光学活性３−アミノピペリジンの製造方法
【課題】 光学活性３−アミノピペリジンを、工業的に有利で安価な原料から、簡便かつ高収率で製造する方法を提供する。
【解決手段】 ラセミ体の３−アミノピペリジンと光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を反応させ、生成する光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離する光学活性３−アミノピペリジンの製造方法。
【解決手段】 ラセミ体の３−アミノピペリジンと光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を反応させ、生成する光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離する光学活性３−アミノピペリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ体の３−アミノピペリジンから光学活性３−アミノピペリジンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性３−アミノピペリジンは医薬品や農薬の原料として有用な化合物である。
【０００３】
光学活性３−アミノピペリジンの製造法としては、たとえば、ラセミ３−アミノピペリジンを光学活性ジベンゾイル酒石酸や光学活性Ｎ−アセチルフェニルアラニン等の光学活性な有機酸を用いて光学分割する方法が知られている（特許文献１）。同文献に記載されている実施例の中では光学活性ジベンゾイル酒石酸を用いた場合が最も光学分割成績が良いが、この場合でも1回の晶析で得られた塩の収率は４０から４４％であり、その塩の光学純度は８８から９１％ｄ．ｅ．であったと記載されている。高い光学純度の塩を得るために光学純度を上げるための処理を数回繰り返して実施しており、工業的な光学活性３−アミノピペリジンの製造方法としては収率や品質面で問題がある。
【０００４】
別の例として、２−メトキシフェニル酢酸やＮ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニンを分割剤として用いる方法も知られている（特許文献２）。この文献に記載されている実施例の中では光学活性α−メトキシフェニル酢酸を使用した実施例８が最も好成績であるが、1回の晶析で得られた塩はその光学純度が９８％ｄ．ｅ．以上と高いものの収率は３２％と低く、この方法も工業的な光学活性３−アミノピペリジンの製造方法としては収率や品質面で問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２００７／０７５６３０
【特許文献２】特開２０１１−１２０３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このように、従来技術では、簡便かつ高収率に光学活性３−アミノピペリジンを製造できないのが現状であり、効率的な工業的製造法の創出が強く望まれてきた。
【０００７】
本発明の目的は、光学活性３−アミノピペリジンを、工業的に有利で安価な原料から、簡便かつ高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、ラセミ体の３−アミノピペリジンと光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を反応させ、生成する光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離することによって光学活性３−アミノピペリジンを効率よく製造できることを見出し、本発明に到達した。
【０００９】
すなわち、本発明はラセミ体の３−アミノピペリジンと、光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を反応させ、生成する光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離することによって光学活性３−アミノピペリジンを製造する方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、光学活性３−アミノピペリジンを、工業的に有利で安価な原料から、簡便かつ高収率で製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、（Ｓ）−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−D−グルタミン酸の１：１の塩の赤外吸収スペクトルである。
【図２】図２は、（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸の１：１の塩の塩赤外吸収スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明を具体的に述べる。原料の３−アミノピペリジンはいかなる方法で製造したものでも使用できるが、たとえば、下記の反応式、すなわち、３−アミノピリジンを触媒存在下、水素添加させることによってラセミ体の３−アミノピペリジンを製造することができる。
【００１３】
【化１】
【００１４】
本発明の中で用いられる光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸は、鏡像異性体のいずれか一方が９５％以上過剰の光学活性体、すなわち光学純度が９５％ｅｅ以上であることが好ましい。
【００１５】
光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸は、たとえば下記の反応式に従って製造することができる。
【００１６】
【化２】
【００１７】
光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸は、例えば、光学活性なグルタミン酸ナトリウム塩の水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０程度に調整しながら塩化ｐ−トルオイルを添加して反応させる。次いで、反応液に塩酸を加え、析出した結晶を濾別したのち乾燥することによって光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を製造することができる。
【００１８】
光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸は、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸あるいはＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸のどちらも使用できる。分離する際にＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸を使用すると一般式
【００１９】
【化３】
【００２０】
