本発明は、ダイアボディ分子と、免疫疾患、感染症、中毒、癌などの様々な疾患及び障害の治療における該分子の使用に関する。本発明のダイアボディ分子は、同一又は異なる抗原上の同一又は異なるエピトープを認識しうる、少なくとも２つのエピトープ結合部位を形成するように会合している２つのポリペプチド鎖を有する。更に、抗原は同一の分子に由来しても、異なる分子に由来してもよい。ダイアボディ分子の個々のポリペプチド鎖は、例えば、これに限定されないが、各ポリペプチド鎖内に存在するシステイン残基のジスルフィド結合により非ペプチド結合型共有結合を介して共有結合されていてよい。特定の実施形態においては、本発明のダイアボディ分子はＦｃ領域を更に有し、これにより抗体様の機能を分子中に遺伝子操作的に導入できる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖を有するダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、（ｉ）第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ１）を含む第１のドメイン、（ｉｉ）第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ２）を含む第２のドメイン、及び（ｉｉｉ）Ｆｃドメイン又はその一部を含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインとは、第１のドメインと第２のドメインとが会合してエピトープ結合部位を形成しないように共有結合で連結されており、
第２のポリペプチド鎖は、（ｉ）第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ２）を含む第４のドメイン、（ｉｉ）第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ１）を含む第５のドメイン、及び（ｉｉｉ）Ｆｃドメインを含む第６のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインとは、第４のドメインと第５のドメインとが会合してエピトープ結合部位を形成しないように共有結合で連結されており、
第１のドメインと第５のドメインとが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位（ＶＬ１）（ＶＨ１）を形成しており、
第２のドメインと第４のドメインとが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位（ＶＬ２）（ＶＨ２）を形成しており、
（１）前記第２のドメインと前記第３のドメイン、又は
（２）前記第５のドメインと前記第６のドメイン
が、配列番号２７８〜２９８からなる群から選択される配列を有する介在性ポリペプチドリンカーにより互いに連結されている、
ことを特徴とするダイアボディ分子。
【請求項２】
第３のドメインがヒンジドメインを更に含む請求項１に記載のダイアボディ分子。
【請求項３】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖を有するダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、（ｉ）第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ１）を含む第１のドメイン、（ｉｉ）第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ２）を含む第２のドメイン、及び（ｉｉｉ）ヒンジドメインとＦｃドメイン又はその一部を含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインとは、第１のドメインと第２のドメインとが会合してエピトープ結合部位を形成しないように共有結合で連結されており、
第２のポリペプチド鎖は、（ｉ）第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ２）を含む第４のドメイン、（ｉｉ）第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ１）を含む第５のドメイン、及び（ｉｉｉ）ヒト軽鎖定常ドメインのＣ末端の少なくとも２〜８アミノ酸残基のアミノ酸配列を含む第６のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインとは、第４のドメインと第５のドメインとが会合してエピトープ結合部位を形成しないように共有結合で連結されており、
第１のドメインと第５のドメインとが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位（ＶＬ１）（ＶＨ１）を形成しており、
第２のドメインと第４のドメインとが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位（ＶＬ２）（ＶＨ２）を形成しており、
