凝固因子阻害剤としてのジペプチド類似体
第XIa因子および/または血漿カリクレインの阻害剤である、式(I)、(II)もしくは(III):
(I)
(II)
(III)
の新規ジペプチド類似化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、それらを含む組成物、並びに例えば血栓症を治療または予防するためのそれらの使用方法が開示される。
(I)
(II)
(III)
の新規ジペプチド類似化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、それらを含む組成物、並びに例えば血栓症を治療または予防するためのそれらの使用方法が開示される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)、(II)、または(III):
【化1−1】
【化1−2】
【化1−3】
[式中、
Aは、0〜3個のR1でさらに置換されたC3〜10炭素環、または炭素原子とN、NR13、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR1で置換されており;
ただし、Aが1つまたは複数の窒素原子を含むヘテロ環である場合、Aは、A環上の窒素原子のいずれを介してもLと結合しておらず;
L1は、−CH(R5)CH2C(O)NH−、−CH(NR7R8)CH2C(O)NH−、−C(R5)=CHC(O)NH−、−CH=C(R5)C(O)NH−、−C(R5)=C(R5)C(O)NH−、−CH2C(O)NHCH2−、−C≡CC(O)NH−、−CH2NHC(O)NH−、−C(O)NHCH2CH2−、−CH(R5)CH2SO2NH−、−C(R5)=CHSO2NH−、−CH2SO2NHCH2−、−SO2NHCH2CH2−、−NHNHC(O)CH2−、−CH2C(O)NHNH−、−CH(R5)CH2CH2NR10−、−CH2NHC(O)CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−N(R7)CH2C(O)NH−、−NHC(O)NHCH2−、−NHC(O)OCH2−、−CH2NHSO2CH2−、−NHSO2CH2CH2−、−CH2OC(O)NH−、−OCH2C(O)NH−、または−S(O)pCH2C(O)NH−であり;
L2は、−NHNHC(O)CH2−、−CH(R5)CH2NHC(O)−、−CH(NR7R8)CH2NHC(O)−、−C(R5)=CHNHC(O)−、−CH2NHC(O)CH2−、−C≡CNHC(O)−、−NHC(O)CH2CH2−、−CH(R5)CH2NHSO2−、−C(R5)=CHNHSO2−、−CH2NHSO2CH2−、−NHSO2CH2CH2−、−CH2NHNHC(O)−、−CONHNHC(O)−、または−COCH2NHC(O)−であり;
Mは、0〜3個のR3で置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環または炭素原子とN、NR13、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜12員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR3で置換されており;
R1は、各々独立して、=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rOC(O)Ra、−(CH2)rNR7R8、−C(=NR8)NR8R9、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)ORc、−CO2(CH2)2NR7R8、−NR8C(O)NR8Rc、−S(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8C(O)NR8Rc、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8S(O)pRc、−(CH2)rS(O)Rc、−(CH2)rS(O)2Rc、0〜1個のR2で置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR2aで適宜置換された−(CH2)r−3〜7員の炭素環、または炭素原子とN、NR13、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜7員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜2個のR2aで置換されており;
R2は、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−NR8C(O)NR8Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8SO2Rc、または−(CF2)rCF3であり;
R2aは、各々独立して、=O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rOC(O)Ra、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)ORc、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8SO2Rc、C1〜4アルキルまたは−(CF2)rCF3であり;
R3は、各々独立して、=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、−(CH2)rCN、NO2、−(CH2)rOR3b、−(CH2)rSR3b、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rNHC(O)NR8R9、−C(=NR8)NR8R9、−(C=NH)NHOR3b、−(CH2)rC(O)OR3b、−C(O)C1〜4アルキル、−SO2NHR3b、−SO2NHCOR3c、−SO2NHCO2R3c、−CONHSO2R3c、−(CH2)rNR8C(O)R3b、−(CH2)rNR8CO2R3c、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8S(O)pR3c、−NHSO2CF3、−S(O)R3c、−S(O)2R3c、−(CH2)rOC(O)R3b、−(CH2)rC(O)(CH2)rNR8R9、−(CH2)rOC(O)NR8R9、−NHCOCF3、−CONHOR3b、−(CH2)rP(O)(OH)2、−(CH2)rP(O)(OC1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、R3eによって置換されたC1〜6アルキル、R3eによって置換されたC2〜6アルケニル、R3eによって置換されたC1〜6アルキニル、0〜1個のR3dによって置換されたC3〜6シクロアルキル、0〜3個のR3dによって置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環もしくは炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR3dで置換されているか;
または、2個のR3基が隣接原子上で置換されている場合、これらは、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のR3dで置換されたC3〜10炭素環、もしくは炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員のヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環は、0〜2個のR3dで置換されており;
R3bは、各々独立して、H、0〜2個のR3dで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR3dで置換されており;
R3cは、各々独立して、0〜2個のR3dで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR3dで置換されており;
R3dは、各々独立して、=O、F、Cl、Br、CN、NO2、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−S(O)2NR8R9、−NR8S(O)2NR8R9、−NR8S(O)2Rc、−S(O)pRc、−(CF2)rCF3、−(CH2)rP(O)(OH)2、−(CH2)rP(O)(OC1〜4アルキル)2、0〜2個のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のRdで置換されており;
R3eは、各々独立して、−(CH2)rORa、F、=O、CN、NO2、−(CH2)rNR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−S(O)2NR8R9、−NR8S(O)2NR8R9、−NR8S(O)2Rc、−S(O)pRc、−(CF2)rCF3、0〜3個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のRdで置換されており;
R5は、各々独立して、H、F、CF3、−(CH2)rORa、−(CH2)rNR7R8、−S(O)pNR8R9、−(CH2)rCO2Ra、−(CH2)rCONR8R9、またはC1〜4アルキルであり;
R7は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、−(CH2)n−C3〜10炭素環、−(CH2)n−(5〜10員のヘテロアリール)、−C(O)Rc、−CHO、−C(O)2Rc、−S(O)2Rc、−CONR8Rc、−OCONHRc、−C(O)O−(C1〜4アルキル)OC(O)−(C1〜4アルキル)、または−C(O)O−(C1〜4アルキル)OC(O)−(C6〜10アリール)であり;前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは、0〜2個のRfで置換されており;前記ヘテロアリールは、炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み;
R8は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、−(CH2)n−フェニル、もしくは炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)n−5〜10員のヘテロ環であり;前記アルキル、フェニルおよびヘテロ環は、0〜2個のRfで適宜置換されているか;
または、R7とR8は、同じ窒素と結合している場合は、合わさって、炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子とを含む5〜10員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、0〜2個のRfで置換されており;
R9は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、もしくは−(CH2)n−フェニルであり;前記アルキルおよびフェニルは、0〜2個のRfで適宜置換されているか;
または、R8とR9は、同じ窒素と結合している場合は、合わさって、炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子とを含む5〜12員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、0〜2個のRdで置換されており;
R10は、各々独立して、Hまたは0〜3個のR10aで置換されたC1〜6アルキルであり;
R10aは、各々独立して、H、=O、C1〜4アルキル、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、または−S(O)pRcであり;
R11は、C1〜4ハロアルキル、−C(O)NR8R9、−CH2C(O)NR8R9、−CH2CH2C(O)NR8R9、−C(O)Ra、−CH2C(O)Ra、−CH2CH2C(O)Ra、−C(O)ORa、−CH2C(O)ORa、−CH2CH2C(O)ORa、0〜3個のR11cで置換されたC1〜6アルキル、0〜3個のR11aで置換されたC2〜6アルケニル、0〜3個のR11aで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のR11bで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR11bで置換されており;
