免疫調節性ホスホネート抱合体
本発明は、免疫調節活性を有するリン置換化合物、このような化合物を含有する組成物、および治療方法（これは、このような化合物を投与する工程を包含する）だけでなく、このような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明は、免疫調節性（例えば、免疫抑制）化合物の新規ホスホネート含有類似物を提供する。これらの化合物は、関連した免疫調節性化合物の有用性を有するが、ホスホネート基が存在しているために、それらは、典型的には、そのホスホネート化合物の細胞蓄積を提供する。それゆえ、本発明の化合物は、免疫調節特性、薬物動態特性、経口バイオアベイラビリティー、有効性またはインビボでの長時間の有効半減期またはそれらの組合せが向上し得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個またはそれ以上のホスホネート基に連結された免疫調節性化合物を含有する抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
１個またはそれ以上のＡ０基で置換された式５００〜５４７のいずれか１つの化合物である、請求項１に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該抱合体は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、以下：
【化１】
である：
Ａ２は、以下：
【化２】
である：
Ａ３は、以下：
【化３】
である：
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そしてＹ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基または次式：
【化４】
である：
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または-ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である、
抱合体。
【請求項３】
次式を有する請求項２に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
ここで：
ＤＲＵＧは、式５００〜５４７のいずれか１つの化合物である；そして
ｎｎは、１、２または３である、
抱合体。
【請求項４】
式１〜１５１のいずれか１つを有する請求項２に記載の抱合体であって、ここで：
１個のＡ０は、Ａ１である；各Ｘ５０は、別個に、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、メチルまたは第三級ブチルである；
Ｘ５１は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである；
Ｘ５２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ５３は、−Ｏ−または−Ｓ−である；
Ｘ５４およびＸ５５は、別個に、水素またはＣ１〜Ｃ１８アシルから選択される；
Ｘ５６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アシルまたは
【化５】
である；または
Ｘ５４は、水素であり、そしてＸ５５およびＸ５６は、一緒になって、
【化６】
である；
Ｘ５７は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり、該ハロゲンは、ＣｌおよびＢｒから選択される；
Ｘ５８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、シアノ、メチルまたはｔ−ブチルである；
Ｘ５９は、水素、ＣＨ２ＯＨである；
Ｘ６０は、ＣＯ（ＣＨ２）６ＣＯＮＭｅ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈである；
Ｘ６２は、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ６３は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニルまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ６４は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、３−メチル−１−ブテン−１−イルである；
Ｘ６５は、水素またはＦである；そして
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである、
抱合体。
【請求項５】
各Ａ１が、次式：
【化７】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項６】
各Ａ１が、次式：
【化８】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項７】
各Ａ１が、次式：
【化９】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項８】
各Ａ１が、次式：
【化１０】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９】
各Ａ１が、次式：
【化１１】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項１０】
Ｍ１２ａが、１である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１１】
各Ａ１が、次式：
【化１２】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１２】
各Ａ１が、次式：
【化１３】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１３】
各Ａ１が、次式：
【化１４】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項１４】
各Ａ１が、次式：
【化１５】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項１５】
各Ａ１が、次式：
【化１６】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項１６】
各Ａ１が、次式：
【化１７】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項１７】
各Ａ１が、次式：
【化１８】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項１８】
各Ａ２が、次式：
【化１９】
である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１９】
各Ａ２が、次式：
【化２０】
である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２０】
各Ｍ１２ｂが、１である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２１】
Ｍ１２ｂが、０であり、Ｙ２が、結合であり、そしてＷ５が、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５が、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、請求項２０に記載の抱合体。
【請求項２２】
各Ａ２が、次式：
【化２１】
である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項２３】
Ｍ１２ａが、１である、請求項２２に記載の抱合体。
【請求項２４】
各Ａ２が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２５】
各Ａ２が、次式：
【化２２】
である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２６】
各Ａ２が、次式：
【化２３】
である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２７】
Ｍ１２ｂが、１である、請求項２６に記載の抱合体。
【請求項２８】
各Ａ３が、次式：
【化２４】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２９】
