光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の新規な結晶およびその製造方法
【課題】光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の新規な結晶およびその製造方法を提供すること。
【解決手段】下記Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱する工程を含む下記Ａ晶の製造方法。
Ａ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
Ｂ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
【解決手段】下記Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱する工程を含む下記Ａ晶の製造方法。
Ａ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
Ｂ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の新規な結晶およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸は、医薬品原体またはその中間体として開発されている（例えば特許文献１参照。）。
【０００３】
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の製造方法としては、例えば、特許文献２記載の方法や非特許文献１記載の方法が知られている。
特許文献２記載の方法では、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液に水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和晶析する方法により、また、非特許文献１記載の方法では、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の水酸化ナトリウム水溶液に希塩酸を添加して中和晶析する方法により、それぞれ光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得ている。非特許文献１には、前記結晶をさらにメタノール中で加熱することも記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００３−５０６４０７号公報
【特許文献２】特開２００７−３３２１２９号公報（実施例９）
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２，１９９７年，７６３−７６８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の新規な結晶およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意検討した結果、本発明に至った。
【０００８】
即ち、本発明は以下の通りである。
〔１〕 Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
〔２〕 下記Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱する工程を含む下記Ａ晶の製造方法。
Ａ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
Ｂ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
〔３〕 前記工程が、前記Ｂ晶を５０℃〜９０℃に加熱する工程である前記〔２〕記載の製造方法。
〔４〕 下記Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱することを特徴とする
該Ｂ晶を下記Ａ晶に変換する方法。
Ａ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
Ｂ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
〔５〕 前記Ｂ晶を５０℃〜９０℃に加熱する前記〔４〕記載の方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の新規な結晶およびその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶の代表的なＸ線回折パターンを示す。
【図２】Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶の代表的なＸ線回折パターンを示す。
【図３】実施例１に準じて得られた結晶の示差走査熱量分析チャートを示す。
【図４】比較例１に準じて得られた結晶の示差走査熱量分析チャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
まず、Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶について説明する。以下、当該結晶を、「光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＡ晶」または単に「Ａ晶」ということがある。
【００１２】
本発明において、「回折ピークを有する」とは、最も強い回折ピークのピーク強度を１００％としたとき、３％以上のピーク強度（相対強度）を有することを意味し、「実質的に回折ピークを有しない」とは、最も強い回折ピークのピーク強度を１００％としたとき、３％未満のピーク強度（相対強度）であることを意味する。
【００１３】
Ａ晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定における代表的なＸ線回折パターンを図１に示す。また、図１に示すＸ線回折パターンにおいて、Ａ晶が有する回折ピークを与える回折角２θおよび回折ピークの相対強度を表１に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】
表１に示すように、Ａ晶は、Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に実質的に回折ピークを有しない。
【００１６】
これに対して、Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を、「光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＢ晶」または単に「Ｂ晶」ということがある。
【００１７】
Ｂ晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定における代表的なＸ線回折パターンを図２に示す。また、図２に示すＸ線回折パターンにおいて、Ｂ晶が有する回折ピークを与える回折角２θおよび回折ピークの相対強度を表２に示す。
【００１８】
【表２】
【００１９】
表２に示すように、Ｂ晶は、Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に実質的に回折ピークを有しない。
【００２０】
このように、Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定により、Ａ晶はＢ晶と明確に識別することができる。そして、上述の特許文献２および非特許文献１記載の方法により得られる光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶は、Ｂ晶に該当する。
【００２１】
Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定は、粉砕した結晶を試料として用い、例えばＲｉｇａｋｕ社製Ｍｉｎｉ Ｆｌｅｘ ＩＩ ゴニオメーターを用いて下記の条件下で行うことができる。
・Ｘ線： Ｃｕ／３０ｋＶ／１５ｍＡ
・フィルター： Ｋβ フィルター
・発散スリット： １．２５°
・受光スリット： ０．３ｍｍ
・散乱スリット： １．２５°
・サンプリング幅： ０．０２°
・走査範囲： ２．００〜４０．００°
・積算回数： １
・スキャンスピード： ２．０°／分
・走査軸： ２θ／θ
・θ オフセット： ０°
【００２２】
Ａ晶の示差走査熱量（以下、ＤＳＣと称する。）を測定した場合、２００℃〜２１０℃の範囲内に吸熱ピークを示し、３７０℃〜３９０℃の範囲内に発熱ピークを示す。これに対して、Ｂ晶のＤＳＣを測定した場合、１８０℃〜１９０℃の範囲内に吸熱ピークを示し、３４５℃〜３６５℃の範囲内に発熱ピークを示す。このように、ＤＳＣを測定することによっても、Ａ晶はＢ晶と明確に識別することができる。
【００２３】
ＤＳＣの測定は、例えばＳＩＩ Ｎａｎｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製ＥＸＴＥＲ６０００型の示差走査熱量計を用いて下記の条件下で行うことができる。
・測定温度範囲： ２５〜５００℃
・昇温速度： １０℃／分
・容器： ＳＵＳ密封
・試料量： 約０．４〜約０．７ｍｇ
・リファレンス： α―アルミナ 約０．６ｍｇ
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、約７０ｍＬ／分
【００２４】
Ａ晶は、ＤＳＣ測定において、Ｂ晶と比較して高い吸熱ピークおよび高い発熱ピークを示すことから、Ｂ晶と比較してより一層熱安定性に優れるという効果が発現される。したがって、Ａ晶は、Ｂ晶と比較してより一層保存安定性にも優れると予想される（例えば「固体医薬品の安定性評価と微少熱量計の応用」、Ｎｅｔｓｕ Ｓｏｋｕｔｅｉ 第３１巻、第２号、８０−８６頁参照）。
【００２５】
Ａ晶の水１００ｇに対する２５℃での溶解度は、０．７ｇ〜１．１ｇの範囲内（０．９±０．２ｇ）である。これに対して、Ｂ晶の水１００ｇに対する２５℃での溶解度は、１．８ｇ〜２．２ｇの範囲内（２．０±０．２ｇ）である。このように、水への溶解度を測定することによっても、Ａ晶はＢ晶と明確に識別することができる。
【００２６】
水を含む混合物から取り出したＡ晶を、減圧下、５０℃で乾燥する場合、Ａ晶に残存する水分量は例えば０．５％未満、または例えば０．２％未満である。これに対して、水を含む混合物から取り出したＢ晶を、減圧下、５０℃で乾燥する場合、Ｂ晶に残存する水分量は例えば０．５％〜２％の範囲内である。水分量は、カールフィッシャー水分測定装置を用いて測定することができる。Ａ晶は、Ｂ晶と比較して、その乾燥が容易である。
【００２７】
Ａ晶を構成する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸は、（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸であってもよいし、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸であってもよい。
【００２８】
Ａ晶を構成する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の化学純度は、Ａ晶を基準として好ましくは９５重量％以上、より好ましくは９８重量％以上、さらに好ましくは９９重量％以上である。鏡像体過剰率は、好ましくは９５％以上であり、より好ましくは９８％以上であり、さらに好ましくは９９％以上である。光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸は、（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸が過剰であってもよいし、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸が過剰であってもよい。