R11aは、各々独立して、=O、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−NR8CHO、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)pRc、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、0〜3個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜3個のRdで置換されている、−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり;
R11bは、各々独立して、=O、=NR8、ORa、−CH2ORa、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、−C(CH3)2ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR7C(O)Rb、−NR8C(O)2Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)pRc、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、0〜3個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、もしくは炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜3個のRdで置換されている、−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であるか;
または、2個のR11b基が隣接原子上の置換基である場合、これらは、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜2個のRgで置換されている、5〜7員のヘテロ環を形成してもよく;
R11cは、各々独立して、=O、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、−NR7R8、−NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−NR8CHO、−NHC(NH2)=N(NO2)、−C(=NR8)NR8R9、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)pRc、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、0〜3個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜3個のRdで置換されている、−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり;
R12は、各々独立して、H、F、またはC1〜4アルキルであり;
R13は、各々独立して、H、C1〜4アルキル、CO2Ra、またはベンジルであり;
Raは、各々独立して、H、CF3、C1〜6アルキル、−(CH2)r−C3〜7シクロアルキル、−(CH2)r−C6〜10アリール、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基は、0〜2個のRfで適宜置換されており;
Rbは、各々独立して、CF3、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、0〜2個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜3個のRdで置換されている、−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり;
Rcは、各々独立して、CF3、0〜2個のRfで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のRfで置換されたC3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル、または(5〜10員のヘテロアリール)−C1〜4アルキルであり、前記アリールは0〜3個のRfで置換されており、前記ヘテロアリールは、炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜3個のRfで置換されており;
Rdは、各々独立して、H、=O、=NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2〜6アルケニル、または0〜2個のReで置換されたC2〜6アルキニルであり;
Reは、各々独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、または−(CF2)rCF3であり;
Rfは、各々独立して、H、=O、−(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NRgRg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−NRgC(O)Rg、−C(O)NRgRg、−SO2NRgRg、−NRgSO2NRgRg、−NRgSO2−C1〜4アルキル、−NRgSO2CF3、−NRgSO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)n−フェニル、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)n−5〜10員のヘテロ環であり;
Rgは、各々独立して、H、C1〜6アルキル、または−(CH2)n−フェニルであり;
nは、各々、0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々、0、1、および2から選択され;
rは、各々、0、1、2、3、および4から選択される]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩。
【請求項2】
L1が、−CH(R5)CH2C(O)NH−、−CH(NR7R8)CH2C(O)NH−、−C(R5)=CHC(O)NH−、−CH=C(R5)C(O)NH−、−C≡CC(O)NH−、−CH2NHC(O)NH−、−NHNHC(O)CH2−、−CH(R5)CH2CH2NR10−、−CH2NHC(O)CH2−、−NHC(O)OCH2−、OCH2C(O)NH−、または−S(O)pCH2C(O)NH−であり;
L2が、−CH(R5)CH2NHC(O)−、−C(R5)=CHNHC(O)−、−CH2NHC(O)CH2−、−C≡CNHC(O)−、−CH2NHNHC(O)−、−CONHNHC(O)−、または−COCH2NHC(O)−であり;
Aが、0〜3個のR1で置換されており、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、3,4−メチレンジオキシ−フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選択され;
Mが、0〜3個のR3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリニル、
【化2】
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
L1が、−CH(Me)CH2C(O)NH−、−CH2CH2C(O)NH−、−C(Me)=CHC(O)NH−、−CH=C(Me)C(O)NH−、−CH=CHC(O)NH−、−C≡CC(O)NH−、−CH2NHC(O)NH−、−NHNHC(O)CH2−、−CH2C(O)NHNH−、−CH2CH2CH2NR10−、−CH2NHC(O)CH2−、−NHC(O)OCH2−、−OCH2C(O)NH−、−CH2OC(O)NH−、または−S(O)pCH2C(O)NH−であり;
L2が、−CH(Me)CH2NHC(O)−、CH2CH2NHC(O)−、−CH=CHNHC(O)−、−C(Me)=CHNHC(O)−、−CH2NHNHC(O)−、−CH2NHC(O)CH2−、−C≡CNHC(O)−、−CONHNHC(O)−、または−COCH2NHC(O)−であり;
R1が、各々独立して、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rCORa、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rC(O)NR8R9、−C(=NH)NH2、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)ORc、−CO2(CH2)2NR7R8、−(CH2)rNR8C(O)NR8Rc、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8SO2Rc、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rS(O)Rc、−(CH2)rS(O)2Rc、0〜1個のR1aで置換されたC1〜6アルキル、または炭素原子とN、NR13、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜7員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜2個のR1bで置換されており;
R11が、C1〜4ハロアルキル、−CH2C(O)NR8R9、−CH2CH2C(O)NR8R9、−CH2C(O)Ra、−CH2CH2C(O)Ra、−CH2C(O)ORa、−CH2CH2C(O)ORa、0〜2個のR11cで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR11bで置換された−(CH2)r−C3〜7シクロアルキル、0〜2個のR11bで置換された−(CH2)r−インダニル、0〜2個のR11bで置換された−(CH2)r−インデニル、0〜2個のR11bで置換された−(CH2)r−フェニル、0〜2個のR11bで置換された−(CH2)r−ナフチル、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜2個のR11bで置換されており;
R12が、Hである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Aが、0〜3個のR1で置換されたフェニルであり;
L1が、−CH2CH2C(O)NH−、−CH=CHC(O)NH−、−C≡CC(O)NH−、−CH2NHC(O)NH−、−OCH2C(O)NH−、−SCH2C(O)NH−、−S(O)CH2C(O)NH−、または−S(O)2CH2C(O)NH−であり;
L2が、−CH2CH2NHC(O)−または−CH=CHNHC(O)−であり;
Mが、0〜2個のR3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、
【化3】
からなる群から選択され;
R1が、各々独立して、F、Cl、Br、CF3、OCF3、ORa、SRa、−CH2ORa、−CH2SRa、SO2Me、SO2NH2、CN、NR7R8、−CH2NR7R8、NO2、CORa、C(O)ORa、−CH2C(O)ORa、−C(=NH)NH2、−C(O)NR8R9、−CH2C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−CH2NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−CH2NR8C(O)ORc、−CO2(CH2)2NR7R8、−NR8C(O)NR8Rc、−CH2NR8C(O)NR8Rc、−NR8SO2Rc、−CH2NR8SO2Rc、0〜1個のR1aで置換されたC1〜6アルキル、または炭素原子とN、NR13、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜7員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜2個のR1bで置換されており;
R3が、各々独立して、=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、−CH2CN、OR3b、−CH2OR3b、SR3b、−CH2SR3b、−C(O)C1〜4アルキル、−OC(O)(C1〜4アルキル)、−(CH2)rC(O)OR3b、−(CH2)rNR7R8、C(O)NR8R9、−CH2C(O)NR8R9、−NR8C(O)R3b、−CH2NR8C(O)R3b、−NR8CO2R3c、−CH2NR8CO2R3c、−(C=NH)NH2、−(C=NH)NHOH、−NHC(O)NR8R9、−CH2NHC(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NHSO2R3c、−CONHSO2R3c、P(O)(OH)2、P(O)(OC1〜4アルキル)2、−CH2P(O)(OH)2、−CH2P(O)(OC1〜4アルキル)2、C1〜4アルキル、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜6員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜1個のR3dで置換されている、
