凝血塊結合化合物に関連する組成物および方法を開示する。例えば、表面分子と少なくとも１つの修飾された凝血塊結合化合物とを含む組成物を開示する。修飾された凝血塊結合化合物は、凝固した血漿タンパク質と選択的に結合することができ、ここで、組成物は、凝固を引き起こし、腫瘍における組成物の蓄積を増幅する。修飾された凝血塊結合化合物は、その修飾されていない誘導体と比較して、腫瘍における凝固を増強することができる。開示されたターゲティングは、ガンならびに他の疾患および障害の治療に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面分子と少なくとも１つの修飾された凝血塊結合化合物とを含む組成物であって、修飾された凝血塊結合化合物が凝固した血漿タンパク質と選択的に結合し、組成物が、凝固を引き起こし、腫瘍における組成物の蓄積を増幅し、修飾された凝血塊結合化合物が、その修飾されていない誘導体と比較して腫瘍における凝固を増強する、組成物。
【請求項２】
修飾された凝血塊結合化合物がメチル化された凝血塊結合化合物を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
メチル化された凝血塊結合化合物がメチル化されたアミノ酸断片を含む、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
メチル化されたアミノ酸断片が、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含むアミノ酸断片、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体を含むアミノ酸断片、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなるアミノ酸断片、およびメチル化誘導体アミノ酸配列ＲＥＫからなるアミノ酸断片から選択される、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
メチル化されたアミノ酸断片が、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含む、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
メチル化されたアミノ酸断片がアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体を含む、請求項４記載の組成物。
【請求項７】
メチル化されたアミノ酸断片が、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなる、請求項４記載の組成物。
【請求項８】
メチル化されたアミノ酸断片がアミノ酸配列ＲＥＫのメチル化誘導体からなる、請求項４記載の組成物。
【請求項９】
アミノ酸配列が少なくとも１つ位置でＮまたはＣ−メチル化されている、請求項５〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
アミノ酸配列が、Ｃ（ＮＭｅ）ＲＥＫＡ（配列番号８）、ＣＲ（ＮＭｅ）ＥＫＡ（配列番号９）、ＣＲ（ＣＭｅ）ＥＫＡ（配列番号１０）、ＣＲＥ（ＮＭｅ）ＫＡ（配列番号１１）、ＣＲＥ（ＣＭｅ）ＫＡ（配列番号１２）、またはＣＲ（ＮＭｅ）Ｅ（ＮＭｅ）ＫＡ（配列番号１３）である、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
アミノ酸配列が、ＣＲ（ＮＭｅ）ＥＫＡ（配列番号９）、ＣＲＥ（ＣＭｅ）ＫＡ（配列番号１１）、またはＣＲ（ＮＭｅ）Ｅ（ＮＭｅ）ＫＡ（配列番号１３）である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
複数の凝血塊結合化合物をさらに含み、凝血塊結合化合物が凝固した血漿タンパク質と選択的に結合し、複数の凝血塊結合化合物が、凝固を引き起こし、腫瘍における組成物の蓄積を増幅する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
複数の凝血塊結合化合物の１以上が修飾された凝血塊結合化合物であり、修飾された凝血塊結合化合物が、それらの修飾されていない誘導体と比較して腫瘍における凝固を増強する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
複数の凝血塊結合化合物の修飾された凝血塊結合化合物の１以上が、メチル化された凝血塊結合化合物を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
複数の凝血塊結合化合物のメチル化された凝血塊結合化合物の１以上が、メチル化されたアミノ酸断片を含む、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片のそれぞれが、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含むアミノ酸断片、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体を含むアミノ酸断片、アミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなるアミノ酸断片、およびメチル化誘導体アミノ酸配列ＲＥＫからなるアミノ酸断片から独立して選択される、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含む、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体を含む、請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなる、請求項１６記載の組成物。
【請求項２０】
メチル化されたアミノ酸断片がそれぞれ独立してアミノ酸配列ＲＥＫのメチル化誘導体からなる、請求項１６記載の組成物。
【請求項２１】
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体またはその保存的変異体を含む、請求項１６記載の組成物。
【請求項２２】
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体を含む、請求項１６記載の組成物。
【請求項２３】
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれアミノ酸配列ＣＲＥＫＡ（配列番号１）のメチル化誘導体からなる、請求項１６記載の組成物。
【請求項２４】
複数の凝血塊結合化合物のメチル化されたアミノ酸断片がそれぞれアミノ酸配列ＲＥＫのメチル化誘導体からなる、請求項１６記載の組成物。