で表される(Ｒ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸との塩が結晶として得られる。また、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸を使用すると一般式
【００２１】
【化４】
【００２２】
で表される(Ｓ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸との塩が結晶として得られる。
【００２３】
光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離する際に使用する光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸の使用量は、ラセミ３−アミノピペリジンに対して０．５〜１．２倍モルが好ましい。その際に塩酸、硫酸等の鉱酸類や光学不活性体である酢酸やプロピオン酸等の有機酸を共存させることもできる。その場合には、光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸の使用量を低減することができる。
【００２４】
分離する際に使用する溶媒は、基質と反応しないことが必要であり、たとえば水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランが好ましく使用できる。これらは、単独でも、あるいは混合溶媒としても使用できるが、好ましくは水とアルコール類の混合溶媒であり、特に好ましくは水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールの混合物である。
【００２５】
分離する際に使用する溶媒の使用量は、ラセミ体の３−アミノピペリジンに対して３重量倍から３０重量倍の範囲で好ましく用いられる。
【００２６】
光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離する方法は、原料のラセミ体の３−アミノペピリジン、光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸、溶媒、更に場合によっては鉱酸類や有機酸類を混合して溶解し、析出した塩を濾過する方法が採用できる。この場合、原料のラセミ体の３−アミノピペリジンと溶媒を仕込んだのちに、撹拌しながら光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸、場合によっては鉱酸類や有機酸類を添加する方法、逆に溶媒と光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸、場合によっては鉱酸類や有機酸類を仕込んだのちに、撹拌しながら原料のラセミ３−アミノピペリジンを添加する方法等が好ましい。これらの原料を仕込む際の温度は、−１０℃から溶媒の沸点の範囲内で任意に選定できる。析出した塩を濾過する温度は、０℃から３０℃が好ましい。母液の付着による影響が大きい場合や、特に高い光学純度の製品を製造する場合には、再度、溶媒を加えて溶解、あるいはスラリー洗浄し、冷却したのちに析出した光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−トルイルグルタミン酸塩の結晶を濾過することで、容易に光学純度を高くすることができる。この際の溶媒としては水、メタノール、エタノール、プロパノール、あるいはこれらの混合物が使用できる。
【００２７】
かくして得られた光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−トルイルグルタミン酸塩を解塩し、光学活性３−アミノピペリジンを単離する方法は、下記の方法で実施できる。たとえば、光学活性３−アミノピペリジンと光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸の塩を水に溶かした溶液に塩に対して２倍モル以上の塩酸を添加し、析出した結晶を濾過することによって光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を取り除く。この濾液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２程度に調整したのちに濃縮し、濃縮残分にエタノールを加えて析出している塩化ナトリウムを濾過し、濾液を濃縮したのちに蒸留することで留分として光学活性３−アミノピペリジンが取得できる。また、光学活性３−アミノピペリジンと光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸の塩を水に溶かした溶液に塩に対して２倍モル以上の塩酸を添加し、析出した結晶を濾過することによって光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を取り除き、濾液を濃縮したのちにエタノール等の有機溶媒を加えて晶析することで、光学活性３−アミノピペリジンの２塩酸を単離することができる。ここで、塩酸の代わりに硫酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸などのカルボン酸類、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類も使用することができる。
【００２８】
本発明の方法を用いれば、安価に製造可能なラセミ体の３−アミノピペリジンを原料として、工業的に利用可能な光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を用いることにより、高収率、かつ高純度の光学活性３−アミノピペリジンを製造することができる。
【００２９】
かくして得られた光学活性３−アミノピペリジンは、医薬品や農薬の原料として有用な化合物である。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００３１】
＜３−アミノピペリジン定量分析（ＧＣ）＞
実施例において、塩に含まれる３−アミノピペリジンは、塩を水酸化ナトリウム水溶液に溶かして解塩した溶液に内部標準物質を加え、その溶液をＧＣ（ガスクロマトグラフィー）に注入して定量した。
カラム：Ｉｎｅｒｔ Ｃａｐ 1（ジーエルサイエンス）
６０ｍ−０．２５ｍｍ Ｉ．Ｄ． ０．４μｍ
温度 ：１００℃（５分）→７℃／分→１７０℃
注入口：２７０℃
検出器：２７０℃
キャリアーガス：ヘリウム（全流量５２ｍｌ／ｍｉｎ）
スプリット比：１９ 。
【００３２】
＜３−アミノピペリジンの光学純度分析（ＨＰＬＣ）＞
３−アミノピペリジンの光学純度は、ジｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸無水物（東レ・ファインケミカル（株）製）でラベル化したのち、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析した。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＳＧ−１２０（資生堂）
５μｍ、１５０ｍｍ−４．６ｍｍφ