【００２９】
次いで、Ａ晶の製造方法について説明する。かかる製造方法は、Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱する工程（以下、「本工程」ということがある。）を含む。Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱することにより、Ｂ晶をＡ晶に変換することができる。
【００３０】
本工程において、（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＢ晶を用いた場合には、（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＡ晶が得られ、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＢ晶を用いた場合には、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＡ晶が得られる。
【００３１】
Ｂ晶を構成する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の化学純度は、Ｂ晶を基準として好ましくは９５重量％以上、より好ましくは９８重量％以上、さらに好ましくは９９重量％以上であり、鏡像体過剰率は好ましくは９５％以上であり、より好ましくは９８％以上であり、さらに好ましくは９９％以上である。
【００３２】
すでに説明したとおり、Ｂ晶は、特許文献２または非特許文献１に記載される公知の方法により、あるいは当該公知の方法に準じて製造することができる。具体的には、例えば、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液を無機塩基と混合して中和晶析する方法、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の水酸化ナトリウム水溶液を鉱酸と混合して中和晶析する方法、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の水酸化ナトリウム水溶液を鉱酸と混合して中和晶析し、得られた結晶をメタノール等のアルコール溶媒中で加熱する方法が挙げられ、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液を無機塩基と混合して中和晶析する方法が好ましい。これらの方法において、無機塩基または鉱酸と混合して中和晶析を行う前に、活性炭処理を施してもよい。
【００３３】
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液における水の量は、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩１重量部に対して、好ましくは０．５重量部〜２０重量部の範囲内、より好ましくは１重量部〜５重量部の範囲内である。
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の水酸化ナトリウム水溶液における水の量は、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸１重量部に対して、好ましくは０．５重量部〜２０重量部の範囲内、より好ましくは１重量部〜１０重量部の範囲内である。
【００３４】
中和晶析は、好ましくはｐＨ３〜９の範囲内、より好ましくはｐＨ４〜８の範囲内にｐＨを調整することにより行うことができる。
ｐＨを調整する際に用いられる無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物が挙げられ、好ましくはアルカリ金属水酸化物であり、より好ましくは水酸化ナトリウムである。無機塩基は、１種を用いることもできるし、２種以上を用いることもできる。無機塩基は、水と混合して用いてもよい。
ｐＨを調整する際に用いられる鉱酸としては、塩酸、硫酸、燐酸等が挙げられ、好ましくは塩酸である。鉱酸は、１種を用いることもできるし、２種以上を用いることもできる。鉱酸は、水と混合して用いてもよい。
【００３５】
ｐＨを調整する際の温度は、Ｂ晶の収率を向上させる点で好ましくは０℃〜４０℃の範囲内であり、より好ましくは１０℃〜３０℃の範囲内である。
【００３６】
中和晶析により得られる混合物に、濾過、デカンテーション等の固液分離処理を施すことでＢ晶を取り出した後、本工程を行うこともできるし、中和晶析により得られる混合物からＢ晶を取り出さずに本工程を行うこともできる。固液分離処理としては、濾過が好ましい。固液分離処理における温度は、好ましくは０℃〜４０℃の範囲内、より好ましくは１０℃〜３０℃の範囲内である。取り出したＢ晶に、水等による洗浄処理を施した後または洗浄処理を施さずに、乾燥処理を行うこともできる。乾燥処理は、常圧下または減圧下、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲内で行われる。
中和晶析により得られる混合物からＢ晶を取り出さずに本工程を行うことが、作業効率の点で好ましい。
【００３７】
Ｂ晶は、有機酸の水溶液で精製処理することにより、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の鏡像体過剰率を向上させることができる。有機酸の水溶液は、後述する有機酸を水に溶解することにより調製される。
【００３８】
精製処理に用いる有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等のカルボン酸が挙げられ、酢酸が好ましい。
【００３９】
有機酸の水溶液中の有機酸の濃度は、０．２重量％〜３重量％の範囲内であることが好ましく、０．５重量％〜２重量％の範囲内であることがより好ましい。有機酸の水溶液中の有機酸の濃度が０．２重量％未満である場合には、精製の効果が低くなる傾向にあり、３重量％を超える場合には収率が低下する傾向にある。精製処理に用いる水の量は、精製処理に付すＢ晶１重量部に対して、好ましくは１重量部〜８重量部の範囲内である。
【００４０】
Ｂ晶の精製処理は、具体的には、上述した有機酸の水溶液中にＢ晶を懸濁させる方法、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液を無機塩基と混合して中和晶析し、そこへ有機酸を添加する方法、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の水酸化ナトリウム水溶液を鉱酸と混合して中和晶析し、そこへ有機酸を添加する方法等により行うことができる。精製処理の温度は、好ましくは０℃〜４０℃の範囲内、より好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内である。精製処理の時間は、例えば３０分間〜１０時間の範囲内である。
【００４１】
精製処理に付したＢ晶を含む混合物に、濾過、デカンテーション等の固液分離処理を施すことでＢ晶を取り出した後、本工程を行うこともできるし、精製処理に付したＢ晶を混合物から取り出さずに本工程を行うこともできる。固液分離処理としては、濾過が好ましい。固液分離処理における温度は、好ましくは０℃〜４０℃の範囲内、より好ましくは１０℃〜３０℃の範囲内である。取り出したＢ晶に、水等による洗浄処理を施した後または洗浄処理を施さずに、乾燥処理を行うこともできる。乾燥処理は、常圧下または減圧下、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲内で行われる。
精製処理に付したＢ晶を混合物から取り出さずに本工程を行うことが、作業効率の点で好ましい。
【００４２】
本工程における水の量は、Ｂ晶１重量部に対して、好ましくは１重量部〜２０重量部の範囲内、より好ましくは２重量部〜１０重量部の範囲内である。水は単独で用いることもできるし、水に混和性の有機溶媒と混合して用いることもできる。水に混和性の有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール等の炭素数３以下のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル溶媒、アセトニトリル、アセトン、メチルセロソルブ等が挙げられる。水に混和性の有機溶媒は、１種であってもよいし、２種以上であってもよい。水に混和性の有機溶媒を用いる場合、該有機溶媒の使用量は、水１重量部に対して１重量部未満であることが好ましい。
【００４３】
本工程における水のｐＨは、ｐＨ３〜９の範囲内であり、収率を向上させる点で、好ましくはｐＨ４〜８の範囲内である。
ｐＨの調整は、酸および／または塩基を添加することにより行うことができる。酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物等が挙げられる。塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩が存在していてもよい。
【００４４】
種晶としてＡ晶を添加することもできる。添加する種晶の量は、Ｂ晶１重量部に対して、好ましくは０．０００５〜０．２重量部の範囲内、より好ましくは０．００１〜０．１重量部の範囲内である。
【００４５】
加熱温度は、好ましくは４０℃〜１００℃の範囲内、より好ましくは５０〜９０℃の範囲内である。加熱時間は、好ましくは５分間〜２４時間の範囲内、より好ましくは１０分〜１５時間の範囲内である。
【００４６】
本工程は、例えば、Ｂ晶と水との混合物を所定の温度に加熱した後、そこへ酸および／または塩基を添加することにより、得られる混合物中の水をｐＨ３〜９に調整する方法、Ｂ晶と水との混合物に酸および／または塩基を添加することにより、得られる混合物中の水をｐＨ３〜９に調整した後、混合物を加熱する方法により行なわれる。
【００４７】
本工程により得られる混合物を、必要に応じて冷却処理に付した後、濾過、デカンテーション等の固液分離処理を行うことで、Ａ晶を取り出すことができる。固液分離処理としては、濾過が好ましい。固液分離処理における温度は、水の凝固点から沸点までの範囲内で選択することができるが、好ましくは０℃〜７０℃の範囲内であり、より好ましくは１０℃〜６０℃の範囲内である。取り出したＡ晶に、洗浄処理を施すこともできる。洗浄処理には、例えば水を用いることができる。取り出したＡ晶に、洗浄処理を施した後または洗浄処理を施さずに、乾燥処理を行うこともできる。乾燥処理は、常圧下または減圧下、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲内で行われる。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００４９】
＜合成例１＞ ４−クロロ−β−ニトロスチレンの合成
酢酸１０６６．８ｇに４−クロルベンズアルデヒド２００．１４ｇ（１．３５６モル）とベンジルアミン１５３．４ｇ（１．４２９モル）とを加えて溶解した。この溶液を７８℃に加温し、そこへニトロメタン３２５．７ｇ（５．３３６モル）を７８〜８０℃で２時間５０分かけて滴下した後、約７９℃で４０分間攪拌した。次いで、約５０℃で水１０１６ｇを２時間２５分かけて滴下した。混合物を１時間５０分かけて約１０℃まで冷却し、６〜１０℃で１時間５０分攪拌した。結晶を濾過し、水１０１６．２ｇで洗浄した。約５０℃で湿結晶をトルエン５７２．８ｇに溶解した。分液して水層を除き、水３３０．８ｇで洗浄した。トルエン層８０３．２４ｇをＨＰＬＣにより分析したところ、４−クロロ−β−ニトロスチレンが２５３．８ｇ含まれていた。収率は９７．１％であった。