各Ａ３が、次式：
【化２５】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項３０】
各Ａ３が、次式：
【化２６】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、
抱合体。
【請求項３１】
各Ａ３が、次式：
【化２７】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、
抱合体。
【請求項３２】
各Ａ３が、次式：
【化２８】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項３３】
各Ａ３が、次式：
【化２９】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項３４】
Ｍ１２ｄが、１である、請求項３３に記載の抱合体。
【請求項３５】
各Ａ３が、次式：
【化３０】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項３６】
各Ａ３が、次式：
【化３１】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項３７】
Ｗ５が、炭素環である、請求項３６に記載の抱合体。
【請求項３８】
各Ａ３が、次式：
【化３２】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項３９】
Ｗ５が、フェニルである、請求項３８に記載の抱合体。
【請求項４０】
Ｍ１２ｂが、１である、請求項３９に記載の抱合体。
【請求項４１】
各Ａ３が、次式：
【化３３】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、
抱合体。
【請求項４２】
各Ａ３が、次式：
【化３４】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、
抱合体。
【請求項４３】
各Ａ３が、次式：
【化３５】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項４４】
Ｒ１が、Ｈである、請求項４３に記載の抱合体。
【請求項４５】
Ｍ１２ｄが、１である、請求項４４に記載の抱合体。
【請求項４６】
各Ａ３が、次式：
【化３６】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項４７】
各Ａ３が、次式：
【化３７】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項４８】
各Ａ３が、次式：
【化３８】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項４９】
各Ａ３が、次式：
【化３９】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項５０】
各Ａ３が、次式：
【化４０】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項５１】
各Ａ３が、次式：
【化４１】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
抱合体。
【請求項５２】
各Ａ３が、次式：
【化４２】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
抱合体。
【請求項５３】
各Ａ３が、次式：
【化４３】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項５４】
各Ａ３が、次式：
【化４４】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項５５】
各Ａ３が、次式：
【化４５】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、
抱合体。
【請求項５６】
各Ａ３が、次式：
【化４６】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項５７】
各Ａ３が、次式：
【化４７】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項５８】
各Ａ３が、次式：
【化４８】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
抱合体。
【請求項５９】
各Ａ３が、次式：
【化４９】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
抱合体。
【請求項６０】
各Ａ３が、次式：
【化５０】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項６１】
各Ａ３が、次式：
【化５１】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項６２】
各Ａ３が、次式：
【化５２】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、
抱合体。
【請求項６３】
Ａ０が、次式：
【化５３】
である、請求項３に記載の抱合体であって：
ここで、各Ｒは、別個に、アルキルである、
抱合体。
【請求項６４】
次式：
【化５４】
を有する、請求項１、２、３または４に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって：
ここで：
ＤＲＵＧは、免疫調節性化合物である；
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基または次式：
【化５５】
である：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｍ２は、１、２または３である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
ｎｎは、１、２または３である；そして
Ｌは、直接結合または連結基である、
抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６５】
各Ｒｘが、次式：
【化５６】
である、請求項６４に記載の抱合体であって：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
抱合体。
【請求項６６】
各Ｒｘが、次式：
【化５７】
である、請求項６４に記載の抱合体であって：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である、
抱合体。
【請求項６７】
各Ｒｘが、次式：
【化５８】
である、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項６８】
各Ｒｙが、別個に、Ｈまたは１個〜１０個の炭素を有するアルキルである、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項６９】
各Ｒｘが、次式：
【化５９】
である、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７０】
各Ｒｘが、次式：
【化６０】
である、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７１】
各Ｒｘが、次式：
【化６１】
である、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７２】
各Ｙ１が、ＯまたはＳである、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７３】
各Ｙ２が、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７４】
ｎｎが、１である、請求項６４〜７３のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項７５】
ｎｎが、２である、請求項６４〜７３のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項７６】
ｎｎが、３である、請求項６４〜７３のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項７７】
前記キナーゼ阻害化合物が、式５００〜５４７のいずれか１つの化合物である、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７８】
