共有結合型ダイアボディとその使用
本発明は、ダイアボディ分子と、免疫疾患、感染症、中毒、癌などの様々な疾患および障害の治療における該分子の使用に関する。本発明のダイアボディ分子は、少なくとも２つのエピトープ結合部位（同一のまたは異なる抗原上の同一のまたは異なるエピトープを認識しうる）を形成するように結合している２つのポリペプチド鎖を含むものである。さらに、抗原は同一の分子に由来するものでも、異なる分子に由来するものでもよい。ダイアボディ分子の個々のポリペプチド鎖は、非ペプチド結合型共有結合を介して共有結合されており、例えば、各ポリペプチド鎖内に存在するシステイン残基のジスルフィド結合により共有結合されるが、これに限定されない。特定の実施形態において、本発明のダイアボディ分子は、該分子に抗体様機能性をもたせるFc領域をさらに含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖からなるダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、(i) 第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含む第１のドメイン、(ii) 第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含む第２のドメイン、および(iii) Fcドメインまたはその一部を含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインが共有結合で連結されているが、第１のドメインと第２のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
第２のポリペプチド鎖は、(i) 第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含む第４のドメイン、(ii) 第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含む第５のドメイン、および(iii) Fcドメインを含む第６のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインが共有結合で連結されているが、第４のドメインと第５のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
ここにおいて、第１のドメインと第５のドメインが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位(VL1)(VH1)を形成しており；さらに、第２のドメインと第４のドメインが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位(VL2)(VH2)を形成している；
ことを特徴とする上記ダイアボディ分子。
【請求項２】
第３のドメインがヒンジドメインをさらに含む、請求項１に記載のダイアボディ分子。
【請求項３】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖からなるダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、(i) 第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含む第１のドメイン、(ii) 第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含む第２のドメイン、および(iii) ヒンジドメインとFcドメインまたはその一部を含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインが共有結合で連結されているが、第１のドメインと第２のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
第２のポリペプチド鎖は、(i) 第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含む第４のドメイン、(ii) 第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含む第５のドメイン、および(iii) ヒト軽鎖定常ドメインのＣ末端の少なくとも２〜８アミノ酸残基のアミノ酸配列を含む第６のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインが共有結合で連結されているが、第４のドメインと第５のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
ここにおいて、第１のドメインと第５のドメインが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位(VL1)(VH1)を形成しており；
第２のドメインと第４のドメインが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位(VL2)(VH2)を形成している；
ことを特徴とする上記ダイアボディ分子。
【請求項４】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖からなるダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、(i) 第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含む第１のドメイン、(ii) 第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含む第２のドメイン、および(iii) ヒンジドメインを含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインが共有結合で連結されているが、第１のドメインと第２のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
第２のポリペプチド鎖は、(i) 第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含む第４のドメイン、(ii) 第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含む第５のドメイン、および(iii) ヒト軽鎖定常ドメインのＣ末端の少なくとも２〜８アミノ酸残基のアミノ酸配列を含む第６のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインが共有結合で連結されているが、第４のドメインと第５のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
ここにおいて、第１のドメインと第５のドメインが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位(VL1)(VH1)を形成しており；
第２のドメインと第４のドメインが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位(VL2)(VH2)を形成している；
ことを特徴とする上記ダイアボディ分子。
【請求項５】
ヒト軽鎖がヒトκ軽鎖である、請求項３または４に記載のダイアボディ分子。
【請求項６】
ヒト軽鎖がλ軽鎖である、請求項３または４に記載のダイアボディ分子。
【請求項７】
第６のドメインがＣ末端の６アミノ酸のアミノ酸配列を含み、該配列がPheAsnArgGlyGluCys（配列番号23）である、請求項５に記載のダイアボディ分子。
【請求項８】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖が、第１のポリペプチド鎖上の第１ドメインと第２ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基と、第２のポリペプチド鎖上の第４ドメインと第５ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基の間の少なくとも１個のジスルフィド結合を介して共有結合で連結されている、請求項１、２、３または４に記載のダイアボディ分子。
【請求項９】
第１のポリペプチド鎖上のシステイン残基が第３のドメインにあり、第２のポリペプチド鎖上のシステイン残基が第６のドメインにある、請求項８に記載のダイアボディ分子。
