光安定性の向上した脂溶性薬物含有組成物
【目的】脂溶性薬物の光安定性の向上した製剤を提供する。
【構成】光に不安定な脂溶性薬物に黄色及び赤色の着色剤から選ばれる１種以上の物質を配合してなる光安定性の向上した組成物。
【構成】光に不安定な脂溶性薬物に黄色及び赤色の着色剤から選ばれる１種以上の物質を配合してなる光安定性の向上した組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光安定性の向上した脂溶性薬物を含有する組成物および製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＫ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、補酵素Ｑなどの脂溶性ビタミンを始めとして脂溶性薬物には、光、熱または酸化に対して、不安定であるものが多く、これらの化合物の製剤化に際しては、種々の安定化の手法が知られている。例えば、脂溶性ビタミンであるメナテトレノン、フィトナジオン等のビタミンＫは、生体における強い止血作用を有し、低プロトロンビン血症、新生児低プロトロンビン血症、出血等の治療剤として広く使用されているが、光に非常に不安定なため、製剤化にあたっては種々の工夫がなされている。特開昭４２ー４０６２号公報および特開昭６１ー２７５２１４号公報には油脂中に溶解させたメナテトレノンの遮光を行うために、軟カプセル基剤中に酸化チタン、食用赤色４号、食用赤色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等の着色剤を添加した経口用メナテトレノン軟カプセルが開示され、特開昭６３ー２１５６４１号公報には、カプセルゼラチン皮膜中にカラメルとアミノ酸を配合することによりビタミンＫ等の光安定性が向上したゼラチン皮膜組成物が開示されている。これらの技術は、いずれも光に不安定な脂溶性薬剤を覆うカプセル皮膜中に着色剤、安定化剤を含有させたものであり、散剤、顆粒剤、細粒剤等への適用は困難である。一方、不安定な脂溶性薬剤に直接に安定化剤を添加した例としては、特開平２ー２８９５１３号公報及び特開平４ー２６６７０号公報に示されるカロチノイドを油溶性ビタミンと均一に混和することにより安定化した油溶性ビタミン含有組成物及び特開昭６０ー１１２５号公報に示されるトコフェロール、フィトナジオンを配合することにより安定化されたユビデカレノン含有組成物が開示されている。これらは、光に不安定な脂溶性ビタミンと比較してさらに光に不安定な物質を添加することにより、目的とする脂溶性ビタミンの光安定性の向上を図った技術であるが、その安定化効果は十分ではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記技術によっても製剤における光安定性は十分ではなく、更なる改善が求められている。すなわちカプセル基剤、錠剤フィルム皮膜中に着色剤を添加したり、糖衣錠とすることにより、カプセル剤及び錠剤の光安定性の向上を図ることは公知技術により可能となっているが、散剤、顆粒剤、細粒剤等の光安定性確保はまだ十分なレベルにあるとは言えない。以上の現状を考慮した上で、本発明は、脂溶性薬物を含有する組成物のより一層の安定化を目的とするものであり、特に、散剤、顆粒剤、細粒剤等の光安定性向上を図るものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、光に不安定な脂溶性薬物に黄色及び赤色の着色剤から選ばれる１種以上の物質を配合してなる光安定性の向上した組成物である。また、本発明は光に不安定な脂溶性薬物に黄色の着色剤である黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガラ、赤色の着色剤である三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号から選ばれる１種以上の物質を配合してなる組成物である。さらに、本発明は光に不安定な脂溶性薬物、油状成分並びに、黄色及び/又は赤色の着色剤を水溶性高分子溶液中に均一に乳化、分散又は懸濁させ、製剤化助剤を加えて混合、造粒又はコーティングし、乾燥してなる光安定性の向上した製剤である。
