光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法
【課題】光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物を製造できる新たな方法を提供する。
【解決手段】例えば（１−１）で示されるグリオキシル酸化合物と、（２）で示されるアルデヒドを、光学活性ピロリジン化合物の存在下に反応させる工程を含む、（４）で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法。
【解決手段】例えば（１−１）で示されるグリオキシル酸化合物と、（２）で示されるアルデヒドを、光学活性ピロリジン化合物の存在下に反応させる工程を含む、（４）で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物は、例えば、医薬、農薬等の原体又は製造中間体として、或いはパントテン酸等のビタミン類の製造中間体として有用であることが知られている。
光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法としては、例えば、非特許文献１に、グリオキシル酸エチル単量体とヘキサナールとを式（１０）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される軸不斉アミノスルホナミドの存在下で反応させる方法が開示されている。また、非特許文献２に、グリオキシル酸エチル多量体とイソブチルアルデヒドとを光学活性なヒスチジンの存在下で反応させる方法が開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1738
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16642
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物を製造できる新たな方法を提供することである。
【０００７】
グリオキシル酸化合物は、通常、多量体の形態でトルエン溶液として市販されている。単量体は、多量体よりも反応性が高いという利点がある。単量体は多量体の熱分解により生じるが、反応性が高いために、容易に重合し、またすぐに水と反応する。従って、単量体の形態での使用には、多量体を熱分解した後、使用直前に蒸留する必要がある、また、非水系の反応に限られる等の問題があった。従って、多量体の形態での使用が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、かかる状況下、グリオキシル酸化合物を多量体の形態で使用できる、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の新たな製造法について検討した結果、特定の不斉触媒の存在下での反応が、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造に優れていることを見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］式（１−１）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ１は、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基又は水素原子を表し、ｎは２以上の整数を表す。）
で示されるグリオキシル酸化合物（以下、グリオキシル酸化合物（１−１）ともいう）、又は式（１−２）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ１及びｎは上記で定義された通りである。）
で示されるグリオキシル酸化合物（以下、グリオキシル酸化合物（１−２）ともいう）と、式（２）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子を表す。）
で示されるアルデヒド（以下、アルデヒド（２）ともいう）とを、式（３）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を表す。）で示されるシリルオキシ基を表し、＊＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性ピロリジン化合物（以下、光学活性ピロリジン化合物（３）ともいう）の存在下に反応させる工程を含む、式（４）：
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（以下、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）ともいう）の製造方法。
群Ｇ１：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群
群Ｇ２：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
［２］反応が溶媒の存在下で行われる、上記［１］記載の製造方法。
［３］溶媒が、芳香族炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒及び水からなる群より選択される少なくとも１種の溶媒である、上記［２］記載の製造方法。
［４］反応が０〜５０℃の範囲内で行われる、上記［１］記載の製造方法。
［５］Ｒ３が水素原子である、上記［１］記載の製造方法。
［６］Ｒ４が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、上記［１］記載の製造方法。
［７］Ｒ４が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である、上記［１］記載の製造方法。
［８］Ｃ＊＊がＳ配置であり、かつＣ＊がＲ配置である、上記［６］または［７］記載の製造方法。
［９］上記［１］〜［８］のいずれかに記載の製造方法により得られる光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）と、Ｒ８ＯＨ又はＨＣ（ＯＲ８）３（式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含む、式（５）：
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記［１］で定義された通りであり、Ｒ８は、上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性アセタール化合物（以下、光学活性アセタール化合物（５）ともいう）の製造方法。
［１０］上記［１］〜［８］のいずれかに記載の製造方法により光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）と、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ９はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを反応させる工程を含む、式（６）：
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記［１］で定義された通りであり、Ｒ９は、上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性α，β−不飽和エステル化合物（以下、光学活性α，β−不飽和エステル化合物（６）ともいう）の製造方法。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の製造方法によれば、触媒として光学活性ピロリジン化合物（３）の存在下の反応においては、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）を多量体の形態で使用しても反応性に優れるので、市販品を使用でき、熱分解及び使用直前の蒸留のような煩雑な工程が不要となる。また、水系条件下での反応も可能となる。さらに、トルエン中での反応の場合には、市販品をトルエンの留去なしにそのまま使用できるという利点もある。
特定の構造の光学活性ピロリジン化合物（３）と特定の溶媒の使用により、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性（アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合）よく、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２５】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２６】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０脂肪族炭化水素基又はＣ６−Ｃ２０芳香族炭化水素基を意味する。
【００２７】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０鎖式炭化水素基又はＣ３−Ｃ２０脂環式炭化水素基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基又はＣ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基を意味する。
【００２８】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０鎖式炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル基又はＣ２−Ｃ２０アルキニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基又はＣ２−Ｃ１２アルキニル基を意味する。
【００２９】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜２０のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、特にＣ１−Ｃ８アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ８アルキル基が好ましく、特にＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ８アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜８のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルキル（基）を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル（基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−４アルキル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜４のアルキル（基）を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ２０アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜２０のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル、１−トリデセニル、１−エイコセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、特にＣ２−Ｃ８アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ４アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルケニル（基）を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、特にＣ２−Ｃ４アルケニル（基）が好ましい。
【００３１】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ２０アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜２０のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル、１−トリデシニル、１−エイコシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基、特にＣ２−Ｃ８アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ４アルキニル基が好ましい。
【００３２】
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ２０脂環式炭化水素基」とは、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基又はＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基」とは、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基又はＣ４−Ｃ１２シクロアルケニル基を意味する。
【００３３】
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基」としては、炭素原子数３〜２０の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロエイコシル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、特にＣ３−Ｃ８シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基」としては、炭素原子数３〜１２の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基が好ましい。
【００３４】
本明細書中、「Ｃ４−Ｃ２０シクロアルケニル基」としては、炭素原子数４〜２０の環状アルケニル基を意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２−シクロエイコセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。中でも、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル基、特にＣ４−Ｃ８シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル基」としては、炭素原子数４〜１２の環状アルケニル基を意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。中でも、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル基が好ましい。
【００３５】
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基」、「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基」、「Ｃ４−Ｃ２０シクロアルケニル基」及び「Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル基」は、ベンゼン環と縮合してもよい。このような基としては、１，２−ジヒドロナフタレン−１−イル、１，２−ジヒドロナフタレン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、フルオレン−９−イル、インデン−１−イル等が挙げられる。
【００３６】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ２０芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ２０アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜２０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントレン、アントラセン、アセナフチレン、ナフタセン、ビフェニリル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１４アリール基）、特にＣ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１２芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１２アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１２の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アセナフチレン、ビフェニリル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリール（基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「Ｃ７−Ｃ１４アラルキル（基）」とは、「Ｃ１−４アルキル(基)」に「Ｃ６−Ｃ１０アリール（基）」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（ナフチル−１−イル）メチル、（ナフチル−２−イル）メチル、１−（ナフチル−１−イル）エチル、１−（ナフチル−２−イル）エチル、２−（ナフチル−１−イル）エチル、２−（ナフチル−２−イル）エチル等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、特にＣ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（基）」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルコキシ（基）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（基）が好ましい。
【００３９】
本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を意味する。
【００４０】
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する、芳香族性を示す単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。
本明細書中、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チアジアゾール（１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、トリアゾール（１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環が好ましい。
【００４１】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する、芳香族性を示さない、単環式又は縮合複素環基を意味する。
ここで、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル等が挙げられる。
本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」とは、上記単環式非芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基、あるいはその完全飽和又は部分飽和により得られる基を意味し、例えば、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロフタラジニル、アザビシクロヘキシル等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル（基）」とは、フッ素原子で置換された「Ｃ１−１２アルキル（基）」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチル、８−フルオロオクチル、９−フルオロノニル、１０−フルオロデシル、１１−フルオロウンデシル、１２−フルオロドデシル等が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基」とは、フッ素原子で置換された「Ｃ１−１２アルコキシ基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペンチルオキシ、６−フルオロヘキシルオキシ、７−フルオロヘプチルオキシ、８−フルオロオクチルオキシ、９−フルオロノニルオキシ、１０−フルオロデシルオキシ、１１−フルオロウンデシルオキシ、１２−フルオロドデシルオキシ等が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基」が結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ９アルコキシカルボニル基、特にＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基が好ましい。