【請求項１０】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖からなるダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、(i) 第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含む第１のドメイン、(ii) 第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含む第２のドメイン、および(iii) Fcドメインまたはその一部を含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインが共有結合で連結されているが、第１のドメインと第２のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
第２のポリペプチド鎖は、(i) 第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含む第４のドメイン、および(ii) 第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含む第５のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインが共有結合で連結されているが、第４のドメインと第５のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
ここにおいて、第１のドメインと第５のドメインが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位(VL1)(VH1)を形成しており；
第２のドメインと第４のドメインが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位(VL2)(VH2)を形成しており；そして
第３のドメインが第１のドメインと第２のドメインの両方のＮ末端側にある；
ことを特徴とする上記ダイアボディ分子。
【請求項１１】
第３のドメインがヒンジ領域をさらに含む、請求項10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１２】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖が、第１のポリペプチド鎖上の第１ドメインと第２ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基と、第２のポリペプチド鎖上の第４ドメインと第５ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基の間の少なくとも１個のジスルフィド結合を介して共有結合で連結されている、請求項10または11に記載のダイアボディ分子。
【請求項１３】
第１のポリペプチド鎖上の前記少なくとも１個のシステイン残基が第１ドメイン、第２ドメインおよび第３ドメインのＣ末端側にあり、第２のポリペプチド鎖上の前記少なくとも１個のシステイン残基が第４ドメインおよび第５ドメインのＣ末端側にある、請求項12に記載のダイアボディ分子。
【請求項１４】
前記分子が野生型第１ドメインに対して第１ドメインの少なくとも１個のアミノ酸改変と、野生型第５ドメインに対して第５ドメインの少なくとも１個のアミノ酸改変を含み、第１ドメインと第５ドメインのそれぞれにおける該少なくとも１個のアミノ酸改変がシステインによる置換を含んでなり、その結果第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖が、第１ドメイン中の置換システイン残基と第５ドメイン中の置換システイン残基の間のジスルフィド結合を介して共有結合で連結される、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１５】
Fcドメインが野生型Fcドメインに対してアミノ酸改変を含み、該アミノ酸改変がアラニンによる215位の置換を含んでなる、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１６】
前記分子が２つの単量体からなり、各単量体が第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖を含んでなり、該単量体同士が各単量体の第１のポリペプチド鎖の第３ドメイン中の少なくとも１個のシステイン残基間の少なくとも１個のジスルフィド結合を介して共有結合で連結される、請求項３、10または11に記載のダイアボディ分子。
【請求項１７】
第１ドメインと第４ドメインがそれぞれ第２ドメインおよび第５ドメインのＮ末端側に位置する、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１８】
第１ドメインと第４ドメインがそれぞれ第２ドメインおよび第５ドメインのＣ末端側に位置する、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１９】
第６ドメインが第４ドメインおよび第５ドメインのＣ末端側にある、請求項１または２に記載のダイアボディ分子。
【請求項２０】
第１および第２ドメイン間の共有結合がペプチド結合である、請求項１、３、４または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項２１】
第４および第５ドメイン間の共有結合がペプチド結合である、請求項１、３、４または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項２２】
第１および第２ドメインが０、１、２、３、４、５、６、７、８または９アミノ酸残基により分離されている、請求項20に記載のダイアボディ分子。
【請求項２３】
第４および第５ドメインが０、１、２、３、４、５、６、７、８または９アミノ酸残基により分離されている、請求項21に記載のダイアボディ分子。
【請求項２４】
第１および第２のポリペプチド鎖からなるダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、(i) 第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含む第１のドメイン、および(ii) 第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含む第２のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインが共有結合で連結されているが、第１のドメインと第２のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
第２のポリペプチド鎖は、(i) 第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含む第３のドメイン、および(ii) 第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含む第４のドメインを含んでなり、第３のドメインと第４のドメインが共有結合で連結されているが、第３のドメインと第４のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
ここにおいて、第１のドメインと第３のドメインが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位(VL1)(VH1)を形成しており、該エピトープ結合部位はCD32Bに対して特異的であり；
第２のドメインと第４のドメインが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位(VL2)(VH2)を形成しており、該エピトープ結合部位はCD16に対して特異的であり；そして
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖が、第１のポリペプチド鎖上の第１ドメインと第２ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基と、第２のポリペプチド鎖上の第３ドメインと第４ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基の間のジスルフィド結合を介して共有結合で連結されており、第１のポリペプチド鎖上の該システイン残基は第１のポリペプチド鎖のＣ末端にはなく、また第２のポリペプチド鎖上の該システイン残基は第２のポリペプチド鎖のＣ末端にはない；
