光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法
【課題】ミュー／デルタ−オピオイド受容体モジュレーター薬の中間体として用いられる光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の効率的な製造方法を提供する。
【解決手段】３，５−ジメチルアニリンに対して、ハロゲン化およびシアノ化反応を行うことにより、３，５−ジメチル−４−ハロ−シアノベンゼンを得る工程を含む方法によって、光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造。
【解決手段】３，５−ジメチルアニリンに対して、ハロゲン化およびシアノ化反応を行うことにより、３，５−ジメチル−４−ハロ−シアノベンゼンを得る工程を含む方法によって、光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特にミュー／デルタ−オピオイド受容体モジュレーター薬の中間体として有用な光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミュー／デルタ−オピオイド受容体モジュレーター薬の中間体として用いられる下記式（１２）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表される光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製法としては以下のような方法が知られている。
ｉ）フェノールの水酸基を無水トリフラートで保護した４−ブロモ−３，５−ジメチル
フェノールを、パラジウム触媒を用いて、シアノ化合物または一酸化炭素とクロスカップリングさせることにより４位にシアノ基またはカルボキシル基を導入した後にアミド基に変換して、３，５−ジメチル−４−ハロ−１−アミドベンゼンを製造する。得られたアリールハライドとデヒドロアミノ酸をロジウム触媒存在下、ヘック反応により、デヒドロアミノ酸を製造する。続いて、光学活性ホスフィン−ロジウム触媒存在下、不斉水素化することにより、光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を取得する方法（特許文献１）。
ｉｉ）上記のｉ）の方法と同様に、フェノールの水酸基を無水トリフラートで保護した
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールを、パラジウム触媒を用いてシアノ化して４−ブロモ−３，５−ジメチルシアノベンゼンを製造する。これに、セリンから誘導したＮ−Ｂｏｃ−ヨードアラニンエステルと金属亜鉛から調製した有機亜鉛化合物を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせることにより、光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を取得する方法（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０９９０６０
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０６２５９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記ｉ）及びｉｉ）いずれの方法においても、光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体において４置換アリール基を構築するために、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールを使用している。しかし、当該化合物の４位に炭素置換基を導入するためには、カップリング反応を行う前に、まず、フェノールの水酸基を無水トリフラートで保護し、その後、抽出などの後処理を行う必要があり、操作的に煩雑であるという課題があった。また、ｉ）の方法では、不斉炭素を導入する工程で、高圧条件での水素化反応が必要であるという問題があった。また、ｉｉ）の方法では、ヨードアラニン誘導体の合成には長い工程が必要であるなどの問題があった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、３，５−ジメチルアニリンを出発物質として用いる方法により、煩雑な操作を行うことなく、よりマイルドな条件で、効率的に目的化合物が得られることを見出し本発明の完成に至った。
【０００８】
すなわち、本願発明は、
ａ）下記式（３）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
で表される化合物を位置選択的にハロゲン化して、下記式（１）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｘ1はハロゲンを表す）で表される化合物とする工程、および、
ｂ）前記式（１）で表される化合物を亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させて下記式（２）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｘ1は前記に同じ）で表されるシアノベンゼン誘導体とする工程
を含む下記式（１２）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
（Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。Ｐ1はアミノ基の保護基を表す。Ｒ2は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす，＊は不斉炭素を表す）で表される化合物の製造方法に関する。
【００１７】
また、本願発明は、下記式（９）：
【００１８】
【化６】
【００１９】
（Ｒ1は前記に同じ，Ｘ3はハロゲンを表す）で表される化合物に関する。
【発明の効果】
【００２０】
３，５−ジメチルアニリンから前記式（１２）で表される光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造する本願発明に係る方法よれば、煩雑な操作を行うことなく、よりマイルドな条件で、効率的に目的化合物を得ることができる。従って、本発明は、工業的に好適に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本願発明について詳述する。
【００２２】
（１）工程（ａ）
まず、下記式（３）：
【００２３】
【化７】
【００２４】
で表される化合物（以下、化合物（３）とする）をハロゲン化して、下記式（１）：
【００２５】
【化８】
【００２６】
で表される化合物（以下、化合物（１）とする）を製造する工程について説明する。
【００２７】
本工程では、前記式（３）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることで、前記式（１）で表される化合物を製造する。
【００２８】
前記式（１）において、Ｘ1は、ハロゲン基を表す。Ｘ1として具体的には、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。好ましくは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基であり、さらに好ましくは、ブロモ基である。
【００２９】
本工程で使用するハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩化スルフリルなどが挙げられる。好ましくは、Ｎ―ブロモスクシンイミドである。
【００３０】
ハロゲン化剤の量は、化合物（３）に対して、通常０．５〜１０当量であり、好ましくは１．０〜５．０当量、より好ましくは１．０〜２．０当量である。
【００３１】
本工程に使用する溶媒としては、例えば、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはアセトニトリルである。
【００３２】
反応液中の基質濃度は、１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００３３】
反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは０℃〜４０℃である。
【００３４】
また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【００３５】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。
【００３６】
例えば、反応終了後、反応液のｐＨを必要に応じて調整し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行えばよい。なお、必要に応じて、反応液から析出した固体を濾過した後、抽出操作を行っても良い。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、化合物（１）が得られる。
【００３７】
また、反応終了後、直ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行ってもよいし、必要に応じて水を添加した後、反応溶媒を留去してもよい。
【００３８】
上記のようにして得られた化合物（１）は、晶析工程やクロマトグラフィーに付し、精製を行っても良い。
【００３９】
晶析方法としては、溶媒に溶解させ均一溶液とした後に、貧溶媒を添加する方法や、温度を低下させる方法、またはこれらの組み合わせによって行うことができる。また、化合物（１）に溶媒を添加し、不均一系で不純物を溶解させることによって精製を行っても良い。
【００４０】
使用する溶媒としては、例えば、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等をが挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは、トルエンとヘキサンの組み合わせであり、化合物（１）のトルエン溶液にヘキサンを添加していく方法が例示される。
【００４１】
晶析液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００４２】
晶析温度としては、−４０℃から１００℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から８０℃である。晶析温度は、高温から冷却することが望ましい。
【００４３】
上記晶析工程等精製工程に付すことにより、純度を向上させることが可能である。
【００４４】
（２）工程（ｂ）
次に、前記式（１）で表される化合物をシアノ化することにより、下記式（２）：
【００４５】
【化９】
【００４６】
で表されるシアノベンゼン誘導体（以下、化合物（２））を製造する方法について説明する。
【００４７】
本工程では、前記式（１）で表される化合物を亜硝酸誘導体と反応させ、ジアゾ化合物とした後にシアン化合物と反応させることで、前記式（２）で表される化合物を製造する。
【００４８】
前記式（２）において、Ｘ1は前記に同じである。
【００４９】
まず、亜硝酸誘導体との反応について説明する。
【００５０】
本反応に使用する亜硝酸誘導体として、例えば、亜硝酸、亜硝酸塩、亜硝酸エステルが挙げられる。亜硝酸塩として具体的には、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸ルビジウム、亜硝酸セシウム、硝酸ベリウム、亜硝酸マグネシウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸ストロンチウム、亜硝酸バリウム、亜硝酸銀などが例示できる。亜硝酸エステルとして例えば、エステル部位に炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基を持つ亜硝酸エステルが挙げられる。亜硝酸エステルのエステル部位は具体的には、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、５−アントラセニル基などが例示できる。亜硝酸誘導体として好ましくは、亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｉｓｏ−ペンチルである。
【００５１】
亜硝酸誘導体の量は、化合物（１）に対して、通常０．５〜５当量であり、好ましくは０．９〜３当量、より好ましくは１．０〜１．５当量である。
【００５２】
本反応に使用する溶媒としては、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは水である。
【００５３】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００５４】
反応温度としては、−４０℃から１００℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から５０℃である。特に好ましくは−１０℃〜２０℃である。シアン化物との反応時は、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは０℃から１００℃である。特に好ましくは３０℃〜１００℃である。
【００５５】
本反応においては、酸を共存させても良いし、させなくても良い。特に亜硝酸塩を用いるときは、反応促進の観点から酸を使用することが好ましい。
【００５６】
使用する酸は、無機酸でも有機酸でもよく、例えば無機酸としては、フッ素酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ルイス酸などが挙げられる。有機酸としては、スルホン酸、カルボン酸などが挙げられる。具体的には、スルホン酸としてメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｎ−プロパンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン酸、ｎ−ペンタンスルホン酸、ｎ−ヘキサンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、シクロブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロプロパンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブタンスルホン酸、アダマンチルスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フルオロベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、カルボン酸として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸として、好ましくは、塩酸、硫酸である。
【００５７】
酸の量は、特に制限はないが、化合物（１）に対して、通常０．５〜２０当量であり、好ましくは１．０〜１０当量、より好ましくは２．０〜５．０当量である。
【００５８】
次に、シアン化合物との反応について説明する。
【００５９】
シアン化合物との反応は、前述の亜硝酸誘導体との反応に引き続いて行われる。
【００６０】
シアン化合物として、例えば、シアン化水素、シアン化塩が挙げられる。シアン化塩として具体的には、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅が例示される。本工程で、シアン化合物は単独で用いても良いし、２種類以上を合わせて用いても良い。好ましくは、シアン化銅と、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムとを組み合わせて使用する。
【００６１】
使用するシアン化合物の量は、化合物（１）に対して、通常０．５〜１０当量であり、好ましくは０．９〜５．０当量、より好ましくは１．０〜３．０当量である。
【００６２】
シアン化物との反応時には、塩基を使用してもしなくても良いが、塩基を使用することが安全面からも好ましい。
【００６３】
使用する塩基として特に制限はなく、無機塩基でも有機塩基でも良い。無機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩などが挙げられる。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン塩基類が挙げられる。使用する塩基として好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。
【００６４】
使用する塩基の量は、特に制限はないが、化合物（１）に対して、通常０．５〜２０当量であり、好ましくは１．０〜１０当量、より好ましくは２．０〜５．０当量である。
【００６５】
反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは０℃から１００℃である。特に好ましくは３０℃〜１００℃である。
【００６６】
また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【００６７】
反応終了後は、一般的な後処理を行うことにより化合物（２）を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）で記載した方法等が挙げられる。
【００６８】
本工程にかかる方法によれば、これまで煩雑な工程を要していた４位への炭素置換基の導入が１工程で、簡便に行うことが可能である。また、本工程を工程（ａ）と組み合わせることにより、炭素２置換ベンゼン誘導体から、短工程で効率的に、しかも完全な位置選択性で通常製造が難しい炭素四置換ベンゼン誘導体を製造することができる。
【００６９】
上記のようにして得られた化合物（２）は、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行うのが好ましい。
【００７０】
晶析方法およびその条件は、前記工程（ａ）と同様である。使用する溶媒としては、好ましくは、酢酸エチルとヘキサンの組み合わせである。