【０００５】本発明は、脂溶性薬物を含有する組成物のより一層の安定化を目的とするものであり、脂溶性薬物に直接に着色剤を配合することにより、特に、散剤、顆粒剤、細粒剤等の光安定性向上を図るものである。本発明における光に不安定な脂溶性薬物としては、例えば、脂溶性ビタミンであるビタミンＫ、補酵素Ｑ、ビタミンＡ及びビタミンＤ等を挙げることができる。ビタミンＫ及び補酵素Ｑとは、具体的には、メナテトレノン、フィトナジオン、メナジオン及びユビデカレノン等を挙げることができる。一般にビタミンＫは、ビタミンＫ１，Ｋ２及びＫ３が知られており、それぞれメナテトレノン、フィトナジオン及びメナジオンとも称されるが、本発明においてはこれらをすべて包含し、必要に応じてこれらビタミンＫを一種又は二種以上を混合して用いることもできる。
【０００６】メナテトレノンは日本薬局方外医薬品規格に、フィトナジオンは日本薬局方に収載されている物質であり、市販のものを容易に入手可能である。本発明における着色剤は、黄色及び/又は赤色の着色剤であり、黄色の着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガラを挙げられる。また、赤色の着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号を挙げることができる。本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて用いることもできる。光に不安定な脂溶性薬物が、メナテトレノン、フィトナジオンで代表されるビタミンＫである場合は、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及び黄色三二酸化鉄から選ばれる１種以上の着色剤を配合することが望ましい。黄色の着色剤のうち黄色三二酸化鉄及び黄酸化鉄は、医薬品添加物規格に、また、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガラは食品添加物規格に収載されている物質であり、市販のものを容易に入手可能である。さらに、赤色の着色剤のうち三二酸化鉄は、医薬品添加物規格品であり、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号等は食品添加物規格に収載されている物質であり、いずれも市販のものを容易に入手できる。本発明における光に不安定な脂溶性薬物と着色剤の配合比率は、脂溶性薬物１重量部に対して着色剤０．００１〜１００重量部であり、好ましくは０．００１〜５０重量部であり、更に好ましくは０．０１〜３０重量部である。
【０００７】本発明における組成物は、光に不安定な脂溶性薬物と黄色及び/又は赤色の着色剤を混合することにより製造でき、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤及び硬カプセル剤等とする場合には、さらに、乳糖、白糖、コーンスターチ、マンニット等の賦形剤を混合し、必要に応じて結合剤等を添加して、造粒又はコーティングすることにより、製造することができる。一方、本発明における組成物は、以下の方法により、特に、吸収性、服用性がより良好な優れた製剤とすることができる。即ち、光に不安定な脂溶性薬物、油状成分、並びに、黄色及び/又は赤色の着色剤を水溶性高分子溶液中に均一に乳化、分散又は懸濁させ、製剤化助剤を加えて混合、造粒又はコーティングし、乾燥することにより吸収性、服用性に優れた固形製剤とすることができるのである。 ここで、 油状成分としては、植物油、合成油等が挙げられる。植物油としては、例えば、大豆油、コーン油、コーン胚芽油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、ナタネ油等がある。また、合成油としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。水溶性高分子基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴールなどが挙げられる。また、水溶性高分子溶液とは、上記の水溶性高分子基剤を含む水溶液もしくは種々の有機溶媒溶液もしくは含水有機溶媒溶液のいずれでも良い。さらに、光に不安定な脂溶性薬物、油状成分並びに、黄色及び/又は赤色の着色剤を水溶性高分子溶液中に均一に乳化、分散又は懸濁させる際に、界面活性剤を添加することができる。界面活性剤としては、例えば、リン脂質、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。また、製剤化助剤とは、本発明に係る組成物を固形製剤化する際に用いる賦形剤や添加剤を意味するものであり、例えば、乳糖、白糖、コーンスターチ、マンニット、デンプン、部分α化デンプン、結晶セルロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、αーシクロデキストリン、βーシクロデキストリン、γーシクロデキストリン、プルラン、アラビアゴム、珪酸類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール等を挙げることができる。