ことを特徴とする上記ダイアボディ分子。
【請求項２５】
第１および第２ドメイン間の共有結合がペプチド結合である、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項２６】
第３および第４ドメイン間の共有結合がペプチド結合である、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項２７】
ジスルフィド結合が第１のポリペプチド鎖上の少なくとも２個のシステイン残基と第２のポリペプチド鎖上の少なくとも２個のシステイン残基の間にある、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項２８】
第１のエピトープと第２のエピトープが異なるものである、請求項１、３、４、10または24に記載のダイアボディ分子。
【請求項２９】
第１のエピトープと第２のエピトープが同一分子に由来するエピトープである、請求項28に記載のダイアボディ分子。
【請求項３０】
第１のエピトープと第２のエピトープが異なる分子に由来するエピトープである、請求項28に記載のダイアボディ分子。
【請求項３１】
第１の免疫グロブリンまたは第２の免疫グロブリンがヒトまたはヒト化免疫グロブリンである、請求項１、３、４、10または24に記載のダイアボディ分子。
【請求項３２】
第１の免疫グロブリンまたは第２の免疫グロブリンがヒト免疫グロブリンであり、該ヒト免疫グロブリンがIgA、IgE、IgD、IgGまたはIgMである、請求項31に記載のダイアボディ分子。
【請求項３３】
ヒト免疫グロブリンがIgGであり、該IgGがIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される、請求項32に記載のダイアボディ分子。
【請求項３４】
FcドメインがヒトFcドメインである、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項３５】
FcドメインがIgA、IgE、IgD、IgGまたはIgMのFcドメインである、請求項34に記載のダイアボディ分子。
【請求項３６】
FcドメインがIgGのFcドメインであり、該IgGがIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される、請求項35に記載のダイアボディ分子。
【請求項３７】
少なくとも１つのエピトープ結合部位がＢ細胞、Ｔ細胞、食細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、または樹状細胞に対して特異的である、請求項１、３、４または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項３８】
少なくとも１つのエピトープ結合部位が細胞表面マーカーに対して特異的である、請求項１、３、４または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項３９】
細胞表面マーカーがFc受容体である、請求項38に記載のダイアボディ分子。
【請求項４０】
Fc受容体が活性化性Fc受容体である、請求項39に記載のダイアボディ分子。
【請求項４１】
Fc受容体が抑制性Fc受容体である、請求項39に記載のダイアボディ分子。
【請求項４２】
Fc受容体がFcγ受容体である、請求項39に記載のダイアボディ分子。
【請求項４３】
Fcγ受容体がFcγRI、FcγRIIまたはFcγRIII受容体である、請求項42に記載のダイアボディ分子。
【請求項４４】
Fcγ受容体がFcγRIII受容体であり、該FcγRIII受容体がFcγRIIIA(CD16A)受容体またはFcγRIIIB(CD16B)受容体である、請求項43に記載のダイアボディ分子。
【請求項４５】
FcγRIII受容体がFcγRIIIA(CD16A)受容体である、請求項44に記載のダイアボディ分子。
【請求項４６】
第１のエピトープ結合部位を構成するVL1領域とVH1領域が第１の免疫グロブリンに由来し、該免疫グロブリンが抗体3G8である、請求項42に記載のダイアボディ分子。
【請求項４７】
第２のエピトープ結合部位を構成するVL1領域とVH1領域が第２の免疫グロブリンに由来し、該免疫グロブリンが抗体3G8である、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項４８】
抗体3G8がヒト化されている、請求項46に記載のダイアボディ分子。
【請求項４９】
抗体3G8がヒト化されている、請求項47に記載のダイアボディ分子。
【請求項５０】
VL1領域が配列番号73のアミノ酸配列を含み、VH1領域が配列番号71のアミノ酸配列を含む、請求項48に記載のダイアボディ分子。
【請求項５１】
VL1領域が配列番号73のアミノ酸配列を含み、VH1領域が配列番号71のアミノ酸配列を含む、請求項49に記載のダイアボディ分子。
【請求項５２】
Fcγ受容体がFcγRII受容体であり、該FcγRII受容体がFcγRIIA(CD32A)受容体またはFcγRIIB(CD32B)受容体である、請求項43に記載のダイアボディ分子。
【請求項５３】
FcγRII受容体がFcγRIIA(CD32A)受容体である、請求項52に記載のダイアボディ分子。
【請求項５４】
第１のエピトープ結合部位を構成するVL1領域とVH1領域が第１の免疫グロブリンに由来し、該免疫グロブリンが抗体IV.3である、請求項53に記載のダイアボディ分子。
【請求項５５】
抗体IV.3がヒト化されている、請求項54に記載のダイアボディ分子。
【請求項５６】
FcγRII受容体がFcγRIIB(CD32B)受容体である、請求項53に記載のダイアボディ分子。
【請求項５７】
第１のエピトープ結合部位を構成するVL1領域とVH1領域が第１の免疫グロブリンに由来し、該免疫グロブリンが抗体2B6である、請求項56に記載のダイアボディ分子。
【請求項５８】
第１のエピトープ結合部位を構成するVL1領域とVH1領域が第１の免疫グロブリンに由来し、該免疫グロブリンが抗体2B6である、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項５９】
抗体2B6がヒト化されている、請求項57に記載のダイアボディ分子。
【請求項６０】
抗体2B6がヒト化されている、請求項58に記載のダイアボディ分子。
【請求項６１】
VL1領域が配列番号41、配列番号42、配列番号43のアミノ酸配列を含み、VH1領域が配列番号40のアミノ酸配列を含む、請求項59に記載のダイアボディ分子。
【請求項６２】
VL1領域が配列番号41、配列番号42、配列番号43のアミノ酸配列を含み、VH1領域が配列番号40のアミノ酸配列を含む、請求項60に記載のダイアボディ分子。
【請求項６３】
VL1領域が野生型2B6 VL1領域に対してアミノ酸改変を含み、該アミノ酸改変がシステインによる105位の置換からなり、かつVH1領域が野生型2B6 VH1領域に対してアミノ酸改変を含み、該アミノ酸改変がシステインによる44位の置換からなる、請求項59に記載のダイアボディ分子。
【請求項６４】
VL1領域が野生型2B6 VL1領域に対してアミノ酸改変を含み、該アミノ酸改変がシステインによる105位の置換からなり、かつVH1領域が野生型2B6 VH1領域に対してアミノ酸改変を含み、該アミノ酸改変がシステインによる44位の置換からなる、請求項60に記載のダイアボディ分子。
【請求項６５】
第２のエピトープ結合部位が病原性抗原に対して特異的である、請求項42に記載のダイアボディ分子。
【請求項６６】
病原性抗原が腫瘍抗原、細菌抗原、ウイルス抗原または自己免疫抗原である、請求項65に記載のダイアボディ分子。
【請求項６７】
病原性抗原が細菌抗原である、請求項66に記載のダイアボディ分子。
【請求項６８】
細菌抗原がリポ多糖である、請求項67に記載のダイアボディ分子。
【請求項６９】
病原性抗原がウイルス抗原である、請求項66に記載のダイアボディ分子。
【請求項７０】
ウイルス抗原がヒト免疫不全ウイルス、アデノウイルスおよび肝炎ウイルスに由来する抗原からなる群より選択される、請求項69に記載のダイアボディ分子。
【請求項７１】
病原性抗原が自己免疫抗原である、請求項66に記載のダイアボディ分子。
【請求項７２】