【００５０】
＜合成例２＞ （Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチルの合成
窒素雰囲気下、４−クロロ−β−ニトロスチレン（１４９２ｇ、８．１ｍｏｌ）を含むトルエン溶液３７３０ｇと、国際公開２００５／０００８０３号パンフレットに記載された方法で製造した（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素３４ｇ（０．００８２モル）をトルエン１００ｇに溶解した溶液とを混合した。得られた混合物にマロン酸ジエチル３９０５ｇ（２４．４モル）を約２０℃で添加した。２４時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル２５９８ｇを含むトルエン溶液５６４８ｇを得た。収率は９３％であった。得られたトルエン溶液の一部を取り出し、ＨＰＬＣによって、（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチルが得られたことを確認した。
【００５１】
＜合成例３＞ （３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルの合成
窒素雰囲気下、２−プロパノール７１４４ｇに、合成例２で得られた（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル２５９７ｇ（７．５５モル）を含むトルエン溶液５６４６ｇ、展開ニッケルＰＬ９Ｔ（川研ファインケミカル製）５１９ｇを加え、０．５ＭＰａ（ゲージ圧）の水素圧下、約７０℃で反応させた。反応終了後、ニッケル触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮物に１，２−ジクロルベンゼン３３９２ｇを加えた。この溶液をＨＰＬＣにより分析したところ、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルは１６１８ｇ含まれていた。
【００５２】
＜合成例４＞ （Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の合成 合成例３で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル１６１８ｇを含む１，２−ジクロルベンゼン溶液７０３５ｇに水２４２５ｇと３５％塩酸３２３６ｇとを加え、約１００℃で２４時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却した後、分液した。水層に１，２−ジクロルベンゼン３３９２ｇを加えて洗浄し再度分液した。得られた水層を加熱還流した後、７０〜９０℃でトルエン８４１７ｇを加えた。内溶液の温度が１１０℃になるまで共沸脱水して水分を留去し、次いで内温が１１１℃になるまでトルエンを留去した。水１４３ｇおよびアセトニトリル２４９４ｇを加えて冷却し、約２０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過した後、水６３ｇとアセトニトリル２４９４ｇとの混合液で洗浄し、乾燥することにより、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩１３６１ｇを得た。下記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．４％であった。
【００５３】
（ＨＰＬＣ光学純度分析条件）
・カラム： ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋）（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
・移動相： ＨＣｌＯ4でｐＨを２に調整した水
・流量： ２．０ｍＬ／分
・カラム温度： ４０℃
・検出器： ＵＶ２２０ｎｍ
【００５４】
＜比較例１＞
特許文献２に記載される方法に従って、鏡像体過剰率９９．４％の（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩８０．０ｇを水１６３ｇに加えて溶解し、得られた溶液に活性炭０．９ｇを加えて約４０℃で１時間攪拌した後、約４０℃で混合物を濾過し、水７３ｇで洗浄した。濾液と洗浄液とを合一して（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液を調製し、そこへ約１４重量％に調整した水酸化ナトリウム水溶液を約２２℃で滴下して混合物のｐＨを７〜８に調整することにより、結晶を析出させた。即ち、中和晶析を行った。混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水１７．４ｇで洗浄した後、５０℃で減圧乾燥して（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶６４．２ｇを得た。
【００５５】
得られた結晶の一部を取り出して粉砕した後、下記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが２１．０°、２６．９°および２９．８°に回折ピークを示した。即ち、中和晶析により得られた結晶はＢ晶であることが確認された。
【００５６】
（粉末Ｘ線回折分析条件）
・Ｘ線： Ｃｕ／３０ｋＶ／１５ｍＡ
・ゴニオメーター： Ｍｉｎｉ Ｆｌｅｘ ＩＩ ゴニオメーター
・フィルター： Ｋβ フィルター
・発散スリット： １．２５°
・受光スリット： ０．３ｍｍ
・散乱スリット： １．２５°
・サンプリング幅： ０．０２°
・走査範囲： ２．００〜４０．００°
・積算回数： １
・スキャンスピード： ２．０°／分
・走査軸： ２θ／θ
・θ オフセット： ０°
【００５７】
＜実施例１＞
比較例１で得られたＢ晶１６ｇを、比較例１で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７５ｇ（該濾液は、水、水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合した。得られた混合物のｐＨ、即ち該混合物中の水のｐHは、ｐＨ７．５〜７．６であった。この混合物を約６５℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ７〜８の水中で１時間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水２５ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率８２％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．８％であった。
【００５８】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが９．３°、１２．７°および２５．０°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００５９】
＜実施例２＞
比較例１で得られたＢ晶１６ｇを、比較例１で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７４ｇ（該濾液は、水、水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合し、そこへ３ｍｏｌ／Ｌ塩酸１１．５ｇを添加して、ｐＨ３．２〜３．３の混合物を得た。得られた混合物を約６５℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ３〜４の水中で２時間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水２５ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率４７％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．９％であった。
【００６０】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが９．３°、１２．７°および２５．０°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００６１】
＜合成例５＞
鏡像体過剰率９９．２％の（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩６０．０ｇを水１２０ｇに加えて溶解し、得られた溶液に活性炭０．６ｇを加えて約４０℃で攪拌した後、混合物を濾過し、水５４ｇで洗浄した。濾液と洗浄液とを合一し、そこへ約１４重量％に調整した水酸化ナトリウム水溶液を約２５℃で滴下して混合物のｐＨを７〜８に調整することにより、結晶を析出させた。即ち、中和晶析を行った。得られた混合物に２５℃で酢酸１．７ｍＬを添加してｐＨを４〜５に調整した後、混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水１４．８ｇで洗浄して（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶１０１．２ｇを得た。
【００６２】
得られた結晶の一部を取り出し、下記のＨＰＬＣ分析条件で（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸を定量分析した結果、得られた結晶中に含まれる（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の純分は４３．８ｇであり、収率は８５％であった。
【００６３】
（ＨＰＬＣ分析条件）
・カラム： ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ８ ＤＤ
（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）
・移動相： Ａ液＝０．１％リン酸水溶液
Ｂ液＝アセトニトリル
・移動相グラジエント：
Ｂ液 ０分−１０％→２０分−６０％→３５分−６０％
→３５．１分−１０％→４５分
・流量： １ｍＬ／分
・カラム温度： ３０℃
・検出器： ＵＶ２１０ｎｍ
【００６４】
また、得られた結晶の一部を取り出して乾燥し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが２１．０°、２６．９°および２９．９°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＢ晶であることが確認された。
【００６５】
＜実施例３＞
合成例５で得られたＢ晶３３ｇ（（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の純分：１４．３ｇ）を、合成例５で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７１ｇ（該濾液は、水、酢酸および水酸化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合し、ｐＨ４〜５の混合物を調製した。混合物を８５〜８７℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ４〜５の水中で２０分間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過し、水２５ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率９０％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．３％であった。