各Ｌが、約２０ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項７９】
各Ｌが、約５オングストローム〜約３００オングストロームの長さを有する、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８０】
各Ｌが、式５００〜５４７のいずれか１つの化合物と前記ホスホネート基のリンとを、約５オングストローム〜約２００オングストローム（これらを含めて）だけ分離する、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８１】
各Ｌが、二価の分枝または非分枝飽和または不飽和炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖が、２個〜２５個の炭素原子を有し、ここで、該炭素原子の１個またはそれ以上が、必要に応じて、（−Ｏ−）で置き換えられ、ここで、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８２】
各Ｌが、式Ｗ−Ａであり、ここで、Ａが、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルキニレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、各Ｗが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または直接結合であり；ここで、各Ｒが、別個に、Ｈまたは１個〜１０個の炭素を有するアルキルである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８３】
各Ａが、１個〜１０個の炭素を有するアルキレンである、請求項８２に記載の抱合体。
【請求項８４】
各Ｌが、ペプチドから形成された二価ラジカルである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８５】
各Ｌが、アミノ酸から形成された二価ラジカルである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８６】
各Ｌが、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成された二価ラジカルである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８７】
各Ｌが、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎが、約１と約１０との間であり；そしてＷが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または直接結合であり；ここで、各Ｒが、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８８】
各Ｌが、メチレン、エチレンまたはプロピレンである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８９】
各Ｌが、Ｌの炭素原子で、Ｐに連結されている、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項９０】
単離され精製された、請求項１〜８９のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９１】
抗炎症性化合物ではない、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９２】
抗感染薬ではない、請求項１〜９１のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９３】
キナーゼ阻害剤ではない化合物ではない、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９４】
前記抱合体が、代謝病に対して活性である化合物ではない、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９５】
前記抱合体が、抗ウイルス薬ではない、請求項１〜９４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９６】
前記抱合体が、ヌクレオシドではない、請求項１〜９５のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９７】
前記抱合体が、ＩＭＰＤＨ阻害剤ではない、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９８】
前記抱合体が、代謝拮抗剤ではない、請求項１〜９７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９９】
前記抱合体が、ＰＮＰ阻害剤ではない、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１００】
式５００〜５３３、５３５〜５４１または５４３〜５４７のいずれか１つの置換化合物ではない、請求項２〜９９のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１０１】
式５３４または５４２の置換化合物ではない、請求項２〜１００のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１０２】
式１〜１０４、１０７〜１２４または１２８〜１５１のいずれか１つの化合物ではない、請求項４〜１０１のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１０３】
式１０５〜１０６または１２５〜１２７の化合物ではない、請求項４〜１０２のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１０４】
本明細書中で記述されたキナーゼ阻害剤抱合体。
【請求項１０５】
式ＭＢＦの化合物。
【請求項１０６】
表１００から選択される、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
薬学的に受容可能な賦形剤と請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物とを含有する、薬学的組成物。
【請求項１０８】
請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、単位投薬形態。
【請求項１０９】
インビトロまたはインビボで免疫応答を阻害する方法であって、このような治療を必要とする検体を、請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１１０】
前記接触が、インビボでなされる、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
哺乳動物において免疫応答を調節する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１２】
前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアで処方される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記処方が、さらに、第二活性成分を含有する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
免疫応答が、抑制される、請求項１１１または１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
医学療法で使用する、請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物。
【請求項１１６】
動物における免疫応答を調節する医薬を調製するための、請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物の使用。
【請求項１１７】
本明細書中で記述されたホスフェート置換免疫調節性抱合体。
【請求項１１８】
本明細書中のスキームおよび実施例で記述された抱合体を調製する方法。
【請求項１】
１個またはそれ以上のホスホネート基に連結された免疫調節性化合物を含有する抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