自己免疫抗原がDNA、RNAおよびコラーゲンからなる群より選択される、請求項71に記載のダイアボディ分子。
【請求項７３】
第２のエピトープ結合部位が毒素に対して特異的である、請求項38に記載のダイアボディ分子。
【請求項７４】
第２のエピトープ結合部位が薬物に対して特異的である、請求項38に記載のダイアボディ分子。
【請求項７５】
第２のエピトープ結合部位が毒素に対して特異的である、請求項39に記載のダイアボディ分子。
【請求項７６】
第２のエピトープ結合部位が薬物に対して特異的である、請求項39に記載のダイアボディ分子。
【請求項７７】
第１のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的である、請求項１に記載のダイアボディ分子。
【請求項７８】
第１のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的である、請求項３に記載のダイアボディ分子。
【請求項７９】
第１のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的である、請求項４に記載のダイアボディ分子。
【請求項８０】
第１のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的である、請求項10に記載のダイアボディ分子。
【請求項８１】
第１のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的である、請求項11に記載のダイアボディ分子。
【請求項８２】
第１のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的である、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項８３】
第１のポリペプチド鎖が配列番号14のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号15のアミノ酸配列を含む、請求項77に記載のダイアボディ分子。
【請求項８４】
第１のポリペプチド鎖が配列番号18のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項78に記載のダイアボディ分子。
【請求項８５】
第１のポリペプチド鎖が配列番号19のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項81に記載のダイアボディ分子。
【請求項８６】
第１のポリペプチド鎖が配列番号20のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項80に記載のダイアボディ分子。
【請求項８７】
第１のポリペプチド鎖が配列番号９のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号11のアミノ酸配列を含む、請求項82に記載のダイアボディ分子。
【請求項８８】
第１のポリペプチド鎖が配列番号11のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項82に記載のダイアボディ分子。
【請求項８９】
第３のドメインが変異型Fc領域を含み、該変異型Fc領域が野生型Fc領域に対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含んでなる、請求項１、３、４または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項９０】
前記改変がFc領域とFc受容体間の結合親和性を改変させる、請求項89に記載のダイアボディ分子。
【請求項９１】
前記改変がFc領域とFc受容体間の結合をゼロにする、請求項90に記載のダイアボディ分子。
【請求項９２】
請求項１、３、４、10または24に記載のダイアボディ分子の第１のポリペプチド鎖または第２のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸。
【請求項９３】
請求項１、３、４、10または24に記載のダイアボディ分子の第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸。
【請求項９４】
請求項92に記載の核酸を含有するベクター。
【請求項９５】
請求項93に記載の核酸を含有するベクター。
【請求項９６】
発現ベクターである、請求項94に記載のベクター。
【請求項９７】
発現ベクターである、請求項95に記載のベクター。
【請求項９８】
請求項94に記載の核酸を含有する宿主細胞。
【請求項９９】
請求項95に記載の核酸を含有する宿主細胞。
【請求項１００】
ダイアボディ分子の組換え生産方法であって、
a. 請求項98に記載の宿主細胞を、ダイアボディ分子の発現に好適な条件下に培地中で培養し、
b. 該培地からダイアボディ分子を回収する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項１０１】
ダイアボディ分子の組換え生産方法であって、
a. 請求項98に記載の宿主細胞を、ダイアボディ分子の発現に好適な条件下に培地中で培養し、
b. 該培地からダイアボディ分子を回収する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項１０２】
病原性抗原により特徴づけられる疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項66に記載のダイアボディ分子を投与することを含んでなり、該ダイアボディ分子が該病原性抗原と結合するものである、上記方法。
【請求項１０３】
前記疾患または障害が癌である、請求項102に記載の方法。
【請求項１０４】
前記疾患または障害が感染性疾患である、請求項102に記載の方法。
【請求項１０５】
病原性抗原に対する免疫寛容の誘発方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項66に記載のダイアボディ分子を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１０６】
解毒方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項73に記載のダイアボディ分子を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１０７】
解毒方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項74に記載のダイアボディ分子を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１０８】
第１のエピトープと第２のエピトープが異なる細胞に由来するものである、請求項28に記載のダイアボディ分子。
【請求項１０９】
Fcドメイン部分がCH2欠失部分からなる、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１１０】
Fcドメイン部分がCH3欠失部分からなる、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１１１】
前記分子が二量体であり、該二量体が
(a) 前記第１のポリペプチド鎖と前記第２のポリペプチド鎖の対からなる第１の単量体、および
(b) 前記第１のポリペプチド鎖と前記第２のポリペプチド鎖の対からなる第２の単量体、
からなり、第１および第２の単量体が各単量体の第１のポリペプチド鎖の第３ドメイン中の少なくとも１個のシステイン残基間の少なくとも１つのジスルフィド結合を介して共有結合で連結されている、請求項３、10または11に記載のダイアボディ分子。
【請求項１１２】
第１の単量体と第２の単量体が同一のものである、請求項111に記載のダイアボディ分子。
【請求項１１３】
第１の単量体と第２の単量体が異なるものである、請求項112に記載のダイアボディ分子。
【請求項１】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖からなるダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、(i) 第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含む第１のドメイン、(ii) 第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含む第２のドメイン、および(iii) Fcドメインまたはその一部を含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインが共有結合で連結されているが、第１のドメインと第２のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
