閉じるにつれて傷からかさぶたが剥離することが見られる。図１３と図１４のコントロール側にあるかさぶたは、色が暗く、乾燥している。
【００７９】
各傷の面積を定期的に測定し、各コントロールした傷と被覆材で覆った傷の平均面積を計算し、時間に対してプロットした。図１５のグラフでは、コントロールした傷と被覆材で覆われた傷との閉口の違いはほとんどなかったことを示している。しかしながら、被覆材で覆われた傷は周縁からこの傷を保護するバリアを有しており、初めは傷の閉口がゆっくりであるものの、バリアにより有害な病原体が外に出やすくなった。
【００８０】
２２日後に、組織学的分析のため犠牲にされた動物の傷と周囲組織が治癒した。図１６は、被覆材で覆われた傷の代表的な組織断面図である。ガラス繊維はこれら写真では見えないが、ガラス繊維は、体液に溶解し、又はかさぶたが剥離する際に除去される。被覆材から離れた動物と反応するガラスミクロスフェアが、図１８、１９および２０に示される。しかしながら、図１８および１９に見られるミクロスフェアは、傷を閉じる前の繊維のインジケーターとして作用する。傷の大きさは、傷に残った反応させたミクロスフェアの大きさと近似していた。おおよその元の傷のサイズ(直径で１ｃｍ以下)を図１６に示し、顕著な治癒が見られる。
【００８１】
図１６〜２０は、生体内で反応して、ヒドロキシアパタイトから成る中空ミクロスフェアを形成するガラスミクロスフェアを示す。開示した組成物から成るガラスを生体内環境に設けて反応させることで、ヒドロキシアパタイトを形成することが先の実験により分かった。図１８は図１７の拡大図であり、血管が反応ガラス玉の近くに見られる。生体内で反応するとガラスから放出されるホウ素が動物内での血管新生効果を生み出し、傷の治療プロセスを高めることが、この血管より明らかである。又、図１９の矢印に示すように、２つの反応させたミクロスフェアに近接する血管があった。又、図２０の矢印に示すように、反応させたミクロスフェアの近傍に３つの血管があった(丸で囲んでいる)。
【００８２】
図１６〜２０にある組織学的な画像から、被覆材の存在下で生じる組織が、周囲の自然の組織と同様に現れている。図１６に示す２つの垂直な点線の間の短い水平な矢印により、皮下組織の未治癒部が示されているが、２２日後、真皮および表皮層が完全に治癒され、(図２０に示す)皮下組織がほとんど完全に治癒された。図２０は、いくつかの反応させたガラス玉を有した完全に治癒されていない皮下組織を示す。目に見える壊死組織又は有害組織はなく、脂肪沈着した髪が、図１７に示す近接する回復した組織にあるのと同様に再成長した組織にある。
【００８３】
上記に示すように、本発明のいくつかの目的が達成され、他の利点も得られた。
【００８４】
本発明又は好ましい態様の要素を導く際、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ」は１つ又は他の要素があることを示している。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」および「ｈａｖｉｎｇ」は含有していること意味し、列挙した要素以外に追加の要素があってよいことを示している。
【００８５】
本発明の範囲から逸脱することなく、上記組成物および方法に様々な変更がなされてよいので、上記記載に含まれるおよび添付の図面に示される全ての事項は、例示であって限定されるべきではないと解釈されよう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
傷の治療処置のための可撓性被覆材であって、
ルーズなガラス系繊維から成る３次元圧縮可能なボディーを含んで成り、
ガラス系繊維が、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成り、
ガラス系繊維の少なくとも約２５重量％が、約２００ｎｍ〜約４０００ｎｍの直径および該直径に対するアスペクト比が少なくとも１０となる長さを有している、被覆材。
【請求項２】
生体適合性材料が、Ａｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を含んで成り、
生体適合性材料に化学的に溶解した微量元素が、約０．０５〜１０重量％の濃度を有している、請求項１に記載の被覆材。
【請求項３】
１つ又はそれよりも多い微量元素が、均一にガラス系繊維内に分散されており、それによって前記ガラス系繊維の生分解の際に徐放するようになっている、請求項２に記載の被覆材。
【請求項４】
ガラス系繊維が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏから成る群から選択される１つ又はそれよりも多いアルカリ酸化物、および
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯから成る群から選択される１つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物を含んで成る、請求項１〜３のいずれかに記載の被覆材。
【請求項５】
圧縮可能なボディーが、第１組成物から成る繊維、および第１組成物とは異なる第２組成物から成る繊維を含んで成る、請求項１〜４のいずれかに記載の被覆材。
【請求項６】
Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ｂ２Ｏ３およびこれらの組合せから成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成り、約１０〜約５００μｍの直径を有している、約１〜約２５重量％のガラス系粒子を更に含んで成り、前記粒子がガラス系繊維間に分配されている、請求項１〜５のいずれかに記載の被覆材。
【請求項７】
ガラス系粒子がミクロスフェアである、請求項６に記載の被覆材。
【請求項８】
ガラス系繊維が、生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５〜１０重量％の濃度のＣｕを含んで成る、請求項１〜７のいずれかに記載の被覆材。
【請求項９】
ガラス系繊維が不規則に方向づけされている、請求項１〜８のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１０】