請求項2または請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
R1が、各々独立して、F、Cl、Br、Me、Et、OMe、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2(t−Bu)、C(O)Me、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CO2Et、−CH2NH2、−CONH2、−CONHMe、−NHCOMe、−NHCO2Me、−NHCO2(t−Bu)、−CO2(CH2)2NEt2、−NHCO2(CH2)2N(Me)2、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、ピラゾール−1−イル、3−カルボキシ−ピラゾール−1−イル、4−カルボキシ−ピラゾール−1−イル、4−(エトキシカルボニル)−ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,3,4−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、4−カルボキシ−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−(エトキシカルボニル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、5−Me−テトラゾール−1−イル、5−CF3−テトラゾール−1−イル、5−NH2−テトラゾール−1−イル、5−NH2−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−オキソ−1,3,4−トリザオリル−5−イル、4−アミノカルボニル−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−ジメチルアミノカルボニル−1,2,3−トリアゾール−1−イル、または4−ヒドロキシメチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルであり;
R3が、各々独立して、F、Cl、Me、CF3、OCF3、OH、CN、NH2、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2(t−Bu)、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CO2Et、−CONH2、−CON(Me)2、−NHCOMe、−NHCO2Me、−NHCO2(t−Bu)、−(C=NH)NH2、−(C=NH)NHOH、−CONHCH2CO2H、−CON(Me)CH2CO2H、−CONH(CH2)2CO2H、−CONH(CH2)2CO2Et、−CONH(CH2)3CO2H、−CONH(CH2)3CO2Et、−CO2(CH2)2NEt2、−CO2(CH2)3N(Bu)2、−CH2NHCO2Me、−NHCO2(CH2)2OMe、−CH2NHCO2(CH2)2OMe、−NHCO2(CH2)2CO2H、−NHCO2(CH2)2CO2Me、−NHCO2(CH2)2CO2Et、−NHCO2(CH2)2N(Me)2、−CH2NHCONH2、−NHCONH(CH2)2CO2H、−NHCONH(CH2)2CO2Me、−NHCONH(CH2)3CO2Me、−CONHSO2Me、−SO2NH2、P(O)(OH)2、P(O)(OEt)2、−CH2P(O)(OH)2、−CH2P(O)(OEt)2、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニル、ピリジン−4−イル−、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ−、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル、イミダゾール−1−イル、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、
【化4】
である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
式(Ia)または(IIa):
【化5−1】
【化5−2】
[式中、
L3は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−または−S(O)CH2−であり;
L4は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CONH−、または−COCH2−であり;
Mは、0〜2個のR3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルチアゾリル、
【化6】
からなる群から選択され;
R1aは、各々独立して、H、F、C(O)Me、−CH2NH2、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,3,4−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、4−カルボキシ−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−(エトキシカルボニル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、5−Me−テトラゾール−1−イル、または5−CF3−テトラゾール−1−イルであり;
R1b、R1c、R1dは、各々独立して、H、F、Cl、Br、Me、Et、OMe、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2(t−Bu)、C(O)Me、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CO2Et、−CH2NH2、−CONH2、−CONHMe、−NHCOMe、−NHCO2Me、−NHCO2(t−Bu)、−CO2(CH2)2NEt2、−NHCO2(CH2)2N(Me)2、−SO2NH2、−C(=NH)NH2であり;
R1eは、各々独立して、HまたはFであり;
R3は、各々独立して、F、Cl、Me、CF3、OCF3、OH、CN、NH2、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2(t−Bu)、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CO2Et、−CONH2、−CON(Me)2、−NHCOMe、−NHCO2Me、−NHCO2(t−Bu)、−(C=NH)NH2、−(C=NH)NHOH、−CONHCH2CO2H、−CON(Me)CH2CO2H、−CONH(CH2)2CO2H、−CONH(CH2)2CO2Et、−CONH(CH2)3CO2H、−CONH(CH2)3CO2Et、−CO2(CH2)2NEt2、−CO2(CH2)3N(Bu)2、−CH2NHCO2Me、−NHCO2(CH2)2OMe、−CH2NHCO2(CH2)2OMe、−NHCO2(CH2)2CO2H、−NHCO2(CH2)2CO2Me、−NHCO2(CH2)2CO2Et、−NHCO2(CH2)2N(Me)2、−CH2NHCONH2、−NHCONH(CH2)2CO2H、−NHCONH(CH2)2CO2Me、−NHCONH(CH2)3CO2Me、−CONHSO2Me、−SO2NH2、P(O)(OH)2、P(O)(OEt)2、−CH2P(O)(OH)2、−CH2P(O)(OEt)2、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニル、ピリジン−4−イル−、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ−、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル、イミダゾール−1−イル、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、
【化7】
であり;
R11は、メチル、エチル、ネオペンチル、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CONMe、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2SMe、−CH2S(t−Bu)、−CH2CH2S(O)Me、−CH2CH2S(O)2Me、−(CH2)4N(Me)2、−CH2C(O)N(Me)(CH2)2N(Me)2、−(CH2)3NHC(NH2)=N(NO2)、(2−モルホリノエチル)カルバモイルメチル、フェニルカルバモイルメチル、ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、3,5−ジフルオロベンジル、3−カルボキシベンジル、3−カルバモイルベンジル、3−(N−メチルカルバモイル)−ベンジル、3−メトキシカルボニルベンジル、3−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、3−(イソプロピル−メチル−カルバモイル)−ベンジル、3−(メチル−フェニル−カルバモイル)−ベンジル、3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンジル、フェネチル、チエン−2−イルメチル、(ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、チアゾール−2−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、ピリド−2−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、ピリド−4−イルメチル、N−オキシド−ピリド−2−イルメチル、N−オキシド−ピリド−3−イルメチル、N−オキシド−ピリド−4−イルメチル、(2−ヒドロキシ−ピリド−5−イル)メチル、(ベンジルオキシカルボニル)メチル、(1−メチルピラゾール−3−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−5−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−5−イル)メチル、(1−エチルピラゾール−3−イル)メチル、3−ピラゾリルメチル、[1−(4−メトキシベンジル)−ピラゾール−3−イル]メチル、(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル、(1,3−ジメチルピラゾール−5−イル)メチル、[1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−ピラゾール−3−イル]メチル、(3−トリフルオロメチルピラゾール−5−イル)メチル、[1−(4−メトキシベンジル)−3−トリフルオロメチルピラゾール−5−イル]メチル、(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−メチル−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル、アゼチジン−3−イルメチル、(1−アセチル−アゼチジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−アゼチジン−3−イル)メチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イルメチル、(1−アセチル−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−ピロリジン−3−イル)メチル、(3−(2−エトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル)カルボニルメチル、(1−ベンゾイルピロリジン−3−イル)メチル、ピロリジン−1−イルカルボニルメチル、2−メトキシピロリジン−1−イルカルボニルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルエチル、(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)エチル、(1−CO2Me−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−ピペリジン−4−イル)メチル、(2−メトキシピリジン−3−イル)メチル、(2−メトキシピリジン−5−イル)メチル、(4−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−2−イル)メチル、モルホリン−4−イルカルボニルメチル、(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニルメチル、N−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルメチル、ピペラジン−1−イルカルボニルメチル、4−メチルカルボニルピペラジン−1−イルカルボニルメチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)メチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)カルボニルメチル、N−(ピラジン−2−イルメチル)アミノカルボニルメチル、1H−インドール−3−イル、キノキサリン−2−イルメチル、
