冠動脈事象および薬物応答に関連する遺伝的多型、その検出方法および使用
本発明は、冠動脈性心疾患（特に、心筋梗塞）、動脈瘤／解離、および／もしくは薬物処置に対する応答と関連する遺伝的多型に基づく、組成物および方法を提供する。例えば、本発明は、上記多型を含む核酸分子、これら核酸分子によってコードされる改変体タンパク質、上記多型核酸分子および改変体タンパク質を検出するための試薬、ならびに上記核酸およびタンパク質を使用する方法、同様にそれらの検出のための試薬を使用する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離を発症する変化した危険性を有するヒトを同定するための方法であって、該ヒトの核酸における配列番号１および３〜１３２もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つにおけるＳＮＰを検出する工程を包含し、ここで該ＳＮＰの存在は、該ヒトにおけるＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の変化した危険性を示す、方法。
【請求項２】
前記変化した危険性は、増大した危険性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記変化した危険性は低下した危険性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記検出する工程は、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、対立遺伝子特異的増幅、配列決定、５’ヌクレオチド消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、サイズ分析、および一本鎖コンホメーション多形からなる群より選択されるプロセスによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離を発症する変化した危険性を有するヒトを同定するための方法であって、該方法は、該ヒトの核酸において、配列番号１および３〜１３２のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つにおいて特定されるような第２のＳＮＰと連鎖不平衡の状態にある第１のＳＮＰを検出する工程を包含し、ここで該第１のＳＮＰの存在は、該ヒトにおけるＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の変化した危険性を示す、方法。
【請求項６】
ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離を治療的にもしくは予防的に処置することにおいて有用な薬剤を同定するための方法であって、ＫＩＦ６タンパク質と、候補薬剤とを、該ＫＩＦ６タンパク質と該候補薬剤との間の結合複合体の形成を可能にするに適した条件下で接触させる工程、および該結合複合体の形成を検出する工程であって、該複合体の存在は、該薬剤を同定する、工程を包含する、方法。
【請求項７】
前記薬剤は、化学実体および抗体からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離のための処置を受ける必要のあるヒトを同定するための方法であって、該方法は、該ヒトに由来するサンプルにおいて、配列番号１および３〜１３２の核酸配列のうちのいずれか１つにおいて特定されるようなＳＮＰを検出する工程、ならびに該ヒトを治療剤で処置する工程を包含する、方法。
【請求項９】
前記治療剤は、化学実体および抗体からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療剤はスタチンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ＳＮＰ含有核酸分子中のＳＮＰを検出することによって、ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離を発症する変化した危険性を有するヒトを同定するためのキットであって、該キットは、プライマーおよびプローブを含み、ここで該プローブは、同じヌクレオチド位置において該ＳＮＰを含まない核酸分子に対するハイブリダイゼーションと比較して、該ＳＮＰ含有核酸分子に選択的にハイブリダイズし、ここで該ＳＮＰは、配列番号１および３〜１３２のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つに存在する、キット。
【請求項１２】
前記検出することは、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、対立遺伝子特異的増幅、配列決定、５’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、サイズ分析、および一本鎖コンホメーション多型からなる群より選択されるプロセスによって行われる、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
心血管事象についての個体の危険性を決定するための方法であって、該方法は、どの対立遺伝子が、ｒｓ２０４５５、ｒｓ２８９４４２４、ｒｓ９４６２５３５、ｒｓ１１７５１３５７、ｒｓ４５３５５４１、ｒｓ１２１７５４９７、ｒｓ７２８２１８、ｒｓ２２８１６８６、ｒｓ３５２６８５７２、ｒｓ９４７１０３２、ｒｓ９３５７３０３、ｒｓ９４７１０７８、ｒｓ９３９４５８７、ｒｓ４７１１５９５、ｒｓ１１７５１６９０、ｒｓ９４７１０７７、ｒｓ９３９４５８４、ｒｓ１１７５５７６３、およびｒｓ９４７１０８０からなる群より選択される少なくとも１つのＳＮＰに存在するかを決定する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、該心血管事象についての変化した危険性を示す、方法。
【請求項１４】
前記変化した危険性は、増大した危険性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記変化した危険性は、低下した危険性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記心血管事象は、冠動脈事象である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記冠動脈事象は、ＣＨＤ、動脈瘤、および解離からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記冠動脈事象はＣＨＤであり、さらに該ＣＨＤはＭＩである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＳＮＰはｒｓ２０４５５であり、そしてｒｓ２０４５５における「Ｇ」対立遺伝子もしくはその相補体の存在は、ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の増大した危険性を示し、ｒｓ２０４５５における「Ａ」対立遺伝子もしくはその相補体の存在は、ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の増大した危険性を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＳＮＰはｒｓ２０４５５であり、そしてｒｓ２０４５５によってコードされる７１９Ａｒｇ対立遺伝子の存在は、ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の増大した危険性を示し、ｒｓ２０４５５によってコードされる７１９Ｔｒｐ対立遺伝子の存在は、ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の低下した危険性を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