【００６６】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが８．９°、１２．３°および２５．２°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００６７】
＜実施例４＞
合成例５で得られたＢ晶３３ｇ（（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の純分：１４．３ｇ）を、合成例５で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７１ｇ（該濾液は、水、酢酸および水酸化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合し、ｐＨ４〜５の混合物を調製した。混合物を６５〜７１℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ４〜５の水中で１時間４０分間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過し、水２５ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率８９％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．９％であった。
【００６８】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが８．９°、１２．３°および２５．２°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００６９】
＜実施例５＞
合成例５で得られたＢ晶３３ｇ（（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の純分：１４．３ｇ）を、合成例５で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７１ｇ（該濾液は、水、酢酸および水酸化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合し、ｐＨ４〜５の混合物を調製した。混合物を５１〜５２℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ４〜５の水中で１０時間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過し、水２５ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率８５％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．９％であった。
【００７０】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが９．３°、１２．７°および２５．０°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００７１】
＜実施例６＞
（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩４０．０ｇを水８１ｇに加えて溶解し、得られた溶液に活性炭０．４ｇを加えて約４５℃で４０分間攪拌した後、混合物を濾過し、水３７ｇで洗浄した。濾液と洗浄液とを合一し、そこへ約１４重量％に調整した水酸化ナトリウム水溶液を約２５℃で滴下して混合物のｐＨを７．３に調整することにより、結晶を析出させた。即ち、中和晶析を行った。得られたＢ晶を含む混合物に２５℃で酢酸０．３ｍＬを添加してｐＨを４．８に調整した後、混合物を加熱し、Ｂ晶をｐＨ４〜５の水中で、６７℃〜７０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を５０℃付近まで冷却して３０分間攪拌した後、混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水６１ｇで洗浄した。洗浄した結晶を、減圧下、５３℃で乾燥して（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶３０．９ｇを得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率９０％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．９％であった。
【００７２】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが９．３°、１２．７°および２５．０°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００７３】
＜比較例２＞
非特許文献１に記載される方法に従って、水中、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）グルタルアミド酸６．１ｇと水酸化ナトリウム（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）グルタルアミド酸１モルに対して２．６モル）とを混合し、氷水浴による冷却下、混合物に次亜塩素酸ナトリウム（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）グルタルアミド酸１モルに対して１．６モル）を添加し、ｐＨを１１に調整した。混合物を室温で１２時間攪拌した後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下して混合物のｐＨを７．５に調整することにより結晶を析出させた。即ち、中和晶析を行った。濾過により結晶を取り出し、取り出した結晶を還流メタノール中で処理した後、結晶を濾過、洗浄、乾燥し、結晶Ｉを得た。また、該結晶を取り出した際に得られた濾液にメタノールを添加し、加熱還流下で処理した後、得られた結晶を濾過、洗浄、乾燥し、結晶ＩＩを得た。収率２３％。
【００７４】
結晶Ｉおよび結晶ＩＩそれぞれの一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが２１．１°、２７．０°および２９．９°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はいずれもＢ晶であることが確認された。
【００７５】
＜参考例１＞
比較例１で得られたＢ晶１６ｇを、メタノール７６ｇと混合し、得られた混合物を約６５℃に加熱して２０時間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶をメタノール４０ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率８６％。
【００７６】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが２１．０°、２６．９°および２９．９°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＢ晶であることが確認された。
【００７７】
＜参考例２＞
比較例１で得られたＢ晶１６ｇを、比較例１で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７９ｇ（該濾液は、水、水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合し、そこへ約１４重量％に調整した水酸化ナトリウム水溶液６．８ｇを添加して、ｐＨ１０の混合物を得た。得られた混合物を約６５℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ１０の水中で２４時間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水２４ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率６７％。
【００７８】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが２１．０°、２７．０°および２９．９°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＢ晶であることが確認された。
【００７９】
＜試験例１＞
実施例１に準じて得られたＡ晶および比較例１に準じて得られたＢ晶について、ＳＩＩ Ｎａｎｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製ＥＸＴＥＲ６０００を用いて下記の示差走査熱量分析条件でＤＳＣを測定した。結果を表３に示した。
表３に示したように、Ａ晶は、Ｂ晶と比較して高い吸熱ピークおよび高い発熱ピークを示したことから、Ａ晶は、Ｂ晶と比較して、より一層熱安定性に優れる。また、Ａ晶は、Ｂ晶と比較してより一層保存安定性にも優れると予想される。
【００８０】
（示差走査熱量分析条件）
・測定温度範囲： ２５〜５００℃
・昇温速度： １０℃／分
・容器： ＳＵＳ密封
・試料量： 約０．４〜０．７ｍｇ
・リファレンス： α―アルミナ 約０．６ｍｇ
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、約７０ｍＬ／分
【００８１】
【表３】
【００８２】
＜試験例２＞
実施例１に準じて得られたＡ晶および比較例１に準じて得られたＢ晶について、水１００ｇに対する溶解度を測定した。結果を表４に示した。
【００８３】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明によれば、医薬品原体またはその中間体として有用な光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のより一層安定性に優れる新規な結晶が得られるため、本発明は、産業上、極めて有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の新規な結晶およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸は、医薬品原体またはその中間体として開発されている（例えば特許文献１参照。）。
【０００３】
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の製造方法としては、例えば、特許文献２記載の方法や非特許文献１記載の方法が知られている。
特許文献２記載の方法では、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液に水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和晶析する方法により、また、非特許文献１記載の方法では、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の水酸化ナトリウム水溶液に希塩酸を添加して中和晶析する方法により、それぞれ光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得ている。非特許文献１には、前記結晶をさらにメタノール中で加熱することも記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００３−５０６４０７号公報