（１）前記第２のドメインと前記第３のドメイン、又は
（２）前記第５のドメインと前記第６のドメイン
が、配列番号２７８〜２９８からなる群から選択される配列を有する介在性ポリペプチドリンカーにより互いに連結されている、
ことを特徴とするダイアボディ分子。
【請求項４】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖を有するダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、（ｉ）第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ１）を含む第１のドメイン、（ｉｉ）第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ２）を含む第２のドメイン、及び（ｉｉｉ）ヒンジドメインを含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインとは、第１のドメインと第２のドメインとが会合してエピトープ結合部位を形成しないように共有結合で連結されており、
第２のポリペプチド鎖は、（ｉ）第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ２）を含む第４のドメイン、（ｉｉ）第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ１）を含む第５のドメイン、及び（ｉｉｉ）ヒト軽鎖定常ドメインのＣ末端の少なくとも２〜８アミノ酸残基のアミノ酸配列を含む第６のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインとは、第４のドメインと第５のドメインとが会合してエピトープ結合部位を形成しないように共有結合で連結されており、
第１のドメインと第５のドメインとが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位（ＶＬ１）（ＶＨ１）を形成しており、
第２のドメインと第４のドメインとが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位（ＶＬ２）（ＶＨ２）を形成しており、
（１）前記第２のドメインと前記第３のドメイン、又は
（２）前記第５のドメインと前記第６のドメイン
が、配列番号２７８〜２９８からなる群から選択される配列を有する介在性ポリペプチドリンカーにより互いに連結されている、
ことを特徴とするダイアボディ分子。
【請求項５】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖を有するダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、（ｉ）第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ１）を含む第１のドメイン、（ｉｉ）第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ２）を含む第２のドメイン、及び（ｉｉｉ）Ｆｃドメイン又はその一部を含む第３のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインとは、第１のドメインと第２のドメインとが会合してエピトープ結合部位を形成しないように共有結合で連結されており、
第２のポリペプチド鎖は、（ｉ）第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ２）を含む第４のドメイン、及び（ｉｉ）第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ１）を含む第５のドメインを含んでなり、第４のドメインと第５のドメインとは、第４のドメインと第５のドメインとが会合してエピトープ結合部位を形成しないように共有結合で連結されており、
第１のドメインと第５のドメインとが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位（ＶＬ１）（ＶＨ１）を形成しており、
第２のドメインと第４のドメインとが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位（ＶＬ２）（ＶＨ２）を形成しており、
第３のドメインは第１ドメインと第２ドメインの両方のＮ末端であり、
（１）前記第２のドメインと前記第３のドメイン、又は
（２）前記第５のドメインと前記第６のドメイン
が、配列番号２７８〜２９８からなる群から選択される配列を有する介在性ポリペプチドリンカーにより互いに連結されている、
ことを特徴とするダイアボディ分子。
【請求項６】
第３のドメインがヒンジ領域を更に含む請求項５に記載のダイアボディ分子。
【請求項７】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖を有するダイアボディ分子であって、
