光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法
【課題】 本発明の課題は、入手容易な加水分解酵素を用いて、基質に対し少ない酵素量で、反応時間が短く、簡便な操作法によって、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物から、高収率、高選択的に光学的に純粋な３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を得る、工業的に好適な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法を提供することである。
【解決手段】 本発明の課題は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼの存在下、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法によって解決される。
【解決手段】 本発明の課題は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼの存在下、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法によって解決される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物から、医薬・農薬の原体又は中間体、例えば３−ラクタム系抗生物質の合成原料として有用な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を製造する方法に関する。本発明によって合成される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物、特に、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルは、例えば、メタノールに溶解させ、パラジウム炭素存在下で水素に接触させる公知の接触還元法を用いることによって３−アミノグルタル酸モノメチルエステルに誘導出来、更に公知の方法に従って、医薬品として有用な３−ラクタム系抗生物質の基本骨格をなす光学活性４−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−アゼチジンに誘導出来る（例えば、非特許文献１参照）。
【背景技術】
【０００２】
従来、加水分解酵素を用いて光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解することにより、光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を製造する方法としては、例えば、下記に記載の方法が知られている。
【０００３】
（１）３−置換アミノグルタル酸ジエステル化合物、特に３−ベンジルオキシカルボニルグルタル酸ジアルキルエステル、又はｓ−ブトキシカルボニルグルタル酸ジアルキルエステルの片方のエステル基のみを選択的に加水分解する能力を有する微生物の培養液、菌体、又は菌体処理物を作用させ、次いで、アミノ保護基を常法によって脱保護することによって光学活性（Ｓ）−３−アミノグルタル酸モノアルキルエステルを得る方法が記載されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
（２）３−アミノグルタル酸ジアルキルエステル化合物を、固定化されたカルボン酸エステル加水分解酵素、特に哺乳動物の肝臓を起源とするエステラーゼを固定化した酵素を用いて光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノアルキルエステル化合物を得る方法が記載されている（例えば、特許文献２参照）。
【０００５】
（３）加水分解酵素として豚肝臓を起源とするエステラーゼを用いてアミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解することにより、光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を得る方法が記載されている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００６】
しかしながら、上記いずれの方法においても、使用酵素量、反応時間、生成物の光学純度にまだ改良の余地が残されており、更に効率的な手法、即ち容易に入手可能な酵素を用いて、より少ない触媒量で、短い反応時間で、収率良く、光学的に純粋な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を得る手法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭５７−１７７６９６号公報
【特許文献２】特開昭５７−１５９４９３号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３，２４０６（１９８１）
【非特許文献２】Ｃｈｉｍｉａ，４０，３１１（１９８６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、入手容易な加水分解酵素を用いて、基質に対し少ない酵素量で、反応時間が短く、簡便な操作法によって、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物から、高収率、高選択的に光学的に純粋な３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を得る、工業的に好適な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の課題は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼの存在下、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
【００１２】
（式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基、Ｒ２は、水素原子又は離脱可能なアミノ保護基を示す。）
で示される３−アミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法によって解決される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の酵素的加水分解反応では、例えば、下記の反応式（１）
【００１６】
【化３】
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
によって示されるように、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼの存在下、前記の一般式（Ｉ）で示される３−アミノグルタル酸ジエステル化合物（以下、化合物（Ｉ）と称することもある。）の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることによって、一般式（ＩＩ）で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物（以下、化合物（ＩＩ）と称することもある。）を得ることが出来る。
【００１８】
化合物（Ｉ）のＲ１は、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示す。
【００１９】
前記Ｒ１のアルキル基とは、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基のようなアルキル基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２０】
前記Ｒ１のアルケニル基とは、直鎖状、分岐状又は環状の炭素数２〜１０のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２１】
前記Ｒ１のアラルキル基とは、「置換基を有していないアラルキル基」又は「置換基を有するアラルキル基」である。
【００２２】
「置換基を有していないアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２３】
「置換基を有するアラルキル基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；ニトロ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、オクチルオキシル基、ノニルオキシル基、デシルオキシル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；ベンジルオキシル基、フェネチルオキシル基等の炭素数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；フェニルオキシル基等の炭素数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；メトキシメトキシル基等の炭素数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のＲ１で定義した炭素数１〜１０のアルキル基で置換されているアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基；ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基が挙げられる。
【００２４】
化合物（Ｉ）のＲ２は水素原子、又は水素添加分解や温和な加水分解により離脱可能なアミノ保護基を示す。
【００２５】
前記Ｒ２の離脱可能なアミノ保護基としては、例えば、ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等のアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基、３−ブロモベンジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリルカルボニル基が挙げられるが、好ましくは、好ましくはベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、更に好ましくはベンジル基である。
【００２６】
本発明の不斉加水分解反応において使用される化合物（Ｉ）は、例えば、３−ベンジルアミノグルタル酸ジエステルは、１，３−アセトンジカルボン酸エステル類とベンジルアミン類から得られるエナミン類を還元することによって容易に製造することが出来る。又、例えば、３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエステルは、１，３−アセトンジカルボン酸エステル類から還元アミノ化によって得られる３−アミノグルタル酸ジエステルと、ベンジルオキシカルボニルクロライドから容易に製造することができる。
【００２７】
前記のＲ１、Ｒ２を有する化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、