移動相：Ａ液；０．０３％ＮＨ３水溶液（ｐＨ ４．７、酢酸使用）
Ｂ液；アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ ２４３ｎｍ
温度 ：４０℃ 。
【００３３】
実施例１
（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩の製造
容量１０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、ラセミ３−アミノピペリジン０．５０ｇ（５．０ミリモル）、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸１．３３ｇ（５．０ミリモル）、メタノール２．７８ｇ、および水０．４８ｇを仕込んだのち６０℃に加温して溶解し、（Ｒ）−３-アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩１０ｍｇを添加した。１０℃まで冷却して、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して０．８４ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９４．０％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。
【００３４】
この塩の一部を採取して３−アミノピペリジンを定量したところ、含有率は２７．３％であり、この塩が、３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸の１：１の塩であることが確認された。収率４６％。
【００３５】
実施例２
（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩の製造
容量１０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、ラセミ３−アミノピペリジン０．５０ｇ（５．０ミリモル）、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸０．９３ｇ（３．５ミリモル）、３５％塩酸０．１６ｇ（１．５ミリモル）、メタノール２．７８ｇ、および水０．３０ｇを仕込んだのち６０℃に加温して溶解し、（Ｒ）−３-アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩１０ｍｇを添加した。１０℃まで冷却して、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して０．７６ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９６．３％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。
【００３６】
この塩の一部を採取して３−アミノピペリジンを定量したところ、含有率は２７．４％であり、この塩が、３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸の１：１の塩であることが確認された。収率４２％。
【００３７】
実施例３
（Ｓ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸塩の製造
容量２０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、ラセミ３−アミノピペリジン１．００ｇ（１０．０ミリモル）、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸２．６５ｇ（１０．０ミリモル）、メタノール５．５５ｇ、および水０．９７ｇを仕込んだのち６０℃に加温して溶解し、（Ｓ）−３-アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸塩１０ｍｇを添加した。１０℃まで冷却して、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して１．５７ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９５．５％ｅ．ｅ．（Ｓ体）であった。
【００３８】
この塩の一部を採取して３−アミノピペリジンを定量したところ、含有率は２７．５％であり、この塩が、３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−D−グルタミン酸の１：１の塩であることが確認された。収率４３％。
【００３９】
容量１０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、この塩１．００ｇと水０．９７ｇを仕込んだのち６０℃に加温して溶解し、熱時にメタノール５．５５ｇを加えた。１０℃まで冷却して、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して０．９１ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．（Ｓ体）であった。収率９１％。赤外吸収スペクトルを図１に示す。
【００４０】
実施例４
（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩の製造
容量５０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、ラセミ３−アミノピペリジン０．５０ｇ（５．０ミリモル）、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸１．３３ｇ（５．０ミリモル）、メタノール１７．５ｇを仕込んだのち６０℃に加温して溶解し、（Ｒ）−３-アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩１０ｍｇを添加した。２７℃まで冷却して、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して０．９４ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は７６．８％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。収率５１％。
【００４１】
実施例５
（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩の製造