【特許文献２】特開２００７−３３２１２９号公報（実施例９）
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２，１９９７年，７６３−７６８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の新規な結晶およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意検討した結果、本発明に至った。
【０００８】
即ち、本発明は以下の通りである。
〔１〕 Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
〔２〕 下記Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱する工程を含む下記Ａ晶の製造方法。
Ａ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
Ｂ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
〔３〕 前記工程が、前記Ｂ晶を５０℃〜９０℃に加熱する工程である前記〔２〕記載の製造方法。
〔４〕 下記Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱することを特徴とする
該Ｂ晶を下記Ａ晶に変換する方法。
Ａ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
Ｂ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
〔５〕 前記Ｂ晶を５０℃〜９０℃に加熱する前記〔４〕記載の方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の新規な結晶およびその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶の代表的なＸ線回折パターンを示す。
【図２】Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶の代表的なＸ線回折パターンを示す。
【図３】実施例１に準じて得られた結晶の示差走査熱量分析チャートを示す。
【図４】比較例１に準じて得られた結晶の示差走査熱量分析チャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
まず、Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶について説明する。以下、当該結晶を、「光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＡ晶」または単に「Ａ晶」ということがある。
【００１２】
本発明において、「回折ピークを有する」とは、最も強い回折ピークのピーク強度を１００％としたとき、３％以上のピーク強度（相対強度）を有することを意味し、「実質的に回折ピークを有しない」とは、最も強い回折ピークのピーク強度を１００％としたとき、３％未満のピーク強度（相対強度）であることを意味する。
【００１３】
Ａ晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定における代表的なＸ線回折パターンを図１に示す。また、図１に示すＸ線回折パターンにおいて、Ａ晶が有する回折ピークを与える回折角２θおよび回折ピークの相対強度を表１に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】
表１に示すように、Ａ晶は、Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に実質的に回折ピークを有しない。
【００１６】
これに対して、Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を、「光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＢ晶」または単に「Ｂ晶」ということがある。
【００１７】
Ｂ晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定における代表的なＸ線回折パターンを図２に示す。また、図２に示すＸ線回折パターンにおいて、Ｂ晶が有する回折ピークを与える回折角２θおよび回折ピークの相対強度を表２に示す。
【００１８】
【表２】
【００１９】
表２に示すように、Ｂ晶は、Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に実質的に回折ピークを有しない。
【００２０】
このように、Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定により、Ａ晶はＢ晶と明確に識別することができる。そして、上述の特許文献２および非特許文献１記載の方法により得られる光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶は、Ｂ晶に該当する。
【００２１】
Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定は、粉砕した結晶を試料として用い、例えばＲｉｇａｋｕ社製Ｍｉｎｉ Ｆｌｅｘ ＩＩ ゴニオメーターを用いて下記の条件下で行うことができる。
・Ｘ線： Ｃｕ／３０ｋＶ／１５ｍＡ
・フィルター： Ｋβ フィルター
・発散スリット： １．２５°
・受光スリット： ０．３ｍｍ
・散乱スリット： １．２５°
・サンプリング幅： ０．０２°
・走査範囲： ２．００〜４０．００°
・積算回数： １
・スキャンスピード： ２．０°／分
・走査軸： ２θ／θ
・θ オフセット： ０°
【００２２】
Ａ晶の示差走査熱量（以下、ＤＳＣと称する。）を測定した場合、２００℃〜２１０℃の範囲内に吸熱ピークを示し、３７０℃〜３９０℃の範囲内に発熱ピークを示す。これに対して、Ｂ晶のＤＳＣを測定した場合、１８０℃〜１９０℃の範囲内に吸熱ピークを示し、３４５℃〜３６５℃の範囲内に発熱ピークを示す。このように、ＤＳＣを測定することによっても、Ａ晶はＢ晶と明確に識別することができる。
【００２３】
ＤＳＣの測定は、例えばＳＩＩ Ｎａｎｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製ＥＸＴＥＲ６０００型の示差走査熱量計を用いて下記の条件下で行うことができる。
・測定温度範囲： ２５〜５００℃
・昇温速度： １０℃／分
・容器： ＳＵＳ密封
・試料量： 約０．４〜約０．７ｍｇ
・リファレンス： α―アルミナ 約０．６ｍｇ
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、約７０ｍＬ／分
【００２４】
Ａ晶は、ＤＳＣ測定において、Ｂ晶と比較して高い吸熱ピークおよび高い発熱ピークを示すことから、Ｂ晶と比較してより一層熱安定性に優れるという効果が発現される。したがって、Ａ晶は、Ｂ晶と比較してより一層保存安定性にも優れると予想される（例えば「固体医薬品の安定性評価と微少熱量計の応用」、Ｎｅｔｓｕ Ｓｏｋｕｔｅｉ 第３１巻、第２号、８０−８６頁参照）。
【００２５】
Ａ晶の水１００ｇに対する２５℃での溶解度は、０．７ｇ〜１．１ｇの範囲内（０．９±０．２ｇ）である。これに対して、Ｂ晶の水１００ｇに対する２５℃での溶解度は、１．８ｇ〜２．２ｇの範囲内（２．０±０．２ｇ）である。このように、水への溶解度を測定することによっても、Ａ晶はＢ晶と明確に識別することができる。
【００２６】
水を含む混合物から取り出したＡ晶を、減圧下、５０℃で乾燥する場合、Ａ晶に残存する水分量は例えば０．５％未満、または例えば０．２％未満である。これに対して、水を含む混合物から取り出したＢ晶を、減圧下、５０℃で乾燥する場合、Ｂ晶に残存する水分量は例えば０．５％〜２％の範囲内である。水分量は、カールフィッシャー水分測定装置を用いて測定することができる。Ａ晶は、Ｂ晶と比較して、その乾燥が容易である。
【００２７】
Ａ晶を構成する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸は、（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸であってもよいし、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸であってもよい。
【００２８】
Ａ晶を構成する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の化学純度は、Ａ晶を基準として好ましくは９５重量％以上、より好ましくは９８重量％以上、さらに好ましくは９９重量％以上である。鏡像体過剰率は、好ましくは９５％以上であり、より好ましくは９８％以上であり、さらに好ましくは９９％以上である。光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸は、（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸が過剰であってもよいし、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸が過剰であってもよい。
【００２９】
次いで、Ａ晶の製造方法について説明する。かかる製造方法は、Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱する工程（以下、「本工程」ということがある。）を含む。Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱することにより、Ｂ晶をＡ晶に変換することができる。
【００３０】
本工程において、（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＢ晶を用いた場合には、（Ｓ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＡ晶が得られ、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＢ晶を用いた場合には、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のＡ晶が得られる。
【００３１】
Ｂ晶を構成する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の化学純度は、Ｂ晶を基準として好ましくは９５重量％以上、より好ましくは９８重量％以上、さらに好ましくは９９重量％以上であり、鏡像体過剰率は好ましくは９５％以上であり、より好ましくは９８％以上であり、さらに好ましくは９９％以上である。
【００３２】
すでに説明したとおり、Ｂ晶は、特許文献２または非特許文献１に記載される公知の方法により、あるいは当該公知の方法に準じて製造することができる。具体的には、例えば、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液を無機塩基と混合して中和晶析する方法、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の水酸化ナトリウム水溶液を鉱酸と混合して中和晶析する方法、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の水酸化ナトリウム水溶液を鉱酸と混合して中和晶析し、得られた結晶をメタノール等のアルコール溶媒中で加熱する方法が挙げられ、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液を無機塩基と混合して中和晶析する方法が好ましい。これらの方法において、無機塩基または鉱酸と混合して中和晶析を行う前に、活性炭処理を施してもよい。