【００４５】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３アシル基」とは、Ｃ２−Ｃ１３カルボン酸から水酸基を除いた原子団であり、「Ｃ２−Ｃ１３脂肪族アシル基」又は「Ｃ７−Ｃ１３芳香族アシル基」を意味する。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３脂肪族アシル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ１−Ｃ１２脂肪族炭化水素基」が結合した基を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオノイル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ１３アルキルカルボニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ９アルキルカルボニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ７−Ｃ１３芳香族アシル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ６−Ｃ１２芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１２アリール基）」が結合した基を意味し、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。
【００４６】
本明細書中、「保護されたアミノ基」は、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−オキシカルボニル基、Ｃ７−１４アラルキル−オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ１−６アルキルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられる。上記の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい。
当該保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
【００４７】
以下、式（１−１）、（１−２）、（２）〜（６）の各基について説明する。
【００４８】
Ｒ１は、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基又は水素原子を表す。ここで、Ｃ１−Ｃ２０炭化水素基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１は、
好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基であり、
より好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
さらにより好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基であり、
さらに一層好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（特にエチル基）である。
【００４９】
ｎは２以上の整数を表す。
ｎは、好ましくは、３〜１０００００の整数である。
【００５０】
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子を表す。ここで、Ｃ１−Ｃ２０炭化水素基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基及び複素環基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５１】
Ｒ２は、
好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子であり、
より好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシ基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基又は水素原子であり、
さらにより好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基又は水素原子であり、
さらに一層好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基又は水素原子であり、
特に好ましくは、
(1)水素原子、
(2)(i)Ｃ６−Ｃ２０アリール基（好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール基、特に好ましくはフェニル基）、及び
(ii)Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基（好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシ基、特に好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基）を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基（好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール基、特に好ましくはフェニル基）を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基（好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシ基、特に好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基）
より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、
(3)Ｃ６−Ｃ２０アリール基（好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール基、特に好ましくはフェニル）を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、又は
(4)オキソ基を有していてもよいＮ含有非芳香族複素環基（好ましくはイソインドリル）である。
Ｒ２の好適な具体例としては、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、ベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、１，３−ジオキソイソインドリル等が挙げられる。
【００５２】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子である。
【００５３】
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表す。ここで、フェニル基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ａｒ１及びＡｒ２は、
好ましくは、それぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、
より好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに一層好ましくは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらにより一層好ましくは、共にフェニル基であるか、又は共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
特に好ましくは、共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００５４】
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を表す。）で示されるシリルオキシ基を表す。
Ｒ４は、
好ましくは、水酸基、又は−ＯＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義された通りである。）で示されるシリルオキシ基であり、
より好ましくは、水酸基、又は−ＯＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基（好ましくはメチル基）である。）で示されるシリルオキシ基であり、
特に好ましくは、水酸基である。
【００５５】
Ａｒ１及びＡｒ２とＲ４の好適な組み合わせは以下のとおりである。
(1)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
(2)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
(3)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
(4)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
(5)Ａｒ１及びＡｒ２が共にフェニル基であるか、又は共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
(6)Ａｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
【００５６】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基を表す。
Ｒ８は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基（特にメチル）である。
【００５７】
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基を表す。
Ｒ９は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基（特にエチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。
【００５８】
本発明では、触媒としての光学活性ピロリジン化合物（３）の存在下、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）とアルデヒド（２）とを反応させる工程（アルドール反応工程）を含むことにより、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を製造する。
【００５９】
グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）は、式（１’）：
【００６０】
【化９】
【００６１】
（式中、Ｒ１は上記で定義された通りである。）
で示されるグリオキシル酸化合物の多量体である。グリオキシル酸化合物は、通常、多量体（即ち、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２））の形態でトルエン溶液として市販されている。単量体は、多量体よりも反応性が高いという利点がある。多量体の熱分解により単量体（即ち、グリオキシル酸化合物（１’））が生じるが、単量体は反応性が高いために、容易に重合し、またすぐに水と反応する。従って、単量体の形態での使用には、多量体の熱分解した後、使用直前に蒸留する必要がある、また、非水系の反応に限られる等の問題がある。
本発明におけるアルドール反応工程では、多量体の形態での使用でも反応性に優れる。従って、市販品を使用でき、熱分解及び使用直前の蒸留のような煩雑な工程が不要となる。また、水系条件下での反応も可能となる。さらに、トルエン中での反応の場合には、市販品をトルエンの留去なしにそのまま使用できるという利点もある。
【００６２】
アルデヒド（２）の使用量は、収率、選択性及び経済性の点から、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）１モル（単量体換算で）に対して、好ましくは０．５〜１０モル、より好ましくは０．５〜５モルである。
【００６３】
触媒である光学活性ピロリジン化合物（３）において、アルデヒド（２）の種類にもよるが、ジアステレオ選択性（アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合）の点から、式（３ａ）：
【００６４】
【化１０】
【００６５】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記で定義された通りであり、＊＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性ピロリジン化合物が好ましく、中でも、Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましく、さらには、それぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましく、さらには、共にフェニル基であるか、あるいは共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましく、特に、共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましい。
【００６６】
光学活性ピロリジン化合物（３）の使用量は、収率及び経済性の点から、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）（単量体換算で）に対して、好ましくは０．５〜３０モル％、より好ましくは１〜２０モル％、特に好ましくは５〜１５モル％である。
【００６７】
本発明におけるアルドール反応工程は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。
中でも、アルデヒド（２）の種類にもよるが、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性（アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合）の点から、芳香族炭化水素溶媒；アルコール溶媒；ハロゲン化炭化水素溶媒；エーテル溶媒；ニトリル溶媒；水；これらの混合溶媒等が好ましく、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性が特に良好である点から、ニトリル溶媒と水との混合溶媒が特に好ましい。ニトリル溶媒と水との混合溶媒の場合、水の使用量は、ニトリル溶媒１モルに対し、好ましくは１〜５モル、より好ましくは２〜４モルである。
トルエンを含まない溶媒中でアルドール反応を行う場合には、市販のグリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）のトルエン溶液は、濃縮した後に使用される。
【００６８】
本発明におけるアルドール反応工程は、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）に、アルデヒド（２）、光学活性ピロリジン化合物（３）及び溶媒を添加して混合する方法；グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）、光学活性ピロリジン化合物（３）及び溶媒を混合し、そこへアルデヒド（２）を添加する方法；等により行われ、収率及び選択性の点から、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）に、アルデヒド（２）、光学活性ピロリジン化合物（３）及び溶媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
【００６９】
本発明におけるアルドール反応工程は、アルデヒド（２）の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは０〜４０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、アルデヒド（２）の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは１０〜５０時間、特に好ましくは２０〜４０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００７０】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【００７１】
アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合、ジアステレオマー(シン体とアンチ体)が存在するが、反応混合物からの光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）の単離及び／又は精製の間に異性化する場合がある。従って、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）のジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ（％））の測定は、アルドール反応終了後の単離及び／又は精製を行わず、３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を反応中かつ単離及び精製中に異性化が生じない化合物に変換した後に行うことが望ましい。本発明では、対応するアセタール化合物（式（５）：
【００７２】
【化１１】
【００７３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）で示される光学活性アセタール化合物）、又は対応する光学活性α，β−不飽和エステル化合物（式（６）：
【００７４】
【化１２】
【００７５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ９は上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）で示される光学活性α，β−不飽和エステル化合物）に変換する。
【００７６】
光学活性アセタール化合物（５）は、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物又は単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）と、Ｒ８ＯＨ又はＨＣ（ＯＲ８）３（式中、Ｒ８は上記で定義した通りである。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程（アセタール化反応工程）を含むことにより製造される。
好ましくは、光学活性アセタール化合物（５）は、
（Ａ）単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）と、Ｒ８ＯＨ（式中、Ｒ８は上記で定義した通りである。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程、あるいは、
（Ｂ）アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物と、ＨＣ（ＯＲ８）３（式中、Ｒ８は上記で定義した通りである。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
【００７７】
以下、工程Ａについて説明する。
Ｒ８ＯＨの使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）１モルに対して、好ましくは２〜２００モル、より好ましくは１０〜１００モルである。工程Ａでは、Ｒ８ＯＨが反応溶媒も兼ねる。
【００７８】
使用される酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）が挙げられ、反応選択性の点から、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムが好ましい。
酸触媒の使用量は、反応性及び経済性の点から、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．０１〜０．１モルである。
【００７９】
アセタール化反応は、単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）に、Ｒ８ＯＨ及び酸触媒を添加して混合する方法；単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）に酸触媒を添加し、その後、Ｒ８ＯＨを添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）に、Ｒ８ＯＨ及び酸触媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
【００８０】
アセタール化反応は、Ｒ８ＯＨ及び酸触媒の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは２０〜８０℃の範囲内、特に好ましくは４０〜６０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、Ｒ８ＯＨ及び酸触媒の種類、及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００８１】
次いで、工程Ｂについて説明する。
ＨＣ（ＯＲ８）３の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）１モルに対して、好ましくは１〜２０モル、より好ましくは３〜１０モルである。
【００８２】
使用される酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムが挙げられ、収率及び経済性の点から、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）が好ましい。
酸触媒の使用量は、反応速度の点から、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．０１〜０．１モルである。
【００８３】
アセタール化反応は、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物に、ＨＣ（ＯＲ８）３及び酸触媒を添加して混合する方法；アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物に酸触媒を添加し、その後、ＨＣ（ＯＲ８）３を添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物に、ＨＣ（ＯＲ８）３及び酸触媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