１個またはそれ以上のＡ０基で置換された式５００〜５４７のいずれか１つの化合物である、請求項１に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該抱合体は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、以下：
【化１】
である：
Ａ２は、以下：
【化２】
である：
Ａ３は、以下：
【化３】
である：
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そしてＹ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基または次式：
【化４】
である：
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または-ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である、
抱合体。
【請求項３】
次式を有する請求項２に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
ここで：
ＤＲＵＧは、式５００〜５４７のいずれか１つの化合物である；そして
ｎｎは、１、２または３である、
抱合体。
【請求項４】
式１〜１５１のいずれか１つを有する請求項２に記載の抱合体であって、ここで：
１個のＡ０は、Ａ１である；各Ｘ５０は、別個に、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、メチルまたは第三級ブチルである；
Ｘ５１は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである；
Ｘ５２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ５３は、−Ｏ−または−Ｓ−である；
Ｘ５４およびＸ５５は、別個に、水素またはＣ１〜Ｃ１８アシルから選択される；
Ｘ５６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アシルまたは
【化５】
である；または
Ｘ５４は、水素であり、そしてＸ５５およびＸ５６は、一緒になって、
【化６】
である；
Ｘ５７は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり、該ハロゲンは、ＣｌおよびＢｒから選択される；
Ｘ５８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、シアノ、メチルまたはｔ−ブチルである；
Ｘ５９は、水素、ＣＨ２ＯＨである；
Ｘ６０は、ＣＯ（ＣＨ２）６ＣＯＮＭｅ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈである；
Ｘ６２は、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ６３は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニルまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ６４は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、３−メチル−１−ブテン−１−イルである；
Ｘ６５は、水素またはＦである；そして
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである、
抱合体。
【請求項５】
各Ａ１が、次式：
【化７】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項６】
各Ａ１が、次式：
【化８】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項７】
各Ａ１が、次式：
【化９】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項８】
各Ａ１が、次式：
【化１０】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９】
各Ａ１が、次式：
【化１１】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項１０】
Ｍ１２ａが、１である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１１】
各Ａ１が、次式：
【化１２】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１２】
各Ａ１が、次式：
【化１３】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１３】
各Ａ１が、次式：
【化１４】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項１４】
各Ａ１が、次式：
【化１５】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項１５】
各Ａ１が、次式：
【化１６】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項１６】
各Ａ１が、次式：
【化１７】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項１７】
各Ａ１が、次式：
【化１８】
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項１８】
各Ａ２が、次式：
【化１９】
である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１９】
各Ａ２が、次式：
【化２０】
である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２０】
各Ｍ１２ｂが、１である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２１】
Ｍ１２ｂが、０であり、Ｙ２が、結合であり、そしてＷ５が、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５が、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、請求項２０に記載の抱合体。
【請求項２２】
各Ａ２が、次式：
【化２１】
である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項２３】
Ｍ１２ａが、１である、請求項２２に記載の抱合体。
【請求項２４】
各Ａ２が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２５】
各Ａ２が、次式：
【化２２】
である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２６】
各Ａ２が、次式：
【化２３】
である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２７】
Ｍ１２ｂが、１である、請求項２６に記載の抱合体。
【請求項２８】
各Ａ３が、次式：
【化２４】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項２９】
各Ａ３が、次式：
【化２５】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項３０】
各Ａ３が、次式：
【化２６】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、
抱合体。
【請求項３１】
各Ａ３が、次式：
【化２７】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、
抱合体。
【請求項３２】
各Ａ３が、次式：
【化２８】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項３３】
各Ａ３が、次式：
【化２９】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項３４】
Ｍ１２ｄが、１である、請求項３３に記載の抱合体。
【請求項３５】
各Ａ３が、次式：
【化３０】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項３６】