【００３３】
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液における水の量は、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩１重量部に対して、好ましくは０．５重量部〜２０重量部の範囲内、より好ましくは１重量部〜５重量部の範囲内である。
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の水酸化ナトリウム水溶液における水の量は、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸１重量部に対して、好ましくは０．５重量部〜２０重量部の範囲内、より好ましくは１重量部〜１０重量部の範囲内である。
【００３４】
中和晶析は、好ましくはｐＨ３〜９の範囲内、より好ましくはｐＨ４〜８の範囲内にｐＨを調整することにより行うことができる。
ｐＨを調整する際に用いられる無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物が挙げられ、好ましくはアルカリ金属水酸化物であり、より好ましくは水酸化ナトリウムである。無機塩基は、１種を用いることもできるし、２種以上を用いることもできる。無機塩基は、水と混合して用いてもよい。
ｐＨを調整する際に用いられる鉱酸としては、塩酸、硫酸、燐酸等が挙げられ、好ましくは塩酸である。鉱酸は、１種を用いることもできるし、２種以上を用いることもできる。鉱酸は、水と混合して用いてもよい。
【００３５】
ｐＨを調整する際の温度は、Ｂ晶の収率を向上させる点で好ましくは０℃〜４０℃の範囲内であり、より好ましくは１０℃〜３０℃の範囲内である。
【００３６】
中和晶析により得られる混合物に、濾過、デカンテーション等の固液分離処理を施すことでＢ晶を取り出した後、本工程を行うこともできるし、中和晶析により得られる混合物からＢ晶を取り出さずに本工程を行うこともできる。固液分離処理としては、濾過が好ましい。固液分離処理における温度は、好ましくは０℃〜４０℃の範囲内、より好ましくは１０℃〜３０℃の範囲内である。取り出したＢ晶に、水等による洗浄処理を施した後または洗浄処理を施さずに、乾燥処理を行うこともできる。乾燥処理は、常圧下または減圧下、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲内で行われる。
中和晶析により得られる混合物からＢ晶を取り出さずに本工程を行うことが、作業効率の点で好ましい。
【００３７】
Ｂ晶は、有機酸の水溶液で精製処理することにより、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の鏡像体過剰率を向上させることができる。有機酸の水溶液は、後述する有機酸を水に溶解することにより調製される。
【００３８】
精製処理に用いる有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等のカルボン酸が挙げられ、酢酸が好ましい。
【００３９】
有機酸の水溶液中の有機酸の濃度は、０．２重量％〜３重量％の範囲内であることが好ましく、０．５重量％〜２重量％の範囲内であることがより好ましい。有機酸の水溶液中の有機酸の濃度が０．２重量％未満である場合には、精製の効果が低くなる傾向にあり、３重量％を超える場合には収率が低下する傾向にある。精製処理に用いる水の量は、精製処理に付すＢ晶１重量部に対して、好ましくは１重量部〜８重量部の範囲内である。
【００４０】
Ｂ晶の精製処理は、具体的には、上述した有機酸の水溶液中にＢ晶を懸濁させる方法、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液を無機塩基と混合して中和晶析し、そこへ有機酸を添加する方法、光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の水酸化ナトリウム水溶液を鉱酸と混合して中和晶析し、そこへ有機酸を添加する方法等により行うことができる。精製処理の温度は、好ましくは０℃〜４０℃の範囲内、より好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内である。精製処理の時間は、例えば３０分間〜１０時間の範囲内である。
【００４１】
精製処理に付したＢ晶を含む混合物に、濾過、デカンテーション等の固液分離処理を施すことでＢ晶を取り出した後、本工程を行うこともできるし、精製処理に付したＢ晶を混合物から取り出さずに本工程を行うこともできる。固液分離処理としては、濾過が好ましい。固液分離処理における温度は、好ましくは０℃〜４０℃の範囲内、より好ましくは１０℃〜３０℃の範囲内である。取り出したＢ晶に、水等による洗浄処理を施した後または洗浄処理を施さずに、乾燥処理を行うこともできる。乾燥処理は、常圧下または減圧下、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲内で行われる。
精製処理に付したＢ晶を混合物から取り出さずに本工程を行うことが、作業効率の点で好ましい。
【００４２】
本工程における水の量は、Ｂ晶１重量部に対して、好ましくは１重量部〜２０重量部の範囲内、より好ましくは２重量部〜１０重量部の範囲内である。水は単独で用いることもできるし、水に混和性の有機溶媒と混合して用いることもできる。水に混和性の有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール等の炭素数３以下のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル溶媒、アセトニトリル、アセトン、メチルセロソルブ等が挙げられる。水に混和性の有機溶媒は、１種であってもよいし、２種以上であってもよい。水に混和性の有機溶媒を用いる場合、該有機溶媒の使用量は、水１重量部に対して１重量部未満であることが好ましい。
【００４３】
本工程における水のｐＨは、ｐＨ３〜９の範囲内であり、収率を向上させる点で、好ましくはｐＨ４〜８の範囲内である。
ｐＨの調整は、酸および／または塩基を添加することにより行うことができる。酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物等が挙げられる。塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩が存在していてもよい。
【００４４】
種晶としてＡ晶を添加することもできる。添加する種晶の量は、Ｂ晶１重量部に対して、好ましくは０．０００５〜０．２重量部の範囲内、より好ましくは０．００１〜０．１重量部の範囲内である。
【００４５】
加熱温度は、好ましくは４０℃〜１００℃の範囲内、より好ましくは５０〜９０℃の範囲内である。加熱時間は、好ましくは５分間〜２４時間の範囲内、より好ましくは１０分〜１５時間の範囲内である。
【００４６】
本工程は、例えば、Ｂ晶と水との混合物を所定の温度に加熱した後、そこへ酸および／または塩基を添加することにより、得られる混合物中の水をｐＨ３〜９に調整する方法、Ｂ晶と水との混合物に酸および／または塩基を添加することにより、得られる混合物中の水をｐＨ３〜９に調整した後、混合物を加熱する方法により行なわれる。
【００４７】
本工程により得られる混合物を、必要に応じて冷却処理に付した後、濾過、デカンテーション等の固液分離処理を行うことで、Ａ晶を取り出すことができる。固液分離処理としては、濾過が好ましい。固液分離処理における温度は、水の凝固点から沸点までの範囲内で選択することができるが、好ましくは０℃〜７０℃の範囲内であり、より好ましくは１０℃〜６０℃の範囲内である。取り出したＡ晶に、洗浄処理を施すこともできる。洗浄処理には、例えば水を用いることができる。取り出したＡ晶に、洗浄処理を施した後または洗浄処理を施さずに、乾燥処理を行うこともできる。乾燥処理は、常圧下または減圧下、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲内で行われる。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００４９】
＜合成例１＞ ４−クロロ−β−ニトロスチレンの合成
酢酸１０６６．８ｇに４−クロルベンズアルデヒド２００．１４ｇ（１．３５６モル）とベンジルアミン１５３．４ｇ（１．４２９モル）とを加えて溶解した。この溶液を７８℃に加温し、そこへニトロメタン３２５．７ｇ（５．３３６モル）を７８〜８０℃で２時間５０分かけて滴下した後、約７９℃で４０分間攪拌した。次いで、約５０℃で水１０１６ｇを２時間２５分かけて滴下した。混合物を１時間５０分かけて約１０℃まで冷却し、６〜１０℃で１時間５０分攪拌した。結晶を濾過し、水１０１６．２ｇで洗浄した。約５０℃で湿結晶をトルエン５７２．８ｇに溶解した。分液して水層を除き、水３３０．８ｇで洗浄した。トルエン層８０３．２４ｇをＨＰＬＣにより分析したところ、４−クロロ−β−ニトロスチレンが２５３．８ｇ含まれていた。収率は９７．１％であった。
【００５０】
＜合成例２＞ （Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチルの合成
窒素雰囲気下、４−クロロ−β−ニトロスチレン（１４９２ｇ、８．１ｍｏｌ）を含むトルエン溶液３７３０ｇと、国際公開２００５／０００８０３号パンフレットに記載された方法で製造した（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素３４ｇ（０．００８２モル）をトルエン１００ｇに溶解した溶液とを混合した。得られた混合物にマロン酸ジエチル３９０５ｇ（２４．４モル）を約２０℃で添加した。２４時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル２５９８ｇを含むトルエン溶液５６４８ｇを得た。収率は９３％であった。得られたトルエン溶液の一部を取り出し、ＨＰＬＣによって、（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチルが得られたことを確認した。
【００５１】
＜合成例３＞ （３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルの合成
窒素雰囲気下、２−プロパノール７１４４ｇに、合成例２で得られた（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル２５９７ｇ（７．５５モル）を含むトルエン溶液５６４６ｇ、展開ニッケルＰＬ９Ｔ（川研ファインケミカル製）５１９ｇを加え、０．５ＭＰａ（ゲージ圧）の水素圧下、約７０℃で反応させた。反応終了後、ニッケル触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮物に１，２−ジクロルベンゼン３３９２ｇを加えた。この溶液をＨＰＬＣにより分析したところ、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルは１６１８ｇ含まれていた。
【００５２】