圧縮されていない状態の圧縮可能なボディーが、少なくとも約３０体積％の空隙を有している、請求項１〜９のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１１】
圧縮されていない状態の圧縮可能なボディーが、約５ｍｍ〜約３０ｍｍの厚さを有している、請求項１〜１０のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１２】
圧縮可能なボディーが層である、請求項１〜１１のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１３】
圧縮可能なボディーが、ボディーの厚さの約５〜約３０倍の長さおよび幅を有する層である、請求項１〜１１のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１４】
層が織物である、請求項１〜１３のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１５】
傷の治療処置のための被覆材であって、
Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成るガラス系の生体適合性材料から成る３次元のボディー、および
Ａｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素
を含んで成り、
生体適合性材料に化学的に溶解した微量元素が約０．０５〜１０重量％の濃度を有している、被覆材。
【請求項１６】
傷の治療処置のための硬い被覆材であって、
結合したガラス系繊維から成る３次元のボディーを含んで成り、
ガラス系繊維が、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成り、
ガラス系繊維の少なくとも約２５重量％が、約２００ｎｍ〜約４０００ｎｍの直径および該直径に対するアスペクト比が少なくとも１０となる長さを有している、被覆材。
【請求項１７】
傷の治療処置のための生体適合性を有した軟膏又はクリームであって、
軟膏系又はクリーム系のキャリア、
該軟膏系又はクリーム系のキャリアに混合された生体適合性材料から成るガラス系粒子、および
生体適合性材料に化学的に溶解した微量元素であって、約０．０５〜１０重量％の濃度のＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素
を含んで成り、
ガラス系粒子が、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る、軟膏又はクリーム。
【請求項１８】
傷を閉じるための生体適合性を有した外科用グルーであって、
グルーが、
接着剤、
接着剤に混合される生体適合性材料から成るガラス系粒子および/又は繊維、並びに、
生体適合性材料に化学的に溶解した微量元素であって、約０．０５〜１０重量％の濃度のＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素
を含んで成り、
ガラス系粒子が、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る、グルー。
【請求項１９】
傷を閉じるための外科用縫合糸であって、
縫合糸が、
Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る生体適合性材料から成るガラス系繊維、および
生体適合性材料に化学的に溶解した微量元素であって、約０．０５〜１０重量％の濃度のＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素
を含んで成り、
縫合糸が外部にポリマーコーティングを含んで成る、縫合糸。
【請求項１】
傷の治療処置のための可撓性被覆材であって、
ルーズなガラス系繊維から成る３次元圧縮可能なボディーを含んで成り、
ガラス系繊維が、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成り、
ガラス系繊維の少なくとも約２５重量％が、約２００ｎｍ〜約４０００ｎｍの直径および該直径に対するアスペクト比が少なくとも１０となる長さを有している、被覆材。
【請求項２】
生体適合性材料が、Ａｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素を含んで成り、
生体適合性材料に化学的に溶解した微量元素が、約０．０５〜１０重量％の濃度を有している、請求項１に記載の被覆材。
【請求項３】
１つ又はそれよりも多い微量元素が、均一にガラス系繊維内に分散されており、それによって前記ガラス系繊維の生分解の際に徐放するようになっている、請求項２に記載の被覆材。
【請求項４】
ガラス系繊維が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏから成る群から選択される１つ又はそれよりも多いアルカリ酸化物、および
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯから成る群から選択される１つ又はそれよりも多いアルカリ土類酸化物を含んで成る、請求項１〜３のいずれかに記載の被覆材。
【請求項５】
圧縮可能なボディーが、第１組成物から成る繊維、および第１組成物とは異なる第２組成物から成る繊維を含んで成る、請求項１〜４のいずれかに記載の被覆材。
【請求項６】
Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ｂ２Ｏ３およびこれらの組合せから成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成り、約１０〜約５００μｍの直径を有している、約１〜約２５重量％のガラス系粒子を更に含んで成り、前記粒子がガラス系繊維間に分配されている、請求項１〜５のいずれかに記載の被覆材。
【請求項７】
ガラス系粒子がミクロスフェアである、請求項６に記載の被覆材。
【請求項８】
ガラス系繊維が、生体適合性材料に化学的に溶解した約０．０５〜１０重量％の濃度のＣｕを含んで成る、請求項１〜７のいずれかに記載の被覆材。
【請求項９】