第１のポリペプチド鎖は、（ｉ）第１のエピトープに特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ１）を含む第１のドメイン、及び（ｉｉ）第２のエピトープに特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ２）を含む第２のドメインを含んでなり、第１のドメインと第２のドメインとは、第１のドメインと第２のドメインとが会合してエピトープ結合部位を形成しないように共有結合で連結されており、
第２のポリペプチド鎖は、（ｉ）第３の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ２）を含む第４のドメイン、及び（ｉｉ）第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ１）を含む第４のドメインを含んでなり、第３のドメインと第４のドメインとは、第３のドメインと第４のドメインとが会合してエピトープ結合部位を形成しないように共有結合で連結されており、
第１のドメインと第３のドメインが会合して、第１のエピトープと結合する第１の結合部位（ＶＬ１）（ＶＨ１）を形成しており、該エピトープ結合部位はＣＤ３２Ｂに対して特異的であり、
第２のドメインと第４のドメインが会合して、第２のエピトープと結合する第２の結合部位（ＶＬ２）（ＶＨ２）を形成しており、該エピトープ結合部位はＣＤ１６に対して特異的であり、
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖が、第１のポリペプチド鎖上の第１ドメイン及び第２ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基と、第２のポリペプチド鎖上の第３ドメイン及び第４ドメインの外側の少なくとも１個のシステイン残基との間のジスルフィド結合を介して共有結合で連結されており、第１のポリペプチド鎖上の前記システイン残基は第１のポリペプチド鎖のＣ末端にはなく、また第２のポリペプチド鎖上の前記システイン残基は第２のポリペプチド鎖のＣ末端にはなく、
（１）前記第１のドメインと前記第２のドメイン、又は
（２）前記第３のドメインと前記第４のドメイン
が、配列番号２７８〜２９８からなる群から選択される配列を有する介在性ポリペプチドリンカーにより互いに連結されている、
ことを特徴とするダイアボディ分子。
【請求項８】
第１のポリペプチド鎖と第２のポリペプチド鎖を有するダイアボディ分子であって、
（Ａ）前記第１のポリペプチド鎖が、
（ｉ）エピトープ（１）に特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ１）を含むドメイン（Ａ）、
（ｉｉ）エピトープ（２）に特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ２）を含むドメイン（Ｂ）、及び
（ｉｉｉ）軽鎖定常領域（ＣＬ）又はその一部を含むドメイン（Ｃ）
を有し、
（Ｂ）前記第２のポリペプチド鎖が、
（ｉ）前記エピトープ（２）に特異的な第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ２）を含むドメイン（Ｄ）、
（ｉｉ）前記エピトープ（１）に特異的な第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ１）を含むドメイン（Ｅ）、
（ｉｉｉ）重鎖定常領域１（ＣＨ１）又はその一部を含むドメイン（Ｆ）、及び
（ｉｖ）ヒンジ領域、重鎖定常領域２（ＣＨ２）及び重鎖定常領域３（ＣＨ３）
を有し、
前記ドメイン（Ａ）と前記ドメイン（Ｂ）とは互いに会合してエピトープ結合部位を形成することはなく、
前記ドメイン（Ｄ）と前記ドメイン（Ｅ）とは互いに会合してエピトープ結合部位を形成することはなく、
前記ドメイン（Ａ）と前記ドメイン（Ｅ）とは会合して前記エピトープ（１）に結合する結合部位を形成し、
前記ドメイン（Ｂ）と前記ドメイン（Ｄ）とは会合して前記エピトープ（２）に結合する結合部位を形成し、
前記ドメイン（Ｃ）と前記ドメイン（Ｆ）とはジスルフィド結合を介して会合し、ＣＨ１ドメイン又はその一部を形成し、
（１）前記ドメイン（Ｂ）と前記ドメイン（Ｃ）、又は
（２）前記ドメイン（Ｅ）と前記ドメイン（Ｆ）
が、配列番号２７８〜２９８からなる群から選択される配列を有する介在性ポリペプチドリンカーにより互いに連結されている、
ことを特徴とするダイアボディ分子。
【請求項９】
第３のポリペプチド鎖及び第４のポリペプチド鎖を更に有する、請求項８に記載のダイアボディ分子であって、
（Ａ）前記第３のポリペプチド鎖が、
（ｉ）エピトープ（３）に特異的な第１の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ１）を含むドメイン（Ｇ）、