＜合成例４＞ （Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の合成 合成例３で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル１６１８ｇを含む１，２−ジクロルベンゼン溶液７０３５ｇに水２４２５ｇと３５％塩酸３２３６ｇとを加え、約１００℃で２４時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却した後、分液した。水層に１，２−ジクロルベンゼン３３９２ｇを加えて洗浄し再度分液した。得られた水層を加熱還流した後、７０〜９０℃でトルエン８４１７ｇを加えた。内溶液の温度が１１０℃になるまで共沸脱水して水分を留去し、次いで内温が１１１℃になるまでトルエンを留去した。水１４３ｇおよびアセトニトリル２４９４ｇを加えて冷却し、約２０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過した後、水６３ｇとアセトニトリル２４９４ｇとの混合液で洗浄し、乾燥することにより、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩１３６１ｇを得た。下記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．４％であった。
【００５３】
（ＨＰＬＣ光学純度分析条件）
・カラム： ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋）（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
・移動相： ＨＣｌＯ4でｐＨを２に調整した水
・流量： ２．０ｍＬ／分
・カラム温度： ４０℃
・検出器： ＵＶ２２０ｎｍ
【００５４】
＜比較例１＞
特許文献２に記載される方法に従って、鏡像体過剰率９９．４％の（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩８０．０ｇを水１６３ｇに加えて溶解し、得られた溶液に活性炭０．９ｇを加えて約４０℃で１時間攪拌した後、約４０℃で混合物を濾過し、水７３ｇで洗浄した。濾液と洗浄液とを合一して（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩の水溶液を調製し、そこへ約１４重量％に調整した水酸化ナトリウム水溶液を約２２℃で滴下して混合物のｐＨを７〜８に調整することにより、結晶を析出させた。即ち、中和晶析を行った。混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水１７．４ｇで洗浄した後、５０℃で減圧乾燥して（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶６４．２ｇを得た。
【００５５】
得られた結晶の一部を取り出して粉砕した後、下記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが２１．０°、２６．９°および２９．８°に回折ピークを示した。即ち、中和晶析により得られた結晶はＢ晶であることが確認された。
【００５６】
（粉末Ｘ線回折分析条件）
・Ｘ線： Ｃｕ／３０ｋＶ／１５ｍＡ
・ゴニオメーター： Ｍｉｎｉ Ｆｌｅｘ ＩＩ ゴニオメーター
・フィルター： Ｋβ フィルター
・発散スリット： １．２５°
・受光スリット： ０．３ｍｍ
・散乱スリット： １．２５°
・サンプリング幅： ０．０２°
・走査範囲： ２．００〜４０．００°
・積算回数： １
・スキャンスピード： ２．０°／分
・走査軸： ２θ／θ
・θ オフセット： ０°
【００５７】
＜実施例１＞
比較例１で得られたＢ晶１６ｇを、比較例１で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７５ｇ（該濾液は、水、水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合した。得られた混合物のｐＨ、即ち該混合物中の水のｐHは、ｐＨ７．５〜７．６であった。この混合物を約６５℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ７〜８の水中で１時間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水２５ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率８２％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．８％であった。
【００５８】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが９．３°、１２．７°および２５．０°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００５９】
＜実施例２＞
比較例１で得られたＢ晶１６ｇを、比較例１で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７４ｇ（該濾液は、水、水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合し、そこへ３ｍｏｌ／Ｌ塩酸１１．５ｇを添加して、ｐＨ３．２〜３．３の混合物を得た。得られた混合物を約６５℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ３〜４の水中で２時間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水２５ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率４７％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．９％であった。
【００６０】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが９．３°、１２．７°および２５．０°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００６１】
＜合成例５＞
鏡像体過剰率９９．２％の（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩６０．０ｇを水１２０ｇに加えて溶解し、得られた溶液に活性炭０．６ｇを加えて約４０℃で攪拌した後、混合物を濾過し、水５４ｇで洗浄した。濾液と洗浄液とを合一し、そこへ約１４重量％に調整した水酸化ナトリウム水溶液を約２５℃で滴下して混合物のｐＨを７〜８に調整することにより、結晶を析出させた。即ち、中和晶析を行った。得られた混合物に２５℃で酢酸１．７ｍＬを添加してｐＨを４〜５に調整した後、混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水１４．８ｇで洗浄して（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶１０１．２ｇを得た。
【００６２】
得られた結晶の一部を取り出し、下記のＨＰＬＣ分析条件で（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸を定量分析した結果、得られた結晶中に含まれる（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の純分は４３．８ｇであり、収率は８５％であった。
【００６３】
（ＨＰＬＣ分析条件）
・カラム： ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ８ ＤＤ
（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）
・移動相： Ａ液＝０．１％リン酸水溶液
Ｂ液＝アセトニトリル
・移動相グラジエント：
Ｂ液 ０分−１０％→２０分−６０％→３５分−６０％
→３５．１分−１０％→４５分
・流量： １ｍＬ／分
・カラム温度： ３０℃
・検出器： ＵＶ２１０ｎｍ
【００６４】
また、得られた結晶の一部を取り出して乾燥し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが２１．０°、２６．９°および２９．９°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＢ晶であることが確認された。
【００６５】
＜実施例３＞
合成例５で得られたＢ晶３３ｇ（（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の純分：１４．３ｇ）を、合成例５で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７１ｇ（該濾液は、水、酢酸および水酸化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合し、ｐＨ４〜５の混合物を調製した。混合物を８５〜８７℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ４〜５の水中で２０分間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過し、水２５ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率９０％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．３％であった。
【００６６】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが８．９°、１２．３°および２５．２°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００６７】
＜実施例４＞
合成例５で得られたＢ晶３３ｇ（（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の純分：１４．３ｇ）を、合成例５で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７１ｇ（該濾液は、水、酢酸および水酸化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合し、ｐＨ４〜５の混合物を調製した。混合物を６５〜７１℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ４〜５の水中で１時間４０分間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過し、水２５ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率８９％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．９％であった。
【００６８】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが８．９°、１２．３°および２５．２°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００６９】
＜実施例５＞
合成例５で得られたＢ晶３３ｇ（（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の純分：１４．３ｇ）を、合成例５で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７１ｇ（該濾液は、水、酢酸および水酸化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合し、ｐＨ４〜５の混合物を調製した。混合物を５１〜５２℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ４〜５の水中で１０時間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過し、水２５ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率８５％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．９％であった。
