説明

優秀な鎮痛作用を示すバニロイドアンタゴニストとしての4−(メチルスルホニルアミノ)フェニルアナログおよびこれを含む医薬組成物

本発明は、強力なバニロイドレセプターのアンタゴニストとしての新規な4−(メチルスルホニルアミノ)フェニルアナログおよびこれを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、痛み、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経変性、神経症性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼、または粘膜の炎症、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、炎症性疾患および緊急性の尿失禁を含む痛み疾患または炎症性疾患を予防、緩和、または治療するための鎮痛剤として有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の一般式(I)によって表される化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体であって、
【化1】

式中、AはCONH、NHCO、NHC(=S)NH、NHC(=O)NHであり、
からRは、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、1〜3個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、1〜6個の炭素原子を有するアルキルエステル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、5員環または6員環の複素環から選択される少なくとも1つであり、
およびRは、RおよびRの両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および1〜6個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも1つで任意に置換される、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、1〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも1つであり、
Bは
【化2A】

【化2B】

から選択される基であり、
ここでRからR17は、独立して、水素、ハロゲン原子、および1つより多くのハロゲン原子で任意に置換された1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基から選択される少なくとも1つであり、Cは、1つ以上のヘテロ原子を含んでもよい1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基から選択される基であり、m、n、p、q、r、およびsは0〜3の整数であり、
星印*はキラル炭素原子を示し、実線と破線の二重線は二重結合または単結合鎖を示す、化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体。
【請求項2】
以下の一般式(II)によって表され、
【化3】