【００８４】
アセタール化反応は、ＨＣ（ＯＲ８）３及び酸触媒の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、ＨＣ（ＯＲ８）３及び酸触媒の種類、及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００８５】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性アセタール化合物（５）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性アセタール化合物（５）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【００８６】
光学活性α，β−不飽和エステル化合物（６）は、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物又は単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）と、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９（式中、Ｐｈ及びＲ９は上記で定義した通りである。）とを反応させる工程（ウィッティッヒ反応工程）を含むことにより製造される。
【００８７】
Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）１モルに対して、好ましくは０．０１〜５モル、より好ましくは０．５〜２モルである。
【００８８】
単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を使用する場合、ウィッティッヒ反応の使用可能な溶媒として、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；これらの混合溶媒等が挙げられる。
【００８９】
ウィッティッヒ反応は、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物又は単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）に、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９を添加して混合する方法；Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９に、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物又は単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物又は単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）に、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
【００９０】
ウィッティッヒ反応は、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００９１】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性α，β−不飽和エステル化合物（６）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性α，β−不飽和エステル化合物（６）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【００９２】
得られた光学活性アセタール化合物（５）又は光学活性α，β−不飽和エステル化合物（６）について、ジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率が測定される。測定されたジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率は、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）のそれに対応する。
【００９３】
アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合、本発明におけるアルドール反応工程では、アンチ体の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）が優先的に得られる。ジアステレオ比（シン／アンチ比）が例えば５０／５０以上、また例えば２０／８０以上のジアステレオ選択性が可能となる。
【００９４】
本発明におけるアルドール反応工程では、Ｃ＊＊がＳ配置である光学活性ピロリジン化合物（３ａ）、即ち、式（３ａ−Ｓ）：
【００９５】
【化１３】
【００９６】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記で定義された通りである。）
で示される光学活性ピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ＊がＲ配置である光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）、即ち、式（４Ｒ）：
【００９７】
【化１４】
【００９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りである。）
で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物が優先的に得られる。
【００９９】
一方、Ｃ＊＊がＲ配置である光学活性ピロリジン化合物（３ａ）、即ち、式（３ａ−Ｒ）：
【０１００】
【化１５】
【０１０１】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記で定義された通りである。）
で示される光学活性ピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ＊がＳ配置である光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）、即ち、式（４Ｓ）：
【０１０２】
【化１６】
【０１０３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りである。）
で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物が優先的に得られる。
【０１０４】
このように、本発明におけるアルドール反応工程では、エナンチオマー過剰率が例えば５０ｅｅ％以上、また例えば８０ｅｅ％以上のエナンチオ選択性が可能となる。
【実施例】
【０１０５】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。
グリオキシル酸エチル（多量体）（トルエン中４７％；ＴＣＩ（東京化成工業株式会社）から購入；カタログナンバー：Ｇ０２４２）を用いた。グリオキシル酸エチル以外の全ての液体アルデヒド及び溶媒を使用前に蒸留した。
全ての反応をアルゴン雰囲気下で行い、メルク６０ Ｆ２５４プレコートシリカゲルプレート（０．２５ｍｍ厚）を用いた薄層クロマトグラフィーによりモニターした。分取薄層クロマトグラフィーは、和光純薬工業株式会社（日本、東京）から購入したＷａｋｏｇｅｌ Ｂ−５Ｆを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学株式会社（日本、東京）のシリカゲル６０Ｎを用いて行った。
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、ＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−４１０分光計で測定した。
１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ４００（１Ｈ−ＮＭＲでは４００ＭＨｚ、１３Ｃ−ＮＭＲでは１００ＭＨｚ）装置で測定した。１Ｈ−ＮＭＲデータは、化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分及びアサインメントとして報告した。１３Ｃ−ＮＭＲデータは、化学シフトとして報告した。
高分解能質量スペクトル解析（ＨＲＭＳ）はＢｒｕｋｅｒ ＥＳＩ−ＴＯＦ ＭＳ及びＡＰＣＩ−ＴＯＦ ＭＳを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析は、ＨＩＴＡＣＨＩ Ｅｌｉｔｅ ＬａＣｈｒｏｍ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣにより、それぞれ適当な波長でＵＶ検出をモニターしながら、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）及びＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を用いて行った。
【０１０６】
実施例１−１及び１−２
【０１０７】
【化１７】
【０１０８】
グリオキシル酸エチル多量体（１０８．６ｍｇ，４７％トルエン溶液０．５ｍｍｏｌ）に、触媒としての光学活性ピロリジン化合物（触媒ａ又はｂ，０．０５ｍｍｏｌ）、プロパナール（１４５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、トルエンおよび過剰のプロパナールを減圧留去した。残渣にベンゼン（５ｍＬ）およびＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ（３４８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、シリカゲルパッドを通過させることにより、ウィッティッヒ反応を停止させ、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）での精製により、（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキサ−２−エン二酸 １，６−ジエチルを得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。また、エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．３１（６Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．３０（５Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，０．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，０．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．１，１５．６，４０．４，６０．３，６１．９，７３．７，１２２．６，１４７．５，１６６．１，１７３．４；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４８１，２９８１，１７１９，１６５４，１４５６，１３７０，１２７８，１１８３，１０２９，８６５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１１Ｈ１８Ｏ５Ｎａ］：計算値２５３．１０４６，実測値２５３．１０５８；
［α］Ｄ１８℃ ＋８．７（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ３）；
マイナーエナンチオマーの保持時間＝２２．８分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝３１．８分。
【０１１０】
実施例１−３〜１−８
実施例１−１において、グリオキシル酸エチル多量体を濃縮後、これに、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（触媒ｂ、２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、プロパナール（１４５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び表１に示す溶媒（０．５ｍｌ）を加えたこと以外は、実施例１−１と同様に行った。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。
【０１１１】
実施例１−９
実施例１−１において、グリオキシル酸エチル多量体を濃縮後、これに、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（触媒ｂ、２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、プロパナール（１４５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ，１Ｍ）及び水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えたこと以外は、実施例１−１と同様に行った。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。
【０１１２】
実施例１−１０
実施例１−１において、グリオキシル酸エチル多量体を濃縮後、これに、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（触媒ｂ、２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、プロパナール（４３．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ，１Ｍ）及び水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えたこと以外は、実施例１−１と同様に行った。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
実施例２−１〜２−４
【０１１５】
【化１８】
【０１１６】
グリオキシル酸エチル多量体を濃縮後、これに、表２に示す量の（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン、プロパナール（４３．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ，１Ｍ）及び水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ（３４８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、シリカゲルパッドを通過させることにより、ウィッティッヒ反応を停止させ、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）での精製により、（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキサ−２−エン二酸 １，６−ジエチルを得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表２に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。また、エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した。
【０１１７】
【表２】
【０１１８】
実施例３−１〜３−６
【０１１９】
【化１９】
【０１２０】
４７％トルエン溶液（１０８．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から濃縮したグリオキシル酸エチル多量体に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ，１．０Ｍ）、水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）および対応するアルデヒド（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ（３４８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、シリカゲルパッドを通過させることにより、ウィッティッヒ反応を停止させ、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）での精製により、対応するα，β−不飽和エステルを得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表３に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。
【０１２１】
（Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−ヘキサ−２−エン二酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチル（実施例３−１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（９Ｈ，ｓ），２．４６−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．１８−４．３０（３Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．１，２８．０，３６．８，６１．９，６９．３，８０．３，１２６．３，１４１．３，１６５．３，１７３．９；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４８１，２９８０，２９３６，１７１５，１６５５，１３６９，１１５３，１１０６，１０２７，９８１，８５０ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１２Ｈ２０Ｏ５Ｎａ］：計算値２６７．１２０３，実測値２６７．１２０４；
［α］Ｄ１７℃ ＋１０．０（ｃ＝１．９，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝９．９分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝１３．８分）。
【０１２２】
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキサ−２−エン二酸 １，６−ジエチル（実施例３−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．３１（６Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．３０（５Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，０．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，０．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．１，１５．６，４０．４，６０．３，６１．９，７３．７，１２２．６，１４７．５，１６６．１，１７３．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４８１，２９８１，１７１９，１６５４，１４５６，１３７０，１２７８，１１８３，１０２９，８６５ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１１Ｈ１８Ｏ５Ｎａ］：計算値２５３．１０４６，実測値２５３．１０５８；
［α］Ｄ１８℃ ＋８．７（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝２２．８分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝３１．８分）。
【０１２３】
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−エチルヘキサ−２−エン二酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチル（実施例３−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．１６−４．３２（３Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１５．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １１．７，１４．１，２３．４，２８．０，４７．７，６１．７，７２．３，８０．１，１２５．５，１４５．０，１６５．２，１７３．７；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４８８，２９７９，２９３５，１７２９，１７２４，１６５４，１３６８，１１５７，１０２６，９８２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１４Ｈ２４Ｏ５Ｎａ］：計算値２９５．１５１６，実測値：９５．１５１９；
［α］Ｄ１８℃ −１４．８（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：３０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝１５．１分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝１２．３分）。
【０１２４】