【００７０】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが９．３°、１２．７°および２５．０°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００７１】
＜実施例６＞
（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩４０．０ｇを水８１ｇに加えて溶解し、得られた溶液に活性炭０．４ｇを加えて約４５℃で４０分間攪拌した後、混合物を濾過し、水３７ｇで洗浄した。濾液と洗浄液とを合一し、そこへ約１４重量％に調整した水酸化ナトリウム水溶液を約２５℃で滴下して混合物のｐＨを７．３に調整することにより、結晶を析出させた。即ち、中和晶析を行った。得られたＢ晶を含む混合物に２５℃で酢酸０．３ｍＬを添加してｐＨを４．８に調整した後、混合物を加熱し、Ｂ晶をｐＨ４〜５の水中で、６７℃〜７０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を５０℃付近まで冷却して３０分間攪拌した後、混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水６１ｇで洗浄した。洗浄した結晶を、減圧下、５３℃で乾燥して（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶３０．９ｇを得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率９０％。
上記のＨＰＬＣ光学純度分析条件で分析した結果、鏡像体過剰率は９９．９％であった。
【００７２】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが９．３°、１２．７°および２５．０°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＡ晶であることが確認された。
【００７３】
＜比較例２＞
非特許文献１に記載される方法に従って、水中、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）グルタルアミド酸６．１ｇと水酸化ナトリウム（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）グルタルアミド酸１モルに対して２．６モル）とを混合し、氷水浴による冷却下、混合物に次亜塩素酸ナトリウム（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）グルタルアミド酸１モルに対して１．６モル）を添加し、ｐＨを１１に調整した。混合物を室温で１２時間攪拌した後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下して混合物のｐＨを７．５に調整することにより結晶を析出させた。即ち、中和晶析を行った。濾過により結晶を取り出し、取り出した結晶を還流メタノール中で処理した後、結晶を濾過、洗浄、乾燥し、結晶Ｉを得た。また、該結晶を取り出した際に得られた濾液にメタノールを添加し、加熱還流下で処理した後、得られた結晶を濾過、洗浄、乾燥し、結晶ＩＩを得た。収率２３％。
【００７４】
結晶Ｉおよび結晶ＩＩそれぞれの一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが２１．１°、２７．０°および２９．９°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はいずれもＢ晶であることが確認された。
【００７５】
＜参考例１＞
比較例１で得られたＢ晶１６ｇを、メタノール７６ｇと混合し、得られた混合物を約６５℃に加熱して２０時間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶をメタノール４０ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率８６％。
【００７６】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが２１．０°、２６．９°および２９．９°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＢ晶であることが確認された。
【００７７】
＜参考例２＞
比較例１で得られたＢ晶１６ｇを、比較例１で結晶を取り出す際の濾過により得られた濾液７９ｇ（該濾液は、水、水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウムを主成分として含んでいる。）と混合し、そこへ約１４重量％に調整した水酸化ナトリウム水溶液６．８ｇを添加して、ｐＨ１０の混合物を得た。得られた混合物を約６５℃に加熱し、Ｂ晶をｐＨ１０の水中で２４時間攪拌した後、５０℃まで冷却した。冷却した混合物を濾過して結晶を取り出し、取り出した結晶を水２４ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥し、（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶を得た。（Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸塩酸塩からの収率６７％。
【００７８】
得られた結晶の一部を取り出し、粉砕した後、上記の粉末Ｘ線回折分析条件で分析した結果、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークはなく、回折角２θが２１．０°、２７．０°および２９．９°に回折ピークを示した。即ち、得られた結晶はＢ晶であることが確認された。
【００７９】
＜試験例１＞
実施例１に準じて得られたＡ晶および比較例１に準じて得られたＢ晶について、ＳＩＩ Ｎａｎｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製ＥＸＴＥＲ６０００を用いて下記の示差走査熱量分析条件でＤＳＣを測定した。結果を表３に示した。
表３に示したように、Ａ晶は、Ｂ晶と比較して高い吸熱ピークおよび高い発熱ピークを示したことから、Ａ晶は、Ｂ晶と比較して、より一層熱安定性に優れる。また、Ａ晶は、Ｂ晶と比較してより一層保存安定性にも優れると予想される。
【００８０】
（示差走査熱量分析条件）
・測定温度範囲： ２５〜５００℃
・昇温速度： １０℃／分
・容器： ＳＵＳ密封
・試料量： 約０．４〜０．７ｍｇ
・リファレンス： α―アルミナ 約０．６ｍｇ
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、約７０ｍＬ／分
【００８１】
【表３】
【００８２】
＜試験例２＞
実施例１に準じて得られたＡ晶および比較例１に準じて得られたＢ晶について、水１００ｇに対する溶解度を測定した。結果を表４に示した。
【００８３】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明によれば、医薬品原体またはその中間体として有用な光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のより一層安定性に優れる新規な結晶が得られるため、本発明は、産業上、極めて有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
【請求項２】
下記Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱する工程を含む下記Ａ晶の製造方法。
Ａ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
Ｂ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
【請求項３】
前記工程が、前記Ｂ晶を５０℃〜９０℃に加熱する工程である請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
下記Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱することを特徴とする
該Ｂ晶を下記Ａ晶に変換する方法。
Ａ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
Ｂ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
【請求項５】
前記Ｂ晶を５０℃〜９０℃に加熱する請求項４記載の方法。
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する
光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
【請求項２】
下記Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱する工程を含む下記Ａ晶の製造方法。
Ａ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
Ｂ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
【請求項３】
前記工程が、前記Ｂ晶を５０℃〜９０℃に加熱する工程である請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
下記Ｂ晶をｐＨ３〜９の水中で加熱することを特徴とする
該Ｂ晶を下記Ａ晶に変換する方法。
Ａ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが８．７°〜９．４°の範囲内、１２．２°〜１２．８°の範囲内および２４．８°〜２５．４°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
Ｂ晶：
Ｃｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折測定において、回折角２θが２０．８°〜２１．４°の範囲内、２６．７°〜２７．３°の範囲内および２９．７°〜３０．３°の範囲内に回折ピークを有する光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の結晶。
【請求項５】
前記Ｂ晶を５０℃〜９０℃に加熱する請求項４記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１１−１４４１６２（Ｐ２０１１−１４４１６２Ａ）
【公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２７３２９８（Ｐ２０１０−２７３２９８）
【出願日】平成２２年１２月８日（２０１０．１２．８）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月８日（２０１０．１２．８）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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