光に不安定な脂溶性薬物が、メナテトレノン、フィトナジオン、メナジオンで代表されるビタミンＫである場合は、油状成分としては、グリセリン脂肪酸エステル及び/又はプロピレングリコール脂肪酸エステル、水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましい。また、本発明における光に不安定な脂溶性薬物と油状成分との配合比率は、通常、脂溶性薬物１重量部に対して油状成分０．１〜６０重量部であり、好ましくは、０．５〜１０重量部である。さらに、水溶性高分子溶液の濃度は、通常０．１〜４０重量部であり、好ましくは、１〜２０重量部である。製剤化助剤を添加して行う混合、造粒又はコーティングは、通常用いられる装置により行うことができ、例えば、流動層造粒装置、転動造粒装置、押し出し造粒装置を使用することができる。得られた散剤、顆粒剤、細粒剤等は必要に応じて崩壊剤、滑沢剤等を混合して錠剤とすることができ、または、硬カプセルに充填して硬カプセル剤とすることができる。
【０００８】本発明に係る組成物は通常用いられる方法により製造することができる。例えば、脂溶性ビタミンであるフィトナジオン３ｇをプロピレングリコール脂肪酸エステル１７ｇ中に加温溶解させた溶液中に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０％水溶液を１００ｇ添加し乳化液を調製する。この乳化液中に、黄色三二酸化鉄を０.１９ｇを加えて均一に溶解、分散させる。次にこの乳化液を、流動層造粒装置中で白糖１００ｇ、乳糖５０ｇ、コーンスターチ１０ｇの流動粉体にスプレーして造粒し、篩にかけて粒度を調整することにより、散剤、顆粒剤、細粒剤等の粉末製剤を調製することができる。この粉末製剤１９０ｇに、例えばステアリン酸マグネシウム１ｇを添加混合したものをカプセル充填して硬カプセル剤を製造することができる。また、粉末製剤１９０ｇに、例えばステアリン酸マグネシウム１ｇ若しくはステアリン酸マグネシウム１ｇとクロスカルメロースナトリウム１０ｇの両者を混合し、径7.5mmの杵で打錠することにより一錠中にフィトナジオン３０ｍｇを含む錠剤を製造することができる。
【０００９】
【発明の効果】本発明によるとメナテトレノン、フィトナジオン等のビタミンＫに代表される光に非常に不安定な脂溶性薬物の安定化が可能である。その効果例を以下に示す。
実験例
【００１０】本願発明に係る細粒中に添加された着色剤による光安定化効果着色剤未添加の細粒剤を対照にして、下記に示す実施例１〜３で得られた着色剤の添加された細粒剤を透明な瓶に入れ、光波長特性の異なる蛍光燈とキセノンランプ照射の２光源下で保存し、高速液体クロマトグラフィーにより含量を測定した。表１に対照例と実施例１〜３の処方を示した。また、冷暗所保存品の含量を１００％としたときの各条件下における残存率を表２に示した。なお、蛍光燈１０００Lux光の照射は、２週間照射（３３６０００ Lux・hr照射）および３０日間照射（７２００００ Lux・hr照射）を、キセノンランプ２００００Lux光照射は２日間照射（３３６０００Lux・hr照射）と４日間照射（７２００００ Lux・hr照射）を行った。
【００１１】
【表１】
【００１２】
【表２】
【００１３】表1〜２より、本願発明に係る食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキは、メナテトレノン、フィトナジオン、メナジオン等のビタミンＫに代表される光に非常に不安定な脂溶性薬物を安定化することが明らかである。
【００１４】本願発明に係る製剤の良好な吸収特性下記に示す実施例４で得られたメナテトレノン３０ｍｇを含有する細粒または、対照例として１５ｍｇ含有軟カプセル剤２カプセルを、２４時間前から絶食させた雄ビーグル犬５匹ずつに水３０ｍｌと共に投与し、投与前および投与後0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,14,16,24時間後に各々1.5ｍｌの採血を行った。さらに、１週間の休薬期間をおいて５匹ずつのクロスオーバ試験（計１０匹）を行った。採血された血液を遠心分離して得た血漿に液ー液抽出操作を加え、蛍光及びＵＶ検出法により高速液体クロマトグラフィーで血漿中メナテトレノン濃度推移の評価を行った。表３に対照例と実施例４の処方を示した。また、製剤をビーグル犬投与後の血漿中メナテトレノン濃度推移を図１に、生物薬剤学的パラメーターを表４に示した。
【００１５】
【表３】