【化8】
である]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
式(Ib)または(IIb):
【化9−1】
【化9−2】
[式中、
R1dは、各々独立して、ClまたはMeであり;
R1eは、各々独立して、HまたはFである]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
式(Ic)または(IIc):
【化10−1】
【化10−2】
[式中、R1eは、各々独立して、HまたはFである]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
L3が、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−または−S(O)CH2−であり;
L4が、−CH2CH2−、−CH=CH−、または−COCH2−であり;
Mが、0〜2個のR3で置換されており、フェニル、ピリジル、チエニル、
【化11】
からなる群から選択され;
R3が、各々独立して、F、Cl、Me、CF3、OH、CN、NH2、CO2H、CO2Me、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CO2Et、−CONH2、−CON(Me)2、−NHCOMe、−NHCO2Me、−(C=NH)NHOH、−CONHCH2CO2H、−CON(Me)CH2CO2H、−CONH(CH2)2CO2H、−CONH(CH2)2CO2Et、−CONH(CH2)3CO2H、−CONH(CH2)3CO2Et、−CO2(CH2)2N(Et)2、−CO2(CH2)3N(Bu)2、−CH2NHCO2Me、−NHCO2(CH2)2OMe、−CH2NHCO2(CH2)2OMe、−NHCO2(CH2)2CO2H、−NHCO2(CH2)2CO2Me、−NHCO2(CH2)2CO2Et、−NHCO2(CH2)2N(Me)2、−CH2NHCONH2、−NHCONH(CH2)2CO2H、−NHCONH(CH2)2CO2Me、−NHCONH(CH2)3CO2Me、−CONHSO2Me、−SO2NH2、P(O)(OH)2、P(O)(OEt)2、−CH2P(O)(OH)2、−CH2P(O)(OEt)2、ピリジン−4−イル−、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ−、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、
【化12】
であり;
R11が、ネオペンチル、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2SMe、−CH2S(t−Bu)、−CH2CH2S(O)Me、−CH2CH2S(O)2Me、−(CH2)4N(Me)2、−CH2C(O)N(Me)(CH2)2N(Me)2、−(CH2)3NHC(NH2)=N(NO2)、フェニルカルバモイルメチル、ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、3,5−ジフルオロベンジル、3−カルボキシベンジル、3−カルバモイルベンジル、3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンジル、フェネチル、(ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、チエン−2−イルメチル、(1−メチルピラゾール−3−イル)メチル、(1,3−ジメチルピラゾール−5−イル)メチル、(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル、(1−エチルピラゾール−3−イル)メチル、(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−メチル−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、チアゾール−2−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル、アゼチジン−3−イルメチル、(1−アセチル−アゼチジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−アゼチジン−3−イル)メチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イルメチル、(1−アセチル−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−ピロリジン−3−イル)メチル、(3−(2−エトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル)カルボニルメチル、(1−ベンゾイルピロリジン−3−イル)メチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルエチル、(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)エチル、(1−CO2Me−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−ピペリジン−4−イル)メチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリド−2−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、ピリド−4−イルメチル、N−オキシド−ピリド−2−イルメチル、N−オキシド−ピリド−3−イルメチル、N−オキシド−ピリド−4−イルメチル、(2−ヒドロキシ−ピリド−5−イル)メチル、モルホリン−4−イルカルボニルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルメチル、4−メチルカルボニルピペラジン−1−イルカルボニルメチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)メチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)カルボニルメチル、N−(ピラジン−2−イルメチル)アミノカルボニルメチル、1H−インドール−3−イル、キノキサリン−2−イルメチル、
【化13】
である、請求項7または請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
Mが、0〜2個のR3で置換されており、フェニル、ピリジル、チエニル、
【化14】
からなる群から選択され;
R3が、各々独立して、F、Cl、CN、CO2H、CO2Me、−CH2CO2H、−CONH2、−NHCO2Me、−(C=NH)NHOH、−CONHCH2CO2H、−CONH(CH2)2CO2H、−CONH(CH2)3CO2H、−CONH(CH2)3CO2Et、−CH2NHCO2Me、−NHCO2(CH2)2OMe、−CH2NHCO2(CH2)2OMe、−NHCO2(CH2)2CO2H、−NHCO2(CH2)2CO2Me、−NHCO2(CH2)2CO2Et、−CH2NHCONH2、−NHCONH(CH2)2CO2H、−NHCONH(CH2)2CO2Me、−NHCONH(CH2)3CO2Me、−CONHSO2Me、P(O)(OH)2、P(O)(OEt)2、−CH2P(O)(OH)2、−CH2P(O)(OEt)2、ピリジン−4−イル−、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ−、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、
【化15】
であり;
R11が、−CH2CO2Me、−CH2CH2CF3、−CH2CH2SMe、−CH2CH2S(O)Me、−CH2CH2S(O)2Me、−(CH2)4N(Me)2、−(CH2)3NHC(NH2)=N(NO2)、ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、3,5−ジフルオロベンジル、3−カルボキシベンジル、3−カルバモイルベンジル、3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンジル、(ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、チエン−2−イルメチル、(1−メチルピラゾール−3−イル)メチル、(1,3−ジメチルピラゾール−5−イル)メチル、(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル、(1−エチルピラゾール−3−イル)メチル、(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、チアゾール−2−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル、アゼチジン−3−イルメチル、(1−アセチル−アゼチジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−アゼチジン−3−イル)メチル、(3−(2−エトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル)カルボニルメチル、(1−ベンゾイルピロリジン−3−イル)メチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルエチル、(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)エチル、(1−CO2Me−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−ピペリジン−4−イル)メチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリド−2−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、ピリド−4−イルメチル、(2−ヒドロキシ−ピリド−5−イル)メチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)メチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)カルボニルメチル、N−(ピラジン−2−イルメチル)アミノカルボニルメチル、1H−インドール−3−イル、キノキサリン−2−イルメチル、
【化16】
である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
医薬上許容される担体および請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項12】
それを必要としている患者に、治療上有効な量の、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩を投与することを含む、血栓塞栓性障害を治療および/または予防する方法。
【請求項13】
血栓塞栓性障害が、動脈心血管性血栓塞栓性障害、静脈心血管性血栓塞栓性障害、および心房または末梢循環中の血栓塞栓性障害からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓形成、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝される医療移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項15】
治療で使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩。
【請求項16】
血栓塞栓性障害を治療する医薬品を製造するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩の使用。
【請求項1】
式(I)、(II)、または(III):
【化1−1】
【化1−2】
【化1−3】
[式中、
Aは、0〜3個のR1でさらに置換されたC3〜10炭素環、または炭素原子とN、NR13、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR1で置換されており;