撹拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量５００ｍｌの４口フラスコに、ラセミ３−アミノピペリジン２２．０ｇ（０．２２０モル）、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸４０．９ｇ（０．１５４モル）、メタノール１２２．１ｇ、水１３．２ｇ、３５％塩酸６．９ｇ（０．０６６モル）を仕込み、沸点下に攪拌して溶解させた。（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩５０ｍｇを添加した。３℃まで冷却し、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して３６．８ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９６．９％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。
【００４２】
この塩の一部を採取して３−アミノピペリジンを定量したところ、含有率は２７．５％であり、この塩が、３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸の１：１の塩であることが確認された。収率４６％。
【００４３】
撹拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量５００ｍｌの４口フラスコに、上記の塩３６．２ｇ、水５２．４ｇを仕込み、加熱して溶解したのち、更にメタノール１５９．７ｇを加えた。３℃まで冷却し、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して３２．５ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。収率９０％。赤外吸収スペクトルを図２に示す。
【００４４】
比較例１〜１５
ラセミ３−アミノピペリジン５．０ｍｍｏｌを用い、各種の光学分割剤で光学分割した結果を表１に示す。比較例２〜５、７、８、１２、１４では、光学分割できず、ラセミ体が得られた。比較例１、６、９、１０、１５では、光学分割はできたが、３−アミノピペリジンの光学純度は８４％ｅ．ｅ．以下であり、光学純度が低かった。比較例１１、１３では、３−アミノピペリジンの塩を得ることができなかった。
【００４５】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ体の３−アミノピペリジンから光学活性３−アミノピペリジンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性３−アミノピペリジンは医薬品や農薬の原料として有用な化合物である。
【０００３】
光学活性３−アミノピペリジンの製造法としては、たとえば、ラセミ３−アミノピペリジンを光学活性ジベンゾイル酒石酸や光学活性Ｎ−アセチルフェニルアラニン等の光学活性な有機酸を用いて光学分割する方法が知られている（特許文献１）。同文献に記載されている実施例の中では光学活性ジベンゾイル酒石酸を用いた場合が最も光学分割成績が良いが、この場合でも1回の晶析で得られた塩の収率は４０から４４％であり、その塩の光学純度は８８から９１％ｄ．ｅ．であったと記載されている。高い光学純度の塩を得るために光学純度を上げるための処理を数回繰り返して実施しており、工業的な光学活性３−アミノピペリジンの製造方法としては収率や品質面で問題がある。
【０００４】
別の例として、２−メトキシフェニル酢酸やＮ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニンを分割剤として用いる方法も知られている（特許文献２）。この文献に記載されている実施例の中では光学活性α−メトキシフェニル酢酸を使用した実施例８が最も好成績であるが、1回の晶析で得られた塩はその光学純度が９８％ｄ．ｅ．以上と高いものの収率は３２％と低く、この方法も工業的な光学活性３−アミノピペリジンの製造方法としては収率や品質面で問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２００７／０７５６３０
【特許文献２】特開２０１１−１２０３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このように、従来技術では、簡便かつ高収率に光学活性３−アミノピペリジンを製造できないのが現状であり、効率的な工業的製造法の創出が強く望まれてきた。
【０００７】
本発明の目的は、光学活性３−アミノピペリジンを、工業的に有利で安価な原料から、簡便かつ高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、ラセミ体の３−アミノピペリジンと光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を反応させ、生成する光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離することによって光学活性３−アミノピペリジンを効率よく製造できることを見出し、本発明に到達した。
【０００９】
すなわち、本発明はラセミ体の３−アミノピペリジンと、光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を反応させ、生成する光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離することによって光学活性３−アミノピペリジンを製造する方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、光学活性３−アミノピペリジンを、工業的に有利で安価な原料から、簡便かつ高収率で製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、（Ｓ）−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−D−グルタミン酸の１：１の塩の赤外吸収スペクトルである。
【図２】図２は、（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸の１：１の塩の塩赤外吸収スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明を具体的に述べる。原料の３−アミノピペリジンはいかなる方法で製造したものでも使用できるが、たとえば、下記の反応式、すなわち、３−アミノピリジンを触媒存在下、水素添加させることによってラセミ体の３−アミノピペリジンを製造することができる。
【００１３】
【化１】
【００１４】
本発明の中で用いられる光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸は、鏡像異性体のいずれか一方が９５％以上過剰の光学活性体、すなわち光学純度が９５％ｅｅ以上であることが好ましい。
【００１５】
光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸は、たとえば下記の反応式に従って製造することができる。
【００１６】
【化２】
【００１７】
光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸は、例えば、光学活性なグルタミン酸ナトリウム塩の水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０程度に調整しながら塩化ｐ−トルオイルを添加して反応させる。次いで、反応液に塩酸を加え、析出した結晶を濾別したのち乾燥することによって光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を製造することができる。