（ｉｉ）エピトープ（４）に特異的な第２の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ２）を含むドメイン（Ｈ）、及び
（ｉｉｉ）軽鎖定常領域（ＣＬ）又はその一部を含むドメイン（Ｉ）
を有し、
（Ｂ）前記第４のポリペプチド鎖が、
（ｉ）前記エピトープ（４）に特異的な第２の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ２）を含むドメイン（Ｊ）、
（ｉｉ）前記エピトープ（３）に特異的な第１の免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ１）を含むドメイン（Ｋ）、及び
（ｉｉｉ）重鎖定常領域１（ＣＨ１）又はその一部を含むドメイン（Ｌ）
を有し、
前記ドメイン（Ｇ）と前記ドメイン（Ｈ）とは互いに会合してエピトープ結合部位を形成することはなく、
前記ドメイン（Ｊ）と前記ドメイン（Ｋ）とは互いに会合してエピトープ結合部位を形成することはなく、
前記ドメイン（Ｇ）と前記ドメイン（Ｋ）とは会合して前記エピトープ（３）に結合する結合部位を形成し、
前記ドメイン（Ｈ）と前記ドメイン（Ｊ）とは会合して前記エピトープ（４）に結合する結合部位を形成し、
前記ドメイン（Ｉ）と前記ドメイン（Ｌ）とはジスルフィド結合を介して会合し、ＣＨ１ドメイン又はその一部を形成し、
前記第２及び第４のポリペプチド鎖の前記ヒンジ領域、前記重鎖定常領域２（ＣＨ２）及び前記重鎖定常領域３（ＣＨ３）は会合してＦｃ領域を形成し、
（１）前記ドメイン（Ｂ）と前記ドメイン（Ｃ）、
（２）前記ドメイン（Ｅ）と前記ドメイン（Ｆ）、
（３）前記ドメイン（Ｈ）と前記ドメイン（Ｉ）、又は
（４）前記ドメイン（Ｋ）と前記ドメイン（Ｌ）
が、配列番号２７８〜２９８からなる群から選択される配列を有する介在性ポリペプチドリンカーにより互いに連結されている、
ことを特徴とするダイアボディ分子。
【請求項１０】
前記ダイアボディの前記第１ポリペプチド鎖又は前記第２ポリペプチド鎖がＥ−コイル分離体又はＫ−コイル分離体を更に有することを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６又は７に記載のダイアボディ。
【請求項１１】
前記ダイアボディの前記第１ポリペプチド鎖及び前記第２ポリペプチド鎖の両者がＥ−コイル分離体又はＫ−コイル分離体を有することを特徴とする請求項１０に記載のダイアボディ。
【請求項１２】
前記Ｅ−コイル分離体又はＫ−コイル分離体がＦｃ断片に連結されていることを特徴とする請求項１０に記載のダイアボディ。
【請求項１３】
前記Ｅ−コイル分離体又はＫ−コイル分離体がＦｃ断片に連結されていることを特徴とする請求項１１に記載のダイアボディ。
【請求項１４】
前記Ｅ−コイル分離体又はＫ−コイル分離体が血清結合タンパク質のポリペプチド部に連結されており、前記ポリペプチド部は血清タンパク質に結合することができることを特徴とする請求項１０に記載のダイアボディ。
【請求項１５】
前記血清結合タンパク質がアルブミン結合タンパク質であることを特徴とする請求項１４に記載のダイアボディ。
【請求項１６】
前記アルブミン結合タンパク質が連鎖球菌タンパク質Ｇであり、前記ポリペプチドが前記連鎖球菌タンパク質Ｇのアルブミン結合ドメイン（ＡＢＤ）であることを特徴とする請求項１５に記載のダイアボディ。
【請求項１７】
前記連鎖球菌タンパク質Ｇのアルブミン結合ドメイン（ＡＢＤ）が連鎖球菌株Ｇ１４８のタンパク質Ｇのアルブミン結合ドメイン３（ＡＢＤ３）であることを特徴とする請求項１６に記載のダイアボディ。
【請求項１８】
２時間以上のインビボ血清半減期を示すダイアボディ。
【請求項１９】
前記ダイアボディが１０時間以上のインビボ血清半減期を示す請求項１８に記載のダイアボディ。
【請求項２０】
前記ダイアボディが２０時間以上のインビボ血清半減期を示す請求項１８に記載のダイアボディ。
【請求項２１】
ナチュラルキラー群２Ｄ（ＮＫＧ２Ｄ）受容体に対する結合リガンドであるドメインを有するＤＡＲＴ分子。
【請求項２２】
前記ＤＡＲＴ分子が腫瘍関連抗原に更に結合することを特徴とする、請求項２１に記載のＤＡＲＴ分子。
【請求項２３】
前記腫瘍関連抗原が、乳癌抗原、卵巣癌抗原、前立腺癌抗原、頸部癌抗原、膵癌抗原、肺癌抗原、膀胱癌抗原、大腸癌抗原、精巣癌抗原、膠芽腫癌抗原、Ｂ細胞悪性腫瘍関連抗原、多発性骨髄腫関連抗原、非ホジキンスリンパ腫関連抗原又は慢性リンパ球性白血病関連抗原であることを特徴とする請求項２２に記載のＤＡＲＴ分子。
【請求項２４】