ただし、Aが1つまたは複数の窒素原子を含むヘテロ環である場合、Aは、A環上の窒素原子のいずれを介してもLと結合しておらず;
L1は、−CH(R5)CH2C(O)NH−、−CH(NR7R8)CH2C(O)NH−、−C(R5)=CHC(O)NH−、−CH=C(R5)C(O)NH−、−C(R5)=C(R5)C(O)NH−、−CH2C(O)NHCH2−、−C≡CC(O)NH−、−CH2NHC(O)NH−、−C(O)NHCH2CH2−、−CH(R5)CH2SO2NH−、−C(R5)=CHSO2NH−、−CH2SO2NHCH2−、−SO2NHCH2CH2−、−NHNHC(O)CH2−、−CH2C(O)NHNH−、−CH(R5)CH2CH2NR10−、−CH2NHC(O)CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−N(R7)CH2C(O)NH−、−NHC(O)NHCH2−、−NHC(O)OCH2−、−CH2NHSO2CH2−、−NHSO2CH2CH2−、−CH2OC(O)NH−、−OCH2C(O)NH−、または−S(O)pCH2C(O)NH−であり;
L2は、−NHNHC(O)CH2−、−CH(R5)CH2NHC(O)−、−CH(NR7R8)CH2NHC(O)−、−C(R5)=CHNHC(O)−、−CH2NHC(O)CH2−、−C≡CNHC(O)−、−NHC(O)CH2CH2−、−CH(R5)CH2NHSO2−、−C(R5)=CHNHSO2−、−CH2NHSO2CH2−、−NHSO2CH2CH2−、−CH2NHNHC(O)−、−CONHNHC(O)−、または−COCH2NHC(O)−であり;
Mは、0〜3個のR3で置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環または炭素原子とN、NR13、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜12員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR3で置換されており;
R1は、各々独立して、=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rOC(O)Ra、−(CH2)rNR7R8、−C(=NR8)NR8R9、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)ORc、−CO2(CH2)2NR7R8、−NR8C(O)NR8Rc、−S(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8C(O)NR8Rc、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8S(O)pRc、−(CH2)rS(O)Rc、−(CH2)rS(O)2Rc、0〜1個のR2で置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR2aで適宜置換された−(CH2)r−3〜7員の炭素環、または炭素原子とN、NR13、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜7員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜2個のR2aで置換されており;
R2は、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−NR8C(O)NR8Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8SO2Rc、または−(CF2)rCF3であり;
R2aは、各々独立して、=O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rOC(O)Ra、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)ORc、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8SO2Rc、C1〜4アルキルまたは−(CF2)rCF3であり;
R3は、各々独立して、=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、−(CH2)rCN、NO2、−(CH2)rOR3b、−(CH2)rSR3b、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rNHC(O)NR8R9、−C(=NR8)NR8R9、−(C=NH)NHOR3b、−(CH2)rC(O)OR3b、−C(O)C1〜4アルキル、−SO2NHR3b、−SO2NHCOR3c、−SO2NHCO2R3c、−CONHSO2R3c、−(CH2)rNR8C(O)R3b、−(CH2)rNR8CO2R3c、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8S(O)pR3c、−NHSO2CF3、−S(O)R3c、−S(O)2R3c、−(CH2)rOC(O)R3b、−(CH2)rC(O)(CH2)rNR8R9、−(CH2)rOC(O)NR8R9、−NHCOCF3、−CONHOR3b、−(CH2)rP(O)(OH)2、−(CH2)rP(O)(OC1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、R3eによって置換されたC1〜6アルキル、R3eによって置換されたC2〜6アルケニル、R3eによって置換されたC1〜6アルキニル、0〜1個のR3dによって置換されたC3〜6シクロアルキル、0〜3個のR3dによって置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環もしくは炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR3dで置換されているか;
または、2個のR3基が隣接原子上で置換されている場合、これらは、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のR3dで置換されたC3〜10炭素環、もしくは炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜10員のヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環は、0〜2個のR3dで置換されており;
R3bは、各々独立して、H、0〜2個のR3dで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR3dで置換されており;
R3cは、各々独立して、0〜2個のR3dで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR3dで置換されており;
R3dは、各々独立して、=O、F、Cl、Br、CN、NO2、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−S(O)2NR8R9、−NR8S(O)2NR8R9、−NR8S(O)2Rc、−S(O)pRc、−(CF2)rCF3、−(CH2)rP(O)(OH)2、−(CH2)rP(O)(OC1〜4アルキル)2、0〜2個のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のRdで置換されており;
R3eは、各々独立して、−(CH2)rORa、F、=O、CN、NO2、−(CH2)rNR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−S(O)2NR8R9、−NR8S(O)2NR8R9、−NR8S(O)2Rc、−S(O)pRc、−(CF2)rCF3、0〜3個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のRdで置換されており;
R5は、各々独立して、H、F、CF3、−(CH2)rORa、−(CH2)rNR7R8、−S(O)pNR8R9、−(CH2)rCO2Ra、−(CH2)rCONR8R9、またはC1〜4アルキルであり;
R7は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、−(CH2)n−C3〜10炭素環、−(CH2)n−(5〜10員のヘテロアリール)、−C(O)Rc、−CHO、−C(O)2Rc、−S(O)2Rc、−CONR8Rc、−OCONHRc、−C(O)O−(C1〜4アルキル)OC(O)−(C1〜4アルキル)、または−C(O)O−(C1〜4アルキル)OC(O)−(C6〜10アリール)であり;前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは、0〜2個のRfで置換されており;前記ヘテロアリールは、炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み;
R8は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、−(CH2)n−フェニル、もしくは炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)n−5〜10員のヘテロ環であり;前記アルキル、フェニルおよびヘテロ環は、0〜2個のRfで適宜置換されているか;
または、R7とR8は、同じ窒素と結合している場合は、合わさって、炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子とを含む5〜10員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、0〜2個のRfで置換されており;
R9は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、もしくは−(CH2)n−フェニルであり;前記アルキルおよびフェニルは、0〜2個のRfで適宜置換されているか;
または、R8とR9は、同じ窒素と結合している場合は、合わさって、炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子とを含む5〜12員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、0〜2個のRdで置換されており;
R10は、各々独立して、Hまたは0〜3個のR10aで置換されたC1〜6アルキルであり;
R10aは、各々独立して、H、=O、C1〜4アルキル、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、または−S(O)pRcであり;
R11は、C1〜4ハロアルキル、−C(O)NR8R9、−CH2C(O)NR8R9、−CH2CH2C(O)NR8R9、−C(O)Ra、−CH2C(O)Ra、−CH2CH2C(O)Ra、−C(O)ORa、−CH2C(O)ORa、−CH2CH2C(O)ORa、0〜3個のR11cで置換されたC1〜6アルキル、0〜3個のR11aで置換されたC2〜6アルケニル、0〜3個のR11aで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のR11bで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜3個のR11bで置換されており;
R11aは、各々独立して、=O、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−NR8CHO、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)pRc、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、0〜3個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜3個のRdで置換されている、−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり;
R11bは、各々独立して、=O、=NR8、ORa、−CH2ORa、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、−C(CH3)2ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR7C(O)Rb、−NR8C(O)2Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)pRc、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、0〜3個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、もしくは炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜3個のRdで置換されている、−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であるか;
