説明

免疫調節薬としてのピリジン−4−イル誘導体

本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1/EDG1のアゴニストであり、かつ循環および浸潤するTおよびBリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶または増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式(I)の新規化合物を提供する。S1P1/EDG1アゴニズムの結果としての循環T/Bリンパ球の減少により、おそらくS1P1/EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、および血管機能性を改善するために有用となる。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物、およびこのような化合物の塩:
【化1】


式中
Aは*-CONH-CH2-、*-CO-CH=CH-、*-CO-CH2CH2-、
【化2】



(アスタリスクは式(I)のピリジン基に結合される結合を表す。)を表し;
R1はC1-4アルキルまたはクロロを表し;
R2は、C1-5アルキル、C1-4アルコキシまたはC3-6シクロアルキルを表し;
R3は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはハロゲンを表し;
R4は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し;
R5は、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-4アルキル)-C1-4アルキル、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CONHR51、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-2-アセチル、1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル、1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-2-アセチル、1-(3-カルボキシ-アゼチジニル)-3-プロピオニル、1-(2-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル、1-(3-カルボキシ-ピロリジニル)-3-プロピオニル、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-5アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-4アルキル)-C1-4アルコキシ、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸 C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸 C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸 C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸 C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸 C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54を表し;
R51は、水素、C1-3アルキル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、1-(C1-5-アルキルカルボキシ)メチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-5-アルキルカルボキシ)エチルを表し;
R52は、水素、メチルまたはエチルを表し;
R53は、C1-3-アルキル、メチルアミノ、エチルアミノまたはジメチルアミノを表し;
R54は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2-メチルアミノ-エチルまたは2-ジメチルアミノ-エチルを表し;
kは、1、2または3の整数を表し;
mは、1または2の整数を表し;
nは、0、1または2を表し;そして
R6は、水素、C1-4アルキルまたはハロゲンを表す。
【請求項2】
Aが、
【化3】



(アスタリスクは式(I)のピリジン基に結合される結合を表す。)を表す、請求項1に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項3】
Aが、
【化4】


(アスタリスクは式(I)のピリジン基に結合される結合を表す。)を表す、請求項1に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項4】
Aが、
【化5】