【００７１】
上記晶析工程等精製工程に付すことにより、純度を向上させることが可能である。純度は、８０ｗｔ％以上にするのが好ましい。
【００７２】
（３）工程（ｃ）
前記化合物（２）のシアノ基を加水分解することにより、下記式（４）：
【００７３】
【化１０】
【００７４】
で表される化合物（以下、化合物（４））を製造することができる。
【００７５】
前記式（４）において、Ｘ1は前記に同じである。
【００７６】
本工程では、化合物（２）のシアノ基を加水分解することで化合物（４）とする。なお、シアノ基を一旦カルボキシル基に変換した後にアミド基へ変換しても良い。カルボキシル基を経る条件としては、例えばＲｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ著 Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （第２版、ＷＩＬＥＹ ＶＣＨ社出版）１９８６〜１９８７頁に記載の条件が挙げられる。具体的には硫酸を用いた条件などが例示される。
【００７７】
本工程では酸または塩基を共存させることで加水分解を行う。
【００７８】
使用する酸としては、特に制限はなく、無機酸でも有機酸でもよい。例えば無機酸としては、フッ素酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過酸化水素酸、ルイス酸などが挙げられる。有機酸としては例えば、スルホン酸、カルボン酸などが挙げられる。具体的には、スルホン酸としてメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｎ−プロパンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン酸、ｎ−ペンタンスルホン酸、ｎ−ヘキサンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、シクロブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロプロパンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブタンスルホン酸、アダマンチルスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フルオロベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、カルボン酸として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。好ましくは、無機酸であり、特に好ましくは、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、過酸化水素酸である。
【００７９】
塩基としては、特に制限はなく、無機塩基でも有機塩基でも良い。無機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩などが挙げられる。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン塩基類が挙げられる。これらの酸及び塩基は単独で用いても良いし２種類以上を併用して用いても良いし、２種類以上を順番に用いても良い。
【００８０】
塩基として好ましくは無機塩基であり、さらに好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩である。
【００８１】
使用する酸または塩基の使用量は、特に制限はないが、化合物（２）に対して、通常０．１〜２０当量であり、好ましくは０．５〜１０当量、より好ましくは１．０〜５．０当量である。
【００８２】
本工程で使用する溶媒に特に制限はなく、例えば水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。なお、本反応においては、通常、少なくとも溶媒の一種類に水を使用するが、水を使用せずともアミド化が進行する場合は、本発明に含まれるものとする。
【００８３】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００８４】
反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは２０℃〜８０℃である。
【００８５】
反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【００８６】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、前述の工程（ａ）における方法等を用いることができる。
【００８７】
（４）工程（ｄ）
上記のようにして得られた化合物（２）および（４）は、特許文献２に記載の方法等を用いることにより、下記式（１２）：
【００８８】
【化１１】
【００８９】
で表される化合物（以下、化合物（１２））とすることができる。
【００９０】
上記式（１２）中、Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。
【００９１】
Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。例えば、水素原子、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、５−アントラセニル基などが例示できる。
【００９２】
Ｐ1はＮの保護基を表す。Ｐ1はアミノ基の保護基であれば特に限定されず、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著 Ｐｒｏｔｅｃｔｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３版、ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ社出版）４９４〜６５３頁に記載の保護基が挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のカルバメート型保護基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等のアシル型保護基；ベンジル基であり、更に好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のカルバメート型保護基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基である。
【００９３】
特許文献２に記載の方法により、化合物（１２）を得る方法について、以下に詳述する。
【００９４】
本方法においては、化合物（２）または（４）と、下記式（１５）：
【００９５】
【化１２】
【００９６】
で表される化合物とを、金属触媒存在下で反応させることにより、化合物（１２）を製造する。
【００９７】
式（１５）中、Ｐ1およびＲ2は前記に同じである。
【００９８】
Ｍ2は金属元素を表す。例えば、マグネシウム、アルミニウム、チタン、鉄、ニッケル、銅、亜鉛などが挙げられる。好ましくはマグネシウム、亜鉛である。さらに好ましくは亜鉛である。
【００９９】
Ｘ5はハロゲンを表し、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素であり、さらに好ましくは、臭素、ヨウ素であり、特に好ましくはヨウ素である。
【０１００】
本反応に用いる金属触媒としては、第ＶＩＩＩ族遷移金属触媒が挙げられる。これら第ＶＩＩＩ族に属する金属のうち好ましいのは、ニッケル，パラジウム，白金であり、さらに好ましくはパラジウムである。
【０１０１】
パラジウムの形態としてはパラジウム化合物であれば特に限定されるものではなく、例えばヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸ナトリウム４水和物、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム等の４価のパラジウム化合物、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトネート（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの２価のパラジウム化合物、ビス（ジベンジリデン）パラジウム、トリス（ジベンジリデン）２パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデン）２パラジウムクロロホルム錯体などの０価パラジウム化合物を挙げることができる。
【０１０２】
ニッケルの形態としてはニッケル化合物であれば特に限定されるものではなく、例えば、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）、ニッケルアセチルアセトネート（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）などの２価のニッケル化合物、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル錯体などの０価ニッケル化合物を挙げることができる。
【０１０３】
白金の形態としては白金化合物であれば特に限定されるものではなく、例えばヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸ナトリウム４水和物、ヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸カリウム等の４価の白金化合物、塩化白金（ＩＩ）、臭化白金（ＩＩ）、ヨウ化白金（ＩＩ）、酢酸白金（ＩＩ）、白金アセチルアセトネート（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）白金（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）白金（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金（ＩＩ）などの２価白金化合物、ビス（ジベンジリデン）白金、ビス（１，５−シクロオクタジエン）白金錯体などの０価白金化合物を挙げることができる。
【０１０４】
金属触媒の使用量は、特に制限されないが、化合物（３）１モルに対して通常０．００００１〜０．１モル、好ましくは０．０００１〜０．０５モルである。
【０１０５】
本工程においては、配位子として３級リン化合物を用いた場合、一般的に、高収率で目的化合物が得られる傾向にある。
【０１０６】
３級リン化合物としては、特に限定されないが、例えばトリフェニルホスフィン、トリオルトトリルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、トリｎ−ブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリ−ｓｅｃ−ブチルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１、１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ペンタンなどを挙げることができる。また、このような３級リン化合物は既に金属触媒に配位した形態、すなわち金属錯体であってもよい。
【０１０７】
３級リン化合物の使用量は、金属触媒の金属１原子に対し、通常０．０１〜２０モル、好ましくは０．５〜１０．０モルである。
【０１０８】
反応に使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒：塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルホスホラミド，ヘキサメチルホスフォラストリアミドなどのリン酸アミド系溶媒が挙げられる。これらの中で好ましいのは、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒である。なお、これらは単独で用いても２種類以上を併用してもよい。
【０１０９】
本反応は、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。この際、常圧であっても加圧下であってもよい。
【０１１０】
これら、各化合物の添加順序は特に限定されず、各化合物を任意の順序で反応器に添加してよい。また、第３級リン化合物を使用する場合、金属触媒と第３級リン化合物をあらかじめ混合し、その後その他の化合物を任意の順序で添加してもよい。
【０１１１】
反応温度は、使用する塩基や溶媒の種類により異なるが、通常２０〜２５０℃であり、好ましくは２０〜１８０℃である。
【０１１２】
反応時間は、反応温度、使用される金属触媒の使用量によっても異なるが、通常３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
【０１１３】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）に記載の方法等を用いることができる。
【０１１４】
（５）工程（ｅ）
化合物（２）および化合物（４）は、下記式（６）：
【０１１５】
【化１３】
【０１１６】
で表される有機金属化合物と反応させて、下記式（７）：
【０１１７】
【化１４】
【０１１８】
で表される化合物（以下、化合物（７））とした後、当該化合物を炭素求電子剤と反応させ、必要に応じて還元することにより、下記式（８）：
【０１１９】
【化１５】
【０１２０】
で表される化合物（以下、化合物（８））とすることもできる。
【０１２１】
まず、化合物（２）または化合物（４）と、化合物（６）とを反応させて、化合物（７）とする反応について説明する。
【０１２２】
前記式（６）において、Ｒ3は炭素数１〜２０のアルキル基を表す。例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基などが例示できる。入手性の観点より、好ましくは、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくは、イソプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０１２３】
前記式（６）および（７）において、Ｍ1はＭｇＣｌ，ＭｇＢｒ，ＭｇＩ，Ｌｉを表す。
【０１２４】
上記式（７）のＲ1は、ＣＮ基またはＣＯＮＨ2基を表す。
【０１２５】
化合物（６）の使用量は、化合物（２）または（４）で表される化合物に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは０．９〜３．０当量、より好ましくは１．０〜２．０当量である。
【０１２６】
使用する溶媒としては、例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒等の非プロトン性溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはエーテル系溶媒であり、さらに好ましくはＴＨＦである。
【０１２７】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【０１２８】
反応温度としては、−１００℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−７０℃から６０℃である。特に好ましくは−２０℃〜４０℃である。
【０１２９】
反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは２時間以上である。本反応により得られた化合物（７）は、特に後処理をすることなく、続けて次の反応に用いることが出来る。
【０１３０】
次に化合物（７）を炭素求電子剤と反応させ、必要に応じて還元剤と反応させることにより、化合物（８）とする反応について説明する。
【０１３１】
上記式（８）において、Ｒ1は前記に同じである。
【０１３２】
使用する炭素求電子剤としては、例えばホルムアミド化合物やオルトギ酸エチル、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒドが挙げられる。パラホルムアルデヒドやホルムアルデヒドを用いた場合は、還元を行うことなく化合物（８）を製造することができる。ホルムアミド化合物として具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシホルムアミドが例示される。好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１３３】
本反応において、炭素求電子剤の使用量は、化合物（７）に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜３．０当量、より好ましくは１．５〜３．０当量である。
【０１３４】
使用する溶媒としては、例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒等の非プロトン性溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはエーテル系溶媒であり、さらに好ましくはＴＨＦである。
【０１３５】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【０１３６】
反応温度としては、−１００℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−７０℃から６０℃である。特に好ましくは−２０℃〜４０℃である。
【０１３７】
反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは２時間以上である。
【０１３８】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）で記載した方法等が挙げられる。
【０１３９】
なお、炭素求電子剤としてパラホルムアルデヒドやホルムアルデヒドを用いた場合には還元反応は不要であるが、ホルムアミド化合物やオルトギ酸エチルを用いた場合は、化合物（８）を製造するためには、還元反応を行う必要がある。