または、2個のR11b基が隣接原子上の置換基である場合、これらは、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜2個のRgで置換されている、5〜7員のヘテロ環を形成してもよく;
R11cは、各々独立して、=O、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、−NR7R8、−NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−NR8CHO、−NHC(NH2)=N(NO2)、−C(=NR8)NR8R9、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)pRc、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、0〜3個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜3個のRdで置換されている、−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり;
R12は、各々独立して、H、F、またはC1〜4アルキルであり;
R13は、各々独立して、H、C1〜4アルキル、CO2Ra、またはベンジルであり;
Raは、各々独立して、H、CF3、C1〜6アルキル、−(CH2)r−C3〜7シクロアルキル、−(CH2)r−C6〜10アリール、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基は、0〜2個のRfで適宜置換されており;
Rbは、各々独立して、CF3、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、0〜2個のRdで置換された−(CH2)r−C3〜10炭素環、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜3個のRdで置換されている、−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり;
Rcは、各々独立して、CF3、0〜2個のRfで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のRfで置換されたC3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル、または(5〜10員のヘテロアリール)−C1〜4アルキルであり、前記アリールは0〜3個のRfで置換されており、前記ヘテロアリールは、炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0〜3個のRfで置換されており;
Rdは、各々独立して、H、=O、=NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2〜6アルケニル、または0〜2個のReで置換されたC2〜6アルキニルであり;
Reは、各々独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、または−(CF2)rCF3であり;
Rfは、各々独立して、H、=O、−(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NRgRg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−NRgC(O)Rg、−C(O)NRgRg、−SO2NRgRg、−NRgSO2NRgRg、−NRgSO2−C1〜4アルキル、−NRgSO2CF3、−NRgSO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)n−フェニル、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)n−5〜10員のヘテロ環であり;
Rgは、各々独立して、H、C1〜6アルキル、または−(CH2)n−フェニルであり;
nは、各々、0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々、0、1、および2から選択され;
rは、各々、0、1、2、3、および4から選択される]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩。
【請求項2】
L1が、−CH(R5)CH2C(O)NH−、−CH(NR7R8)CH2C(O)NH−、−C(R5)=CHC(O)NH−、−CH=C(R5)C(O)NH−、−C≡CC(O)NH−、−CH2NHC(O)NH−、−NHNHC(O)CH2−、−CH(R5)CH2CH2NR10−、−CH2NHC(O)CH2−、−NHC(O)OCH2−、OCH2C(O)NH−、または−S(O)pCH2C(O)NH−であり;
L2が、−CH(R5)CH2NHC(O)−、−C(R5)=CHNHC(O)−、−CH2NHC(O)CH2−、−C≡CNHC(O)−、−CH2NHNHC(O)−、−CONHNHC(O)−、または−COCH2NHC(O)−であり;
Aが、0〜3個のR1で置換されており、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、3,4−メチレンジオキシ−フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選択され;
Mが、0〜3個のR3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリニル、
【化2】
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
L1が、−CH(Me)CH2C(O)NH−、−CH2CH2C(O)NH−、−C(Me)=CHC(O)NH−、−CH=C(Me)C(O)NH−、−CH=CHC(O)NH−、−C≡CC(O)NH−、−CH2NHC(O)NH−、−NHNHC(O)CH2−、−CH2C(O)NHNH−、−CH2CH2CH2NR10−、−CH2NHC(O)CH2−、−NHC(O)OCH2−、−OCH2C(O)NH−、−CH2OC(O)NH−、または−S(O)pCH2C(O)NH−であり;
L2が、−CH(Me)CH2NHC(O)−、CH2CH2NHC(O)−、−CH=CHNHC(O)−、−C(Me)=CHNHC(O)−、−CH2NHNHC(O)−、−CH2NHC(O)CH2−、−C≡CNHC(O)−、−CONHNHC(O)−、または−COCH2NHC(O)−であり;
R1が、各々独立して、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rCORa、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rC(O)NR8R9、−C(=NH)NH2、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)ORc、−CO2(CH2)2NR7R8、−(CH2)rNR8C(O)NR8Rc、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8SO2Rc、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rS(O)Rc、−(CH2)rS(O)2Rc、0〜1個のR1aで置換されたC1〜6アルキル、または炭素原子とN、NR13、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜7員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜2個のR1bで置換されており;
R11が、C1〜4ハロアルキル、−CH2C(O)NR8R9、−CH2CH2C(O)NR8R9、−CH2C(O)Ra、−CH2CH2C(O)Ra、−CH2C(O)ORa、−CH2CH2C(O)ORa、0〜2個のR11cで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR11bで置換された−(CH2)r−C3〜7シクロアルキル、0〜2個のR11bで置換された−(CH2)r−インダニル、0〜2個のR11bで置換された−(CH2)r−インデニル、0〜2個のR11bで置換された−(CH2)r−フェニル、0〜2個のR11bで置換された−(CH2)r−ナフチル、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜10員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜2個のR11bで置換されており;
R12が、Hである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Aが、0〜3個のR1で置換されたフェニルであり;
L1が、−CH2CH2C(O)NH−、−CH=CHC(O)NH−、−C≡CC(O)NH−、−CH2NHC(O)NH−、−OCH2C(O)NH−、−SCH2C(O)NH−、−S(O)CH2C(O)NH−、または−S(O)2CH2C(O)NH−であり;
L2が、−CH2CH2NHC(O)−または−CH=CHNHC(O)−であり;
Mが、0〜2個のR3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、
【化3】
からなる群から選択され;
R1が、各々独立して、F、Cl、Br、CF3、OCF3、ORa、SRa、−CH2ORa、−CH2SRa、SO2Me、SO2NH2、CN、NR7R8、−CH2NR7R8、NO2、CORa、C(O)ORa、−CH2C(O)ORa、−C(=NH)NH2、−C(O)NR8R9、−CH2C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−CH2NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−CH2NR8C(O)ORc、−CO2(CH2)2NR7R8、−NR8C(O)NR8Rc、−CH2NR8C(O)NR8Rc、−NR8SO2Rc、−CH2NR8SO2Rc、0〜1個のR1aで置換されたC1〜6アルキル、または炭素原子とN、NR13、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜7員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜2個のR1bで置換されており;
R3が、各々独立して、=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、−CH2CN、OR3b、−CH2OR3b、SR3b、−CH2SR3b、−C(O)C1〜4アルキル、−OC(O)(C1〜4アルキル)、−(CH2)rC(O)OR3b、−(CH2)rNR7R8、C(O)NR8R9、−CH2C(O)NR8R9、−NR8C(O)R3b、−CH2NR8C(O)R3b、−NR8CO2R3c、−CH2NR8CO2R3c、−(C=NH)NH2、−(C=NH)NHOH、−NHC(O)NR8R9、−CH2NHC(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NHSO2R3c、−CONHSO2R3c、P(O)(OH)2、P(O)(OC1〜4アルキル)2、−CH2P(O)(OH)2、−CH2P(O)(OC1〜4アルキル)2、C1〜4アルキル、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む−(CH2)r−5〜6員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、0〜1個のR3dで置換されている、
請求項2または請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