薬物処置に対する個体の応答を予測するための方法であって、該方法は、どの対立遺伝子が、ｒｓ２０４５５、ｒｓ２８９４４２４、ｒｓ９４６２５３５、ｒｓ１１７５１３５７、ｒｓ４５３５５４１、ｒｓ１２１７５４９７、ｒｓ７２８２１８、ｒｓ２２８１６８６、ｒｓ３５２６８５７２、ｒｓ９４７１０３２、ｒｓ９３５７３０３、ｒｓ９４７１０７８、ｒｓ９３９４５８７、ｒｓ４７１１５９５、ｒｓ１１７５１６９０、ｒｓ９４７１０７７、ｒｓ９３９４５８４、ｒｓ１１７５５７６３、およびｒｓ９４７１０８０からなる群より選択される少なくとも１つのＳＮＰに存在するかを決定する工程を包含し、該対立遺伝子の存在は、該薬物処置に対する変化した応答を示す、方法。
【請求項２２】
前記薬物処置はスタチン処置を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記スタチンは、プラバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記スタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記スタチン処置は、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせにおいて、スタチンを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記スタチン処置は、
エゼチミブと組み合わせた、シンバスタチン；
ナイアシン長期放出物と組み合わせた、ロバスタチン；および
ベシル酸アムロジピンと組み合わせた、アトルバスタチン
からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＳＮＰはｒｓ２０４５５であり、そしてｒｓ２０４５５における「Ｇ」対立遺伝子もしくはその相補体の存在は、ｒｓ２０４５５における「Ａ」対立遺伝子もしくはその相補体の存在と比較して、前記スタチン処置からの増大した利益を示す、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＳＮＰはｒｓ２０４５５であり、そしてｒｓ２０４５５によってコードされる７１９Ａｒｇ対立遺伝子の存在は、ｒｓ２０４５５によってコードされる７１９Ｔｒｐ対立遺伝子の存在と比較して、前記スタチン処置からの増大した利益を示す、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記スタチン処置は、ＣＨＤ、動脈瘤／解離、もしくは癌の予防もしくは処置のためである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＳＮＰに存在する前記対立遺伝子に基づいて、前記心血管事象についての前記個体の危険性の報告を提供する工程をさらに包含する、請求項１３に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＳＮＰに存在する前記対立遺伝子に基づいて、前記薬物処置に対する前記個体の応答の報告を提供する工程をさらに包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記個体もしくは医療従事者に前記報告を伝える工程をさらに包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項１】
ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離を発症する変化した危険性を有するヒトを同定するための方法であって、該ヒトの核酸における配列番号１および３〜１３２もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つにおけるＳＮＰを検出する工程を包含し、ここで該ＳＮＰの存在は、該ヒトにおけるＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の変化した危険性を示す、方法。
【請求項２】
前記変化した危険性は、増大した危険性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記変化した危険性は低下した危険性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記検出する工程は、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、対立遺伝子特異的増幅、配列決定、５’ヌクレオチド消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、サイズ分析、および一本鎖コンホメーション多形からなる群より選択されるプロセスによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離を発症する変化した危険性を有するヒトを同定するための方法であって、該方法は、該ヒトの核酸において、配列番号１および３〜１３２のヌクレオチド配列もしくはその相補体のうちのいずれか１つにおいて特定されるような第２のＳＮＰと連鎖不平衡の状態にある第１のＳＮＰを検出する工程を包含し、ここで該第１のＳＮＰの存在は、該ヒトにおけるＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の変化した危険性を示す、方法。
【請求項６】
ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離を治療的にもしくは予防的に処置することにおいて有用な薬剤を同定するための方法であって、ＫＩＦ６タンパク質と、候補薬剤とを、該ＫＩＦ６タンパク質と該候補薬剤との間の結合複合体の形成を可能にするに適した条件下で接触させる工程、および該結合複合体の形成を検出する工程であって、該複合体の存在は、該薬剤を同定する、工程を包含する、方法。
【請求項７】
前記薬剤は、化学実体および抗体からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離のための処置を受ける必要のあるヒトを同定するための方法であって、該方法は、該ヒトに由来するサンプルにおいて、配列番号１および３〜１３２の核酸配列のうちのいずれか１つにおいて特定されるようなＳＮＰを検出する工程、ならびに該ヒトを治療剤で処置する工程を包含する、方法。
【請求項９】
前記治療剤は、化学実体および抗体からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療剤はスタチンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ＳＮＰ含有核酸分子中のＳＮＰを検出することによって、ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離を発症する変化した危険性を有するヒトを同定するためのキットであって、該キットは、プライマーおよびプローブを含み、ここで該プローブは、同じヌクレオチド位置において該ＳＮＰを含まない核酸分子に対するハイブリダイゼーションと比較して、該ＳＮＰ含有核酸分子に選択的にハイブリダイズし、ここで該ＳＮＰは、配列番号１および３〜１３２のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つに存在する、キット。
【請求項１２】
前記検出することは、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、対立遺伝子特異的増幅、配列決定、５’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、サイズ分析、および一本鎖コンホメーション多型からなる群より選択されるプロセスによって行われる、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