【０１４０】
還元反応で使用する還元剤としては特に制限はないが、具体的に例えば、ジボラン、ボラン・ジエチルエーテル、ボラン・ジメチルスルフィド、ボラン・ピリジン、ボラン・ピコリン等の水素化ホウ素化合物；水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素カリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素金属化合物；水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム金属化合物等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化アルミニウムナトリウムであり、更に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は水素化アルミニウムリチウムであり、特に好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化アルミニウムリチウムである。
【０１４１】
還元剤の量は、通常、化合物（７）に対して、０．２５当量〜１０当量であり、好ましくは０．２５当量〜５当量であり、さらに好ましくは０．２５当量〜２当量である。
【０１４２】
用いる溶媒は、例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは、メタノール、エタノールである。
【０１４３】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【０１４４】
反応温度としては、−４０℃から１００℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から８０℃である。特に好ましくは０〜４０℃である。
【０１４５】
また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【０１４６】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）で記載した方法等が挙げられる。
【０１４７】
上記のようにして得られた化合物（８）は、前記工程（ａ）と同様、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行ってもよい。
【０１４８】
晶析方法およびその条件は、前記工程（ａ）と同様である。晶析工程に用いる溶媒としては、ジクロロメタンおよびヘキサンの組み合わせが好ましい。具体的な晶析方法としては、化合物（８）のジクロロメタン溶液にヘキサンを添加していく方法などが例示される。
【０１４９】
（６）工程（ｆ）
上記のようにして得られた化合物（８）は、化合物（８）のヒドロキシル基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、下記式（９）：
【０１５０】
【化１６】
【０１５１】
で表される化合物（以下、化合物（９））とすることができる。
【０１５２】
前記式（９）において、Ｒ1は前記に同じであり、Ｘ3はハロゲンを表す。
【０１５３】
Ｘ3としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。好ましくは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基であり、さらに好ましくは、ブロモ基、ヨード基である。
【０１５４】
ハロゲン化剤として例えば、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、ホスホン酸トリフェニルホスフィンおよびハロゲン化アルキル、スルホニルハロゲニド、ハロゲン化チオニル、並びに、酸ハロゲン化物などを用いることができる。具体的には、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、三フッ化リン、三塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、ヨウ化チオニル等が挙げられる。ホスホン酸トリフェニルホスフィンを用いる際に併用されるハロゲン化アルキルとしては、四塩化炭素が代表例として挙げられる。
【０１５５】
ハロゲン化剤としては、好ましくは、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンである。
【０１５６】
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（８）に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜３．０当量である。
【０１５７】
本工程に使用する溶媒に特に制限はなく、例えば水、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフランである。
【０１５８】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは０℃〜８０℃である。
【０１５９】
反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【０１６０】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法は、前述のとおりである。
【０１６１】
化合物（８）および（９）において、Ｒ1がシアノ基である場合は、当該化合物を加水分解することにより、シアノ基をアミド基に変換することが可能である。加水分解は、工程（ｃ）で記載した方法と同様の方法で行うことができる。
【０１６２】
上記のようにして得られた化合物（９）は、前記工程（ａ）と同様、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行ってもよい。
【０１６３】
晶析方法およびその条件は、前記工程（ａ）と同様である。晶析工程に用いる溶媒としては、ジクロロメタンとヘキサンの組み合わせが好ましい。具体な晶析方法としては、化合物（９）のジクロロメタン溶液にヘキサンを添加していく方法などが例示される。
【０１６４】
（７）工程（ｇ）
化合物（３）は、ハロメチル化により、下記式（１６）：
【０１６５】
【化１７】
【０１６６】
で表される化合物（以下、化合物（１６）とする）とすることができる。
【０１６７】
本工程では、化合物（３）を、ハロゲン化水素存在下、ホルムアルデヒド等価体と反応させることで、化合物（１６）を製造する。
【０１６８】
前記式（１６）において、Ｘ6はハロゲン基を表す。Ｘ6として具体的には、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。好ましくは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基である。
【０１６９】
本工程で使用するハロゲン化水素としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられる。好ましくは、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素である。
【０１７０】
ハロゲン化水素の量は、化合物（３）に対して過剰量用いられ、通常１．０〜１００当量であるが、これに限定されるものではない。
【０１７１】
本工程で使用するホルムアルデヒド等価体としては、具体的には、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，３，５−トリオキサンが例示される。
【０１７２】
本工程に使用する溶媒としては、例えば、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは水である。
【０１７３】
反応液中の基質濃度は、１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【０１７４】
反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは０℃〜８０℃である。
【０１７５】
また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【０１７６】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、例えば、工程（ａ）に記載の方法等が挙げられる。
【０１７７】
（８）工程（ｈ）
上記のようにして得られた化合物（１６）は、亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させることにより、下記式（１７）：
【０１７８】
【化１８】
【０１７９】
で表される化合物とすることができる。
【０１８０】
前記式（１７）において、Ｘ6は前記に同じである。
【０１８１】
本工程は工程（ｂ）と同様に行えばよい。
【０１８２】
上記のようにして得られた化合物（１７）は、前記工程（ｃ）と同様にして、加水分解を行ってもよい。
【０１８３】
（９）工程（ｉ）
上記のようにして得られた化合物（９）および化合物（１７）（その加水分解物も含む）は、光学活性な相間移動触媒及び塩基存在下、下記式（１３）：
【０１８４】
【化１９】
【０１８５】
で表される化合物（以下、化合物（１３））と反応させて、下記式（１４）：
【０１８６】
【化２０】
【０１８７】
で表される化合物（以下、化合物（１４））とした後、化合物（１４）を適宜加水分解、Ｎ保護を行うことにより、化合物（１２）へと誘導することができる。
【０１８８】
式（１４）中、Ｒ1は前記に同じである。
【０１８９】
式（１３）および（１４）中、Ｒ4、Ｒ5は、互いに同一でも異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。具体的には、水素原子、フェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基、メチルシクロプロピル基などが例示できる。好ましくは、フェニル基、水素原子である。
【０１９０】
Ｒ6は炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。具体的には、フェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基などが挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０１９１】
本反応に使用する光学活性な相間移動触媒としては特に制限はないが、例えば、四級アンモニウム塩や四級ホスホニウム塩が挙げられる。
【０１９２】
四級アンモニウム塩としては、例えば、β−ナフチル置換型光学活性相間移動触媒（丸岡触媒）やシンコナアルカロイド由来の四級アンモニウム塩が挙げられる。具体的には、ＣＡＳ ＮＯ．８８７９３８−７０−７や８５１９４２−６９−７で示される化合物、Ｎ−ベンジルシンコニニウムクロリド、Ｎ−ベンジルシンコニニウムブロミド、Ｎ−ベンジルシンコニニウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニニウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニニウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニニウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニニウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニニウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニニウムヨージド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムクロリド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムブロミド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニジウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニジウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニジウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニジウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニジウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニジウムヨージド、Ｎ−ベンジルキニニウムクロリド、Ｎ−ベンジルキニニウムブロミド、Ｎ−ベンジルキニニウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルキニニウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルキニニウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルキニニウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニニウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニニウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニニウムヨージド、Ｎ−ベンジルキニジウムクロリド、Ｎ−ベンジルキニジウムブロミド、Ｎ−ベンジルキニジウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルキニジウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルキニジウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルキニジウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニジウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニジウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニジウムヨージドなどが例示される。好ましくは、ＣＡＳ ＮＯ．８８７９３８−７０−７や８５１９４２−６９−７で示される化合物、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムブロミドである。
【０１９３】
光学活性相間移動触媒の使用量は特に制限はないが、化合物（９）に対して、通常０．００１〜１．０当量であり、好ましくは０．００５〜０．１０当量、より好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【０１９４】
本反応で使用する塩基としては特に制限はなく、無機塩基、有機塩基のいずれを用いてもよい。
【０１９５】
無機塩基としては例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの炭酸塩、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウムなどの酢酸塩、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウムなどの炭酸水素塩、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウムなどの硫酸塩、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素リチウムなどの硫酸水素塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウムなどのリン酸塩、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムなどのｔｅｒｔ−ブトキシ塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム塩などが挙げられる。
【０１９６】
有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、トリシクロヘキシルアミン、ピリジンを挙げることができる。好ましい塩基は無機塩基であり、さらに好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムである。
【０１９７】
塩基の使用量に特に制限はないが、化合物（９）に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜３．０当量、より好ましくは１．０〜２．０当量である。
【０１９８】
本工程に使用する溶媒に特に制限はなく、例えば水、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはトルエンと水の混合溶媒、トルエン単独溶媒である。
【０１９９】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から６０℃である。特に好ましくは−２０℃〜４０℃である。また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【０２００】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）に記載の方法等が挙げられる。
【０２０１】
上記のようにして得られた化合物（１４）は、適宜、加水分解、更にＮ保護を行うことにより、化合物（１２）とすることができる。具体的には、例えば、Ｒ4が水素原子、Ｒ5がフェニル、Ｒ6がエチル、Ｒ1がシアノの場合には、塩酸を用いて窒素原子上の保護基を除去した後、二炭酸ジｔ−ブチルを用いて窒素原子を保護する方法が挙げられる。
【０２０２】