【００１６】
【表４】
【００１７】図１及び表４に示されるように、血漿中メナテトレノン濃度推移とＡＵＣ等生物薬剤学的パラメーターに関しては、細粒剤と軟カプセル剤との間の有意な差は認められず同等であった。尚、対照例として使用した軟カプセル剤は特開昭６２ー２９４６１２号公報に示されるように吸収性が改良された製剤であり、本発明による細粒剤はこれと同等であったことから、本願発明に係る製剤の良好な吸収性は明らかである。
【００１８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００１９】実施例１〜３メナテトレノン１５ｇをプロピレングリコール脂肪酸エステル３５ｇとグリセリン脂肪酸エステル５０ｇの混合油状成分中に加温して溶解させた溶液中に、あらかじめ精製水４５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｇを溶解させたヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０％水溶液を５００ｇ加えた。この乳化液中に、更に、食用黄色４号、食用黄色５号又は食用黄色４号アルミニウムレーキをそれぞれ０.９５ｇ加えて均一に溶解、分散させた乳化液を、流動層造粒装置中で、白糖５００ｇ、乳糖２５０ｇ及びコーンスターチ５０ｇの混合粉体にコーティングし、篩にかけて細粒剤を調製した。処方を表１に示した。
【００２０】実施例４実施例１で得た粉末３８０ｇに、ステアリン酸カルシウム２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８ｇを加えて混合し、打錠してメナテトレノン６ｍｇを含む１錠３００ｍｇの錠剤を得た。
【００２１】実施例５メナテトレノン１５ｇをプロピレングリコール脂肪酸エステル３５ｇとグリセリン脂肪酸エステル５０ｇの混合油状成分中に加温して溶解させた溶液中に、あらかじめ精製水４５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｇを溶解させたヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０％水溶液を５００ｇ加え乳化液を調製した。別に、マンニット５００ｇ、乳糖２５０ｇ及びコーンスターチ５０ｇを混合した後に、ヒドロキシプロピルセルロース３５ｇを溶解させた１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を徐々に添加しながら、転動造粒装置で造粒を行い造粒物を得た。この造粒物に先に示した乳化液を流動層造粒装置中でスプレーして嵩の小さな造粒物を調製し、篩にかけて細粒剤とした。
【００２２】
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、製剤をビーグル犬に投与後の血漿中メナテトレノン濃度の推移を示すグラフである。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光安定性の向上した脂溶性薬物を含有する組成物および製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＫ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、補酵素Ｑなどの脂溶性ビタミンを始めとして脂溶性薬物には、光、熱または酸化に対して、不安定であるものが多く、これらの化合物の製剤化に際しては、種々の安定化の手法が知られている。例えば、脂溶性ビタミンであるメナテトレノン、フィトナジオン等のビタミンＫは、生体における強い止血作用を有し、低プロトロンビン血症、新生児低プロトロンビン血症、出血等の治療剤として広く使用されているが、光に非常に不安定なため、製剤化にあたっては種々の工夫がなされている。特開昭４２ー４０６２号公報および特開昭６１ー２７５２１４号公報には油脂中に溶解させたメナテトレノンの遮光を行うために、軟カプセル基剤中に酸化チタン、食用赤色４号、食用赤色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等の着色剤を添加した経口用メナテトレノン軟カプセルが開示され、特開昭６３ー２１５６４１号公報には、カプセルゼラチン皮膜中にカラメルとアミノ酸を配合することによりビタミンＫ等の光安定性が向上したゼラチン皮膜組成物が開示されている。これらの技術は、いずれも光に不安定な脂溶性薬剤を覆うカプセル皮膜中に着色剤、安定化剤を含有させたものであり、散剤、顆粒剤、細粒剤等への適用は困難である。