前記腫瘍関連抗原が、Ａ３３、ＡＤＡＭ−９、ＡＬＣＡＭ、Ｂ１、ＢＡＧＥ、β−カテニン、ＣＡ１２５、カルボキシペプチダーゼＭ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ３６、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５６、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１０３、ＣＤ１５４、ＣＤＫ４、ＣＥＡ、ＣＴＬＡ４、サイトケラチン８、ＥＧＦ−Ｒ、エフリン受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ｇｐ１００、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ヒトパピローマウイルス−Ｅ６、ヒトパピローマウイルス−Ｅ７、インテグリンα−Ｖ−β−６、ＪＡＭ−３、ＫＩＤ３、ＫＩＤ３１、ＫＳＡ（１７−１Ａ）、ＬＵＣＡ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＲＴ、ＭＵＣ−１、ＭＵＭ−１、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、オンコスタチンＭ（オンコスタチン受容体β）、ｐ１５、ＰＩＰＡ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＡＧ１０、ＲＯＲ１、ＳＡＲＴ、ｓＴｎ、ＴＥＳ７、ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−β受容体、ＴＮＦ−γ受容体、トランスフェリン受容体又はＶＥＧＦ受容体であることを特徴とする請求項２２に記載のＤＡＲＴ分子。
【請求項２５】
前記腫瘍関連抗原が、ＨＥＲ−２／ｎｅｕであることを特徴とする請求項２４に記載のＤＡＲＴ分子。
【請求項２６】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）結合ドメインを有するＤＡＲＴ分子。
【請求項２７】
前記ＤＡＲＴ分子が腫瘍関連抗原に更に結合することを特徴とする請求項２６に記載のＤＡＲＴ分子。
【請求項２８】
前記腫瘍関連抗原が、乳癌抗原、卵巣癌抗原、前立腺癌抗原、頸部癌抗原、膵癌抗原、肺癌抗原、膀胱癌抗原、大腸癌抗原、精巣癌抗原、膠芽腫癌抗原、Ｂ細胞悪性腫瘍関連抗原、多発性骨髄腫関連抗原、非ホジキンスリンパ腫関連抗原又は慢性リンパ球性白血病関連抗原であることを特徴とする請求項２７に記載のＤＡＲＴ分子。
【請求項２９】
前記腫瘍関連抗原が、Ａ３３、ＡＤＡＭ−９、ＡＬＣＡＭ、Ｂ１、ＢＡＧＥ、β−カテニン、ＣＡ１２５、カルボキシペプチダーゼＭ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ３６、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５６、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１０３、ＣＤ１５４、ＣＤＫ４、ＣＥＡ、ＣＴＬＡ４、サイトケラチン８、ＥＧＦ−Ｒ、エフリン受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ｇｐ１００、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ヒトパピローマウイルス−Ｅ６、ヒトパピローマウイルス−Ｅ７、インテグリンα−Ｖ−β−６、ＪＡＭ−３、ＫＩＤ３、ＫＩＤ３１、ＫＳＡ（１７−１Ａ）、ＬＵＣＡ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＲＴ、ＭＵＣ−１、ＭＵＭ−１、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、オンコスタチンＭ（オンコスタチン受容体β）、ｐ１５、ＰＩＰＡ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＡＧ１０、ＲＯＲ１、ＳＡＲＴ、ｓＴｎ、ＴＥＳ７、ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−β受容体、ＴＮＦ−γ受容体、トランスフェリン受容体又はＶＥＧＦ受容体であることを特徴とする請求項２７に記載のＤＡＲＴ分子。
【請求項３０】
前記腫瘍関連抗原が、ＨＥＲ−２／ｎｅｕであることを特徴とする請求項２９に記載のＤＡＲＴ分子。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６Ａ】

【図４６Ｂ】

【図４７】

【図４８】

【図４９Ａ】

【図４９Ｂ】

【図４９Ｃ】

【図４９Ｄ】

【図４９Ｅ】

【公表番号】特表２０１２−５１２８９４（Ｐ２０１２−５１２８９４Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４２４５２（Ｐ２０１１−５４２４５２）
【出願日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８５７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８０５３８
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５０４４３８７２７）マクロジェニクス，インコーポレーテッド (23)
【Ｆターム（参考）】