上記のようにして得られた化合物（１２）は、前記工程（ａ）と同様、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行ってもよい。
以上のような方法により、目的とする化合物（１２）が得られる。なお、化合物（３）から化合物（１２）およびその誘導体を得る限りにおいては、本願発明に含まれるものであって、必ずしも上記方法に従って化合物（１２）を得る必要はない。
【実施例】
【０２０３】
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０２０４】
実施例１）４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの製造
２８ｇの水に濃塩酸８．９ｇを添加した後、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリン５ｇを加え、氷冷下にて反応液が均一なスラリー状になるまで攪拌を行った。そのスラリー溶液に対して、亜硝酸ナトリウム１．９ｇ、水５．５ｇを加え氷冷下にて３時間攪拌した。その後、得られた水溶液を、別途調整したシアン化ナトリウム３．１ｇ、シアン化銅２．７ｇ、および炭酸水素ナトリウム５．８ｇの水溶液（水２８ｇ使用）に対して内温７０度で添加し、１９．５時間攪拌を行った。得られた反応液に、トルエン８３ｇを添加して、１０分攪拌した後、セライトを用いてろ過を行った。その後、トルエン４０ｇを添加して濾液の抽出を行い、得られた有機層に水を添加して水洗を行った。得られた有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過によって硫酸マグネシウムを濾別した後、溶媒濃縮を行った。その後、シリカゲルカラムを用いて精製し表題化合物を収率９０％で取得した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３５（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、１Ｈ）
【０２０５】
実施例２）４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの製造
３．３ｇの水に濃硫酸１ｇを添加した後、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリンを１ｇ加え、氷冷下にて反応液が均一なスラリー液になるまで攪拌を行った。そのスラリー溶液に対して、亜硝酸ナトリウム０．３８ｇと水０．８３ｇ加え２．５時間攪拌した。その後、反応溶液に１．８ｇのトルエンを加え、１５分攪拌した後、有機層を分液により除いた。得られた水溶液を、別途調整したシアン化ナトリウム０．３９ｇ、シアン化銅１．５ｇ、炭酸水素ナトリウム１．２ｇの水溶液（水４．６ｇ使用）に対して内温８０度で添加し、２０時間攪拌を行った。得られた反応液にトルエン１７ｇを添加して、１０分攪拌した後、セライトを用いてろ過を行った。その後、トルエン１７ｇを添加して濾液の抽出を行い、得られた有機層に水を添加して水洗を行った。水洗後の有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過によって硫酸マグネシウムを濾別した後、溶媒濃縮を行った。その後、シリカゲルカラムを用いて精製し表題化合物を収率７９％で取得した。
【０２０６】
実施例３）３，５−ジメチル−４−ホルミルベンゾニトリルの製造
４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル３．７ｇをＴＨＦ６０ｇに溶解し、−７８度まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（１２．２ｍＬ）を滴下した。その後、−７８度にて１時間攪拌を行い、続いてジメチルホルムアミド１．４ｇをＴＨＦ７．８ｇに溶解した溶液を滴下し−７８度に保持した状態で２時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、水１００ｇとトルエン８６ｇを添加し、抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、硫酸マグネシウムを濾別した溶液を減圧濃縮することで表題化合物を取得した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１０．６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）
【０２０７】
実施例４）３，５−ジメチル−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリルの製造
氷冷下、３，５−ジメチル−４−ホルミルベンゾニトリル２．９ｇをエタノール３０ｇに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．１ｇを分割添加した後、室温で１時間攪拌した。その後、エタノールを減圧留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｇ、水１５ｇおよび酢酸エチル３０ｇを添加して抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、硫酸ナトリウムを濾別し、得られた溶液を減圧濃縮することで表題化合物を収率９７％で取得した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３３（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）
【０２０８】
実施例５）３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリルの製造
氷冷下、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル２．９ｇをジクロロメタン２９ｇに溶解し、三臭化リン５．８ｇを滴下し６時間室温で攪拌した。得られた反応液に、氷冷下でチオ硫酸ナトリウム水溶液を１０ｍＬ添加し、続けて水２０ｇとジクロロメタン５ｇを加えて抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、硫酸ナトリウムを濾別し、得られた溶液を濃縮することで表題化合物を収率７７％で取得した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３２（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）
【０２０９】
実施例６）３，５−ジメチル−４−ヨードメチルベンゾニトリルの製造
３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリル５５０ｍｇをアセトン５．５ｇに溶解した後、ヨウ化ナトリウム７３６ｍｇを添加し１７．５時間攪拌した。得られた反応液に、酢酸エチル５ｇと水５ｇを添加して抽出を行い、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、硫酸ナトリウムを濾別し、得られた溶液を減圧濃縮して表題化合物を収率９８％で取得した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２９（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）
【０２１０】
実施例７）エチル−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−［（フェニルメチリデン）アミノ］プロパネートの製造
Ｎ−ベンジリデン−グリシンエチルエステル９４ｍｇをトルエン３．５ｇに溶解し、得られた溶液に３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリル１００ｍｇ、Ｎ−（９−ナフチルメチル）−シンコニジウムクロライド２１ｍｇ、炭酸セシウム１７２ｍｇを添加し、室温で５時間攪拌することで、光学純度４７％ｅｅで表題化合物が生成した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、４．３１−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
【０２１１】
実施例８）エチル−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−［（フェニルメチリデン）アミノ］プロパネートの製造
Ｎ−ベンジリデン−グリシンエチルエステル９４ｍｇをトルエン３．５ｇに溶解し、３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリル１００ｍｇ、Ｎ−（９−ベンジル）−シンコニジウムクロライド１９ｍｇ、炭酸セシウム１７２ｍｇを添加し、室温で５時間攪拌したところ、光学純度３２％ｅｅで表題化合物が生成した。
【０２１２】
実施例９）エチル−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−［（フェニルメチリデン）アミノ］プロパネートの製造
Ｎ−ベンジリデン−グリシンエチルエステル７８ｍｇをトルエン３．５ｇに溶解し、３，５−ジメチル−４−ヨードメチルベンゾニトリル１００ｍｇ、Ｎ−（９−ナフチルメチル）−シンコニジウムクロライド１７ｍｇ、炭酸セシウム１４２ｍｇを添加し、室温で５時間攪拌したところ、光学純度５７％ｅｅで表題化合物が生成した。
【０２１３】
実施例１０）４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの製造
８４ｇの水に濃塩酸１５ｇを添加した後、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリン１５ｇを加え、氷冷下にて反応液が均一なスラリー状になるまで攪拌を行った。そのスラリー溶液に対して、亜硝酸ナトリウム５．７ｇ、水１７ｇを加え氷冷下にて３時間攪拌した。得られた水溶液を別途調整したシアン化ナトリウム９．２ｇ、シアン化銅８．１ｇ、炭酸水素ナトリウム１７ｇの水溶液（水８３ｇ使用）に対して内温７０度で添加し５日間攪拌を行った。得られた反応液にトルエン８０ｇを添加し、１０分攪拌後、セライトによりろ過を行った。その後、濾液にトルエン２０ｇを加えて、抽出を行った。抽出操作により得られた有機層に水を添加し、水洗を行った。水洗後の有機層に無水硫酸マグネシウムを添加し、濾過によって硫酸マグネシウムを濾別した後、溶媒の濃縮乾固を行った。乾燥重量の１．６倍重量の酢酸エチルを添加し、７０度にて均一溶液とした後、溶液温度を室温まで下げた。その後、乾燥重量に対し０．６３倍重量のヘキサンを添加し、０．５時間撹拌を行った。析出した固体をろ別し、減圧乾燥することにより表題化合物を収率４１％で取得した。
【０２１４】
実施例１１）４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリンの製造
５．０ｇの３，５−ジメチルアニリンをアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド７．４ｇのアセトニトリル４０ｍＬを３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を２５℃に昇温し、１０時間攪拌した。反応液を濃縮してアセトニトリルを留去した後、トルエン５０ｍＬ、水３０ｍＬを加え、３０％ＮａＯＨ水溶液で水層のｐＨを９に調整した後、分液した。得られた有機層を水洗した後、濃縮することにより、収率９０％で表題化合物を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特にミュー／デルタ−オピオイド受容体モジュレーター薬の中間体として有用な光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミュー／デルタ−オピオイド受容体モジュレーター薬の中間体として用いられる下記式（１２）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表される光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製法としては以下のような方法が知られている。
ｉ）フェノールの水酸基を無水トリフラートで保護した４−ブロモ−３，５−ジメチル
フェノールを、パラジウム触媒を用いて、シアノ化合物または一酸化炭素とクロスカップリングさせることにより４位にシアノ基またはカルボキシル基を導入した後にアミド基に変換して、３，５−ジメチル−４−ハロ−１−アミドベンゼンを製造する。得られたアリールハライドとデヒドロアミノ酸をロジウム触媒存在下、ヘック反応により、デヒドロアミノ酸を製造する。続いて、光学活性ホスフィン−ロジウム触媒存在下、不斉水素化することにより、光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を取得する方法（特許文献１）。
ｉｉ）上記のｉ）の方法と同様に、フェノールの水酸基を無水トリフラートで保護した
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールを、パラジウム触媒を用いてシアノ化して４−ブロモ−３，５−ジメチルシアノベンゼンを製造する。これに、セリンから誘導したＮ−Ｂｏｃ−ヨードアラニンエステルと金属亜鉛から調製した有機亜鉛化合物を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせることにより、光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を取得する方法（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０９９０６０
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０６２５９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記ｉ）及びｉｉ）いずれの方法においても、光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体において４置換アリール基を構築するために、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールを使用している。しかし、当該化合物の４位に炭素置換基を導入するためには、カップリング反応を行う前に、まず、フェノールの水酸基を無水トリフラートで保護し、その後、抽出などの後処理を行う必要があり、操作的に煩雑であるという課題があった。また、ｉ）の方法では、不斉炭素を導入する工程で、高圧条件での水素化反応が必要であるという問題があった。また、ｉｉ）の方法では、ヨードアラニン誘導体の合成には長い工程が必要であるなどの問題があった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、３，５−ジメチルアニリンを出発物質として用いる方法により、煩雑な操作を行うことなく、よりマイルドな条件で、効率的に目的化合物が得られることを見出し本発明の完成に至った。
【０００８】
すなわち、本願発明は、
ａ）下記式（３）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
で表される化合物を位置選択的にハロゲン化して、下記式（１）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｘ1はハロゲンを表す）で表される化合物とする工程、および、
ｂ）前記式（１）で表される化合物を亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させて下記式（２）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｘ1は前記に同じ）で表されるシアノベンゼン誘導体とする工程
を含む下記式（１２）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
（Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。Ｐ1はアミノ基の保護基を表す。Ｒ2は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす，＊は不斉炭素を表す）で表される化合物の製造方法に関する。
【００１７】
また、本願発明は、下記式（９）：
【００１８】
【化６】
【００１９】
（Ｒ1は前記に同じ，Ｘ3はハロゲンを表す）で表される化合物に関する。
【発明の効果】
【００２０】
３，５−ジメチルアニリンから前記式（１２）で表される光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造する本願発明に係る方法よれば、煩雑な操作を行うことなく、よりマイルドな条件で、効率的に目的化合物を得ることができる。従って、本発明は、工業的に好適に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本願発明について詳述する。
【００２２】
（１）工程（ａ）
まず、下記式（３）：
【００２３】
【化７】
【００２４】
で表される化合物（以下、化合物（３）とする）をハロゲン化して、下記式（１）：
【００２５】
【化８】
【００２６】
で表される化合物（以下、化合物（１）とする）を製造する工程について説明する。
【００２７】
本工程では、前記式（３）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることで、前記式（１）で表される化合物を製造する。
【００２８】
前記式（１）において、Ｘ1は、ハロゲン基を表す。Ｘ1として具体的には、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。好ましくは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基であり、さらに好ましくは、ブロモ基である。