一方、不安定な脂溶性薬剤に直接に安定化剤を添加した例としては、特開平２ー２８９５１３号公報及び特開平４ー２６６７０号公報に示されるカロチノイドを油溶性ビタミンと均一に混和することにより安定化した油溶性ビタミン含有組成物及び特開昭６０ー１１２５号公報に示されるトコフェロール、フィトナジオンを配合することにより安定化されたユビデカレノン含有組成物が開示されている。これらは、光に不安定な脂溶性ビタミンと比較してさらに光に不安定な物質を添加することにより、目的とする脂溶性ビタミンの光安定性の向上を図った技術であるが、その安定化効果は十分ではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記技術によっても製剤における光安定性は十分ではなく、更なる改善が求められている。すなわちカプセル基剤、錠剤フィルム皮膜中に着色剤を添加したり、糖衣錠とすることにより、カプセル剤及び錠剤の光安定性の向上を図ることは公知技術により可能となっているが、散剤、顆粒剤、細粒剤等の光安定性確保はまだ十分なレベルにあるとは言えない。以上の現状を考慮した上で、本発明は、脂溶性薬物を含有する組成物のより一層の安定化を目的とするものであり、特に、散剤、顆粒剤、細粒剤等の光安定性向上を図るものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、光に不安定な脂溶性薬物に黄色及び赤色の着色剤から選ばれる１種以上の物質を配合してなる光安定性の向上した組成物である。また、本発明は光に不安定な脂溶性薬物に黄色の着色剤である黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガラ、赤色の着色剤である三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号から選ばれる１種以上の物質を配合してなる組成物である。さらに、本発明は光に不安定な脂溶性薬物、油状成分並びに、黄色及び/又は赤色の着色剤を水溶性高分子溶液中に均一に乳化、分散又は懸濁させ、製剤化助剤を加えて混合、造粒又はコーティングし、乾燥してなる光安定性の向上した製剤である。
【０００５】本発明は、脂溶性薬物を含有する組成物のより一層の安定化を目的とするものであり、脂溶性薬物に直接に着色剤を配合することにより、特に、散剤、顆粒剤、細粒剤等の光安定性向上を図るものである。本発明における光に不安定な脂溶性薬物としては、例えば、脂溶性ビタミンであるビタミンＫ、補酵素Ｑ、ビタミンＡ及びビタミンＤ等を挙げることができる。ビタミンＫ及び補酵素Ｑとは、具体的には、メナテトレノン、フィトナジオン、メナジオン及びユビデカレノン等を挙げることができる。一般にビタミンＫは、ビタミンＫ１，Ｋ２及びＫ３が知られており、それぞれメナテトレノン、フィトナジオン及びメナジオンとも称されるが、本発明においてはこれらをすべて包含し、必要に応じてこれらビタミンＫを一種又は二種以上を混合して用いることもできる。
【０００６】メナテトレノンは日本薬局方外医薬品規格に、フィトナジオンは日本薬局方に収載されている物質であり、市販のものを容易に入手可能である。本発明における着色剤は、黄色及び/又は赤色の着色剤であり、黄色の着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガラを挙げられる。また、赤色の着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号を挙げることができる。本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて用いることもできる。光に不安定な脂溶性薬物が、メナテトレノン、フィトナジオンで代表されるビタミンＫである場合は、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及び黄色三二酸化鉄から選ばれる１種以上の着色剤を配合することが望ましい。黄色の着色剤のうち黄色三二酸化鉄及び黄酸化鉄は、医薬品添加物規格に、また、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガラは食品添加物規格に収載されている物質であり、市販のものを容易に入手可能である。さらに、赤色の着色剤のうち三二酸化鉄は、医薬品添加物規格品であり、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号等は食品添加物規格に収載されている物質であり、いずれも市販のものを容易に入手できる。本発明における光に不安定な脂溶性薬物と着色剤の配合比率は、脂溶性薬物１重量部に対して着色剤０．００１〜１００重量部であり、好ましくは０．００１〜５０重量部であり、更に好ましくは０．０１〜３０重量部である。