式中、RからRは、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、1〜3個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、1〜6個の炭素原子を有するアルキルエステル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、5員環または6員環の複素環から選択される少なくとも1つであり、
およびRは、RおよびRの両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および1〜6個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも1つで任意に置換される、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、1〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも1つであり、
Bは、請求項1に示す一般式(I)において規定される基(I−1)から(I−6)から選択される基であり、
星印*はキラル炭素原子を示す、請求項1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体。
【請求項3】
前記化合物が、
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−51、KMJ−372)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−クロロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−52、KMJ−470)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−ブロモ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−53、SH−173)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−ヨード−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−54、SH−168)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−55、SH−285)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−シアノ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−56、SH−219)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル)プロピオンアミド(1−57、KMJ−806)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−カルボキシル−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−58、KMJ−788)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−メトキシカルボニル−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−59、KMJ−838)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−(ベンジルアミノ)カルボニル−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−60、KMJ−836)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−ピペリジノ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−61、YS−65)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−モルホリノ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−62、YS−49)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−(N−Boc)ピペラジノ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−63、YS−76)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−ピペラジノ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−64、YS−79)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−65、CHK−717)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−66、KMJ−708)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(1−67、KMJ−698)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(2−7、KMJ−750)、N−(4−クロロ)−2−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(2−8、YS−85)、N−(3,4−ジクロロ)−2−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(2−9、YS−97)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−(2S)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(3−5、SU−834)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−(2R)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(3−6、SU−824)、N−(4−クロロベンジル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−1、SH−291)、N−(4−クロロベンジル)−2−[3−クロロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−2、SH−290)、N−(4−クロロベンジル)−2−[3−ブロモ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−3、SH−335)、N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−4、SH−94)、N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−[3−クロロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−5、SH−286)、N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−[3−ブロモ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−6、SH−337)、N−(4−メチルベンジル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−7、SH−351)、N−(4−イソプロピルベンジル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−8、KMJ−928)、N−(4−メトキシベンジル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−9、SH−353)、N−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−10、SH−93)、N−(4−フェニルベンジル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−11、KMJ−498)、N−(1−ナフチルメチル)−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−12、SH−92)、N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−13、SH−112)、N−[2−(4−tert−ブチルフェニル)エチル]−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−14、KMJ−374)、N−[3−(3,4−ジメチルフェニル)プロピル]−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−15、SU−770)、N−[3−(3,4−ジメチルフェニル)プロピル]−(2R)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−16、SU−774)、N−[3−(3,4−ジメチルフェニル)プロピル]−(2S)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−17、SU−776)、N−[3−(3,4−ジメチルフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−18、KMJ−686)、N−[3−(4−クロロフェニル)プロピル]−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−19、KMJ−518)、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−20、KMJ−732)、N−ベンジルオキシ−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−21、SH−109)、N−(ベンズヒドリル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−22、SH−130)、N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−23、SH−116)、N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−24、KMJ−378)、N−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−25、KMJ−724)、N−(3,3−ジ(4−メチルフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−26、KMJ−908)、N−(3,3−ジ(4−フルオロフェニル)−2−プロペニル]−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−27、SH−135)、N−(2−(10,11)−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)エチル]−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(4−28、SH−199)、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−2−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(5−1、CHK−512)、N−[2−(4−tert−ブチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−2−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(5−2、CHK−514)、2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]プロピオンアミド(5−3、SU−542)、2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−N−[2−4−tert−ブチルベンジル]−3−ピバロキシプロピル]プロピオンアミド(5−4、SU−564)、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−2−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(5−5、CHK−479)、N−[2−(4−tert−ブチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−2−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(5−6、CHK−499)、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−2−[3−クロロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(5−7、KNJ−472)、N−[2−(4−tert−ブチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−2−[3−クロロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(5−8、KMJ−690)、N−[(1R)−1−ベンジル−2−(ピバロキシ)エチル]−(2S)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−1、SU−730)、N−[(1S)−1−ベンジル−2−(ピバロキシ)エチル]−(2S)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−2、SU−634)、N−[(1S)−1−ベンジル−2−(ピバロキシ)エチル]−(2R)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−3、SU−636)、N−[(1R)−1−ベンジル−2−(ピバロキシ)エチル]−(2R)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−4、SU−728)、N−[(2R)−2−ベンジル−3−(ピバロキシ)プロピル]−(2S)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−5、SU−826)、N−[(2S)−2−ベンジル−3−(ピバロキシ)プロピル]−(2S)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−6、SU−830)、N−[(2S)−2−ベンジル−3−(ピバロキシ)プロピル]−(2R)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−7、SU−838)、N−[(2R)−2−ベンジル−3−(ピバロキシ)プロピル]−(2R)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−8、SU−818)、N−[(2R)−2−(4−tert−ブチル)ベンジル−3−(ピバロキシ)プロピル]−(2S)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−9、MK−271)、N−[(2S)−2−(4−tert−ブチル)ベンジル−3−(ピバロキシ)プロピル]−(2S)−2−[3−フルオロ−4
−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−10、MK−272)、N−[(2S)−2−(4−tert−ブチル)ベンジル−3−(ピバロキシ)プロピル]−(2R)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−11、MK−450)、N−[(2R)−2−(4−tert−ブチル)ベンジル−3−(ピバロキシ)プロピル]−(2R)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−12、MK−452)、N−[(2R)−2−(4−tert−ブチル)ベンジル−3−(ピバロキシ)プロピル]−(2S)−2−[3−クロロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−13、MK−453)、N−[(2S)−2−(4−tert−ブチル)ベンジル−3−(ピバロキシ)プロピル]−(2S)−2−[3−クロロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド(6−14、MK−451)、2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオン酸(7−4、CHK−624)、2−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオン酸(8−11)、2−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオン酸(8−12)、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−2−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオンアミド(9−1、CHK−520)、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオンアミド(9−2、CHK−543)、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−2−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオンアミド(9−3、CHK−493)、N−[3−(3,4−ジメチルフェニル)プロピル]−2−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオンアミド(9−4、CHK−591)、N−[3−(3,4−ジメチルフェニル)プロピル]−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオンアミド(9−5、CHK−656)、N−[3−(3,4−ジメチルフェニル)プロピル]−2−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオンアミド(9−6、CHK−600)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオンアミド(9−7、CHK−715)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオンアミド(9−8、CHK−655)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−2−メチルプロピオンアミド(9−9)、1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸(10−5)、1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸(11−7、CHK−530)、1−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸(11−8)、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド(12−1、CHK−533)、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド(12−2、CHK−538)、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ピバロキシプロピル]−1−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド(12−3、CHK−541)、N−[3−(3,4−ジメチルフェニル)プロピル]−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド(12−4、CHK−590)、N−[3−(3,4−ジメチルフェニル)プロピル]−1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド(12−5)、N−[3−(3,4−ジメチルフェニル)プロピル]−1−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド(12−6、CHK−632)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド(12−7、CHK−719)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド(12−8、CHK−659)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−1−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド(12−9、CHK−718)
からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
以下の一般式(III)によって表され、
【化4】