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−ｎｏｒｍａｌ−プロピルヘキサ−２−エン二酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチル（実施例３−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝２．８，５．６，８．８Ｈｚ），４．１８−４．３２（３Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６．０Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １３．９，１４．２，２０．３，２８．１，３２．６，４５．８，６１．９，７２．７，８０．３，１２５．５，１４５．２，１６５．３，１７３．８；
Ｒ（ｎｅａｔ）：ν ３４７０，２９６１，２９３１，１７３３，１７１６，１４５４，１３６８，１２５０，１１５８，１１３９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１５Ｈ２６Ｏ５Ｎａ］：計算値３０９．１６７２，実測値：３０６．１６７８；
［α］Ｄ１９℃ −１４．６（ｃ＝２．２，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物の２，４−ジニトロベンゾイル化後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝５０．６分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝３１．０分）。
【０１２５】
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−ｉｓｏ−プロピルヘキサ−２−エン二酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチル（実施例３−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．０，２０．２，２０．９，２７．９，２８．０，５２．８，６１．７，７０．８，８０．１，１２５．９，１４４．４，１６４．９，１７４．０；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４４２，２９７４，２９３１，１７３３，１７１６，１３６６，１２８２，１２４６，１１５７，１１４３ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１５Ｈ２６Ｏ５Ｎａ］：計算値３０９．１６７２，実測値３０９．１６８３；
［α］Ｄ２０℃ −２７．４（ｃ＝０．８７，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物の２，４−ジニトロベンゾイル化後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝３３．９分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝２６．３分）。
【０１２６】
（４Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−ベンジルヘキサ−２−エン二酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチル（実施例３−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．７６−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，１５．６Ｈｚ），７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．２，２８．１，３６．８，４７．４，６１．９，７０．８，８０．３，１２５．７，１２６．４，１２８．５，１２９．３，１３８．６，１４４．２，１６５．１，１７３．９；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３５００，２９７９，１７１４，１６５２，１４５６，１３６８，１３１９，１２５３，１１４９，１１１０，９８５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１９Ｈ２６Ｏ５Ｎａ］：計算値３５６．１６７２，実測値３５７．１６６８；
［α］Ｄ２０℃ −４７．２（ｃ＝０．６３，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物のベンゾイル化後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝１７．９分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝１５．６分）。
【０１２７】
実施例３−７〜３−８
【０１２８】
４７％トルエン溶液（１６２．９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から濃縮したグリオキシル酸エチル多量体に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．２５ｍＬ，０．５Ｍ）、水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）および対応するアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃で３８時間攪拌後、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ（３４８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えたこと以外は、実施例３−１と同様の方法により、対応するα，β−不飽和エステルを得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表３に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。
【０１２９】
（４Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−（ｐ−メトキシベンゾイルメチル）ヘキサ−２−エン二酸 １，６−ジエチル（実施例３−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．２７（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ），２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５２（２Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１５．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．２，４６．０，５５．３，６０．４，６２．０，６８．９，７０．１，７３．１，１１３．８，１２４．９，１２９．４，１２９．９，１４２．８，１５９．３，１６５．８，１７３．７；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３５３３，２９８３，２８３７，１７４０，１７２４，１６１３，１５１４，１４６６，１３６８，１１７７，１０３３，８２０ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１９Ｈ２６Ｏ７Ｎａ］：計算値３８９．１５７１，実測値３８９．１５８０；
［α］Ｄ１９℃ −５．３（ｃ＝０．７０，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物のベンゾイル化後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝１７．６分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝２３．８分）。
【０１３０】
実施例３−９〜３−１１
【０１３１】
【化２０】
【０１３２】
以下の方法Ａまたは方法Ｂにより行った。
【０１３３】
方法Ａ
４７％トルエン溶液（１０８．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から濃縮したグリオキシル酸エチル多量体に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ，１．０Ｍ）、水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）および対応するアルデヒド（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で４８時間攪拌後、溶媒および過剰のアルデヒドを減圧留去した。残査に、メタノール（１．０ｍＬ，２４．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１２．６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、反応を停止させた。有機物質をクロロホルムで３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）での精製により、アセタール生成物を得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表３に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、対応する２，４−ジニトロ安息香酸エステルに変換した後、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより測定した。
【０１３４】
方法Ｂ
４７％トルエン溶液（１０８．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から濃縮したグリオキシル酸エチル多量体に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ，１．０Ｍ）、水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）および対応するアルデヒド（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で４８時間攪拌後、オルトギ酸トリメチル（２７４μＬ，２．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、反応を停止させた。有機物質をクロロホルムで３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）での精製により、アセタール生成物を得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表３に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、対応する２，４−ジニトロ安息香酸エステルに変換した後、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより測定した。
【０１３５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−３−メチルブタン酸 エチル（実施例３−９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｄ ｏｆ ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １２．７，１４，１，３９．７，５３．０，５５．７，６１．４，７２．７，１０６．０，１７４．４；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３５０１，２９８２，２９３９，１７３３，１４６４，１２５６，１２２６，１１３１，１０５９，９５５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ９Ｈ１８Ｏ５Ｎａ］：計算値２２９．１０４６，実測値２２９．１０５４；
［α］Ｄ１７℃ −１７．０（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：５０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝２２．９分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝２０．３分）。
【０１３６】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシブタン酸 エチル（実施例３−１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．２６−７．４０（５Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．１，５５．６，５６．１，６１．７，７１．２，７３．６，８０．８，１０５．０，１２７．７，１２７．９，１２８．４，１３８．１，１７２．２；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３５２２，３４３８，２９８６，２８３４，１７４２，１４５５，１２００，１１３８，１０６９，１０２７，７４５，６９９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１５Ｈ２２Ｏ６Ｎａ］：計算値３２１．１３０９，実測値３２１．１３０９；
［α］Ｄ２０℃ −３１．５（ｃ＝０．９０，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：２０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝２０．７分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝２６．２分）。
【０１３７】
３−フタルイミジル−４，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシブタン酸 エチル（実施例３−１１，マイナージアステレオマー）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．６８−４．７７（２Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．０，５３．０，５４．８，５５．９，６１．６，７０．９，９９．６，１２３．７，１３１．５，１３４．４，１６８．７，１７２．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４７２，２９４１，１７７５，１７４７，１７１５，１３８９，１２０７，１１２３，１０６９，７７２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ７Ｎａ］：計算値３６０．１０５４，実測値：３６０．１０６３；
［α］Ｄ２１℃ ＋２５．８（ｃ＝１．３４，ＣＨＣｌ３）；エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：３０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝２１．９分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝１９．４分）。
【０１３８】
３−フタルイミジル−４，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシブタン酸 エチル（実施例３−１１，メジャージアステレオマー）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．０，５２．８，５４．７，５６．０，６２．１，７０．６，９９．７，１２３．５，１３１．７，１３４．２，１６８．２，１７１．６；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４７８，２９４１，２８３８，１７７６，１７１６，１４６９，１３８８，１２１６，１１０９，１０７１，７２２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ７Ｎａ］：計算値３６０．１０５４，実測値３６０．１０６；
［α］Ｄ２１℃ −３３．５（ｃ＝０．５２，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：３０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝３５．３分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝３０．７分）。
【０１３９】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【０１４０】
本発明の製造方法によれば、触媒として光学活性ピロリジン化合物（３）の存在下の反応においては、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）を多量体の形態で使用しても反応性に優れるので、市販品を使用でき、熱分解及び使用直前の蒸留のような煩雑な工程が不要となる。また、水系条件下での反応も可能となる。さらに、トルエン中での反応の場合には、市販品をトルエンの留去なしにそのまま使用できるという利点もある。
特定の構造の光学活性ピロリジン化合物（３）と特定の溶媒の使用により、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性（アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合）よく、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を製造することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物は、例えば、医薬、農薬等の原体又は製造中間体として、或いはパントテン酸等のビタミン類の製造中間体として有用であることが知られている。
光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法としては、例えば、非特許文献１に、グリオキシル酸エチル単量体とヘキサナールとを式（１０）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される軸不斉アミノスルホナミドの存在下で反応させる方法が開示されている。また、非特許文献２に、グリオキシル酸エチル多量体とイソブチルアルデヒドとを光学活性なヒスチジンの存在下で反応させる方法が開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1738
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16642
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物を製造できる新たな方法を提供することである。
【０００７】
グリオキシル酸化合物は、通常、多量体の形態でトルエン溶液として市販されている。単量体は、多量体よりも反応性が高いという利点がある。単量体は多量体の熱分解により生じるが、反応性が高いために、容易に重合し、またすぐに水と反応する。従って、単量体の形態での使用には、多量体を熱分解した後、使用直前に蒸留する必要がある、また、非水系の反応に限られる等の問題があった。従って、多量体の形態での使用が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、かかる状況下、グリオキシル酸化合物を多量体の形態で使用できる、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の新たな製造法について検討した結果、特定の不斉触媒の存在下での反応が、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造に優れていることを見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］式（１−１）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ１は、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基又は水素原子を表し、ｎは２以上の整数を表す。）
で示されるグリオキシル酸化合物（以下、グリオキシル酸化合物（１−１）ともいう）、又は式（１−２）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ１及びｎは上記で定義された通りである。）
で示されるグリオキシル酸化合物（以下、グリオキシル酸化合物（１−２）ともいう）と、式（２）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子を表す。）
で示されるアルデヒド（以下、アルデヒド（２）ともいう）とを、式（３）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を表す。）で示されるシリルオキシ基を表し、＊＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性ピロリジン化合物（以下、光学活性ピロリジン化合物（３）ともいう）の存在下に反応させる工程を含む、式（４）：
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（以下、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）ともいう）の製造方法。
群Ｇ１：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群
群Ｇ２：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
［２］反応が溶媒の存在下で行われる、上記［１］記載の製造方法。