【０００７】本発明における組成物は、光に不安定な脂溶性薬物と黄色及び/又は赤色の着色剤を混合することにより製造でき、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤及び硬カプセル剤等とする場合には、さらに、乳糖、白糖、コーンスターチ、マンニット等の賦形剤を混合し、必要に応じて結合剤等を添加して、造粒又はコーティングすることにより、製造することができる。一方、本発明における組成物は、以下の方法により、特に、吸収性、服用性がより良好な優れた製剤とすることができる。即ち、光に不安定な脂溶性薬物、油状成分、並びに、黄色及び/又は赤色の着色剤を水溶性高分子溶液中に均一に乳化、分散又は懸濁させ、製剤化助剤を加えて混合、造粒又はコーティングし、乾燥することにより吸収性、服用性に優れた固形製剤とすることができるのである。 ここで、 油状成分としては、植物油、合成油等が挙げられる。植物油としては、例えば、大豆油、コーン油、コーン胚芽油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、ナタネ油等がある。また、合成油としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。水溶性高分子基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴールなどが挙げられる。また、水溶性高分子溶液とは、上記の水溶性高分子基剤を含む水溶液もしくは種々の有機溶媒溶液もしくは含水有機溶媒溶液のいずれでも良い。さらに、光に不安定な脂溶性薬物、油状成分並びに、黄色及び/又は赤色の着色剤を水溶性高分子溶液中に均一に乳化、分散又は懸濁させる際に、界面活性剤を添加することができる。界面活性剤としては、例えば、リン脂質、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。また、製剤化助剤とは、本発明に係る組成物を固形製剤化する際に用いる賦形剤や添加剤を意味するものであり、例えば、乳糖、白糖、コーンスターチ、マンニット、デンプン、部分α化デンプン、結晶セルロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、αーシクロデキストリン、βーシクロデキストリン、γーシクロデキストリン、プルラン、アラビアゴム、珪酸類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール等を挙げることができる。光に不安定な脂溶性薬物が、メナテトレノン、フィトナジオン、メナジオンで代表されるビタミンＫである場合は、油状成分としては、グリセリン脂肪酸エステル及び/又はプロピレングリコール脂肪酸エステル、水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましい。また、本発明における光に不安定な脂溶性薬物と油状成分との配合比率は、通常、脂溶性薬物１重量部に対して油状成分０．１〜６０重量部であり、好ましくは、０．５〜１０重量部である。さらに、水溶性高分子溶液の濃度は、通常０．１〜４０重量部であり、好ましくは、１〜２０重量部である。製剤化助剤を添加して行う混合、造粒又はコーティングは、通常用いられる装置により行うことができ、例えば、流動層造粒装置、転動造粒装置、押し出し造粒装置を使用することができる。得られた散剤、顆粒剤、細粒剤等は必要に応じて崩壊剤、滑沢剤等を混合して錠剤とすることができ、または、硬カプセルに充填して硬カプセル剤とすることができる。
【０００８】本発明に係る組成物は通常用いられる方法により製造することができる。例えば、脂溶性ビタミンであるフィトナジオン３ｇをプロピレングリコール脂肪酸エステル１７ｇ中に加温溶解させた溶液中に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０％水溶液を１００ｇ添加し乳化液を調製する。この乳化液中に、黄色三二酸化鉄を０.１９ｇを加えて均一に溶解、分散させる。次にこの乳化液を、流動層造粒装置中で白糖１００ｇ、乳糖５０ｇ、コーンスターチ１０ｇの流動粉体にスプレーして造粒し、篩にかけて粒度を調整することにより、散剤、顆粒剤、細粒剤等の粉末製剤を調製することができる。この粉末製剤１９０ｇに、例えばステアリン酸マグネシウム１ｇを添加混合したものをカプセル充填して硬カプセル剤を製造することができる。また、粉末製剤１９０ｇに、例えばステアリン酸マグネシウム１ｇ若しくはステアリン酸マグネシウム１ｇとクロスカルメロースナトリウム１０ｇの両者を混合し、径7.5mmの杵で打錠することにより一錠中にフィトナジオン３０ｍｇを含む錠剤を製造することができる。