【００２９】
本工程で使用するハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩化スルフリルなどが挙げられる。好ましくは、Ｎ―ブロモスクシンイミドである。
【００３０】
ハロゲン化剤の量は、化合物（３）に対して、通常０．５〜１０当量であり、好ましくは１．０〜５．０当量、より好ましくは１．０〜２．０当量である。
【００３１】
本工程に使用する溶媒としては、例えば、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはアセトニトリルである。
【００３２】
反応液中の基質濃度は、１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００３３】
反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは０℃〜４０℃である。
【００３４】
また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【００３５】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。
【００３６】
例えば、反応終了後、反応液のｐＨを必要に応じて調整し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行えばよい。なお、必要に応じて、反応液から析出した固体を濾過した後、抽出操作を行っても良い。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、化合物（１）が得られる。
【００３７】
また、反応終了後、直ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行ってもよいし、必要に応じて水を添加した後、反応溶媒を留去してもよい。
【００３８】
上記のようにして得られた化合物（１）は、晶析工程やクロマトグラフィーに付し、精製を行っても良い。
【００３９】
晶析方法としては、溶媒に溶解させ均一溶液とした後に、貧溶媒を添加する方法や、温度を低下させる方法、またはこれらの組み合わせによって行うことができる。また、化合物（１）に溶媒を添加し、不均一系で不純物を溶解させることによって精製を行っても良い。
【００４０】
使用する溶媒としては、例えば、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等をが挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは、トルエンとヘキサンの組み合わせであり、化合物（１）のトルエン溶液にヘキサンを添加していく方法が例示される。
【００４１】
晶析液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００４２】
晶析温度としては、−４０℃から１００℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から８０℃である。晶析温度は、高温から冷却することが望ましい。
【００４３】
上記晶析工程等精製工程に付すことにより、純度を向上させることが可能である。
【００４４】
（２）工程（ｂ）
次に、前記式（１）で表される化合物をシアノ化することにより、下記式（２）：
【００４５】
【化９】
【００４６】
で表されるシアノベンゼン誘導体（以下、化合物（２））を製造する方法について説明する。
【００４７】
本工程では、前記式（１）で表される化合物を亜硝酸誘導体と反応させ、ジアゾ化合物とした後にシアン化合物と反応させることで、前記式（２）で表される化合物を製造する。
【００４８】
前記式（２）において、Ｘ1は前記に同じである。
【００４９】
まず、亜硝酸誘導体との反応について説明する。
【００５０】
本反応に使用する亜硝酸誘導体として、例えば、亜硝酸、亜硝酸塩、亜硝酸エステルが挙げられる。亜硝酸塩として具体的には、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸ルビジウム、亜硝酸セシウム、硝酸ベリウム、亜硝酸マグネシウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸ストロンチウム、亜硝酸バリウム、亜硝酸銀などが例示できる。亜硝酸エステルとして例えば、エステル部位に炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基を持つ亜硝酸エステルが挙げられる。亜硝酸エステルのエステル部位は具体的には、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、５−アントラセニル基などが例示できる。亜硝酸誘導体として好ましくは、亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｉｓｏ−ペンチルである。
【００５１】
亜硝酸誘導体の量は、化合物（１）に対して、通常０．５〜５当量であり、好ましくは０．９〜３当量、より好ましくは１．０〜１．５当量である。
【００５２】
本反応に使用する溶媒としては、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは水である。
【００５３】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００５４】
反応温度としては、−４０℃から１００℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から５０℃である。特に好ましくは−１０℃〜２０℃である。シアン化物との反応時は、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは０℃から１００℃である。特に好ましくは３０℃〜１００℃である。
【００５５】
本反応においては、酸を共存させても良いし、させなくても良い。特に亜硝酸塩を用いるときは、反応促進の観点から酸を使用することが好ましい。
【００５６】
使用する酸は、無機酸でも有機酸でもよく、例えば無機酸としては、フッ素酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ルイス酸などが挙げられる。有機酸としては、スルホン酸、カルボン酸などが挙げられる。具体的には、スルホン酸としてメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｎ−プロパンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン酸、ｎ−ペンタンスルホン酸、ｎ−ヘキサンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、シクロブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロプロパンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブタンスルホン酸、アダマンチルスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フルオロベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、カルボン酸として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸として、好ましくは、塩酸、硫酸である。
【００５７】
酸の量は、特に制限はないが、化合物（１）に対して、通常０．５〜２０当量であり、好ましくは１．０〜１０当量、より好ましくは２．０〜５．０当量である。
【００５８】
次に、シアン化合物との反応について説明する。
【００５９】
シアン化合物との反応は、前述の亜硝酸誘導体との反応に引き続いて行われる。
【００６０】
シアン化合物として、例えば、シアン化水素、シアン化塩が挙げられる。シアン化塩として具体的には、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅が例示される。本工程で、シアン化合物は単独で用いても良いし、２種類以上を合わせて用いても良い。好ましくは、シアン化銅と、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムとを組み合わせて使用する。
【００６１】
使用するシアン化合物の量は、化合物（１）に対して、通常０．５〜１０当量であり、好ましくは０．９〜５．０当量、より好ましくは１．０〜３．０当量である。
【００６２】
シアン化物との反応時には、塩基を使用してもしなくても良いが、塩基を使用することが安全面からも好ましい。
【００６３】
使用する塩基として特に制限はなく、無機塩基でも有機塩基でも良い。無機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩などが挙げられる。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン塩基類が挙げられる。使用する塩基として好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。
【００６４】
使用する塩基の量は、特に制限はないが、化合物（１）に対して、通常０．５〜２０当量であり、好ましくは１．０〜１０当量、より好ましくは２．０〜５．０当量である。
【００６５】
反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは０℃から１００℃である。特に好ましくは３０℃〜１００℃である。
【００６６】
また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【００６７】
反応終了後は、一般的な後処理を行うことにより化合物（２）を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）で記載した方法等が挙げられる。
【００６８】
本工程にかかる方法によれば、これまで煩雑な工程を要していた４位への炭素置換基の導入が１工程で、簡便に行うことが可能である。また、本工程を工程（ａ）と組み合わせることにより、炭素２置換ベンゼン誘導体から、短工程で効率的に、しかも完全な位置選択性で通常製造が難しい炭素四置換ベンゼン誘導体を製造することができる。
【００６９】
上記のようにして得られた化合物（２）は、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行うのが好ましい。
【００７０】
晶析方法およびその条件は、前記工程（ａ）と同様である。使用する溶媒としては、好ましくは、酢酸エチルとヘキサンの組み合わせである。
【００７１】
上記晶析工程等精製工程に付すことにより、純度を向上させることが可能である。純度は、８０ｗｔ％以上にするのが好ましい。
【００７２】
（３）工程（ｃ）
前記化合物（２）のシアノ基を加水分解することにより、下記式（４）：
【００７３】
【化１０】
【００７４】
で表される化合物（以下、化合物（４））を製造することができる。
【００７５】
前記式（４）において、Ｘ1は前記に同じである。
【００７６】
本工程では、化合物（２）のシアノ基を加水分解することで化合物（４）とする。なお、シアノ基を一旦カルボキシル基に変換した後にアミド基へ変換しても良い。カルボキシル基を経る条件としては、例えばＲｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ著 Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （第２版、ＷＩＬＥＹ ＶＣＨ社出版）１９８６〜１９８７頁に記載の条件が挙げられる。具体的には硫酸を用いた条件などが例示される。
【００７７】
本工程では酸または塩基を共存させることで加水分解を行う。
【００７８】
使用する酸としては、特に制限はなく、無機酸でも有機酸でもよい。例えば無機酸としては、フッ素酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過酸化水素酸、ルイス酸などが挙げられる。有機酸としては例えば、スルホン酸、カルボン酸などが挙げられる。具体的には、スルホン酸としてメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｎ−プロパンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン酸、ｎ−ペンタンスルホン酸、ｎ−ヘキサンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、シクロブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロプロパンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブタンスルホン酸、アダマンチルスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フルオロベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、カルボン酸として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。好ましくは、無機酸であり、特に好ましくは、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、過酸化水素酸である。
【００７９】
塩基としては、特に制限はなく、無機塩基でも有機塩基でも良い。無機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩などが挙げられる。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン塩基類が挙げられる。これらの酸及び塩基は単独で用いても良いし２種類以上を併用して用いても良いし、２種類以上を順番に用いても良い。
【００８０】
塩基として好ましくは無機塩基であり、さらに好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩である。
【００８１】
使用する酸または塩基の使用量は、特に制限はないが、化合物（２）に対して、通常０．１〜２０当量であり、好ましくは０．５〜１０当量、より好ましくは１．０〜５．０当量である。
【００８２】
本工程で使用する溶媒に特に制限はなく、例えば水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。なお、本反応においては、通常、少なくとも溶媒の一種類に水を使用するが、水を使用せずともアミド化が進行する場合は、本発明に含まれるものとする。
【００８３】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００８４】
反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは２０℃〜８０℃である。
【００８５】
反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【００８６】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、前述の工程（ａ）における方法等を用いることができる。
【００８７】
（４）工程（ｄ）
上記のようにして得られた化合物（２）および（４）は、特許文献２に記載の方法等を用いることにより、下記式（１２）：
【００８８】
【化１１】
【００８９】
で表される化合物（以下、化合物（１２））とすることができる。
【００９０】
上記式（１２）中、Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。
【００９１】
Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。例えば、水素原子、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、５−アントラセニル基などが例示できる。
【００９２】
Ｐ1はＮの保護基を表す。Ｐ1はアミノ基の保護基であれば特に限定されず、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著 Ｐｒｏｔｅｃｔｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３版、ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ社出版）４９４〜６５３頁に記載の保護基が挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のカルバメート型保護基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等のアシル型保護基；ベンジル基であり、更に好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のカルバメート型保護基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基である。
【００９３】
特許文献２に記載の方法により、化合物（１２）を得る方法について、以下に詳述する。
【００９４】
本方法においては、化合物（２）または（４）と、下記式（１５）：
【００９５】
【化１２】
【００９６】
で表される化合物とを、金属触媒存在下で反応させることにより、化合物（１２）を製造する。
【００９７】
式（１５）中、Ｐ1およびＲ2は前記に同じである。
【００９８】
Ｍ2は金属元素を表す。例えば、マグネシウム、アルミニウム、チタン、鉄、ニッケル、銅、亜鉛などが挙げられる。好ましくはマグネシウム、亜鉛である。さらに好ましくは亜鉛である。
【００９９】
Ｘ5はハロゲンを表し、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素であり、さらに好ましくは、臭素、ヨウ素であり、特に好ましくはヨウ素である。