［３］溶媒が、芳香族炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒及び水からなる群より選択される少なくとも１種の溶媒である、上記［２］記載の製造方法。
［４］反応が０〜５０℃の範囲内で行われる、上記［１］記載の製造方法。
［５］Ｒ３が水素原子である、上記［１］記載の製造方法。
［６］Ｒ４が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、上記［１］記載の製造方法。
［７］Ｒ４が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である、上記［１］記載の製造方法。
［８］Ｃ＊＊がＳ配置であり、かつＣ＊がＲ配置である、上記［６］または［７］記載の製造方法。
［９］上記［１］〜［８］のいずれかに記載の製造方法により得られる光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）と、Ｒ８ＯＨ又はＨＣ（ＯＲ８）３（式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含む、式（５）：
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記［１］で定義された通りであり、Ｒ８は、上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性アセタール化合物（以下、光学活性アセタール化合物（５）ともいう）の製造方法。
［１０］上記［１］〜［８］のいずれかに記載の製造方法により光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）と、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ９はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを反応させる工程を含む、式（６）：
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記［１］で定義された通りであり、Ｒ９は、上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性α，β−不飽和エステル化合物（以下、光学活性α，β−不飽和エステル化合物（６）ともいう）の製造方法。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の製造方法によれば、触媒として光学活性ピロリジン化合物（３）の存在下の反応においては、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）を多量体の形態で使用しても反応性に優れるので、市販品を使用でき、熱分解及び使用直前の蒸留のような煩雑な工程が不要となる。また、水系条件下での反応も可能となる。さらに、トルエン中での反応の場合には、市販品をトルエンの留去なしにそのまま使用できるという利点もある。
特定の構造の光学活性ピロリジン化合物（３）と特定の溶媒の使用により、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性（アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合）よく、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２５】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２６】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０脂肪族炭化水素基又はＣ６−Ｃ２０芳香族炭化水素基を意味する。
【００２７】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０鎖式炭化水素基又はＣ３−Ｃ２０脂環式炭化水素基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基又はＣ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基を意味する。
【００２８】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０鎖式炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル基又はＣ２−Ｃ２０アルキニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基又はＣ２−Ｃ１２アルキニル基を意味する。
【００２９】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜２０のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、特にＣ１−Ｃ８アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ８アルキル基が好ましく、特にＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ８アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜８のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルキル（基）を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル（基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−４アルキル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜４のアルキル（基）を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ２０アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜２０のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル、１−トリデセニル、１−エイコセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、特にＣ２−Ｃ８アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ４アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルケニル（基）を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、特にＣ２−Ｃ４アルケニル（基）が好ましい。
【００３１】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ２０アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜２０のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル、１−トリデシニル、１−エイコシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基、特にＣ２−Ｃ８アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ４アルキニル基が好ましい。
【００３２】
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ２０脂環式炭化水素基」とは、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基又はＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基」とは、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基又はＣ４−Ｃ１２シクロアルケニル基を意味する。
【００３３】
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基」としては、炭素原子数３〜２０の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロエイコシル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、特にＣ３−Ｃ８シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基」としては、炭素原子数３〜１２の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基が好ましい。
【００３４】
本明細書中、「Ｃ４−Ｃ２０シクロアルケニル基」としては、炭素原子数４〜２０の環状アルケニル基を意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２−シクロエイコセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。中でも、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル基、特にＣ４−Ｃ８シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル基」としては、炭素原子数４〜１２の環状アルケニル基を意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。中でも、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル基が好ましい。
【００３５】
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基」、「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基」、「Ｃ４−Ｃ２０シクロアルケニル基」及び「Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル基」は、ベンゼン環と縮合してもよい。このような基としては、１，２−ジヒドロナフタレン−１−イル、１，２−ジヒドロナフタレン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、フルオレン−９−イル、インデン−１−イル等が挙げられる。
【００３６】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ２０芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ２０アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜２０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントレン、アントラセン、アセナフチレン、ナフタセン、ビフェニリル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１４アリール基）、特にＣ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１２芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１２アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１２の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アセナフチレン、ビフェニリル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリール（基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「Ｃ７−Ｃ１４アラルキル（基）」とは、「Ｃ１−４アルキル(基)」に「Ｃ６−Ｃ１０アリール（基）」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（ナフチル−１−イル）メチル、（ナフチル−２−イル）メチル、１−（ナフチル−１−イル）エチル、１−（ナフチル−２−イル）エチル、２−（ナフチル−１−イル）エチル、２−（ナフチル−２−イル）エチル等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、特にＣ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（基）」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルコキシ（基）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（基）が好ましい。
【００３９】
本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を意味する。
【００４０】
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する、芳香族性を示す単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。
本明細書中、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チアジアゾール（１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、トリアゾール（１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環が好ましい。
【００４１】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する、芳香族性を示さない、単環式又は縮合複素環基を意味する。
ここで、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル等が挙げられる。
本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」とは、上記単環式非芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基、あるいはその完全飽和又は部分飽和により得られる基を意味し、例えば、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロフタラジニル、アザビシクロヘキシル等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル（基）」とは、フッ素原子で置換された「Ｃ１−１２アルキル（基）」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチル、８−フルオロオクチル、９−フルオロノニル、１０−フルオロデシル、１１−フルオロウンデシル、１２−フルオロドデシル等が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基」とは、フッ素原子で置換された「Ｃ１−１２アルコキシ基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペンチルオキシ、６−フルオロヘキシルオキシ、７−フルオロヘプチルオキシ、８−フルオロオクチルオキシ、９−フルオロノニルオキシ、１０−フルオロデシルオキシ、１１−フルオロウンデシルオキシ、１２−フルオロドデシルオキシ等が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基」が結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ９アルコキシカルボニル基、特にＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基が好ましい。
【００４５】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３アシル基」とは、Ｃ２−Ｃ１３カルボン酸から水酸基を除いた原子団であり、「Ｃ２−Ｃ１３脂肪族アシル基」又は「Ｃ７−Ｃ１３芳香族アシル基」を意味する。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３脂肪族アシル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ１−Ｃ１２脂肪族炭化水素基」が結合した基を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオノイル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ１３アルキルカルボニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ９アルキルカルボニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ７−Ｃ１３芳香族アシル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ６−Ｃ１２芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１２アリール基）」が結合した基を意味し、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。
【００４６】
本明細書中、「保護されたアミノ基」は、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−オキシカルボニル基、Ｃ７−１４アラルキル−オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ１−６アルキルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられる。上記の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい。
当該保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
【００４７】
以下、式（１−１）、（１−２）、（２）〜（６）の各基について説明する。
【００４８】
Ｒ１は、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基又は水素原子を表す。ここで、Ｃ１−Ｃ２０炭化水素基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１は、
好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基であり、
より好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基であり、
さらにより好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基であり、
さらに一層好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（特にエチル基）である。
【００４９】
ｎは２以上の整数を表す。
ｎは、好ましくは、３〜１０００００の整数である。
【００５０】
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子を表す。ここで、Ｃ１−Ｃ２０炭化水素基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基及び複素環基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５１】
Ｒ２は、
好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子であり、
より好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシ基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基又は水素原子であり、
さらにより好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基又は水素原子であり、
さらに一層好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基又は水素原子であり、
特に好ましくは、
(1)水素原子、
(2)(i)Ｃ６−Ｃ２０アリール基（好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール基、特に好ましくはフェニル基）、及び
(ii)Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基（好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシ基、特に好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基）を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基（好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール基、特に好ましくはフェニル基）を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基（好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシ基、特に好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基）