【００１８】
光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸は、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸あるいはＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸のどちらも使用できる。分離する際にＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸を使用すると一般式
【００１９】
【化３】
【００２０】
で表される(Ｒ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸との塩が結晶として得られる。また、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸を使用すると一般式
【００２１】
【化４】
【００２２】
で表される(Ｓ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸との塩が結晶として得られる。
【００２３】
光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離する際に使用する光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸の使用量は、ラセミ３−アミノピペリジンに対して０．５〜１．２倍モルが好ましい。その際に塩酸、硫酸等の鉱酸類や光学不活性体である酢酸やプロピオン酸等の有機酸を共存させることもできる。その場合には、光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸の使用量を低減することができる。
【００２４】
分離する際に使用する溶媒は、基質と反応しないことが必要であり、たとえば水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランが好ましく使用できる。これらは、単独でも、あるいは混合溶媒としても使用できるが、好ましくは水とアルコール類の混合溶媒であり、特に好ましくは水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールの混合物である。
【００２５】
分離する際に使用する溶媒の使用量は、ラセミ体の３−アミノピペリジンに対して３重量倍から３０重量倍の範囲で好ましく用いられる。
【００２６】
光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離する方法は、原料のラセミ体の３−アミノペピリジン、光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸、溶媒、更に場合によっては鉱酸類や有機酸類を混合して溶解し、析出した塩を濾過する方法が採用できる。この場合、原料のラセミ体の３−アミノピペリジンと溶媒を仕込んだのちに、撹拌しながら光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸、場合によっては鉱酸類や有機酸類を添加する方法、逆に溶媒と光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸、場合によっては鉱酸類や有機酸類を仕込んだのちに、撹拌しながら原料のラセミ３−アミノピペリジンを添加する方法等が好ましい。これらの原料を仕込む際の温度は、−１０℃から溶媒の沸点の範囲内で任意に選定できる。析出した塩を濾過する温度は、０℃から３０℃が好ましい。母液の付着による影響が大きい場合や、特に高い光学純度の製品を製造する場合には、再度、溶媒を加えて溶解、あるいはスラリー洗浄し、冷却したのちに析出した光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−トルイルグルタミン酸塩の結晶を濾過することで、容易に光学純度を高くすることができる。この際の溶媒としては水、メタノール、エタノール、プロパノール、あるいはこれらの混合物が使用できる。
【００２７】
かくして得られた光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−トルイルグルタミン酸塩を解塩し、光学活性３−アミノピペリジンを単離する方法は、下記の方法で実施できる。たとえば、光学活性３−アミノピペリジンと光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸の塩を水に溶かした溶液に塩に対して２倍モル以上の塩酸を添加し、析出した結晶を濾過することによって光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を取り除く。この濾液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２程度に調整したのちに濃縮し、濃縮残分にエタノールを加えて析出している塩化ナトリウムを濾過し、濾液を濃縮したのちに蒸留することで留分として光学活性３−アミノピペリジンが取得できる。また、光学活性３−アミノピペリジンと光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸の塩を水に溶かした溶液に塩に対して２倍モル以上の塩酸を添加し、析出した結晶を濾過することによって光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を取り除き、濾液を濃縮したのちにエタノール等の有機溶媒を加えて晶析することで、光学活性３−アミノピペリジンの２塩酸を単離することができる。ここで、塩酸の代わりに硫酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸などのカルボン酸類、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類も使用することができる。
【００２８】
本発明の方法を用いれば、安価に製造可能なラセミ体の３−アミノピペリジンを原料として、工業的に利用可能な光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を用いることにより、高収率、かつ高純度の光学活性３−アミノピペリジンを製造することができる。
【００２９】
かくして得られた光学活性３−アミノピペリジンは、医薬品や農薬の原料として有用な化合物である。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００３１】
＜３−アミノピペリジン定量分析（ＧＣ）＞
実施例において、塩に含まれる３−アミノピペリジンは、塩を水酸化ナトリウム水溶液に溶かして解塩した溶液に内部標準物質を加え、その溶液をＧＣ（ガスクロマトグラフィー）に注入して定量した。