【０１００】
本反応に用いる金属触媒としては、第ＶＩＩＩ族遷移金属触媒が挙げられる。これら第ＶＩＩＩ族に属する金属のうち好ましいのは、ニッケル，パラジウム，白金であり、さらに好ましくはパラジウムである。
【０１０１】
パラジウムの形態としてはパラジウム化合物であれば特に限定されるものではなく、例えばヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸ナトリウム４水和物、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム等の４価のパラジウム化合物、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトネート（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの２価のパラジウム化合物、ビス（ジベンジリデン）パラジウム、トリス（ジベンジリデン）２パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデン）２パラジウムクロロホルム錯体などの０価パラジウム化合物を挙げることができる。
【０１０２】
ニッケルの形態としてはニッケル化合物であれば特に限定されるものではなく、例えば、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）、ニッケルアセチルアセトネート（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）などの２価のニッケル化合物、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル錯体などの０価ニッケル化合物を挙げることができる。
【０１０３】
白金の形態としては白金化合物であれば特に限定されるものではなく、例えばヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸ナトリウム４水和物、ヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸カリウム等の４価の白金化合物、塩化白金（ＩＩ）、臭化白金（ＩＩ）、ヨウ化白金（ＩＩ）、酢酸白金（ＩＩ）、白金アセチルアセトネート（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）白金（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）白金（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金（ＩＩ）などの２価白金化合物、ビス（ジベンジリデン）白金、ビス（１，５−シクロオクタジエン）白金錯体などの０価白金化合物を挙げることができる。
【０１０４】
金属触媒の使用量は、特に制限されないが、化合物（３）１モルに対して通常０．００００１〜０．１モル、好ましくは０．０００１〜０．０５モルである。
【０１０５】
本工程においては、配位子として３級リン化合物を用いた場合、一般的に、高収率で目的化合物が得られる傾向にある。
【０１０６】
３級リン化合物としては、特に限定されないが、例えばトリフェニルホスフィン、トリオルトトリルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、トリｎ−ブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリ−ｓｅｃ−ブチルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１、１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ペンタンなどを挙げることができる。また、このような３級リン化合物は既に金属触媒に配位した形態、すなわち金属錯体であってもよい。
【０１０７】
３級リン化合物の使用量は、金属触媒の金属１原子に対し、通常０．０１〜２０モル、好ましくは０．５〜１０．０モルである。
【０１０８】
反応に使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒：塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルホスホラミド，ヘキサメチルホスフォラストリアミドなどのリン酸アミド系溶媒が挙げられる。これらの中で好ましいのは、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒である。なお、これらは単独で用いても２種類以上を併用してもよい。
【０１０９】
本反応は、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。この際、常圧であっても加圧下であってもよい。
【０１１０】
これら、各化合物の添加順序は特に限定されず、各化合物を任意の順序で反応器に添加してよい。また、第３級リン化合物を使用する場合、金属触媒と第３級リン化合物をあらかじめ混合し、その後その他の化合物を任意の順序で添加してもよい。
【０１１１】
反応温度は、使用する塩基や溶媒の種類により異なるが、通常２０〜２５０℃であり、好ましくは２０〜１８０℃である。
【０１１２】
反応時間は、反応温度、使用される金属触媒の使用量によっても異なるが、通常３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
【０１１３】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）に記載の方法等を用いることができる。
【０１１４】
（５）工程（ｅ）
化合物（２）および化合物（４）は、下記式（６）：
【０１１５】
【化１３】
【０１１６】
で表される有機金属化合物と反応させて、下記式（７）：
【０１１７】
【化１４】
【０１１８】
で表される化合物（以下、化合物（７））とした後、当該化合物を炭素求電子剤と反応させ、必要に応じて還元することにより、下記式（８）：
【０１１９】
【化１５】
【０１２０】
で表される化合物（以下、化合物（８））とすることもできる。
【０１２１】
まず、化合物（２）または化合物（４）と、化合物（６）とを反応させて、化合物（７）とする反応について説明する。
【０１２２】
前記式（６）において、Ｒ3は炭素数１〜２０のアルキル基を表す。例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基などが例示できる。入手性の観点より、好ましくは、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくは、イソプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０１２３】
前記式（６）および（７）において、Ｍ1はＭｇＣｌ，ＭｇＢｒ，ＭｇＩ，Ｌｉを表す。
【０１２４】
上記式（７）のＲ1は、ＣＮ基またはＣＯＮＨ2基を表す。
【０１２５】
化合物（６）の使用量は、化合物（２）または（４）で表される化合物に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは０．９〜３．０当量、より好ましくは１．０〜２．０当量である。
【０１２６】
使用する溶媒としては、例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒等の非プロトン性溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはエーテル系溶媒であり、さらに好ましくはＴＨＦである。
【０１２７】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【０１２８】
反応温度としては、−１００℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−７０℃から６０℃である。特に好ましくは−２０℃〜４０℃である。
【０１２９】
反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは２時間以上である。本反応により得られた化合物（７）は、特に後処理をすることなく、続けて次の反応に用いることが出来る。
【０１３０】
次に化合物（７）を炭素求電子剤と反応させ、必要に応じて還元剤と反応させることにより、化合物（８）とする反応について説明する。
【０１３１】
上記式（８）において、Ｒ1は前記に同じである。
【０１３２】
使用する炭素求電子剤としては、例えばホルムアミド化合物やオルトギ酸エチル、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒドが挙げられる。パラホルムアルデヒドやホルムアルデヒドを用いた場合は、還元を行うことなく化合物（８）を製造することができる。ホルムアミド化合物として具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシホルムアミドが例示される。好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１３３】
本反応において、炭素求電子剤の使用量は、化合物（７）に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜３．０当量、より好ましくは１．５〜３．０当量である。
【０１３４】
使用する溶媒としては、例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒等の非プロトン性溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはエーテル系溶媒であり、さらに好ましくはＴＨＦである。
【０１３５】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【０１３６】
反応温度としては、−１００℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−７０℃から６０℃である。特に好ましくは−２０℃〜４０℃である。
【０１３７】
反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは２時間以上である。
【０１３８】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）で記載した方法等が挙げられる。
【０１３９】
なお、炭素求電子剤としてパラホルムアルデヒドやホルムアルデヒドを用いた場合には還元反応は不要であるが、ホルムアミド化合物やオルトギ酸エチルを用いた場合は、化合物（８）を製造するためには、還元反応を行う必要がある。
【０１４０】
還元反応で使用する還元剤としては特に制限はないが、具体的に例えば、ジボラン、ボラン・ジエチルエーテル、ボラン・ジメチルスルフィド、ボラン・ピリジン、ボラン・ピコリン等の水素化ホウ素化合物；水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素カリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素金属化合物；水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム金属化合物等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化アルミニウムナトリウムであり、更に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は水素化アルミニウムリチウムであり、特に好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化アルミニウムリチウムである。
【０１４１】
還元剤の量は、通常、化合物（７）に対して、０．２５当量〜１０当量であり、好ましくは０．２５当量〜５当量であり、さらに好ましくは０．２５当量〜２当量である。
【０１４２】
用いる溶媒は、例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは、メタノール、エタノールである。
【０１４３】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【０１４４】
反応温度としては、−４０℃から１００℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から８０℃である。特に好ましくは０〜４０℃である。
【０１４５】
また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【０１４６】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）で記載した方法等が挙げられる。
【０１４７】
上記のようにして得られた化合物（８）は、前記工程（ａ）と同様、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行ってもよい。
【０１４８】
晶析方法およびその条件は、前記工程（ａ）と同様である。晶析工程に用いる溶媒としては、ジクロロメタンおよびヘキサンの組み合わせが好ましい。具体的な晶析方法としては、化合物（８）のジクロロメタン溶液にヘキサンを添加していく方法などが例示される。
【０１４９】
（６）工程（ｆ）
上記のようにして得られた化合物（８）は、化合物（８）のヒドロキシル基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、下記式（９）：
【０１５０】
【化１６】
【０１５１】
で表される化合物（以下、化合物（９））とすることができる。
【０１５２】
前記式（９）において、Ｒ1は前記に同じであり、Ｘ3はハロゲンを表す。
【０１５３】
Ｘ3としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。好ましくは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基であり、さらに好ましくは、ブロモ基、ヨード基である。
【０１５４】
ハロゲン化剤として例えば、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、ホスホン酸トリフェニルホスフィンおよびハロゲン化アルキル、スルホニルハロゲニド、ハロゲン化チオニル、並びに、酸ハロゲン化物などを用いることができる。具体的には、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、三フッ化リン、三塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、ヨウ化チオニル等が挙げられる。ホスホン酸トリフェニルホスフィンを用いる際に併用されるハロゲン化アルキルとしては、四塩化炭素が代表例として挙げられる。
【０１５５】
ハロゲン化剤としては、好ましくは、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンである。
【０１５６】
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（８）に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜３．０当量である。
【０１５７】
本工程に使用する溶媒に特に制限はなく、例えば水、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフランである。
【０１５８】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは０℃〜８０℃である。
【０１５９】
反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【０１６０】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法は、前述のとおりである。
【０１６１】
化合物（８）および（９）において、Ｒ1がシアノ基である場合は、当該化合物を加水分解することにより、シアノ基をアミド基に変換することが可能である。加水分解は、工程（ｃ）で記載した方法と同様の方法で行うことができる。
【０１６２】
上記のようにして得られた化合物（９）は、前記工程（ａ）と同様、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行ってもよい。
【０１６３】
晶析方法およびその条件は、前記工程（ａ）と同様である。晶析工程に用いる溶媒としては、ジクロロメタンとヘキサンの組み合わせが好ましい。具体な晶析方法としては、化合物（９）のジクロロメタン溶液にヘキサンを添加していく方法などが例示される。
【０１６４】
（７）工程（ｇ）
化合物（３）は、ハロメチル化により、下記式（１６）：
【０１６５】
【化１７】
【０１６６】
で表される化合物（以下、化合物（１６）とする）とすることができる。
【０１６７】
本工程では、化合物（３）を、ハロゲン化水素存在下、ホルムアルデヒド等価体と反応させることで、化合物（１６）を製造する。
【０１６８】
前記式（１６）において、Ｘ6はハロゲン基を表す。Ｘ6として具体的には、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。好ましくは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基である。
【０１６９】
本工程で使用するハロゲン化水素としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられる。好ましくは、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素である。
【０１７０】
ハロゲン化水素の量は、化合物（３）に対して過剰量用いられ、通常１．０〜１００当量であるが、これに限定されるものではない。
【０１７１】