第２のポリペプチド鎖は、(i) 第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含む第４のドメイン、(ii) 第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含む第５のドメイン、および(iii) Fcドメインを含む第６のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインが共有結合で連結されているが、第４のドメインと第５のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
ここにおいて、第１のドメインと第５のドメインが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位(VL1)(VH1)を形成しており；さらに、第２のドメインと第４のドメインが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位(VL2)(VH2)を形成している；
ことを特徴とする上記ダイアボディ分子。
【請求項２】
第３のドメインがヒンジドメインをさらに含む、請求項１に記載のダイアボディ分子。
【請求項３】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖からなるダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、(i) 第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含む第１のドメイン、(ii) 第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含む第２のドメイン、および(iii) ヒンジドメインとFcドメインまたはその一部を含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインが共有結合で連結されているが、第１のドメインと第２のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
第２のポリペプチド鎖は、(i) 第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含む第４のドメイン、(ii) 第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含む第５のドメイン、および(iii) ヒト軽鎖定常ドメインのＣ末端の少なくとも２〜８アミノ酸残基のアミノ酸配列を含む第６のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインが共有結合で連結されているが、第４のドメインと第５のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
ここにおいて、第１のドメインと第５のドメインが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位(VL1)(VH1)を形成しており；
第２のドメインと第４のドメインが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位(VL2)(VH2)を形成している；
ことを特徴とする上記ダイアボディ分子。
【請求項４】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖からなるダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、(i) 第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含む第１のドメイン、(ii) 第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含む第２のドメイン、および(iii) ヒンジドメインを含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインが共有結合で連結されているが、第１のドメインと第２のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
第２のポリペプチド鎖は、(i) 第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含む第４のドメイン、(ii) 第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含む第５のドメイン、および(iii) ヒト軽鎖定常ドメインのＣ末端の少なくとも２〜８アミノ酸残基のアミノ酸配列を含む第６のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインが共有結合で連結されているが、第４のドメインと第５のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
ここにおいて、第１のドメインと第５のドメインが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位(VL1)(VH1)を形成しており；
第２のドメインと第４のドメインが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位(VL2)(VH2)を形成している；
ことを特徴とする上記ダイアボディ分子。
【請求項５】
ヒト軽鎖がヒトκ軽鎖である、請求項３または４に記載のダイアボディ分子。
【請求項６】
ヒト軽鎖がλ軽鎖である、請求項３または４に記載のダイアボディ分子。
【請求項７】
第６のドメインがＣ末端の６アミノ酸のアミノ酸配列を含み、該配列がPheAsnArgGlyGluCys（配列番号23）である、請求項５に記載のダイアボディ分子。
【請求項８】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖が、第１のポリペプチド鎖上の第１ドメインと第２ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基と、第２のポリペプチド鎖上の第４ドメインと第５ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基の間の少なくとも１個のジスルフィド結合を介して共有結合で連結されている、請求項１、２、３または４に記載のダイアボディ分子。
【請求項９】
第１のポリペプチド鎖上のシステイン残基が第３のドメインにあり、第２のポリペプチド鎖上のシステイン残基が第６のドメインにある、請求項８に記載のダイアボディ分子。
【請求項１０】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖からなるダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、(i) 第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含む第１のドメイン、(ii) 第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含む第２のドメイン、および(iii) Fcドメインまたはその一部を含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインが共有結合で連結されているが、第１のドメインと第２のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
第２のポリペプチド鎖は、(i) 第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含む第４のドメイン、および(ii) 第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含む第５のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインが共有結合で連結されているが、第４のドメインと第５のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