カラム：Ｉｎｅｒｔ Ｃａｐ 1（ジーエルサイエンス）
６０ｍ−０．２５ｍｍ Ｉ．Ｄ． ０．４μｍ
温度 ：１００℃（５分）→７℃／分→１７０℃
注入口：２７０℃
検出器：２７０℃
キャリアーガス：ヘリウム（全流量５２ｍｌ／ｍｉｎ）
スプリット比：１９ 。
【００３２】
＜３−アミノピペリジンの光学純度分析（ＨＰＬＣ）＞
３−アミノピペリジンの光学純度は、ジｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸無水物（東レ・ファインケミカル（株）製）でラベル化したのち、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析した。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＳＧ−１２０（資生堂）
５μｍ、１５０ｍｍ−４．６ｍｍφ
移動相：Ａ液；０．０３％ＮＨ３水溶液（ｐＨ ４．７、酢酸使用）
Ｂ液；アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ ２４３ｎｍ
温度 ：４０℃ 。
【００３３】
実施例１
（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩の製造
容量１０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、ラセミ３−アミノピペリジン０．５０ｇ（５．０ミリモル）、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸１．３３ｇ（５．０ミリモル）、メタノール２．７８ｇ、および水０．４８ｇを仕込んだのち６０℃に加温して溶解し、（Ｒ）−３-アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩１０ｍｇを添加した。１０℃まで冷却して、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して０．８４ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９４．０％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。
【００３４】
この塩の一部を採取して３−アミノピペリジンを定量したところ、含有率は２７．３％であり、この塩が、３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸の１：１の塩であることが確認された。収率４６％。
【００３５】
実施例２
（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩の製造
容量１０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、ラセミ３−アミノピペリジン０．５０ｇ（５．０ミリモル）、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸０．９３ｇ（３．５ミリモル）、３５％塩酸０．１６ｇ（１．５ミリモル）、メタノール２．７８ｇ、および水０．３０ｇを仕込んだのち６０℃に加温して溶解し、（Ｒ）−３-アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩１０ｍｇを添加した。１０℃まで冷却して、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して０．７６ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９６．３％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。
【００３６】
この塩の一部を採取して３−アミノピペリジンを定量したところ、含有率は２７．４％であり、この塩が、３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸の１：１の塩であることが確認された。収率４２％。
【００３７】
実施例３
（Ｓ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸塩の製造
容量２０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、ラセミ３−アミノピペリジン１．００ｇ（１０．０ミリモル）、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸２．６５ｇ（１０．０ミリモル）、メタノール５．５５ｇ、および水０．９７ｇを仕込んだのち６０℃に加温して溶解し、（Ｓ）−３-アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸塩１０ｍｇを添加した。１０℃まで冷却して、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して１．５７ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９５．５％ｅ．ｅ．（Ｓ体）であった。
【００３８】
この塩の一部を採取して３−アミノピペリジンを定量したところ、含有率は２７．５％であり、この塩が、３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−D−グルタミン酸の１：１の塩であることが確認された。収率４３％。
【００３９】
容量１０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、この塩１．００ｇと水０．９７ｇを仕込んだのち６０℃に加温して溶解し、熱時にメタノール５．５５ｇを加えた。１０℃まで冷却して、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して０．９１ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．（Ｓ体）であった。収率９１％。赤外吸収スペクトルを図１に示す。
【００４０】
実施例４
（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩の製造
容量５０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、ラセミ３−アミノピペリジン０．５０ｇ（５．０ミリモル）、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸１．３３ｇ（５．０ミリモル）、メタノール１７．５ｇを仕込んだのち６０℃に加温して溶解し、（Ｒ）−３-アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩１０ｍｇを添加した。２７℃まで冷却して、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して０．９４ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は７６．８％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。収率５１％。