本工程で使用するホルムアルデヒド等価体としては、具体的には、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，３，５−トリオキサンが例示される。
【０１７２】
本工程に使用する溶媒としては、例えば、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは水である。
【０１７３】
反応液中の基質濃度は、１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。
【０１７４】
反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは０℃〜８０℃である。
【０１７５】
また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【０１７６】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、例えば、工程（ａ）に記載の方法等が挙げられる。
【０１７７】
（８）工程（ｈ）
上記のようにして得られた化合物（１６）は、亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させることにより、下記式（１７）：
【０１７８】
【化１８】
【０１７９】
で表される化合物とすることができる。
【０１８０】
前記式（１７）において、Ｘ6は前記に同じである。
【０１８１】
本工程は工程（ｂ）と同様に行えばよい。
【０１８２】
上記のようにして得られた化合物（１７）は、前記工程（ｃ）と同様にして、加水分解を行ってもよい。
【０１８３】
（９）工程（ｉ）
上記のようにして得られた化合物（９）および化合物（１７）（その加水分解物も含む）は、光学活性な相間移動触媒及び塩基存在下、下記式（１３）：
【０１８４】
【化１９】
【０１８５】
で表される化合物（以下、化合物（１３））と反応させて、下記式（１４）：
【０１８６】
【化２０】
【０１８７】
で表される化合物（以下、化合物（１４））とした後、化合物（１４）を適宜加水分解、Ｎ保護を行うことにより、化合物（１２）へと誘導することができる。
【０１８８】
式（１４）中、Ｒ1は前記に同じである。
【０１８９】
式（１３）および（１４）中、Ｒ4、Ｒ5は、互いに同一でも異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。具体的には、水素原子、フェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基、メチルシクロプロピル基などが例示できる。好ましくは、フェニル基、水素原子である。
【０１９０】
Ｒ6は炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。具体的には、フェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基などが挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０１９１】
本反応に使用する光学活性な相間移動触媒としては特に制限はないが、例えば、四級アンモニウム塩や四級ホスホニウム塩が挙げられる。
【０１９２】
四級アンモニウム塩としては、例えば、β−ナフチル置換型光学活性相間移動触媒（丸岡触媒）やシンコナアルカロイド由来の四級アンモニウム塩が挙げられる。具体的には、ＣＡＳ ＮＯ．８８７９３８−７０−７や８５１９４２−６９−７で示される化合物、Ｎ−ベンジルシンコニニウムクロリド、Ｎ−ベンジルシンコニニウムブロミド、Ｎ−ベンジルシンコニニウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニニウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニニウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニニウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニニウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニニウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニニウムヨージド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムクロリド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムブロミド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニジウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニジウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニジウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニジウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニジウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニジウムヨージド、Ｎ−ベンジルキニニウムクロリド、Ｎ−ベンジルキニニウムブロミド、Ｎ−ベンジルキニニウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルキニニウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルキニニウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルキニニウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニニウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニニウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニニウムヨージド、Ｎ−ベンジルキニジウムクロリド、Ｎ−ベンジルキニジウムブロミド、Ｎ−ベンジルキニジウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルキニジウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルキニジウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルキニジウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニジウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニジウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニジウムヨージドなどが例示される。好ましくは、ＣＡＳ ＮＯ．８８７９３８−７０−７や８５１９４２−６９−７で示される化合物、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムブロミドである。
【０１９３】
光学活性相間移動触媒の使用量は特に制限はないが、化合物（９）に対して、通常０．００１〜１．０当量であり、好ましくは０．００５〜０．１０当量、より好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【０１９４】
本反応で使用する塩基としては特に制限はなく、無機塩基、有機塩基のいずれを用いてもよい。
【０１９５】
無機塩基としては例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの炭酸塩、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウムなどの酢酸塩、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウムなどの炭酸水素塩、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウムなどの硫酸塩、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素リチウムなどの硫酸水素塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウムなどのリン酸塩、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムなどのｔｅｒｔ−ブトキシ塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム塩などが挙げられる。
【０１９６】
有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、トリシクロヘキシルアミン、ピリジンを挙げることができる。好ましい塩基は無機塩基であり、さらに好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムである。
【０１９７】
塩基の使用量に特に制限はないが、化合物（９）に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜３．０当量、より好ましくは１．０〜２．０当量である。
【０１９８】
本工程に使用する溶媒に特に制限はなく、例えば水、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはトルエンと水の混合溶媒、トルエン単独溶媒である。
【０１９９】
反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から６０℃である。特に好ましくは−２０℃〜４０℃である。また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。
【０２００】
反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）に記載の方法等が挙げられる。
【０２０１】
上記のようにして得られた化合物（１４）は、適宜、加水分解、更にＮ保護を行うことにより、化合物（１２）とすることができる。具体的には、例えば、Ｒ4が水素原子、Ｒ5がフェニル、Ｒ6がエチル、Ｒ1がシアノの場合には、塩酸を用いて窒素原子上の保護基を除去した後、二炭酸ジｔ−ブチルを用いて窒素原子を保護する方法が挙げられる。
【０２０２】
上記のようにして得られた化合物（１２）は、前記工程（ａ）と同様、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行ってもよい。
以上のような方法により、目的とする化合物（１２）が得られる。なお、化合物（３）から化合物（１２）およびその誘導体を得る限りにおいては、本願発明に含まれるものであって、必ずしも上記方法に従って化合物（１２）を得る必要はない。
【実施例】
【０２０３】
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０２０４】
実施例１）４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの製造
２８ｇの水に濃塩酸８．９ｇを添加した後、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリン５ｇを加え、氷冷下にて反応液が均一なスラリー状になるまで攪拌を行った。そのスラリー溶液に対して、亜硝酸ナトリウム１．９ｇ、水５．５ｇを加え氷冷下にて３時間攪拌した。その後、得られた水溶液を、別途調整したシアン化ナトリウム３．１ｇ、シアン化銅２．７ｇ、および炭酸水素ナトリウム５．８ｇの水溶液（水２８ｇ使用）に対して内温７０度で添加し、１９．５時間攪拌を行った。得られた反応液に、トルエン８３ｇを添加して、１０分攪拌した後、セライトを用いてろ過を行った。その後、トルエン４０ｇを添加して濾液の抽出を行い、得られた有機層に水を添加して水洗を行った。得られた有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過によって硫酸マグネシウムを濾別した後、溶媒濃縮を行った。その後、シリカゲルカラムを用いて精製し表題化合物を収率９０％で取得した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３５（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、１Ｈ）
【０２０５】
実施例２）４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの製造
３．３ｇの水に濃硫酸１ｇを添加した後、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリンを１ｇ加え、氷冷下にて反応液が均一なスラリー液になるまで攪拌を行った。そのスラリー溶液に対して、亜硝酸ナトリウム０．３８ｇと水０．８３ｇ加え２．５時間攪拌した。その後、反応溶液に１．８ｇのトルエンを加え、１５分攪拌した後、有機層を分液により除いた。得られた水溶液を、別途調整したシアン化ナトリウム０．３９ｇ、シアン化銅１．５ｇ、炭酸水素ナトリウム１．２ｇの水溶液（水４．６ｇ使用）に対して内温８０度で添加し、２０時間攪拌を行った。得られた反応液にトルエン１７ｇを添加して、１０分攪拌した後、セライトを用いてろ過を行った。その後、トルエン１７ｇを添加して濾液の抽出を行い、得られた有機層に水を添加して水洗を行った。水洗後の有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過によって硫酸マグネシウムを濾別した後、溶媒濃縮を行った。その後、シリカゲルカラムを用いて精製し表題化合物を収率７９％で取得した。
【０２０６】
実施例３）３，５−ジメチル−４−ホルミルベンゾニトリルの製造
４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル３．７ｇをＴＨＦ６０ｇに溶解し、−７８度まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（１２．２ｍＬ）を滴下した。その後、−７８度にて１時間攪拌を行い、続いてジメチルホルムアミド１．４ｇをＴＨＦ７．８ｇに溶解した溶液を滴下し−７８度に保持した状態で２時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、水１００ｇとトルエン８６ｇを添加し、抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、硫酸マグネシウムを濾別した溶液を減圧濃縮することで表題化合物を取得した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１０．６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）
【０２０７】
実施例４）３，５−ジメチル−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリルの製造
氷冷下、３，５−ジメチル−４−ホルミルベンゾニトリル２．９ｇをエタノール３０ｇに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．１ｇを分割添加した後、室温で１時間攪拌した。その後、エタノールを減圧留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｇ、水１５ｇおよび酢酸エチル３０ｇを添加して抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、硫酸ナトリウムを濾別し、得られた溶液を減圧濃縮することで表題化合物を収率９７％で取得した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３３（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）
【０２０８】
実施例５）３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリルの製造
氷冷下、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル２．９ｇをジクロロメタン２９ｇに溶解し、三臭化リン５．８ｇを滴下し６時間室温で攪拌した。得られた反応液に、氷冷下でチオ硫酸ナトリウム水溶液を１０ｍＬ添加し、続けて水２０ｇとジクロロメタン５ｇを加えて抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、硫酸ナトリウムを濾別し、得られた溶液を濃縮することで表題化合物を収率７７％で取得した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３２（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）
【０２０９】
実施例６）３，５−ジメチル−４−ヨードメチルベンゾニトリルの製造
３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリル５５０ｍｇをアセトン５．５ｇに溶解した後、ヨウ化ナトリウム７３６ｍｇを添加し１７．５時間攪拌した。得られた反応液に、酢酸エチル５ｇと水５ｇを添加して抽出を行い、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、硫酸ナトリウムを濾別し、得られた溶液を減圧濃縮して表題化合物を収率９８％で取得した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２９（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）