３−アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジプロピルメチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジブチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジイソブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジプロピルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジペンチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジヘキシルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジヘプチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジオクチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジノニルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジデシルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジイソプロピルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジｓ−ブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジｔ−ブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジクロロメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−ニトロベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−トリフロメチルベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−クロロベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−ブロモベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−フルオロベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−メトキシベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジビニルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジアリルエステル、
３−（２−メチルベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メチルベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メチルベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−クロロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−クロロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−クロロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−ブロモベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−ブロモベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−ブロモベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−フルオロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−フルオロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−フルオロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−ニトロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−ニトロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−ニトロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジエチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジプロピルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジブチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
更に好ましくは、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
特に好ましくは、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
である。
【００２８】
本発明の不斉加水分解反応で使用される加水分解酵素としては、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼが使用される。この加水分解酵素は非固定化酵素、あるいは固定化酵素として市販品をそのまま用いることが出来る。
【００２９】
前記加水分解酵素の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは１〜２００ｍｇである。
【００３０】
本発明の加水分解反応は、水溶媒中、緩衝液溶媒中、水と有機溶媒との二相系溶媒中、又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中で行われる。前記水としては、好ましくはイオン交換水、蒸留水等の精製された水が使用され、前記緩衝液としては、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液；酢酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液が使用されるが、反応系内を加水分解酵素の至適ｐＨに保つ必要があるため（加水分解酵素の失活を防ぐために）、好ましくは緩衝液が使用される。
【００３１】
前記有機溶媒としては水に対する溶解度が低い溶媒が使用出来、例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはシクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、更に好ましくはシクロヘキサン、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルが使用される。
【００３２】
前記緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜２ｍｏｌ／Ｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５ｍｏｌ／Ｌであり、反応液のｐＨは、好ましくは４〜９、更に好ましくは６〜８である。
【００３３】
前記水と有機溶媒との二相系溶媒又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍＬ、更に好ましくは５〜８０ｍＬである。
【００３４】
水と有機溶媒との二相系溶媒中又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中における有機溶媒の使用量は、水１ｍＬに対して、好ましくは０．１〜１０ｍＬ、更に好ましくは０．５〜５ｍＬである。
【００３５】
本発明の加水分解反応は、例えば、化合物（Ｉ）、加水分解酵素、及び水溶媒、緩衝液溶媒、水と有機溶媒との二相系溶媒、又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒を混合して、反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜８０℃、更に好ましくは１０〜５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００３６】
本発明の不斉加水分解反応によって得られた化合物（ＩＩ）は、例えば、反応終了後の反応液を濾過し、有機溶媒によって化合物（ＩＩ）を反応液から抽出し、抽出液を濃縮することで単離することが出来る。これらは、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法により、更に精製することも出来る。
【００３７】
本発明の加水分解反応によって得られる化合物（ＩＩ）の具体例としては、例えば、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノプロピルメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノプロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノペンチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノヘキシルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノヘプチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノオクチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノノニルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノデシルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノソプロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノｓ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノｔ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノクロロメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−ニトロベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−フルオロメチルベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−クロロベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−ブロモベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−フルオロベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−メトキシベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノビニルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノアリルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−メチルベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−メチルベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メチルベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ニトロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ニトロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノエチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノプロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