より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、
(3)Ｃ６−Ｃ２０アリール基（好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール基、特に好ましくはフェニル）を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、又は
(4)オキソ基を有していてもよいＮ含有非芳香族複素環基（好ましくはイソインドリル）である。
Ｒ２の好適な具体例としては、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、ベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、１，３−ジオキソイソインドリル等が挙げられる。
【００５２】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子である。
【００５３】
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表す。ここで、フェニル基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ａｒ１及びＡｒ２は、
好ましくは、それぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、
より好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに一層好ましくは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらにより一層好ましくは、共にフェニル基であるか、又は共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
特に好ましくは、共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００５４】
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を表す。）で示されるシリルオキシ基を表す。
Ｒ４は、
好ましくは、水酸基、又は−ＯＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義された通りである。）で示されるシリルオキシ基であり、
より好ましくは、水酸基、又は−ＯＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基（好ましくはメチル基）である。）で示されるシリルオキシ基であり、
特に好ましくは、水酸基である。
【００５５】
Ａｒ１及びＡｒ２とＲ４の好適な組み合わせは以下のとおりである。
(1)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
(2)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
(3)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
(4)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
(5)Ａｒ１及びＡｒ２が共にフェニル基であるか、又は共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
(6)Ａｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ４が、水酸基である態様。
【００５６】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基を表す。
Ｒ８は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基（特にメチル）である。
【００５７】
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基を表す。
Ｒ９は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基（特にエチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。
【００５８】
本発明では、触媒としての光学活性ピロリジン化合物（３）の存在下、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）とアルデヒド（２）とを反応させる工程（アルドール反応工程）を含むことにより、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を製造する。
【００５９】
グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）は、式（１’）：
【００６０】
【化９】
【００６１】
（式中、Ｒ１は上記で定義された通りである。）
で示されるグリオキシル酸化合物の多量体である。グリオキシル酸化合物は、通常、多量体（即ち、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２））の形態でトルエン溶液として市販されている。単量体は、多量体よりも反応性が高いという利点がある。多量体の熱分解により単量体（即ち、グリオキシル酸化合物（１’））が生じるが、単量体は反応性が高いために、容易に重合し、またすぐに水と反応する。従って、単量体の形態での使用には、多量体の熱分解した後、使用直前に蒸留する必要がある、また、非水系の反応に限られる等の問題がある。
本発明におけるアルドール反応工程では、多量体の形態での使用でも反応性に優れる。従って、市販品を使用でき、熱分解及び使用直前の蒸留のような煩雑な工程が不要となる。また、水系条件下での反応も可能となる。さらに、トルエン中での反応の場合には、市販品をトルエンの留去なしにそのまま使用できるという利点もある。
【００６２】
アルデヒド（２）の使用量は、収率、選択性及び経済性の点から、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）１モル（単量体換算で）に対して、好ましくは０．５〜１０モル、より好ましくは０．５〜５モルである。
【００６３】
触媒である光学活性ピロリジン化合物（３）において、アルデヒド（２）の種類にもよるが、ジアステレオ選択性（アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合）の点から、式（３ａ）：
【００６４】
【化１０】
【００６５】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記で定義された通りであり、＊＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性ピロリジン化合物が好ましく、中でも、Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましく、さらには、それぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましく、さらには、共にフェニル基であるか、あるいは共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましく、特に、共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましい。
【００６６】
光学活性ピロリジン化合物（３）の使用量は、収率及び経済性の点から、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）（単量体換算で）に対して、好ましくは０．５〜３０モル％、より好ましくは１〜２０モル％、特に好ましくは５〜１５モル％である。
【００６７】
本発明におけるアルドール反応工程は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。
中でも、アルデヒド（２）の種類にもよるが、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性（アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合）の点から、芳香族炭化水素溶媒；アルコール溶媒；ハロゲン化炭化水素溶媒；エーテル溶媒；ニトリル溶媒；水；これらの混合溶媒等が好ましく、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性が特に良好である点から、ニトリル溶媒と水との混合溶媒が特に好ましい。ニトリル溶媒と水との混合溶媒の場合、水の使用量は、ニトリル溶媒１モルに対し、好ましくは１〜５モル、より好ましくは２〜４モルである。
トルエンを含まない溶媒中でアルドール反応を行う場合には、市販のグリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）のトルエン溶液は、濃縮した後に使用される。
【００６８】
本発明におけるアルドール反応工程は、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）に、アルデヒド（２）、光学活性ピロリジン化合物（３）及び溶媒を添加して混合する方法；グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）、光学活性ピロリジン化合物（３）及び溶媒を混合し、そこへアルデヒド（２）を添加する方法；等により行われ、収率及び選択性の点から、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）に、アルデヒド（２）、光学活性ピロリジン化合物（３）及び溶媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
【００６９】
本発明におけるアルドール反応工程は、アルデヒド（２）の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは０〜４０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、アルデヒド（２）の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは１０〜５０時間、特に好ましくは２０〜４０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００７０】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【００７１】
アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合、ジアステレオマー(シン体とアンチ体)が存在するが、反応混合物からの光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）の単離及び／又は精製の間に異性化する場合がある。従って、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）のジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ（％））の測定は、アルドール反応終了後の単離及び／又は精製を行わず、３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を反応中かつ単離及び精製中に異性化が生じない化合物に変換した後に行うことが望ましい。本発明では、対応するアセタール化合物（式（５）：
【００７２】
【化１１】
【００７３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）で示される光学活性アセタール化合物）、又は対応する光学活性α，β−不飽和エステル化合物（式（６）：
【００７４】
【化１２】
【００７５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ９は上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）で示される光学活性α，β−不飽和エステル化合物）に変換する。
【００７６】
光学活性アセタール化合物（５）は、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物又は単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）と、Ｒ８ＯＨ又はＨＣ（ＯＲ８）３（式中、Ｒ８は上記で定義した通りである。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程（アセタール化反応工程）を含むことにより製造される。
好ましくは、光学活性アセタール化合物（５）は、
（Ａ）単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）と、Ｒ８ＯＨ（式中、Ｒ８は上記で定義した通りである。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程、あるいは、
（Ｂ）アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物と、ＨＣ（ＯＲ８）３（式中、Ｒ８は上記で定義した通りである。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
【００７７】
以下、工程Ａについて説明する。
Ｒ８ＯＨの使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）１モルに対して、好ましくは２〜２００モル、より好ましくは１０〜１００モルである。工程Ａでは、Ｒ８ＯＨが反応溶媒も兼ねる。
【００７８】
使用される酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）が挙げられ、反応選択性の点から、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムが好ましい。
酸触媒の使用量は、反応性及び経済性の点から、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．０１〜０．１モルである。
【００７９】
アセタール化反応は、単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）に、Ｒ８ＯＨ及び酸触媒を添加して混合する方法；単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）に酸触媒を添加し、その後、Ｒ８ＯＨを添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）に、Ｒ８ＯＨ及び酸触媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
【００８０】
アセタール化反応は、Ｒ８ＯＨ及び酸触媒の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは２０〜８０℃の範囲内、特に好ましくは４０〜６０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、Ｒ８ＯＨ及び酸触媒の種類、及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００８１】
次いで、工程Ｂについて説明する。
ＨＣ（ＯＲ８）３の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）１モルに対して、好ましくは１〜２０モル、より好ましくは３〜１０モルである。
【００８２】
使用される酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムが挙げられ、収率及び経済性の点から、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）が好ましい。
酸触媒の使用量は、反応速度の点から、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．０１〜０．１モルである。
【００８３】
アセタール化反応は、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物に、ＨＣ（ＯＲ８）３及び酸触媒を添加して混合する方法；アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物に酸触媒を添加し、その後、ＨＣ（ＯＲ８）３を添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物に、ＨＣ（ＯＲ８）３及び酸触媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
【００８４】
アセタール化反応は、ＨＣ（ＯＲ８）３及び酸触媒の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、ＨＣ（ＯＲ８）３及び酸触媒の種類、及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００８５】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性アセタール化合物（５）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性アセタール化合物（５）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【００８６】
光学活性α，β−不飽和エステル化合物（６）は、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物又は単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）と、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９（式中、Ｐｈ及びＲ９は上記で定義した通りである。）とを反応させる工程（ウィッティッヒ反応工程）を含むことにより製造される。
【００８７】
Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）１モルに対して、好ましくは０．０１〜５モル、より好ましくは０．５〜２モルである。
【００８８】
単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を使用する場合、ウィッティッヒ反応の使用可能な溶媒として、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；これらの混合溶媒等が挙げられる。
【００８９】
ウィッティッヒ反応は、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物又は単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）に、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９を添加して混合する方法；Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９に、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物又は単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、アルドール反応終了後の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を含む反応混合物又は単離後未精製の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）に、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
【００９０】
ウィッティッヒ反応は、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００９１】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性α，β−不飽和エステル化合物（６）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性α，β−不飽和エステル化合物（６）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【００９２】
得られた光学活性アセタール化合物（５）又は光学活性α，β−不飽和エステル化合物（６）について、ジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率が測定される。測定されたジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率は、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）のそれに対応する。
【００９３】
アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合、本発明におけるアルドール反応工程では、アンチ体の光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）が優先的に得られる。ジアステレオ比（シン／アンチ比）が例えば５０／５０以上、また例えば２０／８０以上のジアステレオ選択性が可能となる。
【００９４】
本発明におけるアルドール反応工程では、Ｃ＊＊がＳ配置である光学活性ピロリジン化合物（３ａ）、即ち、式（３ａ−Ｓ）：
【００９５】