【０００９】
【発明の効果】本発明によるとメナテトレノン、フィトナジオン等のビタミンＫに代表される光に非常に不安定な脂溶性薬物の安定化が可能である。その効果例を以下に示す。
実験例
【００１０】本願発明に係る細粒中に添加された着色剤による光安定化効果着色剤未添加の細粒剤を対照にして、下記に示す実施例１〜３で得られた着色剤の添加された細粒剤を透明な瓶に入れ、光波長特性の異なる蛍光燈とキセノンランプ照射の２光源下で保存し、高速液体クロマトグラフィーにより含量を測定した。表１に対照例と実施例１〜３の処方を示した。また、冷暗所保存品の含量を１００％としたときの各条件下における残存率を表２に示した。なお、蛍光燈１０００Lux光の照射は、２週間照射（３３６０００ Lux・hr照射）および３０日間照射（７２００００ Lux・hr照射）を、キセノンランプ２００００Lux光照射は２日間照射（３３６０００Lux・hr照射）と４日間照射（７２００００ Lux・hr照射）を行った。
【００１１】
【表１】
【００１２】
【表２】
【００１３】表1〜２より、本願発明に係る食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキは、メナテトレノン、フィトナジオン、メナジオン等のビタミンＫに代表される光に非常に不安定な脂溶性薬物を安定化することが明らかである。
【００１４】本願発明に係る製剤の良好な吸収特性下記に示す実施例４で得られたメナテトレノン３０ｍｇを含有する細粒または、対照例として１５ｍｇ含有軟カプセル剤２カプセルを、２４時間前から絶食させた雄ビーグル犬５匹ずつに水３０ｍｌと共に投与し、投与前および投与後0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,14,16,24時間後に各々1.5ｍｌの採血を行った。さらに、１週間の休薬期間をおいて５匹ずつのクロスオーバ試験（計１０匹）を行った。採血された血液を遠心分離して得た血漿に液ー液抽出操作を加え、蛍光及びＵＶ検出法により高速液体クロマトグラフィーで血漿中メナテトレノン濃度推移の評価を行った。表３に対照例と実施例４の処方を示した。また、製剤をビーグル犬投与後の血漿中メナテトレノン濃度推移を図１に、生物薬剤学的パラメーターを表４に示した。
【００１５】
【表３】
【００１６】
【表４】
【００１７】図１及び表４に示されるように、血漿中メナテトレノン濃度推移とＡＵＣ等生物薬剤学的パラメーターに関しては、細粒剤と軟カプセル剤との間の有意な差は認められず同等であった。尚、対照例として使用した軟カプセル剤は特開昭６２ー２９４６１２号公報に示されるように吸収性が改良された製剤であり、本発明による細粒剤はこれと同等であったことから、本願発明に係る製剤の良好な吸収性は明らかである。
【００１８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００１９】実施例１〜３メナテトレノン１５ｇをプロピレングリコール脂肪酸エステル３５ｇとグリセリン脂肪酸エステル５０ｇの混合油状成分中に加温して溶解させた溶液中に、あらかじめ精製水４５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｇを溶解させたヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０％水溶液を５００ｇ加えた。この乳化液中に、更に、食用黄色４号、食用黄色５号又は食用黄色４号アルミニウムレーキをそれぞれ０.９５ｇ加えて均一に溶解、分散させた乳化液を、流動層造粒装置中で、白糖５００ｇ、乳糖２５０ｇ及びコーンスターチ５０ｇの混合粉体にコーティングし、篩にかけて細粒剤を調製した。処方を表１に示した。
【００２０】実施例４実施例１で得た粉末３８０ｇに、ステアリン酸カルシウム２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８ｇを加えて混合し、打錠してメナテトレノン６ｍｇを含む１錠３００ｍｇの錠剤を得た。