更に好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
特に好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
である。
【００３８】
本発明の加水分解によって得られる化合物（ＩＩ）（Ｒ２が水素原子の場合を除く）は、公知の水素化分解反応により、光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステルに変換することが出来る。
【実施例】
【００３９】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
参考例１（３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステルの合成）
１，３−アセトンジカルボン酸ジメチルエステル４．０４ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍＬに溶解し、室温にて活性化モレキュラーシーブ４Ａ８００ｍｇ及びベンジルアミン２．４９ｇ（２３．２ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら同温度で２時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を濾過、減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／３（容量比））で精製し、３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル５．４３ｇを得た（１，３−アセトンジカルボン酸ジメチルエステル基準の単離収率＝８９％）。
【００４１】
３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステルの物性値は以下の通りであった。（Ｅ体とＺ体の異性体混合物）
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｓ，３Ｈ、ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．２１（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．６１（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．６４（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．６６（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．９５（ｓ，２Ｈ，ｍｉｎｏＲ ｉｓｏｍｅｒ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈ，２Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、４．６１（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、４，７８（１Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、５．１９（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、７．２５−７．３７（ｍ，１０Ｈ，ｂｏｔｈ ｉｓｏｍｅｒ）、８．９１（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２６４（ＭＨ＋）
【００４２】
参考例２（３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステルの合成）
３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル２．３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍＬに溶解し、室温にてシアノトリホドロホウ酸ナトリウム５７０ｍｇ（９．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら同温度で１時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍＬを加えた後、生成物を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／５（容量比））で精製し、３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル２．１７ｇを得た（３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９０％）。
【００４３】
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．５８（ｄ，Ｊ＝６．３５，４Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３８．６、５１．０、５１．２、５１．６、１２７．０、１２８．１、１２８．４、１４０．０、１７２．２
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２６６（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６３．３７％；Ｈ，７．２３％；Ｎ，５．２８％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．９６％；Ｈ，７．４２％；Ｎ，５．２６％
【００４４】
実施例１（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ｐＨ８の０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに、３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１．００ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。この混合物に、同温度にてＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製、ＣｈｉＲａｚｙｍｅ Ｌ−２（商品名））２ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で１時間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液をクロロホルム３０ｍＬで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し白色結晶を得た。得られた白色結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル８５４ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９０％）。
【００４５】
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。
【００４６】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
【００４７】
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．３９−２．７８（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３６．０、３６．１、４９．２、５０．７、５２．１、１２８．５、１２８．９、１２９．０、１３４．７、１７１．２、１７３．６。
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２５２（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６２．１３％；Ｈ，６．８３％；Ｎ，５．５７％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．３９％；Ｈ，６．７２％；Ｎ，５．５１％
【００４８】
なお、光学活性３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの絶対配置の決定は次ぎのようにして行った。メタノール４ｍＬに、実施例１によって単離した光学活性３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル５４５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ／炭素粉末５７．７ｍｇを加え、水素気流下（常圧）、攪拌しながら１時間反応させた。得られた反応混合物を濾過し、減圧濃縮した後にメタノール酢酸エチル混合溶媒で決勝を析出させた後に濾過して、光学活性３−アミノグルタル酸モノメチルエステル２８４ｍｇを得た（光学活性３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル基準の収率５５％）。得られた光学活性３−アミノグルタル酸モノメチルエステルの比旋光度（[α]２５Ｄ −４．７９°（Ｃ ２．５７，Ｈ２Ｏ））とＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３,２４０５（１９８１）に記載されている（Ｓ）−３−アミノグルタル酸モノメチルエステルの比旋光度の符号（文献値[α]２５Ｄ −５．５２°（Ｃ ３．２６，Ｈ２Ｏ））とを比較し絶対配置を決定した。
【００４９】
実施例２（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ｐＨ８の０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液２ｍＬに、３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。この混合物に同温度でＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ２（商品名））１ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で３０分間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して白色結晶を得た。得られた白色結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの８３．３ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝８８％）。
【００５０】
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。
【００５１】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
【００５２】
実施例３（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をトルエン１ｍＬに溶解させた後、水１ｍＬを加えて３０℃に保った。この混合物に同温度でＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製，ＣｈｉＲａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ２（商品名））１０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で１２時間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル８０．５ ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝８５％）。
【００５３】