【化１３】
【００９６】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記で定義された通りである。）
で示される光学活性ピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ＊がＲ配置である光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）、即ち、式（４Ｒ）：
【００９７】
【化１４】
【００９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りである。）
で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物が優先的に得られる。
【００９９】
一方、Ｃ＊＊がＲ配置である光学活性ピロリジン化合物（３ａ）、即ち、式（３ａ−Ｒ）：
【０１００】
【化１５】
【０１０１】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記で定義された通りである。）
で示される光学活性ピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ＊がＳ配置である光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）、即ち、式（４Ｓ）：
【０１０２】
【化１６】
【０１０３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りである。）
で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物が優先的に得られる。
【０１０４】
このように、本発明におけるアルドール反応工程では、エナンチオマー過剰率が例えば５０ｅｅ％以上、また例えば８０ｅｅ％以上のエナンチオ選択性が可能となる。
【実施例】
【０１０５】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。
グリオキシル酸エチル（多量体）（トルエン中４７％；ＴＣＩ（東京化成工業株式会社）から購入；カタログナンバー：Ｇ０２４２）を用いた。グリオキシル酸エチル以外の全ての液体アルデヒド及び溶媒を使用前に蒸留した。
全ての反応をアルゴン雰囲気下で行い、メルク６０ Ｆ２５４プレコートシリカゲルプレート（０．２５ｍｍ厚）を用いた薄層クロマトグラフィーによりモニターした。分取薄層クロマトグラフィーは、和光純薬工業株式会社（日本、東京）から購入したＷａｋｏｇｅｌ Ｂ−５Ｆを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学株式会社（日本、東京）のシリカゲル６０Ｎを用いて行った。
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、ＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−４１０分光計で測定した。
１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ４００（１Ｈ−ＮＭＲでは４００ＭＨｚ、１３Ｃ−ＮＭＲでは１００ＭＨｚ）装置で測定した。１Ｈ−ＮＭＲデータは、化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分及びアサインメントとして報告した。１３Ｃ−ＮＭＲデータは、化学シフトとして報告した。
高分解能質量スペクトル解析（ＨＲＭＳ）はＢｒｕｋｅｒ ＥＳＩ−ＴＯＦ ＭＳ及びＡＰＣＩ−ＴＯＦ ＭＳを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析は、ＨＩＴＡＣＨＩ Ｅｌｉｔｅ ＬａＣｈｒｏｍ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣにより、それぞれ適当な波長でＵＶ検出をモニターしながら、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）及びＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を用いて行った。
【０１０６】
実施例１−１及び１−２
【０１０７】
【化１７】
【０１０８】
グリオキシル酸エチル多量体（１０８．６ｍｇ，４７％トルエン溶液０．５ｍｍｏｌ）に、触媒としての光学活性ピロリジン化合物（触媒ａ又はｂ，０．０５ｍｍｏｌ）、プロパナール（１４５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、トルエンおよび過剰のプロパナールを減圧留去した。残渣にベンゼン（５ｍＬ）およびＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ（３４８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、シリカゲルパッドを通過させることにより、ウィッティッヒ反応を停止させ、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）での精製により、（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキサ−２−エン二酸 １，６−ジエチルを得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。また、エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．３１（６Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．３０（５Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，０．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，０．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．１，１５．６，４０．４，６０．３，６１．９，７３．７，１２２．６，１４７．５，１６６．１，１７３．４；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４８１，２９８１，１７１９，１６５４，１４５６，１３７０，１２７８，１１８３，１０２９，８６５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１１Ｈ１８Ｏ５Ｎａ］：計算値２５３．１０４６，実測値２５３．１０５８；
［α］Ｄ１８℃ ＋８．７（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ３）；
マイナーエナンチオマーの保持時間＝２２．８分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝３１．８分。
【０１１０】
実施例１−３〜１−８
実施例１−１において、グリオキシル酸エチル多量体を濃縮後、これに、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（触媒ｂ、２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、プロパナール（１４５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び表１に示す溶媒（０．５ｍｌ）を加えたこと以外は、実施例１−１と同様に行った。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。
【０１１１】
実施例１−９
実施例１−１において、グリオキシル酸エチル多量体を濃縮後、これに、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（触媒ｂ、２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、プロパナール（１４５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ，１Ｍ）及び水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えたこと以外は、実施例１−１と同様に行った。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。
【０１１２】
実施例１−１０
実施例１−１において、グリオキシル酸エチル多量体を濃縮後、これに、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（触媒ｂ、２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、プロパナール（４３．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ，１Ｍ）及び水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えたこと以外は、実施例１−１と同様に行った。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
実施例２−１〜２−４
【０１１５】
【化１８】
【０１１６】
グリオキシル酸エチル多量体を濃縮後、これに、表２に示す量の（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン、プロパナール（４３．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ，１Ｍ）及び水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ（３４８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、シリカゲルパッドを通過させることにより、ウィッティッヒ反応を停止させ、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）での精製により、（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキサ−２−エン二酸 １，６−ジエチルを得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表２に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。また、エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した。
【０１１７】
【表２】
【０１１８】
実施例３−１〜３−６
【０１１９】
【化１９】
【０１２０】
４７％トルエン溶液（１０８．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から濃縮したグリオキシル酸エチル多量体に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ，１．０Ｍ）、水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）および対応するアルデヒド（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ（３４８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌後、シリカゲルパッドを通過させることにより、ウィッティッヒ反応を停止させ、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）での精製により、対応するα，β−不飽和エステルを得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表３に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。
【０１２１】
（Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−ヘキサ−２−エン二酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチル（実施例３−１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（９Ｈ，ｓ），２．４６−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．１８−４．３０（３Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．１，２８．０，３６．８，６１．９，６９．３，８０．３，１２６．３，１４１．３，１６５．３，１７３．９；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４８１，２９８０，２９３６，１７１５，１６５５，１３６９，１１５３，１１０６，１０２７，９８１，８５０ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１２Ｈ２０Ｏ５Ｎａ］：計算値２６７．１２０３，実測値２６７．１２０４；
［α］Ｄ１７℃ ＋１０．０（ｃ＝１．９，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝９．９分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝１３．８分）。
【０１２２】
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキサ−２−エン二酸 １，６−ジエチル（実施例３−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．３１（６Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．３０（５Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，０．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，０．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．１，１５．６，４０．４，６０．３，６１．９，７３．７，１２２．６，１４７．５，１６６．１，１７３．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４８１，２９８１，１７１９，１６５４，１４５６，１３７０，１２７８，１１８３，１０２９，８６５ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１１Ｈ１８Ｏ５Ｎａ］：計算値２５３．１０４６，実測値２５３．１０５８；
［α］Ｄ１８℃ ＋８．７（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝２２．８分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝３１．８分）。
【０１２３】
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−エチルヘキサ−２−エン二酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチル（実施例３−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．１６−４．３２（３Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１５．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １１．７，１４．１，２３．４，２８．０，４７．７，６１．７，７２．３，８０．１，１２５．５，１４５．０，１６５．２，１７３．７；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４８８，２９７９，２９３５，１７２９，１７２４，１６５４，１３６８，１１５７，１０２６，９８２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１４Ｈ２４Ｏ５Ｎａ］：計算値２９５．１５１６，実測値：９５．１５１９；
［α］Ｄ１８℃ −１４．８（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：３０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝１５．１分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝１２．３分）。
【０１２４】
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−ｎｏｒｍａｌ−プロピルヘキサ−２−エン二酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチル（実施例３−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝２．８，５．６，８．８Ｈｚ），４．１８−４．３２（３Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６．０Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １３．９，１４．２，２０．３，２８．１，３２．６，４５．８，６１．９，７２．７，８０．３，１２５．５，１４５．２，１６５．３，１７３．８；
Ｒ（ｎｅａｔ）：ν ３４７０，２９６１，２９３１，１７３３，１７１６，１４５４，１３６８，１２５０，１１５８，１１３９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１５Ｈ２６Ｏ５Ｎａ］：計算値３０９．１６７２，実測値：３０６．１６７８；
［α］Ｄ１９℃ −１４．６（ｃ＝２．２，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物の２，４−ジニトロベンゾイル化後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝５０．６分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝３１．０分）。
【０１２５】
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−ｉｓｏ−プロピルヘキサ−２−エン二酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチル（実施例３−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．０，２０．２，２０．９，２７．９，２８．０，５２．８，６１．７，７０．８，８０．１，１２５．９，１４４．４，１６４．９，１７４．０；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４４２，２９７４，２９３１，１７３３，１７１６，１３６６，１２８２，１２４６，１１５７，１１４３ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１５Ｈ２６Ｏ５Ｎａ］：計算値３０９．１６７２，実測値３０９．１６８３；
［α］Ｄ２０℃ −２７．４（ｃ＝０．８７，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物の２，４−ジニトロベンゾイル化後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝３３．９分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝２６．３分）。
【０１２６】
（４Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−ベンジルヘキサ−２−エン二酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチル（実施例３−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．７６−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，１５．６Ｈｚ），７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．２，２８．１，３６．８，４７．４，６１．９，７０．８，８０．３，１２５．７，１２６．４，１２８．５，１２９．３，１３８．６，１４４．２，１６５．１，１７３．９；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３５００，２９７９，１７１４，１６５２，１４５６，１３６８，１３１９，１２５３，１１４９，１１１０，９８５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１９Ｈ２６Ｏ５Ｎａ］：計算値３５６．１６７２，実測値３５７．１６６８；
［α］Ｄ２０℃ −４７．２（ｃ＝０．６３，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物のベンゾイル化後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝１７．９分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝１５．６分）。
【０１２７】
実施例３−７〜３−８
【０１２８】