ここにおいて、第１のドメインと第５のドメインが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位(VL1)(VH1)を形成しており；
第２のドメインと第４のドメインが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位(VL2)(VH2)を形成しており；そして
第３のドメインが第１のドメインと第２のドメインの両方のＮ末端側にある；
ことを特徴とする上記ダイアボディ分子。
【請求項１１】
第３のドメインがヒンジ領域をさらに含む、請求項10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１２】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖が、第１のポリペプチド鎖上の第１ドメインと第２ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基と、第２のポリペプチド鎖上の第４ドメインと第５ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基の間の少なくとも１個のジスルフィド結合を介して共有結合で連結されている、請求項10または11に記載のダイアボディ分子。
【請求項１３】
第１のポリペプチド鎖上の前記少なくとも１個のシステイン残基が第１ドメイン、第２ドメインおよび第３ドメインのＣ末端側にあり、第２のポリペプチド鎖上の前記少なくとも１個のシステイン残基が第４ドメインおよび第５ドメインのＣ末端側にある、請求項12に記載のダイアボディ分子。
【請求項１４】
前記分子が野生型第１ドメインに対して第１ドメインの少なくとも１個のアミノ酸改変と、野生型第５ドメインに対して第５ドメインの少なくとも１個のアミノ酸改変を含み、第１ドメインと第５ドメインのそれぞれにおける該少なくとも１個のアミノ酸改変がシステインによる置換を含んでなり、その結果第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖が、第１ドメイン中の置換システイン残基と第５ドメイン中の置換システイン残基の間のジスルフィド結合を介して共有結合で連結される、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１５】
Fcドメインが野生型Fcドメインに対してアミノ酸改変を含み、該アミノ酸改変がアラニンによる215位の置換を含んでなる、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１６】
前記分子が２つの単量体からなり、各単量体が第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖を含んでなり、該単量体同士が各単量体の第１のポリペプチド鎖の第３ドメイン中の少なくとも１個のシステイン残基間の少なくとも１個のジスルフィド結合を介して共有結合で連結される、請求項３、10または11に記載のダイアボディ分子。
【請求項１７】
第１ドメインと第４ドメインがそれぞれ第２ドメインおよび第５ドメインのＮ末端側に位置する、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１８】
第１ドメインと第４ドメインがそれぞれ第２ドメインおよび第５ドメインのＣ末端側に位置する、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１９】
第６ドメインが第４ドメインおよび第５ドメインのＣ末端側にある、請求項１または２に記載のダイアボディ分子。
【請求項２０】
第１および第２ドメイン間の共有結合がペプチド結合である、請求項１、３、４または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項２１】
第４および第５ドメイン間の共有結合がペプチド結合である、請求項１、３、４または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項２２】
第１および第２ドメインが０、１、２、３、４、５、６、７、８または９アミノ酸残基により分離されている、請求項20に記載のダイアボディ分子。
【請求項２３】
第４および第５ドメインが０、１、２、３、４、５、６、７、８または９アミノ酸残基により分離されている、請求項21に記載のダイアボディ分子。
【請求項２４】
第１および第２のポリペプチド鎖からなるダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、(i) 第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含む第１のドメイン、および(ii) 第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含む第２のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインが共有結合で連結されているが、第１のドメインと第２のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
第２のポリペプチド鎖は、(i) 第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含む第３のドメイン、および(ii) 第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含む第４のドメインを含んでなり、第３のドメインと第４のドメインが共有結合で連結されているが、第３のドメインと第４のドメインはエピトープ結合部位を形成するように会合することはなく；
ここにおいて、第１のドメインと第３のドメインが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位(VL1)(VH1)を形成しており、該エピトープ結合部位はCD32Bに対して特異的であり；
第２のドメインと第４のドメインが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位(VL2)(VH2)を形成しており、該エピトープ結合部位はCD16に対して特異的であり；そして
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖が、第１のポリペプチド鎖上の第１ドメインと第２ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基と、第２のポリペプチド鎖上の第３ドメインと第４ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基の間のジスルフィド結合を介して共有結合で連結されており、第１のポリペプチド鎖上の該システイン残基は第１のポリペプチド鎖のＣ末端にはなく、また第２のポリペプチド鎖上の該システイン残基は第２のポリペプチド鎖のＣ末端にはない；
ことを特徴とする上記ダイアボディ分子。
【請求項２５】
第１および第２ドメイン間の共有結合がペプチド結合である、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項２６】
第３および第４ドメイン間の共有結合がペプチド結合である、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項２７】
ジスルフィド結合が第１のポリペプチド鎖上の少なくとも２個のシステイン残基と第２のポリペプチド鎖上の少なくとも２個のシステイン残基の間にある、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項２８】
第１のエピトープと第２のエピトープが異なるものである、請求項１、３、４、10または24に記載のダイアボディ分子。
【請求項２９】
第１のエピトープと第２のエピトープが同一分子に由来するエピトープである、請求項28に記載のダイアボディ分子。
【請求項３０】
第１のエピトープと第２のエピトープが異なる分子に由来するエピトープである、請求項28に記載のダイアボディ分子。