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。
【００５４】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
【００５５】
実施例４（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１．００ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン５ ｍＬに溶解させた後、水５ｍＬを加えて３０℃に保った。この混合物に同温度でＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製，ＣｈｉＲａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ２（商品名））１００ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で３時間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し白色結晶を得た。得られた白色結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの８９３ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９４％）。
【００５６】
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。
【００５７】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明は、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物から、医薬・農薬の原体又は中間体、例えば３−ラクタム系抗生物質の合成原料として有用な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を製造する方法に関する。本発明によって合成される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物、特に、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルは、例えば、メタノールに溶解させ、パラジウム炭素存在下で水素に接触させる公知の接触還元法を用いることによって３−アミノグルタル酸モノメチルエステルに誘導出来、更に公知の方法に従って、医薬品として有用な３−ラクタム系抗生物質の基本骨格をなす光学活性４−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−アゼチジンに誘導出来る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物から、医薬・農薬の原体又は中間体、例えば３−ラクタム系抗生物質の合成原料として有用な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を製造する方法に関する。本発明によって合成される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物、特に、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルは、例えば、メタノールに溶解させ、パラジウム炭素存在下で水素に接触させる公知の接触還元法を用いることによって３−アミノグルタル酸モノメチルエステルに誘導出来、更に公知の方法に従って、医薬品として有用な３−ラクタム系抗生物質の基本骨格をなす光学活性４−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−アゼチジンに誘導出来る（例えば、非特許文献１参照）。
【背景技術】
【０００２】
従来、加水分解酵素を用いて光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解することにより、光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を製造する方法としては、例えば、下記に記載の方法が知られている。
【０００３】
（１）３−置換アミノグルタル酸ジエステル化合物、特に３−ベンジルオキシカルボニルグルタル酸ジアルキルエステル、又はｓ−ブトキシカルボニルグルタル酸ジアルキルエステルの片方のエステル基のみを選択的に加水分解する能力を有する微生物の培養液、菌体、又は菌体処理物を作用させ、次いで、アミノ保護基を常法によって脱保護することによって光学活性（Ｓ）−３−アミノグルタル酸モノアルキルエステルを得る方法が記載されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
（２）３−アミノグルタル酸ジアルキルエステル化合物を、固定化されたカルボン酸エステル加水分解酵素、特に哺乳動物の肝臓を起源とするエステラーゼを固定化した酵素を用いて光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノアルキルエステル化合物を得る方法が記載されている（例えば、特許文献２参照）。
【０００５】
（３）加水分解酵素として豚肝臓を起源とするエステラーゼを用いてアミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解することにより、光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を得る方法が記載されている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００６】
しかしながら、上記いずれの方法においても、使用酵素量、反応時間、生成物の光学純度にまだ改良の余地が残されており、更に効率的な手法、即ち容易に入手可能な酵素を用いて、より少ない触媒量で、短い反応時間で、収率良く、光学的に純粋な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を得る手法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭５７−１７７６９６号公報
【特許文献２】特開昭５７−１５９４９３号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３，２４０６（１９８１）
【非特許文献２】Ｃｈｉｍｉａ，４０，３１１（１９８６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、入手容易な加水分解酵素を用いて、基質に対し少ない酵素量で、反応時間が短く、簡便な操作法によって、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物から、高収率、高選択的に光学的に純粋な３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を得る、工業的に好適な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の課題は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼの存在下、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
【００１２】
（式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基、Ｒ２は、水素原子又は離脱可能なアミノ保護基を示す。）
で示される３−アミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法によって解決される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の酵素的加水分解反応では、例えば、下記の反応式（１）
【００１６】
【化３】
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
によって示されるように、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼの存在下、前記の一般式（Ｉ）で示される３−アミノグルタル酸ジエステル化合物（以下、化合物（Ｉ）と称することもある。）の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることによって、一般式（ＩＩ）で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物（以下、化合物（ＩＩ）と称することもある。）を得ることが出来る。
【００１８】
化合物（Ｉ）のＲ１は、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示す。
【００１９】
前記Ｒ１のアルキル基とは、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基のようなアルキル基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２０】
前記Ｒ１のアルケニル基とは、直鎖状、分岐状又は環状の炭素数２〜１０のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２１】
前記Ｒ１のアラルキル基とは、「置換基を有していないアラルキル基」又は「置換基を有するアラルキル基」である。
【００２２】
「置換基を有していないアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００２３】
「置換基を有するアラルキル基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；ニトロ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、オクチルオキシル基、ノニルオキシル基、デシルオキシル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；ベンジルオキシル基、フェネチルオキシル基等の炭素数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；フェニルオキシル基等の炭素数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；メトキシメトキシル基等の炭素数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のＲ１で定義した炭素数１〜１０のアルキル基で置換されているアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基；ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基が挙げられる。
【００２４】
化合物（Ｉ）のＲ２は水素原子、又は水素添加分解や温和な加水分解により離脱可能なアミノ保護基を示す。
【００２５】
前記Ｒ２の離脱可能なアミノ保護基としては、例えば、ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等のアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基、３−ブロモベンジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリルカルボニル基が挙げられるが、好ましくは、好ましくはベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、更に好ましくはベンジル基である。
【００２６】