４７％トルエン溶液（１６２．９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から濃縮したグリオキシル酸エチル多量体に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．２５ｍＬ，０．５Ｍ）、水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）および対応するアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃で３８時間攪拌後、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ（３４８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えたこと以外は、実施例３−１と同様の方法により、対応するα，β−不飽和エステルを得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表３に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。
【０１２９】
（４Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−（ｐ−メトキシベンゾイルメチル）ヘキサ−２−エン二酸 １，６−ジエチル（実施例３−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．２７（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ），２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５２（２Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１５．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．２，４６．０，５５．３，６０．４，６２．０，６８．９，７０．１，７３．１，１１３．８，１２４．９，１２９．４，１２９．９，１４２．８，１５９．３，１６５．８，１７３．７；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３５３３，２９８３，２８３７，１７４０，１７２４，１６１３，１５１４，１４６６，１３６８，１１７７，１０３３，８２０ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１９Ｈ２６Ｏ７Ｎａ］：計算値３８９．１５７１，実測値３８９．１５８０；
［α］Ｄ１９℃ −５．３（ｃ＝０．７０，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物のベンゾイル化後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝１７．６分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝２３．８分）。
【０１３０】
実施例３−９〜３−１１
【０１３１】
【化２０】
【０１３２】
以下の方法Ａまたは方法Ｂにより行った。
【０１３３】
方法Ａ
４７％トルエン溶液（１０８．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から濃縮したグリオキシル酸エチル多量体に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ，１．０Ｍ）、水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）および対応するアルデヒド（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で４８時間攪拌後、溶媒および過剰のアルデヒドを減圧留去した。残査に、メタノール（１．０ｍＬ，２４．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１２．６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、反応を停止させた。有機物質をクロロホルムで３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）での精製により、アセタール生成物を得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表３に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、対応する２，４−ジニトロ安息香酸エステルに変換した後、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより測定した。
【０１３４】
方法Ｂ
４７％トルエン溶液（１０８．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から濃縮したグリオキシル酸エチル多量体に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（２６．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ，１．０Ｍ）、水（２７．３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）および対応するアルデヒド（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で４８時間攪拌後、オルトギ酸トリメチル（２７４μＬ，２．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、反応を停止させた。有機物質をクロロホルムで３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）での精製により、アセタール生成物を得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表３に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、対応する２，４−ジニトロ安息香酸エステルに変換した後、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより測定した。
【０１３５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−３−メチルブタン酸 エチル（実施例３−９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｄ ｏｆ ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １２．７，１４，１，３９．７，５３．０，５５．７，６１．４，７２．７，１０６．０，１７４．４；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３５０１，２９８２，２９３９，１７３３，１４６４，１２５６，１２２６，１１３１，１０５９，９５５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ９Ｈ１８Ｏ５Ｎａ］：計算値２２９．１０４６，実測値２２９．１０５４；
［α］Ｄ１７℃ −１７．０（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：５０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝２２．９分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝２０．３分）。
【０１３６】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシブタン酸 エチル（実施例３−１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．２６−７．４０（５Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．１，５５．６，５６．１，６１．７，７１．２，７３．６，８０．８，１０５．０，１２７．７，１２７．９，１２８．４，１３８．１，１７２．２；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３５２２，３４３８，２９８６，２８３４，１７４２，１４５５，１２００，１１３８，１０６９，１０２７，７４５，６９９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１５Ｈ２２Ｏ６Ｎａ］：計算値３２１．１３０９，実測値３２１．１３０９；
［α］Ｄ２０℃ −３１．５（ｃ＝０．９０，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：２０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝２０．７分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝２６．２分）。
【０１３７】
３−フタルイミジル−４，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシブタン酸 エチル（実施例３−１１，マイナージアステレオマー）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．６８−４．７７（２Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．０，５３．０，５４．８，５５．９，６１．６，７０．９，９９．６，１２３．７，１３１．５，１３４．４，１６８．７，１７２．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４７２，２９４１，１７７５，１７４７，１７１５，１３８９，１２０７，１１２３，１０６９，７７２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ７Ｎａ］：計算値３６０．１０５４，実測値：３６０．１０６３；
［α］Ｄ２１℃ ＋２５．８（ｃ＝１．３４，ＣＨＣｌ３）；エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：３０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝２１．９分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝１９．４分）。
【０１３８】
３−フタルイミジル−４，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシブタン酸 エチル（実施例３−１１，メジャージアステレオマー）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ １４．０，５２．８，５４．７，５６．０，６２．１，７０．６，９９．７，１２３．５，１３１．７，１３４．２，１６８．２，１７１．６；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν ３４７８，２９４１，２８３８，１７７６，１７１６，１４６９，１３８８，１２１６，１１０９，１０７１，７２２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］［Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ７Ｎａ］：計算値３６０．１０５４，実測値３６０．１０６；
［α］Ｄ２１℃ −３３．５（ｃ＝０．５２，ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：３０、１ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣにより測定した（マイナーエナンチオマーの保持時間＝３５．３分、メジャーエナンチオマーの保持時間＝３０．７分）。
【０１３９】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【０１４０】
本発明の製造方法によれば、触媒として光学活性ピロリジン化合物（３）の存在下の反応においては、グリオキシル酸化合物（１−１）又は（１−２）を多量体の形態で使用しても反応性に優れるので、市販品を使用でき、熱分解及び使用直前の蒸留のような煩雑な工程が不要となる。また、水系条件下での反応も可能となる。さらに、トルエン中での反応の場合には、市販品をトルエンの留去なしにそのまま使用できるという利点もある。
特定の構造の光学活性ピロリジン化合物（３）と特定の溶媒の使用により、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性（アルデヒド（２）中のＲ２とＲ３が異なる基である場合）よく、光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物（４）を製造することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１−１）：
【化１】
（式中、Ｒ１は、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基又は水素原子を表し、ｎは２以上の整数を表す。）
で示されるグリオキシル酸化合物、又は式（１−２）：
【化２】
（式中、Ｒ１及びｎは上記で定義された通りである。）
で示されるグリオキシル酸化合物と、式（２）：
【化３】
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子を表す。）
で示されるアルデヒドとを、式（３）：
【化４】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を表す。）で示されるシリルオキシ基を表し、＊＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性ピロリジン化合物の存在下に反応させる工程を含む、式（４）：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法。
群Ｇ１：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群
群Ｇ２：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
【請求項２】
反応が溶媒の存在下で行われる、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
溶媒が、芳香族炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒及び水からなる群より選択される少なくとも１種の溶媒である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
反応が０〜５０℃の範囲内で行われる、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ３が水素原子である、請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ４が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ４が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
Ｃ＊＊がＳ配置であり、かつＣ＊がＲ配置である、請求項６または７記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法により得られる式（４）で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物と、Ｒ８ＯＨ又はＨＣ（ＯＲ８）３（式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含む、式（５）：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義された通りであり、Ｒ８は、上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性アセタール化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法により得られる式（４）で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物と、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ９はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを反応させる工程を含む、式（６）：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義された通りであり、Ｒ９は、上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性α，β−不飽和エステル化合物の製造方法。
【請求項１】
式（１−１）：
【化１】
（式中、Ｒ１は、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基又は水素原子を表し、ｎは２以上の整数を表す。）
で示されるグリオキシル酸化合物、又は式（１−２）：
【化２】
（式中、Ｒ１及びｎは上記で定義された通りである。）
で示されるグリオキシル酸化合物と、式（２）：
【化３】
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子を表す。）
で示されるアルデヒドとを、式（３）：
【化４】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を表す。）で示されるシリルオキシ基を表し、＊＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性ピロリジン化合物の存在下に反応させる工程を含む、式（４）：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法。
群Ｇ１：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群
群Ｇ２：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
【請求項２】
反応が溶媒の存在下で行われる、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
溶媒が、芳香族炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒及び水からなる群より選択される少なくとも１種の溶媒である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
反応が０〜５０℃の範囲内で行われる、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ３が水素原子である、請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ４が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ４が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
Ｃ＊＊がＳ配置であり、かつＣ＊がＲ配置である、請求項６または７記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法により得られる式（４）で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物と、Ｒ８ＯＨ又はＨＣ（ＯＲ８）３（式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含む、式（５）：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義された通りであり、Ｒ８は、上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性アセタール化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法により得られる式（４）で示される光学活性な３−置換−３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物と、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ９はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを反応させる工程を含む、式（６）：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義された通りであり、Ｒ９は、上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性α，β−不飽和エステル化合物の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−２５１９２４（Ｐ２０１１−２５１９２４Ａ）
【公開日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２５７６３（Ｐ２０１０−１２５７６３）
【出願日】平成２２年６月１日（２０１０．６．１）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１日（２０１０．６．１）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]