【００４１】
実施例５
（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩の製造
撹拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量５００ｍｌの４口フラスコに、ラセミ３−アミノピペリジン２２．０ｇ（０．２２０モル）、Ｎ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸４０．９ｇ（０．１５４モル）、メタノール１２２．１ｇ、水１３．２ｇ、３５％塩酸６．９ｇ（０．０６６モル）を仕込み、沸点下に攪拌して溶解させた。（Ｒ）−３−アミノピペリジンのＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸塩５０ｍｇを添加した。３℃まで冷却し、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して３６．８ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９６．９％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。
【００４２】
この塩の一部を採取して３−アミノピペリジンを定量したところ、含有率は２７．５％であり、この塩が、３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸の１：１の塩であることが確認された。収率４６％。
【００４３】
撹拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量５００ｍｌの４口フラスコに、上記の塩３６．２ｇ、水５２．４ｇを仕込み、加熱して溶解したのち、更にメタノール１５９．７ｇを加えた。３℃まで冷却し、析出した結晶を濾過したのち、乾燥して３２．５ｇの塩を得た。塩に含まれる３−アミノピペリジンの光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。収率９０％。赤外吸収スペクトルを図２に示す。
【００４４】
比較例１〜１５
ラセミ３−アミノピペリジン５．０ｍｍｏｌを用い、各種の光学分割剤で光学分割した結果を表１に示す。比較例２〜５、７、８、１２、１４では、光学分割できず、ラセミ体が得られた。比較例１、６、９、１０、１５では、光学分割はできたが、３−アミノピペリジンの光学純度は８４％ｅ．ｅ．以下であり、光学純度が低かった。比較例１１、１３では、３−アミノピペリジンの塩を得ることができなかった。
【００４５】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体の３−アミノピペリジンと光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を反応させ、生成する光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離する光学活性３−アミノピペリジンの製造方法。
【請求項２】
分離時の溶媒が水とアルコール類の混合溶媒である請求項１記載の光学活性３−アミノピペリジンの製造方法。
【請求項３】
アルコール類がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールである請求項２記載の光学活性３−アミノピペリジンの製造方法。
【請求項４】
【化１】
で表される(Ｒ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸との塩
【請求項５】
請求項１から３の光学活性３−アミノピペリジンの製造方法で得られる請求項４に記載の(Ｒ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸との塩。
【請求項６】
【化２】
で表される(Ｓ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸との塩。
【請求項７】
請求項１から３の光学活性３−アミノピペリジンの製造方法で得られる請求項６に記載の(Ｓ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸との塩。
【請求項１】
ラセミ体の３−アミノピペリジンと光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸を反応させ、生成する光学活性３−アミノピペリジンの光学活性Ｎ−ｐ−トルイルグルタミン酸塩を分離する光学活性３−アミノピペリジンの製造方法。
【請求項２】
分離時の溶媒が水とアルコール類の混合溶媒である請求項１記載の光学活性３−アミノピペリジンの製造方法。
【請求項３】
アルコール類がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールである請求項２記載の光学活性３−アミノピペリジンの製造方法。
【請求項４】
【化１】
で表される(Ｒ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸との塩
【請求項５】
請求項１から３の光学活性３−アミノピペリジンの製造方法で得られる請求項４に記載の(Ｒ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｌ−グルタミン酸との塩。
【請求項６】
【化２】
で表される(Ｓ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸との塩。
【請求項７】
請求項１から３の光学活性３−アミノピペリジンの製造方法で得られる請求項６に記載の(Ｓ)−３−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルイル−Ｄ−グルタミン酸との塩。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−２４０９５８（Ｐ２０１２−２４０９５８Ａ）
【公開日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１１２０２８（Ｐ２０１１−１１２０２８）
【出願日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（０００１８７０４６）東レ・ファインケミカル株式会社 (153)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（０００１８７０４６）東レ・ファインケミカル株式会社 (153)
【Ｆターム（参考）】
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