本発明の不斉加水分解反応において使用される化合物（Ｉ）は、例えば、３−ベンジルアミノグルタル酸ジエステルは、１，３−アセトンジカルボン酸エステル類とベンジルアミン類から得られるエナミン類を還元することによって容易に製造することが出来る。又、例えば、３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエステルは、１，３−アセトンジカルボン酸エステル類から還元アミノ化によって得られる３−アミノグルタル酸ジエステルと、ベンジルオキシカルボニルクロライドから容易に製造することができる。
【００２７】
前記のＲ１、Ｒ２を有する化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、
３−アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジプロピルメチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジブチルエステル、
３−アミノグルタル酸ジイソブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジプロピルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジペンチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジヘキシルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジヘプチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジオクチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジノニルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジデシルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジイソプロピルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジｓ−ブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジｔ−ブチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジクロロメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−ニトロベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−トリフロメチルベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−クロロベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−ブロモベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−フルオロベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジ４−メトキシベンジルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジビニルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジアリルエステル、
３−（２−メチルベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メチルベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メチルベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−クロロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−クロロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−クロロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−ブロモベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−ブロモベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−ブロモベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−フルオロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−フルオロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−フルオロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−ニトロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−ニトロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−ニトロベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジエチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジプロピルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジブチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
更に好ましくは、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
特に好ましくは、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルアミノグルタル酸ジエチルエステル、
である。
【００２８】
本発明の不斉加水分解反応で使用される加水分解酵素としては、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼが使用される。この加水分解酵素は非固定化酵素、あるいは固定化酵素として市販品をそのまま用いることが出来る。
【００２９】
前記加水分解酵素の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは１〜２００ｍｇである。
【００３０】
本発明の加水分解反応は、水溶媒中、緩衝液溶媒中、水と有機溶媒との二相系溶媒中、又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中で行われる。前記水としては、好ましくはイオン交換水、蒸留水等の精製された水が使用され、前記緩衝液としては、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液；酢酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液が使用されるが、反応系内を加水分解酵素の至適ｐＨに保つ必要があるため（加水分解酵素の失活を防ぐために）、好ましくは緩衝液が使用される。
【００３１】
前記有機溶媒としては水に対する溶解度が低い溶媒が使用出来、例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはシクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、更に好ましくはシクロヘキサン、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルが使用される。
【００３２】
前記緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜２ｍｏｌ／Ｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５ｍｏｌ／Ｌであり、反応液のｐＨは、好ましくは４〜９、更に好ましくは６〜８である。
【００３３】
前記水と有機溶媒との二相系溶媒又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍＬ、更に好ましくは５〜８０ｍＬである。
【００３４】
水と有機溶媒との二相系溶媒中又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中における有機溶媒の使用量は、水１ｍＬに対して、好ましくは０．１〜１０ｍＬ、更に好ましくは０．５〜５ｍＬである。
【００３５】
本発明の加水分解反応は、例えば、化合物（Ｉ）、加水分解酵素、及び水溶媒、緩衝液溶媒、水と有機溶媒との二相系溶媒、又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒を混合して、反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜８０℃、更に好ましくは１０〜５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００３６】
本発明の不斉加水分解反応によって得られた化合物（ＩＩ）は、例えば、反応終了後の反応液を濾過し、有機溶媒によって化合物（ＩＩ）を反応液から抽出し、抽出液を濃縮することで単離することが出来る。これらは、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法により、更に精製することも出来る。
【００３７】
本発明の加水分解反応によって得られる化合物（ＩＩ）の具体例としては、例えば、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノプロピルメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノソブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノプロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノペンチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノヘキシルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノヘプチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノオクチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノノニルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノデシルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノソプロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノｓ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノｔ−ブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノクロロメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−ニトロベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−フルオロメチルベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−クロロベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−ブロモベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−フルオロベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノ４−メトキシベンジルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノビニルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノアリルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−メチルベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−メチルベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メチルベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−クロロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−クロロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ブロモベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブロモベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−フルオロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−フルオロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−フルオロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−ニトロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−ニトロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−ニトロベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（２−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（３−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−（４−メトキシベンジル）アミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノエチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノプロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノブチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−トリフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
更に好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ジフェニルメチルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
特に好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノエチルエステル、
である。
【００３８】
本発明の加水分解によって得られる化合物（ＩＩ）（Ｒ２が水素原子の場合を除く）は、公知の水素化分解反応により、光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステルに変換することが出来る。
【実施例】
【００３９】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
参考例１（３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステルの合成）
１，３−アセトンジカルボン酸ジメチルエステル４．０４ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍＬに溶解し、室温にて活性化モレキュラーシーブ４Ａ８００ｍｇ及びベンジルアミン２．４９ｇ（２３．２ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら同温度で２時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を濾過、減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／３（容量比））で精製し、３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル５．４３ｇを得た（１，３−アセトンジカルボン酸ジメチルエステル基準の単離収率＝８９％）。
【００４１】
３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステルの物性値は以下の通りであった。（Ｅ体とＺ体の異性体混合物）
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｓ，３Ｈ、ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．２１（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．６１（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．６４（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．６６（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、３．９５（ｓ，２Ｈ，ｍｉｎｏＲ ｉｓｏｍｅｒ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈ，２Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、４．６１（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、４，７８（１Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、５．１９（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）、７．２５−７．３７（ｍ，１０Ｈ，ｂｏｔｈ ｉｓｏｍｅｒ）、８．９１（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２６４（ＭＨ＋）
【００４２】
参考例２（３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステルの合成）
３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル２．３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍＬに溶解し、室温にてシアノトリホドロホウ酸ナトリウム５７０ｍｇ（９．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら同温度で１時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍＬを加えた後、生成物を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、有機層を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／５（容量比））で精製し、３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル２．１７ｇを得た（３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９０％）。
【００４３】
３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．５８（ｄ，Ｊ＝６．３５，４Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３８．６、５１．０、５１．２、５１．６、１２７．０、１２８．１、１２８．４、１４０．０、１７２．２
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２６６（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６３．３７％；Ｈ，７．２３％；Ｎ，５．２８％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．９６％；Ｈ，７．４２％；Ｎ，５．２６％
【００４４】
実施例１（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ｐＨ８の０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに、３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１．００ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。この混合物に、同温度にてＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製、ＣｈｉＲａｚｙｍｅ Ｌ−２（商品名））２ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で１時間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液をクロロホルム３０ｍＬで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し白色結晶を得た。得られた白色結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル８５４ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９０％）。
【００４５】
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。
【００４６】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
【００４７】
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．３９−２．７８（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３６．０、３６．１、４９．２、５０．７、５２．１、１２８．５、１２８．９、１２９．０、１３４．７、１７１．２、１７３．６。
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２５２（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６２．１３％；Ｈ，６．８３％；Ｎ，５．５７％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．３９％；Ｈ，６．７２％；Ｎ，５．５１％
【００４８】