ガラス系繊維が不規則に方向づけされている、請求項１〜８のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１０】
圧縮されていない状態の圧縮可能なボディーが、少なくとも約３０体積％の空隙を有している、請求項１〜９のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１１】
圧縮されていない状態の圧縮可能なボディーが、約５ｍｍ〜約３０ｍｍの厚さを有している、請求項１〜１０のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１２】
圧縮可能なボディーが層である、請求項１〜１１のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１３】
圧縮可能なボディーが、ボディーの厚さの約５〜約３０倍の長さおよび幅を有する層である、請求項１〜１１のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１４】
層が織物である、請求項１〜１３のいずれかに記載の被覆材。
【請求項１５】
傷の治療処置のための被覆材であって、
Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成るガラス系の生体適合性材料から成る３次元のボディー、および
Ａｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素
を含んで成り、
生体適合性材料に化学的に溶解した微量元素が約０．０５〜１０重量％の濃度を有している、被覆材。
【請求項１６】
傷の治療処置のための硬い被覆材であって、
結合したガラス系繊維から成る３次元のボディーを含んで成り、
ガラス系繊維が、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択される１つ又はそれよりも多いガラス形成剤を含んで成り、
ガラス系繊維の少なくとも約２５重量％が、約２００ｎｍ〜約４０００ｎｍの直径および該直径に対するアスペクト比が少なくとも１０となる長さを有している、被覆材。
【請求項１７】
傷の治療処置のための生体適合性を有した軟膏又はクリームであって、
軟膏系又はクリーム系のキャリア、
該軟膏系又はクリーム系のキャリアに混合された生体適合性材料から成るガラス系粒子、および
生体適合性材料に化学的に溶解した微量元素であって、約０．０５〜１０重量％の濃度のＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素
を含んで成り、
ガラス系粒子が、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る、軟膏又はクリーム。
【請求項１８】
傷を閉じるための生体適合性を有した外科用グルーであって、
グルーが、
接着剤、
接着剤に混合される生体適合性材料から成るガラス系粒子および/又は繊維、並びに、
生体適合性材料に化学的に溶解した微量元素であって、約０．０５〜１０重量％の濃度のＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素
を含んで成り、
ガラス系粒子が、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る、グルー。
【請求項１９】
傷を閉じるための外科用縫合糸であって、
縫合糸が、
Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＢ２Ｏ３から成る群から選択されるガラス形成剤を含んで成る生体適合性材料から成るガラス系繊維、および
生体適合性材料に化学的に溶解した微量元素であって、約０．０５〜１０重量％の濃度のＡｇ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎから成る群から選択される１つ又はそれよりも多い微量元素
を含んで成り、
縫合糸が外部にポリマーコーティングを含んで成る、縫合糸。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【公表番号】特表２０１３−５１６２８５（Ｐ２０１３−５１６２８５Ａ）
【公表日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４８１１９（Ｐ２０１２−５４８１１９）
【出願日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２０３６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８５０９２
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５０１３０５８４４）ザ・キュレーターズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミズーリ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＣＵＲＡＴＯＲＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＭＩＳＳＯＵＲＩ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２０３６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８５０９２
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５０１３０５８４４）ザ・キュレーターズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミズーリ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＣＵＲＡＴＯＲＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＭＩＳＳＯＵＲＩ
【Ｆターム（参考）】
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