各Ａ３が、次式：
【化３１】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項３７】
Ｗ５が、炭素環である、請求項３６に記載の抱合体。
【請求項３８】
各Ａ３が、次式：
【化３２】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項３９】
Ｗ５が、フェニルである、請求項３８に記載の抱合体。
【請求項４０】
Ｍ１２ｂが、１である、請求項３９に記載の抱合体。
【請求項４１】
各Ａ３が、次式：
【化３３】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、
抱合体。
【請求項４２】
各Ａ３が、次式：
【化３４】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、
抱合体。
【請求項４３】
各Ａ３が、次式：
【化３５】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項４４】
Ｒ１が、Ｈである、請求項４３に記載の抱合体。
【請求項４５】
Ｍ１２ｄが、１である、請求項４４に記載の抱合体。
【請求項４６】
各Ａ３が、次式：
【化３６】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項４７】
各Ａ３が、次式：
【化３７】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
【請求項４８】
各Ａ３が、次式：
【化３８】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項４９】
各Ａ３が、次式：
【化３９】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項５０】
各Ａ３が、次式：
【化４０】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項５１】
各Ａ３が、次式：
【化４１】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
抱合体。
【請求項５２】
各Ａ３が、次式：
【化４２】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
抱合体。
【請求項５３】
各Ａ３が、次式：
【化４３】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項５４】
各Ａ３が、次式：
【化４４】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項５５】
各Ａ３が、次式：
【化４５】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、
抱合体。
【請求項５６】
各Ａ３が、次式：
【化４６】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項５７】
各Ａ３が、次式：
【化４７】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項５８】
各Ａ３が、次式：
【化４８】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
抱合体。
【請求項５９】
各Ａ３が、次式：
【化４９】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
抱合体。
【請求項６０】
各Ａ３が、次式：
【化５０】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項６１】
各Ａ３が、次式：
【化５１】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
【請求項６２】
各Ａ３が、次式：
【化５２】
である、請求項２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体であって：
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、
抱合体。
【請求項６３】
Ａ０が、次式：
【化５３】
である、請求項３に記載の抱合体であって：
ここで、各Ｒは、別個に、アルキルである、
抱合体。
【請求項６４】
次式：
【化５４】
を有する、請求項１、２、３または４に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって：
ここで：
ＤＲＵＧは、免疫調節性化合物である；
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基または次式：
【化５５】
である：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｍ２は、１、２または３である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
ｎｎは、１、２または３である；そして
Ｌは、直接結合または連結基である、
抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６５】
各Ｒｘが、次式：
【化５６】
である、請求項６４に記載の抱合体であって：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
抱合体。
【請求項６６】
各Ｒｘが、次式：
【化５７】
である、請求項６４に記載の抱合体であって：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である、
抱合体。
【請求項６７】
各Ｒｘが、次式：
【化５８】
である、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項６８】
各Ｒｙが、別個に、Ｈまたは１個〜１０個の炭素を有するアルキルである、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項６９】
各Ｒｘが、次式：
【化５９】
である、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７０】
各Ｒｘが、次式：
【化６０】
である、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７１】
各Ｒｘが、次式：
【化６１】
である、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７２】
各Ｙ１が、ＯまたはＳである、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７３】
各Ｙ２が、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７４】
ｎｎが、１である、請求項６４〜７３のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項７５】
ｎｎが、２である、請求項６４〜７３のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項７６】
ｎｎが、３である、請求項６４〜７３のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項７７】
前記キナーゼ阻害化合物が、式５００〜５４７のいずれか１つの化合物である、請求項６４に記載の抱合体。
【請求項７８】
各Ｌが、約２０ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項７９】
各Ｌが、約５オングストローム〜約３００オングストロームの長さを有する、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８０】
各Ｌが、式５００〜５４７のいずれか１つの化合物と前記ホスホネート基のリンとを、約５オングストローム〜約２００オングストローム（これらを含めて）だけ分離する、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８１】
各Ｌが、二価の分枝または非分枝飽和または不飽和炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖が、２個〜２５個の炭素原子を有し、ここで、該炭素原子の１個またはそれ以上が、必要に応じて、（−Ｏ−）で置き換えられ、ここで、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８２】