R1が、各々独立して、F、Cl、Br、Me、Et、OMe、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2(t−Bu)、C(O)Me、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CO2Et、−CH2NH2、−CONH2、−CONHMe、−NHCOMe、−NHCO2Me、−NHCO2(t−Bu)、−CO2(CH2)2NEt2、−NHCO2(CH2)2N(Me)2、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、ピラゾール−1−イル、3−カルボキシ−ピラゾール−1−イル、4−カルボキシ−ピラゾール−1−イル、4−(エトキシカルボニル)−ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,3,4−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、4−カルボキシ−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−(エトキシカルボニル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、5−Me−テトラゾール−1−イル、5−CF3−テトラゾール−1−イル、5−NH2−テトラゾール−1−イル、5−NH2−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−オキソ−1,3,4−トリザオリル−5−イル、4−アミノカルボニル−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−ジメチルアミノカルボニル−1,2,3−トリアゾール−1−イル、または4−ヒドロキシメチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルであり;
R3が、各々独立して、F、Cl、Me、CF3、OCF3、OH、CN、NH2、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2(t−Bu)、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CO2Et、−CONH2、−CON(Me)2、−NHCOMe、−NHCO2Me、−NHCO2(t−Bu)、−(C=NH)NH2、−(C=NH)NHOH、−CONHCH2CO2H、−CON(Me)CH2CO2H、−CONH(CH2)2CO2H、−CONH(CH2)2CO2Et、−CONH(CH2)3CO2H、−CONH(CH2)3CO2Et、−CO2(CH2)2NEt2、−CO2(CH2)3N(Bu)2、−CH2NHCO2Me、−NHCO2(CH2)2OMe、−CH2NHCO2(CH2)2OMe、−NHCO2(CH2)2CO2H、−NHCO2(CH2)2CO2Me、−NHCO2(CH2)2CO2Et、−NHCO2(CH2)2N(Me)2、−CH2NHCONH2、−NHCONH(CH2)2CO2H、−NHCONH(CH2)2CO2Me、−NHCONH(CH2)3CO2Me、−CONHSO2Me、−SO2NH2、P(O)(OH)2、P(O)(OEt)2、−CH2P(O)(OH)2、−CH2P(O)(OEt)2、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニル、ピリジン−4−イル−、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ−、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル、イミダゾール−1−イル、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、
【化4】
である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
式(Ia)または(IIa):
【化5−1】
【化5−2】
[式中、
L3は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−または−S(O)CH2−であり;
L4は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CONH−、または−COCH2−であり;
Mは、0〜2個のR3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルチアゾリル、
【化6】
からなる群から選択され;
R1aは、各々独立して、H、F、C(O)Me、−CH2NH2、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,3,4−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、4−カルボキシ−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−(エトキシカルボニル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、5−Me−テトラゾール−1−イル、または5−CF3−テトラゾール−1−イルであり;
R1b、R1c、R1dは、各々独立して、H、F、Cl、Br、Me、Et、OMe、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2(t−Bu)、C(O)Me、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CO2Et、−CH2NH2、−CONH2、−CONHMe、−NHCOMe、−NHCO2Me、−NHCO2(t−Bu)、−CO2(CH2)2NEt2、−NHCO2(CH2)2N(Me)2、−SO2NH2、−C(=NH)NH2であり;
R1eは、各々独立して、HまたはFであり;
R3は、各々独立して、F、Cl、Me、CF3、OCF3、OH、CN、NH2、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2(t−Bu)、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CO2Et、−CONH2、−CON(Me)2、−NHCOMe、−NHCO2Me、−NHCO2(t−Bu)、−(C=NH)NH2、−(C=NH)NHOH、−CONHCH2CO2H、−CON(Me)CH2CO2H、−CONH(CH2)2CO2H、−CONH(CH2)2CO2Et、−CONH(CH2)3CO2H、−CONH(CH2)3CO2Et、−CO2(CH2)2NEt2、−CO2(CH2)3N(Bu)2、−CH2NHCO2Me、−NHCO2(CH2)2OMe、−CH2NHCO2(CH2)2OMe、−NHCO2(CH2)2CO2H、−NHCO2(CH2)2CO2Me、−NHCO2(CH2)2CO2Et、−NHCO2(CH2)2N(Me)2、−CH2NHCONH2、−NHCONH(CH2)2CO2H、−NHCONH(CH2)2CO2Me、−NHCONH(CH2)3CO2Me、−CONHSO2Me、−SO2NH2、P(O)(OH)2、P(O)(OEt)2、−CH2P(O)(OH)2、−CH2P(O)(OEt)2、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニル、ピリジン−4−イル−、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ−、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル、イミダゾール−1−イル、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、
【化7】
であり;
R11は、メチル、エチル、ネオペンチル、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CONMe、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2SMe、−CH2S(t−Bu)、−CH2CH2S(O)Me、−CH2CH2S(O)2Me、−(CH2)4N(Me)2、−CH2C(O)N(Me)(CH2)2N(Me)2、−(CH2)3NHC(NH2)=N(NO2)、(2−モルホリノエチル)カルバモイルメチル、フェニルカルバモイルメチル、ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、3,5−ジフルオロベンジル、3−カルボキシベンジル、3−カルバモイルベンジル、3−(N−メチルカルバモイル)−ベンジル、3−メトキシカルボニルベンジル、3−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、3−(イソプロピル−メチル−カルバモイル)−ベンジル、3−(メチル−フェニル−カルバモイル)−ベンジル、3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンジル、フェネチル、チエン−2−イルメチル、(ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、チアゾール−2−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、ピリド−2−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、ピリド−4−イルメチル、N−オキシド−ピリド−2−イルメチル、N−オキシド−ピリド−3−イルメチル、N−オキシド−ピリド−4−イルメチル、(2−ヒドロキシ−ピリド−5−イル)メチル、(ベンジルオキシカルボニル)メチル、(1−メチルピラゾール−3−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−5−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−5−イル)メチル、(1−エチルピラゾール−3−イル)メチル、3−ピラゾリルメチル、[1−(4−メトキシベンジル)−ピラゾール−3−イル]メチル、(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル、(1,3−ジメチルピラゾール−5−イル)メチル、[1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−ピラゾール−3−イル]メチル、(3−トリフルオロメチルピラゾール−5−イル)メチル、[1−(4−メトキシベンジル)−3−トリフルオロメチルピラゾール−5−イル]メチル、(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−メチル−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル、アゼチジン−3−イルメチル、(1−アセチル−アゼチジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−アゼチジン−3−イル)メチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イルメチル、(1−アセチル−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−ピロリジン−3−イル)メチル、(3−(2−エトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル)カルボニルメチル、(1−ベンゾイルピロリジン−3−イル)メチル、ピロリジン−1−イルカルボニルメチル、2−メトキシピロリジン−1−イルカルボニルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルエチル、(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)エチル、(1−CO2Me−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−ピペリジン−4−イル)メチル、(2−メトキシピリジン−3−イル)メチル、(2−メトキシピリジン−5−イル)メチル、(4−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−2−イル)メチル、モルホリン−4−イルカルボニルメチル、(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニルメチル、N−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルメチル、ピペラジン−1−イルカルボニルメチル、4−メチルカルボニルピペラジン−1−イルカルボニルメチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)メチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)カルボニルメチル、N−(ピラジン−2−イルメチル)アミノカルボニルメチル、1H−インドール−3−イル、キノキサリン−2−イルメチル、
【化8】
である]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
式(Ib)または(IIb):
【化9−1】
【化9−2】