なお、光学活性３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの絶対配置の決定は次ぎのようにして行った。メタノール４ｍＬに、実施例１によって単離した光学活性３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル５４５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ／炭素粉末５７．７ｍｇを加え、水素気流下（常圧）、攪拌しながら１時間反応させた。得られた反応混合物を濾過し、減圧濃縮した後にメタノール酢酸エチル混合溶媒で決勝を析出させた後に濾過して、光学活性３−アミノグルタル酸モノメチルエステル２８４ｍｇを得た（光学活性３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル基準の収率５５％）。得られた光学活性３−アミノグルタル酸モノメチルエステルの比旋光度（[α]２５Ｄ −４．７９°（Ｃ ２．５７，Ｈ２Ｏ））とＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３,２４０５（１９８１）に記載されている（Ｓ）−３−アミノグルタル酸モノメチルエステルの比旋光度の符号（文献値[α]２５Ｄ −５．５２°（Ｃ ３．２６，Ｈ２Ｏ））とを比較し絶対配置を決定した。
【００４９】
実施例２（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ｐＨ８の０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液２ｍＬに、３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。この混合物に同温度でＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ２（商品名））１ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で３０分間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して白色結晶を得た。得られた白色結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの８３．３ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝８８％）。
【００５０】
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。
【００５１】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
【００５２】
実施例３（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をトルエン１ｍＬに溶解させた後、水１ｍＬを加えて３０℃に保った。この混合物に同温度でＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製，ＣｈｉＲａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ２（商品名））１０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で１２時間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステル８０．５ ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝８５％）。
【００５３】
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。
【００５４】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
【００５５】
実施例４（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの合成） ３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル１．００ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン５ ｍＬに溶解させた後、水５ｍＬを加えて３０℃に保った。この混合物に同温度でＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製，ＣｈｉＲａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ２（商品名））１００ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で３時間反応させた。反応終了後、セライト（Ｎｏ．５４５）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し白色結晶を得た。得られた白色結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、クロロホルム／メタノール＝４／１（容量比））で精製し、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルの８９３ｍｇを得た（光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９４％）。
【００５６】
光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルを、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９９％ｅｅより大きかった。
【００５７】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：キラルＣＤ−Ｐｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、株式会社資生堂製）
溶媒 ：アセトニトリル／ｐＨ３．５リン酸カリウム緩衝液（＝１／９（容量比））
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２２０ｎｍ
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明は、３−アミノグルタル酸ジエステル化合物から、医薬・農薬の原体又は中間体、例えば３−ラクタム系抗生物質の合成原料として有用な光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物を製造する方法に関する。本発明によって合成される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物、特に、光学活性（Ｓ）−３−ベンジルアミノグルタル酸モノメチルエステルは、例えば、メタノールに溶解させ、パラジウム炭素存在下で水素に接触させる公知の接触還元法を用いることによって３−アミノグルタル酸モノメチルエステルに誘導出来、更に公知の方法に従って、医薬品として有用な３−ラクタム系抗生物質の基本骨格をなす光学活性４−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−アゼチジンに誘導出来る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼの存在下、一般式（I）
【化１】
（式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基、Ｒ２は、水素原子又は離脱可能なアミノ保護基を示す。）
で示される３−アミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、一般式（II）
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法。
【請求項２】
加水分解反応を、水溶媒中、緩衝液溶媒中、水と有機溶媒との二相系溶媒中、又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中で行う請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり、Ｒ２が、ベンジル基、ジフェニルメチル基又はベンジルオキシカルボニル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が、メチル基又はエチル基であり、Ｒ２が、ベンジル基である請求項１又は請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
有機溶媒が、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類又はエーテル類、或いはそれらの混合溶媒である請求項２記載の製造方法。
【請求項１】
Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼの存在下、一般式（I）
【化１】
（式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基、Ｒ２は、水素原子又は離脱可能なアミノ保護基を示す。）
で示される３−アミノグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、一般式（II）
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アミノグルタル酸モノエステル化合物の製造方法。
【請求項２】
加水分解反応を、水溶媒中、緩衝液溶媒中、水と有機溶媒との二相系溶媒中、又は緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中で行う請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり、Ｒ２が、ベンジル基、ジフェニルメチル基又はベンジルオキシカルボニル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が、メチル基又はエチル基であり、Ｒ２が、ベンジル基である請求項１又は請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
有機溶媒が、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類又はエーテル類、或いはそれらの混合溶媒である請求項２記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１３−５１９７５（Ｐ２０１３−５１９７５Ａ）
【公開日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２７７５２６（Ｐ２０１２−２７７５２６）
【出願日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【分割の表示】特願２０１０−１２５７５７（Ｐ２０１０−１２５７５７）の分割
【原出願日】平成１６年９月８日（２００４．９．８）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１６年３月１１日 社団法人日本化学会発行の「日本化学会第８４春季年会 講演予稿集２」に発表
【出願人】（００００００２０６）宇部興産株式会社 (2,022)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【分割の表示】特願２０１０−１２５７５７（Ｐ２０１０−１２５７５７）の分割
【原出願日】平成１６年９月８日（２００４．９．８）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１６年３月１１日 社団法人日本化学会発行の「日本化学会第８４春季年会 講演予稿集２」に発表
【出願人】（００００００２０６）宇部興産株式会社 (2,022)
【Ｆターム（参考）】
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