各Ｌが、式Ｗ−Ａであり、ここで、Ａが、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルキニレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、各Ｗが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または直接結合であり；ここで、各Ｒが、別個に、Ｈまたは１個〜１０個の炭素を有するアルキルである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８３】
各Ａが、１個〜１０個の炭素を有するアルキレンである、請求項８２に記載の抱合体。
【請求項８４】
各Ｌが、ペプチドから形成された二価ラジカルである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８５】
各Ｌが、アミノ酸から形成された二価ラジカルである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８６】
各Ｌが、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成された二価ラジカルである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８７】
各Ｌが、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎが、約１と約１０との間であり；そしてＷが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または直接結合であり；ここで、各Ｒが、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８８】
各Ｌが、メチレン、エチレンまたはプロピレンである、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項８９】
各Ｌが、Ｌの炭素原子で、Ｐに連結されている、請求項７７に記載の抱合体。
【請求項９０】
単離され精製された、請求項１〜８９のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９１】
抗炎症性化合物ではない、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９２】
抗感染薬ではない、請求項１〜９１のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９３】
キナーゼ阻害剤ではない化合物ではない、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９４】
前記抱合体が、代謝病に対して活性である化合物ではない、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９５】
前記抱合体が、抗ウイルス薬ではない、請求項１〜９４のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９６】
前記抱合体が、ヌクレオシドではない、請求項１〜９５のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９７】
前記抱合体が、ＩＭＰＤＨ阻害剤ではない、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９８】
前記抱合体が、代謝拮抗剤ではない、請求項１〜９７のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項９９】
前記抱合体が、ＰＮＰ阻害剤ではない、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１００】
式５００〜５３３、５３５〜５４１または５４３〜５４７のいずれか１つの置換化合物ではない、請求項２〜９９のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１０１】
式５３４または５４２の置換化合物ではない、請求項２〜１００のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１０２】
式１〜１０４、１０７〜１２４または１２８〜１５１のいずれか１つの化合物ではない、請求項４〜１０１のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１０３】
式１０５〜１０６または１２５〜１２７の化合物ではない、請求項４〜１０２のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１０４】
本明細書中で記述されたキナーゼ阻害剤抱合体。
【請求項１０５】
式ＭＢＦの化合物。
【請求項１０６】
表１００から選択される、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
薬学的に受容可能な賦形剤と請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物とを含有する、薬学的組成物。
【請求項１０８】
請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、単位投薬形態。
【請求項１０９】
インビトロまたはインビボで免疫応答を阻害する方法であって、このような治療を必要とする検体を、請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１１０】
前記接触が、インビボでなされる、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
哺乳動物において免疫応答を調節する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１２】
前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアで処方される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記処方が、さらに、第二活性成分を含有する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
免疫応答が、抑制される、請求項１１１または１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
医学療法で使用する、請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物。
【請求項１１６】
動物における免疫応答を調節する医薬を調製するための、請求項１〜８９および９１〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体または請求項１０５または１０６に記載の化合物の使用。
【請求項１１７】
本明細書中で記述されたホスフェート置換免疫調節性抱合体。
【請求項１１８】
本明細書中のスキームおよび実施例で記述された抱合体を調製する方法。
【公表番号】特表２００７−５３６１９４（Ｐ２００７−５３６１９４Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１３４０９（Ｐ２００６−５１３４０９）
【出願日】平成１６年４月２６日（２００４．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１３１４３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６２３６
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月２６日（２００４．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１３１４３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６２３６
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
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