式中、RからRは、RからRの全てが同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、1〜3個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、1〜6個の炭素原子を有するアルキルエステル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、5員環または6員環の複素環から選択される少なくとも1つであり、
およびRは、RおよびRの両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および1〜6個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも1つで任意に置換される、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、1〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも1つであり、
Bは、請求項1に示す一般式(I)において規定される基(I−1)から(I−6)から選択される基であり、
星印*はキラル炭素原子を示す、請求項1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体。
【請求項5】
前記化合物が、
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(15−1、LJO−328)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[3−クロロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(15−2、CHK−992)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(15−3、CHK−575)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[3−(メトキシカルボニル)−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(15−4、YHS−187)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[3−カルボキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(15−5、YHS−209)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{(1R)−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(16−5、SU−388)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{(1S)−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(16−6、SU−400)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{(1R)−1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(17−3、CJU−032)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{(1S)−1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(17−6、CJU−039)、N−[(2R)−2−ベンジル−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{(1R)−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−1、MK−229)、N−[(2S)−2−ベンジル−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{(1R)−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−2、MK−202)、N−[(2R)−2−ベンジル−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{(1S)−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−3、MK−230)、N−[(2S)−2−ベンジル−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{(1S)−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−4、MK−228)、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−5、LJO−388)、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{(1R)−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−6、SU−472)、N−[(2R)−2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{(1R)−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−7、SU−512)、N−[(2S)−2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{(1R)−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−8)、N−[2−(4−tert−ブチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−9、LJO−401)、N−[2−(4−tert−ブチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{1(R)−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−10、MK−296)、N−[2(R)−(4−tert−ブチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{1(R)−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−11、MK−334)、N−[2(S)−(4−tert−ブチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{1(R)−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−12、MK−298)、N−[2−(3,4−(ジメチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル)−N’−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−13、LJO−344)、N−[2−(4−tert−ブチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}チオウレア(18−14、LJO−366)、N−[(2R)−3−フェニル−1−ピバロイルオキシ−2−プロピル]−N’−[(R)−α−メチル−4−(メチルスルホニルアミノ)ベンジル]チオウレア(19−13、SU−692)、N−[(2S)−3−フェニル−1−ピバロイルオキシ−2−プロピル]−N’−[(R)−α−メチル−4−(メチルスルホニルアミノ)ベンジル]チオウレア(19−14、SU−704)、N−[(2R)−3−フェニル−1−ピバロイルオキシ−2−プロピル]−N’−[(S)−α−メチル−4−(メチルスルホニルアミノ)ベンジル]チオウレア(19−15、SU−720)、N−[(2S)−3−フェニル−1−ピバロイルオキシ−2−プロピル]−N’−[(S)−α−メチル−4−(メチルスルホニルアミノ)ベンジル]チオウレア(19−16、SU−710)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[4−(メチルスルホニルアミノ)−3−フルオロフェニル]プロピル}チオウレア(20−12、LJO−399)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[4−(メチルスルホニルアミノ)−3−フルオロフェニル]−2−メチルプロピル}チオウレア(20−13、LJO−402)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{[4−(メチルスルホニルアミノ)−3−フルオロフェニル](フェニル)メチル}チオウレア(20−14、LJO−403)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[4−(メチルスルホニルアミノ)−3−フルオロフェニル]−2−フェニルエチル}チオウレア(20−15、LJO−395)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−メチル−1−[4−(メチルスルホニルアミノ)−フェニル]エチル}チオウレア(21−7、CHK−593)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−メチル−1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−エチル}チオウレア(21−8、CHK−660)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−メチル−1−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]−エチル}チオウレア(21−9、CHK−629)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロピル}チオウレア(22−7、CHK−579)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロピル}チオウレア(22−8)、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[3−メトキシ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]シクロプロピル}チオウレア(22−9、CHK−631)
からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
以下の一般式(IV)によって表され、
【化5】