【０２１０】
実施例７）エチル−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−［（フェニルメチリデン）アミノ］プロパネートの製造
Ｎ−ベンジリデン−グリシンエチルエステル９４ｍｇをトルエン３．５ｇに溶解し、得られた溶液に３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリル１００ｍｇ、Ｎ−（９−ナフチルメチル）−シンコニジウムクロライド２１ｍｇ、炭酸セシウム１７２ｍｇを添加し、室温で５時間攪拌することで、光学純度４７％ｅｅで表題化合物が生成した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、４．３１−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
【０２１１】
実施例８）エチル−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−［（フェニルメチリデン）アミノ］プロパネートの製造
Ｎ−ベンジリデン−グリシンエチルエステル９４ｍｇをトルエン３．５ｇに溶解し、３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリル１００ｍｇ、Ｎ−（９−ベンジル）−シンコニジウムクロライド１９ｍｇ、炭酸セシウム１７２ｍｇを添加し、室温で５時間攪拌したところ、光学純度３２％ｅｅで表題化合物が生成した。
【０２１２】
実施例９）エチル−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−［（フェニルメチリデン）アミノ］プロパネートの製造
Ｎ−ベンジリデン−グリシンエチルエステル７８ｍｇをトルエン３．５ｇに溶解し、３，５−ジメチル−４−ヨードメチルベンゾニトリル１００ｍｇ、Ｎ−（９−ナフチルメチル）−シンコニジウムクロライド１７ｍｇ、炭酸セシウム１４２ｍｇを添加し、室温で５時間攪拌したところ、光学純度５７％ｅｅで表題化合物が生成した。
【０２１３】
実施例１０）４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの製造
８４ｇの水に濃塩酸１５ｇを添加した後、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリン１５ｇを加え、氷冷下にて反応液が均一なスラリー状になるまで攪拌を行った。そのスラリー溶液に対して、亜硝酸ナトリウム５．７ｇ、水１７ｇを加え氷冷下にて３時間攪拌した。得られた水溶液を別途調整したシアン化ナトリウム９．２ｇ、シアン化銅８．１ｇ、炭酸水素ナトリウム１７ｇの水溶液（水８３ｇ使用）に対して内温７０度で添加し５日間攪拌を行った。得られた反応液にトルエン８０ｇを添加し、１０分攪拌後、セライトによりろ過を行った。その後、濾液にトルエン２０ｇを加えて、抽出を行った。抽出操作により得られた有機層に水を添加し、水洗を行った。水洗後の有機層に無水硫酸マグネシウムを添加し、濾過によって硫酸マグネシウムを濾別した後、溶媒の濃縮乾固を行った。乾燥重量の１．６倍重量の酢酸エチルを添加し、７０度にて均一溶液とした後、溶液温度を室温まで下げた。その後、乾燥重量に対し０．６３倍重量のヘキサンを添加し、０．５時間撹拌を行った。析出した固体をろ別し、減圧乾燥することにより表題化合物を収率４１％で取得した。
【０２１４】
実施例１１）４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリンの製造
５．０ｇの３，５−ジメチルアニリンをアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド７．４ｇのアセトニトリル４０ｍＬを３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を２５℃に昇温し、１０時間攪拌した。反応液を濃縮してアセトニトリルを留去した後、トルエン５０ｍＬ、水３０ｍＬを加え、３０％ＮａＯＨ水溶液で水層のｐＨを９に調整した後、分液した。得られた有機層を水洗した後、濃縮することにより、収率９０％で表題化合物を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）下記式（３）：
【化１】
で表される化合物を位置選択的にハロゲン化して、下記式（１）：
【化２】
（式中、Ｘ1はハロゲンを表す）で表される化合物とする工程、および、
ｂ）前記式（１）で表される化合物を亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させて下記式（２）：
【化３】
（式中、Ｘ1は前記に同じ）で表されるシアノベンゼン誘導体とする工程
を含むことを特徴とする下記式（１２）：
【化４】
（Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。Ｒ2は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基を表す。Ｐ1はアミノ基の保護基を表す。＊は不斉炭素を表す）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
ｃ）前記式（２）で表される化合物を加水分解して下記式（４）：
【化５】
（Ｘ1は前記に同じ）とする工程
を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
更に、
ｄ）前記式（２）または前記式（４）で表される化合物と、下記式（１５）：
【化６】
（Ｘ5はハロゲンを表す。Ｍ2は金属原子を表す。Ｐ1、Ｒ2は前記に同じ）で表される化合物とを金属触媒存在下で反応させる工程を含む請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｐ1がｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基、Ｒ1がＣＯＮＨ2である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ2がＨである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
ｅ）前記式（２）または前記式（４）で表される化合物に対し、下記式（６）：
【化７】
（Ｒ3は炭素数１〜２０のアルキル基を表す。Ｍ1はＭｇＣｌ，ＭｇＢｒ，ＭｇＩ，Ｌｉを表す）で表される有機金属化合物を反応させて、下記式（７）：
【化８】
（Ｒ1，Ｍ1は前記に同じ）で表される化合物とした後、当該化合物に炭素求電子剤を反応させ、必要に応じて還元剤と反応させて、下記式（８）：
【化９】
（Ｒ1は前記に同じ）で表される化合物とする工程、および、
ｆ）前記式（８）のヒドロキシル基をハロゲン化して下記式（９）：
【化１０】
（Ｒ1は前記に同じ，Ｘ3はハロゲンを表す）とする工程
を含む、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｘ3がＢｒまたはＩである請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記式（９）においてＲ1がシアノ基の場合、更に加水分解してアミド化する工程を含む、請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
ｇ）下記式（３）：
【化１１】
で表される化合物を、ハロゲン化水素存在下、ホルムアルデヒド等価体と反応させることで位置選択的にハロメチル化を行い、下記式（１６）：
【化１２】
（Ｘ6はハロゲンを表す）で表される化合物とする工程、および、
ｈ）前記式（１６）で表される化合物を亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させて下記式（１７）：
【化１３】
（Ｘ6は前記に同じ）とする工程
を含むことを特徴とする下記式（１２）：
【化１４】
（Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。Ｒ2は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基を表す。Ｐ1はアミノ基の保護基を表す。＊は不斉炭素を表す）で表される化合物の製造法。
【請求項１０】
ｉ）前記式（９）または前記式（１７）で表される化合物と、下記式（１３）：
【化１５】
（式中、Ｒ4、Ｒ5は、水素原子または炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。Ｒ6は炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。）で表される化合物を、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下で反応させ、下記式（１４）：
【化１６】
（式中、Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。Ｒ4、Ｒ5は、水素原子または炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。Ｒ6は炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。）で表される光学活性アミノ酸誘導体を製造する工程を含む、請求項６〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
前記式（１４）で表される化合物を酸または塩基存在下で加水分解する工程を含む、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ5がエチル基である請求項１０または１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ3がフェニル基またはｐ−クロロフェニル基であり、Ｒ4が水素原子である請求項１０〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｘ3がＩである請求項１０〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
光学活性な相間移動触媒として、光学活性四級アンモニウム塩を使用することを特徴とする請求項１０〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
光学活性な相間移動触媒として、シンコナアルカロイド由来の光学活性四級アンモニウム塩を使用することを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
下記式（９）：
【化１７】
（Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。Ｘ3はハロゲンを表す。）で表される４置換ベンゼン誘導体。
【請求項１】
ａ）下記式（３）：
【化１】
で表される化合物を位置選択的にハロゲン化して、下記式（１）：
【化２】
（式中、Ｘ1はハロゲンを表す）で表される化合物とする工程、および、
ｂ）前記式（１）で表される化合物を亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させて下記式（２）：
【化３】
（式中、Ｘ1は前記に同じ）で表されるシアノベンゼン誘導体とする工程
を含むことを特徴とする下記式（１２）：
【化４】
（Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。Ｒ2は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基を表す。Ｐ1はアミノ基の保護基を表す。＊は不斉炭素を表す）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
ｃ）前記式（２）で表される化合物を加水分解して下記式（４）：
【化５】
（Ｘ1は前記に同じ）とする工程
を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
更に、
ｄ）前記式（２）または前記式（４）で表される化合物と、下記式（１５）：
【化６】
（Ｘ5はハロゲンを表す。Ｍ2は金属原子を表す。Ｐ1、Ｒ2は前記に同じ）で表される化合物とを金属触媒存在下で反応させる工程を含む請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｐ1がｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基、Ｒ1がＣＯＮＨ2である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ2がＨである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
ｅ）前記式（２）または前記式（４）で表される化合物に対し、下記式（６）：
【化７】
（Ｒ3は炭素数１〜２０のアルキル基を表す。Ｍ1はＭｇＣｌ，ＭｇＢｒ，ＭｇＩ，Ｌｉを表す）で表される有機金属化合物を反応させて、下記式（７）：
【化８】
（Ｒ1，Ｍ1は前記に同じ）で表される化合物とした後、当該化合物に炭素求電子剤を反応させ、必要に応じて還元剤と反応させて、下記式（８）：
【化９】
（Ｒ1は前記に同じ）で表される化合物とする工程、および、
ｆ）前記式（８）のヒドロキシル基をハロゲン化して下記式（９）：
【化１０】
（Ｒ1は前記に同じ，Ｘ3はハロゲンを表す）とする工程
を含む、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｘ3がＢｒまたはＩである請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記式（９）においてＲ1がシアノ基の場合、更に加水分解してアミド化する工程を含む、請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
ｇ）下記式（３）：
【化１１】
で表される化合物を、ハロゲン化水素存在下、ホルムアルデヒド等価体と反応させることで位置選択的にハロメチル化を行い、下記式（１６）：
【化１２】
（Ｘ6はハロゲンを表す）で表される化合物とする工程、および、
ｈ）前記式（１６）で表される化合物を亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させて下記式（１７）：
【化１３】
（Ｘ6は前記に同じ）とする工程
を含むことを特徴とする下記式（１２）：
【化１４】
（Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。Ｒ2は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基を表す。Ｐ1はアミノ基の保護基を表す。＊は不斉炭素を表す）で表される化合物の製造法。
【請求項１０】
ｉ）前記式（９）または前記式（１７）で表される化合物と、下記式（１３）：
【化１５】
（式中、Ｒ4、Ｒ5は、水素原子または炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。Ｒ6は炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。）で表される化合物を、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下で反応させ、下記式（１４）：
【化１６】
（式中、Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。Ｒ4、Ｒ5は、水素原子または炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。Ｒ6は炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。）で表される光学活性アミノ酸誘導体を製造する工程を含む、請求項６〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
前記式（１４）で表される化合物を酸または塩基存在下で加水分解する工程を含む、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ5がエチル基である請求項１０または１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ3がフェニル基またはｐ−クロロフェニル基であり、Ｒ4が水素原子である請求項１０〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｘ3がＩである請求項１０〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
光学活性な相間移動触媒として、光学活性四級アンモニウム塩を使用することを特徴とする請求項１０〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
光学活性な相間移動触媒として、シンコナアルカロイド由来の光学活性四級アンモニウム塩を使用することを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
下記式（９）：
【化１７】
（Ｒ1はＣＮまたはＣＯＮＨ2を表す。Ｘ3はハロゲンを表す。）で表される４置換ベンゼン誘導体。
【公開番号】特開２０１２−２５０９４３（Ｐ２０１２−２５０９４３Ａ）
【公開日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１２５７４４（Ｐ２０１１−１２５７４４）
【出願日】平成２３年６月３日（２０１１．６．３）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年６月３日（２０１１．６．３）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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