【請求項３１】
第１の免疫グロブリンまたは第２の免疫グロブリンがヒトまたはヒト化免疫グロブリンである、請求項１、３、４、10または24に記載のダイアボディ分子。
【請求項３２】
第１の免疫グロブリンまたは第２の免疫グロブリンがヒト免疫グロブリンであり、該ヒト免疫グロブリンがIgA、IgE、IgD、IgGまたはIgMである、請求項31に記載のダイアボディ分子。
【請求項３３】
ヒト免疫グロブリンがIgGであり、該IgGがIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される、請求項32に記載のダイアボディ分子。
【請求項３４】
FcドメインがヒトFcドメインである、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項３５】
FcドメインがIgA、IgE、IgD、IgGまたはIgMのFcドメインである、請求項34に記載のダイアボディ分子。
【請求項３６】
FcドメインがIgGのFcドメインであり、該IgGがIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される、請求項35に記載のダイアボディ分子。
【請求項３７】
少なくとも１つのエピトープ結合部位がＢ細胞、Ｔ細胞、食細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、または樹状細胞に対して特異的である、請求項１、３、４または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項３８】
少なくとも１つのエピトープ結合部位が細胞表面マーカーに対して特異的である、請求項１、３、４または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項３９】
細胞表面マーカーがFc受容体である、請求項38に記載のダイアボディ分子。
【請求項４０】
Fc受容体が活性化性Fc受容体である、請求項39に記載のダイアボディ分子。
【請求項４１】
Fc受容体が抑制性Fc受容体である、請求項39に記載のダイアボディ分子。
【請求項４２】
Fc受容体がFcγ受容体である、請求項39に記載のダイアボディ分子。
【請求項４３】
Fcγ受容体がFcγRI、FcγRIIまたはFcγRIII受容体である、請求項42に記載のダイアボディ分子。
【請求項４４】
Fcγ受容体がFcγRIII受容体であり、該FcγRIII受容体がFcγRIIIA(CD16A)受容体またはFcγRIIIB(CD16B)受容体である、請求項43に記載のダイアボディ分子。
【請求項４５】
FcγRIII受容体がFcγRIIIA(CD16A)受容体である、請求項44に記載のダイアボディ分子。
【請求項４６】
第１のエピトープ結合部位を構成するVL1領域とVH1領域が第１の免疫グロブリンに由来し、該免疫グロブリンが抗体3G8である、請求項42に記載のダイアボディ分子。
【請求項４７】
第２のエピトープ結合部位を構成するVL1領域とVH1領域が第２の免疫グロブリンに由来し、該免疫グロブリンが抗体3G8である、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項４８】
抗体3G8がヒト化されている、請求項46に記載のダイアボディ分子。
【請求項４９】
抗体3G8がヒト化されている、請求項47に記載のダイアボディ分子。
【請求項５０】
VL1領域が配列番号73のアミノ酸配列を含み、VH1領域が配列番号71のアミノ酸配列を含む、請求項48に記載のダイアボディ分子。
【請求項５１】
VL1領域が配列番号73のアミノ酸配列を含み、VH1領域が配列番号71のアミノ酸配列を含む、請求項49に記載のダイアボディ分子。
【請求項５２】
Fcγ受容体がFcγRII受容体であり、該FcγRII受容体がFcγRIIA(CD32A)受容体またはFcγRIIB(CD32B)受容体である、請求項43に記載のダイアボディ分子。
【請求項５３】
FcγRII受容体がFcγRIIA(CD32A)受容体である、請求項52に記載のダイアボディ分子。
【請求項５４】
第１のエピトープ結合部位を構成するVL1領域とVH1領域が第１の免疫グロブリンに由来し、該免疫グロブリンが抗体IV.3である、請求項53に記載のダイアボディ分子。
【請求項５５】
抗体IV.3がヒト化されている、請求項54に記載のダイアボディ分子。
【請求項５６】
FcγRII受容体がFcγRIIB(CD32B)受容体である、請求項53に記載のダイアボディ分子。
【請求項５７】
第１のエピトープ結合部位を構成するVL1領域とVH1領域が第１の免疫グロブリンに由来し、該免疫グロブリンが抗体2B6である、請求項56に記載のダイアボディ分子。
【請求項５８】
第１のエピトープ結合部位を構成するVL1領域とVH1領域が第１の免疫グロブリンに由来し、該免疫グロブリンが抗体2B6である、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項５９】
抗体2B6がヒト化されている、請求項57に記載のダイアボディ分子。
【請求項６０】
抗体2B6がヒト化されている、請求項58に記載のダイアボディ分子。
【請求項６１】
VL1領域が配列番号41、配列番号42、配列番号43のアミノ酸配列を含み、VH1領域が配列番号40のアミノ酸配列を含む、請求項59に記載のダイアボディ分子。
【請求項６２】
VL1領域が配列番号41、配列番号42、配列番号43のアミノ酸配列を含み、VH1領域が配列番号40のアミノ酸配列を含む、請求項60に記載のダイアボディ分子。
【請求項６３】
VL1領域が野生型2B6 VL1領域に対してアミノ酸改変を含み、該アミノ酸改変がシステインによる105位の置換からなり、かつVH1領域が野生型2B6 VH1領域に対してアミノ酸改変を含み、該アミノ酸改変がシステインによる44位の置換からなる、請求項59に記載のダイアボディ分子。
【請求項６４】
VL1領域が野生型2B6 VL1領域に対してアミノ酸改変を含み、該アミノ酸改変がシステインによる105位の置換からなり、かつVH1領域が野生型2B6 VH1領域に対してアミノ酸改変を含み、該アミノ酸改変がシステインによる44位の置換からなる、請求項60に記載のダイアボディ分子。
【請求項６５】
第２のエピトープ結合部位が病原性抗原に対して特異的である、請求項42に記載のダイアボディ分子。
【請求項６６】
病原性抗原が腫瘍抗原、細菌抗原、ウイルス抗原または自己免疫抗原である、請求項65に記載のダイアボディ分子。
【請求項６７】
病原性抗原が細菌抗原である、請求項66に記載のダイアボディ分子。
【請求項６８】
細菌抗原がリポ多糖である、請求項67に記載のダイアボディ分子。
【請求項６９】
病原性抗原がウイルス抗原である、請求項66に記載のダイアボディ分子。
【請求項７０】
ウイルス抗原がヒト免疫不全ウイルス、アデノウイルスおよび肝炎ウイルスに由来する抗原からなる群より選択される、請求項69に記載のダイアボディ分子。
【請求項７１】
病原性抗原が自己免疫抗原である、請求項66に記載のダイアボディ分子。
【請求項７２】
自己免疫抗原がDNA、RNAおよびコラーゲンからなる群より選択される、請求項71に記載のダイアボディ分子。
【請求項７３】
第２のエピトープ結合部位が毒素に対して特異的である、請求項38に記載のダイアボディ分子。
【請求項７４】
第２のエピトープ結合部位が薬物に対して特異的である、請求項38に記載のダイアボディ分子。
【請求項７５】
第２のエピトープ結合部位が毒素に対して特異的である、請求項39に記載のダイアボディ分子。
【請求項７６】
第２のエピトープ結合部位が薬物に対して特異的である、請求項39に記載のダイアボディ分子。
【請求項７７】
第１のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的である、請求項１に記載のダイアボディ分子。
【請求項７８】
第１のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的である、請求項３に記載のダイアボディ分子。
【請求項７９】
第１のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的である、請求項４に記載のダイアボディ分子。
【請求項８０】
第１のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的である、請求項10に記載のダイアボディ分子。