【請求項２５】
１以上の腫瘍ホーミング化合物をさらに含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
１以上の腫瘍ホーミング化合物がアミノ酸断片を含む、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
１以上の腫瘍ホーミング化合物のアミノ酸断片が、アミノ酸配列ＣＲＫＤＫＣ（配列番号５）もしくはその保存的誘導体、またはアミノ酸配列ＣＧＫＲＫ（配列番号７）もしくはその保存的誘導体を含む、請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
１以上の腫瘍ホーミング化合物が血栓形成性である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２９】
組成物が腫瘍血管内部に結合する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
組成物が腫瘍成長を軽減する、請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
表面分子が酸化鉄ナノワームを含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
表面分子が酸化鉄ナノ粒子を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
表面分子がアルブミンナノ粒子を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
表面分子がリポソームを含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
表面分子が微粒子を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
表面分子がフルオロカーボン微小気泡を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
組成物が少なくとも１００の凝血塊結合化合物を含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
組成物が少なくとも１０００の凝血塊結合化合物を含む、請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
組成物が少なくとも１０，０００の凝血塊結合化合物を含む、請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
１以上の成分をさらに含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
成分が、血管新生阻害剤、血管形成誘発剤、ガン化学療法薬、細胞毒性薬、抗炎症薬、抗関節炎薬、ポリペプチド、核酸分子、小分子、画像造影剤、フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、放射線核種、インジウム１１１、テクネチウム９９、炭素１１、および炭素１３からなる群から独立して選択される、請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
少なくとも１つの成分が治療剤である、請求項４０記載の組成物。
【請求項４３】
治療剤がアブラキサンである、請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
治療剤がパクリタキセルである、請求項４２記載の組成物。
【請求項４５】
治療剤がタキソールである、請求項４２記載の組成物。
【請求項４６】
少なくとも１つの成分が血栓形成性である、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
少なくとも１つの成分が凝血塊結合化合物でない、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
成分のいずれも凝血塊結合化合物でない、請求項４０〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
少なくとも１つの成分がホーミング化合物であり、ホーミング化合物が凝血塊結合化合物ではない、請求項４０〜４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
少なくとも１つの成分が検出可能剤である、請求項４０記載の組成物。
【請求項５１】
検出可能剤がＦＡＭである、請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
組成物が凝固を引き起こし、腫瘍における組成物の蓄積を増幅するような十分な数および組成の凝血塊結合化合物を組成物が含む、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
凝血塊結合化合物の数および組成の十分性が、非ヒト動物における腫瘍での凝固および組成物の蓄積の増幅を評価することによって決定される、請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
組成物が十分な密度および組成の凝血塊結合化合物を含むので、組成物が、凝固を引き起こし、腫瘍における組成物の蓄積を増幅する、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
凝血塊結合化合物の密度および組成の十分性が、非ヒト動物における腫瘍での凝固および組成物の蓄積の増幅を評価することによって決定される、請求項５４記載の組成物。
【請求項５６】
表面分子が血栓形成性である、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
修飾された凝血塊結合化合物が血栓形成性である、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
対象に請求項１〜５７のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む方法であって、組成物が凝固した血漿タンパク質に選択的にホーミングし、組成物が、凝固を引き起こし、凝固した血漿タンパク質の部位で組成物の蓄積を増幅する、方法。
【請求項５９】
組成物が腫瘍血管系、創傷部位、または両方に選択的にホーミングする、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
組成物が治療効果を有する、請求項５８または５９記載の方法。
【請求項６１】
治療効果が、腫瘍量の増加の減速または腫瘍量の減少である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