心血管事象についての個体の危険性を決定するための方法であって、該方法は、どの対立遺伝子が、ｒｓ２０４５５、ｒｓ２８９４４２４、ｒｓ９４６２５３５、ｒｓ１１７５１３５７、ｒｓ４５３５５４１、ｒｓ１２１７５４９７、ｒｓ７２８２１８、ｒｓ２２８１６８６、ｒｓ３５２６８５７２、ｒｓ９４７１０３２、ｒｓ９３５７３０３、ｒｓ９４７１０７８、ｒｓ９３９４５８７、ｒｓ４７１１５９５、ｒｓ１１７５１６９０、ｒｓ９４７１０７７、ｒｓ９３９４５８４、ｒｓ１１７５５７６３、およびｒｓ９４７１０８０からなる群より選択される少なくとも１つのＳＮＰに存在するかを決定する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、該心血管事象についての変化した危険性を示す、方法。
【請求項１４】
前記変化した危険性は、増大した危険性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記変化した危険性は、低下した危険性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記心血管事象は、冠動脈事象である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記冠動脈事象は、ＣＨＤ、動脈瘤、および解離からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記冠動脈事象はＣＨＤであり、さらに該ＣＨＤはＭＩである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＳＮＰはｒｓ２０４５５であり、そしてｒｓ２０４５５における「Ｇ」対立遺伝子もしくはその相補体の存在は、ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の増大した危険性を示し、ｒｓ２０４５５における「Ａ」対立遺伝子もしくはその相補体の存在は、ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の増大した危険性を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＳＮＰはｒｓ２０４５５であり、そしてｒｓ２０４５５によってコードされる７１９Ａｒｇ対立遺伝子の存在は、ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の増大した危険性を示し、ｒｓ２０４５５によってコードされる７１９Ｔｒｐ対立遺伝子の存在は、ＣＨＤもしくは動脈瘤／解離の低下した危険性を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
薬物処置に対する個体の応答を予測するための方法であって、該方法は、どの対立遺伝子が、ｒｓ２０４５５、ｒｓ２８９４４２４、ｒｓ９４６２５３５、ｒｓ１１７５１３５７、ｒｓ４５３５５４１、ｒｓ１２１７５４９７、ｒｓ７２８２１８、ｒｓ２２８１６８６、ｒｓ３５２６８５７２、ｒｓ９４７１０３２、ｒｓ９３５７３０３、ｒｓ９４７１０７８、ｒｓ９３９４５８７、ｒｓ４７１１５９５、ｒｓ１１７５１６９０、ｒｓ９４７１０７７、ｒｓ９３９４５８４、ｒｓ１１７５５７６３、およびｒｓ９４７１０８０からなる群より選択される少なくとも１つのＳＮＰに存在するかを決定する工程を包含し、該対立遺伝子の存在は、該薬物処置に対する変化した応答を示す、方法。
【請求項２２】
前記薬物処置はスタチン処置を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記スタチンは、プラバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記スタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記スタチン処置は、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせにおいて、スタチンを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記スタチン処置は、
エゼチミブと組み合わせた、シンバスタチン；
ナイアシン長期放出物と組み合わせた、ロバスタチン；および
ベシル酸アムロジピンと組み合わせた、アトルバスタチン
からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＳＮＰはｒｓ２０４５５であり、そしてｒｓ２０４５５における「Ｇ」対立遺伝子もしくはその相補体の存在は、ｒｓ２０４５５における「Ａ」対立遺伝子もしくはその相補体の存在と比較して、前記スタチン処置からの増大した利益を示す、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＳＮＰはｒｓ２０４５５であり、そしてｒｓ２０４５５によってコードされる７１９Ａｒｇ対立遺伝子の存在は、ｒｓ２０４５５によってコードされる７１９Ｔｒｐ対立遺伝子の存在と比較して、前記スタチン処置からの増大した利益を示す、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記スタチン処置は、ＣＨＤ、動脈瘤／解離、もしくは癌の予防もしくは処置のためである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＳＮＰに存在する前記対立遺伝子に基づいて、前記心血管事象についての前記個体の危険性の報告を提供する工程をさらに包含する、請求項１３に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＳＮＰに存在する前記対立遺伝子に基づいて、前記薬物処置に対する前記個体の応答の報告を提供する工程をさらに包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記個体もしくは医療従事者に前記報告を伝える工程をさらに包含する、請求項３１に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５２１９６９（Ｐ２０１０−５２１９６９Ａ）
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５４５９６（Ｐ２００９−５５４５９６）
【出願日】平成２０年３月２４日（２００８．３．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３８５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１８４１５
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５０８３５６０６５）セレラ コーポレーション (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２４日（２００８．３．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３８５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１８４１５
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５０８３５６０６５）セレラ コーポレーション (11)
【Ｆターム（参考）】
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