【００２１】実施例５メナテトレノン１５ｇをプロピレングリコール脂肪酸エステル３５ｇとグリセリン脂肪酸エステル５０ｇの混合油状成分中に加温して溶解させた溶液中に、あらかじめ精製水４５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｇを溶解させたヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０％水溶液を５００ｇ加え乳化液を調製した。別に、マンニット５００ｇ、乳糖２５０ｇ及びコーンスターチ５０ｇを混合した後に、ヒドロキシプロピルセルロース３５ｇを溶解させた１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を徐々に添加しながら、転動造粒装置で造粒を行い造粒物を得た。この造粒物に先に示した乳化液を流動層造粒装置中でスプレーして嵩の小さな造粒物を調製し、篩にかけて細粒剤とした。
【００２２】
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、製剤をビーグル犬に投与後の血漿中メナテトレノン濃度の推移を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】光に不安定な脂溶性薬物に黄色及び赤色の着色剤から選ばれる１種以上の物質を配合してなる光安定性の向上した組成物。
【請求項２】黄色の着色剤が黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガラ、赤色の着色剤が三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号である請求項１記載の組成物。
【請求項３】光に不安定な脂溶性薬物が、ビタミンＫである請求項１記載の組成物。
【請求項４】ビタミンＫがメナテトレノン、フィトナジオン又はメナジオンである請求項３記載の組成物。
【請求項５】光に不安定な脂溶性薬物、油状成分並びに、黄色及び/又は赤色の着色剤を水溶性高分子溶液中に均一に乳化、分散又は懸濁させ、製剤化助剤を加えて混合、造粒又はコーティングし、乾燥してなる光安定性の向上した製剤。
【請求項６】油状成分が、グリセリン脂肪酸エステル及び/又はプロピレングリコール脂肪酸エステルである請求項５記載の製剤。
【請求項７】混合、造粒又はコーティングが、流動層造粒装置、転動造粒装置、押し出し造粒装置により行われる請求項５記載の製剤
【請求項８】製剤が、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、硬カプセル剤である請求項５記載の製剤
【請求項１】光に不安定な脂溶性薬物に黄色及び赤色の着色剤から選ばれる１種以上の物質を配合してなる光安定性の向上した組成物。
【請求項２】黄色の着色剤が黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガラ、赤色の着色剤が三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号である請求項１記載の組成物。
【請求項３】光に不安定な脂溶性薬物が、ビタミンＫである請求項１記載の組成物。
【請求項４】ビタミンＫがメナテトレノン、フィトナジオン又はメナジオンである請求項３記載の組成物。
【請求項５】光に不安定な脂溶性薬物、油状成分並びに、黄色及び/又は赤色の着色剤を水溶性高分子溶液中に均一に乳化、分散又は懸濁させ、製剤化助剤を加えて混合、造粒又はコーティングし、乾燥してなる光安定性の向上した製剤。
【請求項６】油状成分が、グリセリン脂肪酸エステル及び/又はプロピレングリコール脂肪酸エステルである請求項５記載の製剤。
【請求項７】混合、造粒又はコーティングが、流動層造粒装置、転動造粒装置、押し出し造粒装置により行われる請求項５記載の製剤
【請求項８】製剤が、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、硬カプセル剤である請求項５記載の製剤
【図１】
【公開番号】特開２０００−７５８３（Ｐ２０００−７５８３Ａ）
【公開日】平成１２年１月１１日（２０００．１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願平１０−１６８５８２
【出願日】平成１０年６月１６日（１９９８．６．１６）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１２年１月１１日（２０００．１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１０年６月１６日（１９９８．６．１６）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【Ｆターム（参考）】
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