[式中、
R1dは、各々独立して、ClまたはMeであり;
R1eは、各々独立して、HまたはFである]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
式(Ic)または(IIc):
【化10−1】
【化10−2】
[式中、R1eは、各々独立して、HまたはFである]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
L3が、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−または−S(O)CH2−であり;
L4が、−CH2CH2−、−CH=CH−、または−COCH2−であり;
Mが、0〜2個のR3で置換されており、フェニル、ピリジル、チエニル、
【化11】
からなる群から選択され;
R3が、各々独立して、F、Cl、Me、CF3、OH、CN、NH2、CO2H、CO2Me、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CO2Et、−CONH2、−CON(Me)2、−NHCOMe、−NHCO2Me、−(C=NH)NHOH、−CONHCH2CO2H、−CON(Me)CH2CO2H、−CONH(CH2)2CO2H、−CONH(CH2)2CO2Et、−CONH(CH2)3CO2H、−CONH(CH2)3CO2Et、−CO2(CH2)2N(Et)2、−CO2(CH2)3N(Bu)2、−CH2NHCO2Me、−NHCO2(CH2)2OMe、−CH2NHCO2(CH2)2OMe、−NHCO2(CH2)2CO2H、−NHCO2(CH2)2CO2Me、−NHCO2(CH2)2CO2Et、−NHCO2(CH2)2N(Me)2、−CH2NHCONH2、−NHCONH(CH2)2CO2H、−NHCONH(CH2)2CO2Me、−NHCONH(CH2)3CO2Me、−CONHSO2Me、−SO2NH2、P(O)(OH)2、P(O)(OEt)2、−CH2P(O)(OH)2、−CH2P(O)(OEt)2、ピリジン−4−イル−、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ−、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、
【化12】
であり;
R11が、ネオペンチル、−CH2CO2H、−CH2CO2Me、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2SMe、−CH2S(t−Bu)、−CH2CH2S(O)Me、−CH2CH2S(O)2Me、−(CH2)4N(Me)2、−CH2C(O)N(Me)(CH2)2N(Me)2、−(CH2)3NHC(NH2)=N(NO2)、フェニルカルバモイルメチル、ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、3,5−ジフルオロベンジル、3−カルボキシベンジル、3−カルバモイルベンジル、3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンジル、フェネチル、(ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、チエン−2−イルメチル、(1−メチルピラゾール−3−イル)メチル、(1,3−ジメチルピラゾール−5−イル)メチル、(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル、(1−エチルピラゾール−3−イル)メチル、(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−メチル−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、チアゾール−2−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル、アゼチジン−3−イルメチル、(1−アセチル−アゼチジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−アゼチジン−3−イル)メチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イルメチル、(1−アセチル−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−ピロリジン−3−イル)メチル、(3−(2−エトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル)カルボニルメチル、(1−ベンゾイルピロリジン−3−イル)メチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルエチル、(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)エチル、(1−CO2Me−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−ピペリジン−4−イル)メチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリド−2−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、ピリド−4−イルメチル、N−オキシド−ピリド−2−イルメチル、N−オキシド−ピリド−3−イルメチル、N−オキシド−ピリド−4−イルメチル、(2−ヒドロキシ−ピリド−5−イル)メチル、モルホリン−4−イルカルボニルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルメチル、4−メチルカルボニルピペラジン−1−イルカルボニルメチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)メチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)カルボニルメチル、N−(ピラジン−2−イルメチル)アミノカルボニルメチル、1H−インドール−3−イル、キノキサリン−2−イルメチル、
【化13】
である、請求項7または請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
Mが、0〜2個のR3で置換されており、フェニル、ピリジル、チエニル、
【化14】
からなる群から選択され;
R3が、各々独立して、F、Cl、CN、CO2H、CO2Me、−CH2CO2H、−CONH2、−NHCO2Me、−(C=NH)NHOH、−CONHCH2CO2H、−CONH(CH2)2CO2H、−CONH(CH2)3CO2H、−CONH(CH2)3CO2Et、−CH2NHCO2Me、−NHCO2(CH2)2OMe、−CH2NHCO2(CH2)2OMe、−NHCO2(CH2)2CO2H、−NHCO2(CH2)2CO2Me、−NHCO2(CH2)2CO2Et、−CH2NHCONH2、−NHCONH(CH2)2CO2H、−NHCONH(CH2)2CO2Me、−NHCONH(CH2)3CO2Me、−CONHSO2Me、P(O)(OH)2、P(O)(OEt)2、−CH2P(O)(OH)2、−CH2P(O)(OEt)2、ピリジン−4−イル−、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ−、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル、
【化15】
であり;
R11が、−CH2CO2Me、−CH2CH2CF3、−CH2CH2SMe、−CH2CH2S(O)Me、−CH2CH2S(O)2Me、−(CH2)4N(Me)2、−(CH2)3NHC(NH2)=N(NO2)、ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、3,5−ジフルオロベンジル、3−カルボキシベンジル、3−カルバモイルベンジル、3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンジル、(ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、チエン−2−イルメチル、(1−メチルピラゾール−3−イル)メチル、(1,3−ジメチルピラゾール−5−イル)メチル、(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル、(1−エチルピラゾール−3−イル)メチル、(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、チアゾール−2−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル、アゼチジン−3−イルメチル、(1−アセチル−アゼチジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−アゼチジン−3−イル)メチル、(3−(2−エトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル)カルボニルメチル、(1−ベンゾイルピロリジン−3−イル)メチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルエチル、(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)エチル、(1−CO2Me−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−CO2Me−ピペリジン−4−イル)メチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリド−2−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、ピリド−4−イルメチル、(2−ヒドロキシ−ピリド−5−イル)メチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)メチル、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)カルボニルメチル、N−(ピラジン−2−イルメチル)アミノカルボニルメチル、1H−インドール−3−イル、キノキサリン−2−イルメチル、
【化16】
である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
医薬上許容される担体および請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項12】
それを必要としている患者に、治療上有効な量の、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩を投与することを含む、血栓塞栓性障害を治療および/または予防する方法。
【請求項13】
血栓塞栓性障害が、動脈心血管性血栓塞栓性障害、静脈心血管性血栓塞栓性障害、および心房または末梢循環中の血栓塞栓性障害からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓形成、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝される医療移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項15】
治療で使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩。
【請求項16】
血栓塞栓性障害を治療する医薬品を製造するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩の使用。
【公表番号】特表2010−529991(P2010−529991A)
【公表日】平成22年9月2日(2010.9.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−512311(P2010−512311)
【出願日】平成20年6月11日(2008.6.11)
【国際出願番号】PCT/US2008/066506
【国際公開番号】WO2008/157162
【国際公開日】平成20年12月24日(2008.12.24)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年9月2日(2010.9.2)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年6月11日(2008.6.11)
【国際出願番号】PCT/US2008/066506
【国際公開番号】WO2008/157162
【国際公開日】平成20年12月24日(2008.12.24)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]