式中、RからRは、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、1〜3個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、1〜6個の炭素原子を有するアルキルエステル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、5員環または6員環の複素環から選択される少なくとも1つであり、
およびRは、RおよびRの両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および1〜6個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも1つで任意に置換される、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、1〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも1つであり、
Bは、請求項1に示す一般式(I)において規定される基(I−1)から(I−6)から選択される基であり、
星印*はキラル炭素原子を示す、請求項1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体。
【請求項7】
前記化合物が、
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}ウレア(23−1、MK−82)、
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}ウレア(23−2、MK−205)
からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
以下の一般式(V)によって表され、
【化6】

式中、RからRは、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、1〜3個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、1〜6個の炭素原子を有するアルキルエステル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、5員環または6員環の複素環から選択される少なくとも1つであり、
およびRは、RおよびRの両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および1〜6個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも1つで任意に置換される、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、1〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも1つであり、
Bは、請求項1に示される一般式(I)において規定される基(I−1)から(I−6)から選択される基であり、
星印*はキラル炭素原子を示す、請求項1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体。
【請求項9】
前記化合物が、
N−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}−3−(4−tert−ブチルフェニル)アセトアミド(24−1、KMJ−586)、
N−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}−3−(4−tert−ブチルフェニル)プロパンアミド(24−2、KMJ−552)、
N−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}−3−(4−tert−ブチルフェニル)−2−プロペンアミド(24−3、KMJ−570)、
N−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}−3−(3,4−ジメチルフェニル)プロパンアミド(24−4、CHK−602)、
N−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}−3−(3,4−ジメチルフェニル)−2−プロペンアミド(24−5、CHK−651)、
N−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}−3−(4−クロロフェニル)プロペンアミド(24−6、KMJ−534)、
N−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}−3−(4−クロロフェニル)−2−プロペンアミド(24−7、KMJ−558)、
N−{1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル]エチル}−3−(3,4−ジメチルフェニル)ブタンアミド(24−8、CHK−647)
からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
前記RからRが、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、1〜3個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、1〜6個の炭素原子を有するアルキルエステル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、5員環または6員環の複素環から選択される少なくとも1つである、請求項1、2、4、6および8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
前記RおよびRが、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および1〜6個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも1つで任意に置換される、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、1〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも1つである、請求項1、2、4、6および8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とともに、活性成分として請求項1に記載の一般式(I)の化合物をバニロイドレセプターのアンタゴニストのための有効量で含む医薬組成物。
【請求項13】
痛み疾患が、バニロイドレセプターのアンタゴニスト性活性によって引き起こされる、痛み、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経変性、神経症性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼、または粘膜の炎症、発熱、咳、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項14】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とともに、活性成分として請求項1、2、4、6、および8のいずれか一項の化合物を鎮痛剤および抗炎症剤のための有効量で含む医薬組成物。

【公表番号】特表2007−521288(P2007−521288A)
【公表日】平成19年8月2日(2007.8.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−518539(P2006−518539)
【出願日】平成16年7月2日(2004.7.2)
【国際出願番号】PCT/KR2004/001641
【国際公開番号】WO2005/003084
【国際公開日】平成17年1月13日(2005.1.13)
【出願人】(506003624)グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (13)
【Fターム(参考)】