治療効果が腫瘍サイズの増加の減速または腫瘍サイズの減少である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
治療効果が、腫瘍における血液循環の減少または遮断である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
治療効果が、創傷部位での出血の軽減または停止である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
治療効果が、創傷部位で出血が止まるまでの時間の短縮である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
治療効果が、炎症の軽減、創傷治癒速度の増加、瘢痕組織量の減少、痛みの軽減、腫れの軽減、壊死の減少、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
凝固が治療効果を有する、請求項５８〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
対象が治療される１以上の部位を有し、組成物が標的とされ１以上の部位にホーミングする、請求項５８〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
対象が腫瘍を有し、組成物が腫瘍に対して治療効果を有する、請求項５８〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
対象に複数の異なる組成物を投与することを含む方法であって、複数の異なる組成物がそれぞれ請求項１〜５７のいずれか１項に記載の組成物を含み、組成物が凝固した血漿タンパク質に選択的にホーミングし、組成物が凝固を引き起こし、凝固した血漿タンパク質の部位での組成物の蓄積を増幅する、方法。
【請求項７１】
対象に複数の異なる組成物を投与することを含む方法であって、複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つが請求項１〜５７のいずれか１項に記載の組成物を含み、少なくとも１つの組成物が凝固した血漿タンパク質に選択的にホーミングし、少なくとも１つの組成物が、凝固を引き起こし、凝固した血漿タンパク質の部位で組成物の蓄積を増幅する、方法。
【請求項７２】
複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つのそれぞれが凝固した血漿タンパク質に選択的にホーミングし、複数の組成物のうちの少なくとも１つのそれぞれが、凝固を引き起こし、凝固した血漿タンパク質の部位での組成物の蓄積を増幅する、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つが、表面分子と少なくとも１つの修飾されていない凝血塊結合化合物とを含み、修飾されていない凝血塊結合化合物が、凝固した血漿タンパク質と選択的に結合する、請求項７１または７２記載の方法。
【請求項７４】
複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つが、表面分子と少なくとも１つのホーミング化合物とを含み、ホーミング化合物が、凝血塊結合化合物ではない、請求項７１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
ホーミング化合物が腫瘍血管系と選択的に結合する、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
ホーミング化合物が腫瘍ホーミング化合物である、請求項７４記載の方法。
【請求項７７】
腫瘍ホーミング化合物がアミノ酸断片を含む、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
腫瘍ホーミング化合物のアミノ酸断片がアミノ酸配列ＣＲＫＤＫＣ（配列番号５）もしくはその保存的誘導体、またはアミノ酸配列ＣＧＫＲＫ（配列番号７）もしくはその保存的誘導体を含む、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
複数の異なる組成物のうちの少なくとも２つが、組成物を構成するホーミング化合物で異なる、請求項７４〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
対象に複数の異なる組成物を投与することを含む方法であって、複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つが請求項１〜５７のいずれか１項に記載の組成物を含み、複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つが、表面分子と少なくとも１つの修飾されていない凝血塊結合化合物とを含み、修飾されていない凝血塊結合化合物が凝固した血漿タンパク質と選択的に結合し、複数の異なる組成物のうちの少なくとも１つが、表面分子と少なくとも１つのホーミング化合物とを含み、ここで、ホーミング化合物が、凝血塊結合化合物ではない、方法。
【請求項８１】
複数の異なる組成物のうちの少なくとも２つが、組成物を構成する凝血塊結合化合物で異なる、請求項７０〜８０のいずれか１項に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１１】

【図１２−１】

【図１２Ｃ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４】

【図１５】

【図１６−１】

【図１６−２】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１８−１】

【図１８−２】

【図１９】

【図２０】

【図２１−１】

【図２１−２】

【図２２】

【公表番号】特表２０１３−５１５００８（Ｐ２０１３−５１５００８Ａ）
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４９４２（Ｐ２０１２−５４４９４２）
【出願日】平成２２年１２月２０日（２０１０．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１３０２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５７２５
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＨＯＴＯＳＨＯＰ
【出願人】（５１１０９０９４７）サンフォード−バーナム　メディカル　リサーチ　インスティテュート (4)
【Ｆターム（参考）】