【請求項８１】
第１のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的である、請求項11に記載のダイアボディ分子。
【請求項８２】
第１のエピトープ結合部位がCD32Bに特異的で、第２のエピトープ結合部位がCD16Aに特異的である、請求項24に記載のダイアボディ分子。
【請求項８３】
第１のポリペプチド鎖が配列番号14のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号15のアミノ酸配列を含む、請求項77に記載のダイアボディ分子。
【請求項８４】
第１のポリペプチド鎖が配列番号18のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項78に記載のダイアボディ分子。
【請求項８５】
第１のポリペプチド鎖が配列番号19のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項81に記載のダイアボディ分子。
【請求項８６】
第１のポリペプチド鎖が配列番号20のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項80に記載のダイアボディ分子。
【請求項８７】
第１のポリペプチド鎖が配列番号９のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号11のアミノ酸配列を含む、請求項82に記載のダイアボディ分子。
【請求項８８】
第１のポリペプチド鎖が配列番号11のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項82に記載のダイアボディ分子。
【請求項８９】
第３のドメインが変異型Fc領域を含み、該変異型Fc領域が野生型Fc領域に対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含んでなる、請求項１、３、４または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項９０】
前記改変がFc領域とFc受容体間の結合親和性を改変させる、請求項89に記載のダイアボディ分子。
【請求項９１】
前記改変がFc領域とFc受容体間の結合をゼロにする、請求項90に記載のダイアボディ分子。
【請求項９２】
請求項１、３、４、10または24に記載のダイアボディ分子の第１のポリペプチド鎖または第２のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸。
【請求項９３】
請求項１、３、４、10または24に記載のダイアボディ分子の第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸。
【請求項９４】
請求項92に記載の核酸を含有するベクター。
【請求項９５】
請求項93に記載の核酸を含有するベクター。
【請求項９６】
発現ベクターである、請求項94に記載のベクター。
【請求項９７】
発現ベクターである、請求項95に記載のベクター。
【請求項９８】
請求項94に記載の核酸を含有する宿主細胞。
【請求項９９】
請求項95に記載の核酸を含有する宿主細胞。
【請求項１００】
ダイアボディ分子の組換え生産方法であって、
a. 請求項98に記載の宿主細胞を、ダイアボディ分子の発現に好適な条件下に培地中で培養し、
b. 該培地からダイアボディ分子を回収する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項１０１】
ダイアボディ分子の組換え生産方法であって、
a. 請求項98に記載の宿主細胞を、ダイアボディ分子の発現に好適な条件下に培地中で培養し、
b. 該培地からダイアボディ分子を回収する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項１０２】
病原性抗原により特徴づけられる疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項66に記載のダイアボディ分子を投与することを含んでなり、該ダイアボディ分子が該病原性抗原と結合するものである、上記方法。
【請求項１０３】
前記疾患または障害が癌である、請求項102に記載の方法。
【請求項１０４】
前記疾患または障害が感染性疾患である、請求項102に記載の方法。
【請求項１０５】
病原性抗原に対する免疫寛容の誘発方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項66に記載のダイアボディ分子を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１０６】
解毒方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項73に記載のダイアボディ分子を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１０７】
解毒方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項74に記載のダイアボディ分子を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１０８】
第１のエピトープと第２のエピトープが異なる細胞に由来するものである、請求項28に記載のダイアボディ分子。
【請求項１０９】
Fcドメイン部分がCH2欠失部分からなる、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１１０】
Fcドメイン部分がCH3欠失部分からなる、請求項１、３または10に記載のダイアボディ分子。
【請求項１１１】
前記分子が二量体であり、該二量体が
(a) 前記第１のポリペプチド鎖と前記第２のポリペプチド鎖の対からなる第１の単量体、および
(b) 前記第１のポリペプチド鎖と前記第２のポリペプチド鎖の対からなる第２の単量体、
からなり、第１および第２の単量体が各単量体の第１のポリペプチド鎖の第３ドメイン中の少なくとも１個のシステイン残基間の少なくとも１つのジスルフィド結合を介して共有結合で連結されている、請求項３、10または11に記載のダイアボディ分子。
【請求項１１２】
第１の単量体と第２の単量体が同一のものである、請求項111に記載のダイアボディ分子。
【請求項１１３】
第１の単量体と第２の単量体が異なるものである、請求項112に記載のダイアボディ分子。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６Ａ−Ｃ】
【図７Ａ−Ｃ】
【図７Ｄ−Ｅ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６Ａ−Ｃ】
【図７Ａ−Ｃ】
【図７Ｄ−Ｅ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２００９−５０８４６６（Ｐ２００９−５０８４６６Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０６８１６（Ｐ２００８−５０６８１６）
【出願日】平成１８年４月１７日（２００６．４．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４４８１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１３６６５
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０４４３８７２７）マクロジェニクス，インコーポレーテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１７日（２００６．４．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４４８１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１３６６５
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０４４３８７２７）マクロジェニクス，インコーポレーテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
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