(アスタリスクは式(I)のピリジン基に結合される結合を表す。)を表す、請求項1に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項5】
R1がC1-4アルキルを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項6】
R1がメチルまたはエチルを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項7】
R1がメチルを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項8】
R2がC1-5アルキル、C1-3アルコキシまたはシクロペンチルを表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項9】
R2がC2-5アルキルを表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項10】
R2がエチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチルまたは3-ペンチルを表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項11】
R3、R4およびR6が水素以外の基を表す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項12】
R3が水素を表す、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項13】
R4がC1-4アルキルまたはC1-4アルコキシを表し、R6がC1-4アルキルまたはハロゲンを表す、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項14】
R3が水素を表し、R4がC1-3アルキルまたはメトキシを表し、R6がメチル、エチルまたはクロロを表す、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項15】
R5が、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-4アルキル)-C1-4アルキル、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CONHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-5アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-4アルキル)-C1-4アルコキシ、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54を表す、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項16】
R5が、2,3-ジヒドロキシプロピル、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CONHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、ヒドロキシ-C2-5アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-4アルキル)-C1-4アルコキシ、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54を表す、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項17】
R5が、3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、2,3-ジヒドロキシプロポキシまたは-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54を表す、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、およびこのような化合物の塩。
【請求項18】
以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
N-(3-{4-[5-(2-クロロ-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
3-{4-[5-(2-クロロ-6-イソブチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
N-(3-{4-[5-(2-クロロ-6-イソブチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
3-{4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
3-{4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセタミド、
3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノール、
(R)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
2-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシメチル}-プロパン-1,3-ジオール、
2-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-エタノール、
3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1-オール、
N-(3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
3-{4-[5-(2,6-ジイソブチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
3-{4-[5-(2-クロロ-6-イソプロポキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
N-(3-{4-[5-(2-クロロ-6-イソプロポキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
3-{4-[5-(2-エトキシ-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
3-{4-[5-(2-イソプロポキシ-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(2-イソプロポキシ-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセタミド、
4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノール、
(R)-3-{4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(R)-3-{2-クロロ-4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-{4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-{2-クロロ-4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-{2-クロロ-4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メトキシ-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
N-(3-{4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-(3-{4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-メチル-6-プロピル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-メチル-6-プロピル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-(3-{4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-メトキシ-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2-エチル-4-[3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{4-[5-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
2,6-ジメチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール、
2-エチル-6-メチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール、
(R)-3-{2,6-ジメチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-{2,6-ジメチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(R)-3-{2-エチル-6-メチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-{2-エチル-6-メチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(R)-3-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
N-(3-{2,6-ジメチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2,6-ジメチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((R)-3-{2-エチル-6-メチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2-エチル-6-メチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((R)-3-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2,6-ジメチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((R)-3-{2-エチル-6-メチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2-エチル-6-メチル-4-[5-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
2-{2-エチル-4-[5-(2-イソプロピル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-エタノール、
(S)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソプロピル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
N-(3-{2-エチル-4-[5-(2-イソプロピル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(2-イソプロピル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-メチル-6-プロピル-フェノキシ}-プロピル)-アセタミド、
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソプロピル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
3-{2-クロロ-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
3-{2-クロロ-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メトキシ-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
3-{2-ブロモ-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
1-{2-クロロ-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メトキシ-フェノキシ}-3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロパン-2-オール、
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メチル-フェノキシ}-プロピル)-アセタミド、
N-(3-{2-クロロ-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-(3-{2-クロロ-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
2-クロロ-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メトキシ-フェノール、
(S)-3-{4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-メチル-6-プロピル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-アセタミド、
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-メチル-6-プロピル-フェノキシ}-プロピル)-アセタミド、
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-メトキシ-6-メチル-フェノキシ}-プロピル)-アセタミド、
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
(R)-3-{2-エチル-4-[3-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-{2-エチル-4-[3-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセタミド、
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセタミド、
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
2-エチル-4-{5-[2-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-ピリジン-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-6-メチル-フェノール、
(R)-3-(2-エチル-4-{5-[2-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-ピリジン-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-6-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-(2-エチル-4-{5-[2-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-ピリジン-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-6-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール、
(R)-3-(4-{5-[2-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-ピリジン-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-2-メチル-6-プロピル-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-(4-{5-[2-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-ピリジン-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-2-メチル-6-プロピル-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール、
N-[(R)-3-(2-エチル-4-{5-[2-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-ピリジン-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-6-メチル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-[(S)-3-(2-エチル-4-{5-[2-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-ピリジン-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-6-メチル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-[(R)-3-(4-{5-[2-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-ピリジン-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-2-メチル-6-プロピル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-[(S)-3-(4-{5-[2-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-ピリジン-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-2-メチル-6-プロピル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-2-ヒドロキシ-アセタミド、
3-{4-[5-(2,6-ジエチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
3-{4-[5-(2,6-ジエチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
N-((S)-3-{4-[5-(2,6-ジエチル-ピリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-(3-{4-[5-(2-エトキシ-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
(R)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
(R)-3-{4-[5-(2-シクロペンチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
(S)-3-{4-[5-(2-シクロペンチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
N-((R)-3-{4-[5-(2-シクロペンチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミド、
N-((S)-3-{4-[5-(2-シクロペンチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセタミドおよび
(S)-3-{2-エチル-4-[5-(2-イソブチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-オキサゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール、
並びにこれらの化合物の塩。
【請求項19】
式(II)の化合物、およびこのような化合物の塩:
【化6】



式中、A, R1, R2, R3, R4, R6 及び nは、請求項1に定義された意味を有する。
【請求項20】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項21】
医薬として使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、若しくはこのような化合物の薬学的に許容される塩、または請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項22】
活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防または治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項23】
腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜および皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応;幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病;関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群;鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患;喘息;I型糖尿病;リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;固形癌および腫瘍転移からなる群より選択される疾患もしくは障害の予防または治療のための、請求項22に記載の使用。
【請求項24】
活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防または治療のための、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、NSAID、細胞障害性の薬剤、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニストおよび組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される1つまたはいくつかの薬剤と組み合わせて使用するための医薬組成物の製造のための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩の使用。

【公表番号】特表2010−502695(P2010−502695A)
【公表日】平成22年1月28日(2010.1.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−527264(P2009−527264)
【出願日】平成19年9月6日(2007.9.6)
【国際出願番号】PCT/IB2007/053594
【国際公開番号】WO2008/029371
【国際公開日】平成20年3月13日(2008.3.13)
【出願人】(500226786)アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Actelion Pharmaceuticals Ltd
【住所又は居所原語表記】Gewerbestrass 16,CH−4123 Allschwil,Switzerland
【Fターム(参考)】