分子間相互作用の測定装置
【課題】検出器上の流路に液体試料を循環させる測定が可能な分子間相互作用の測定装置を実現する。
【解決手段】測定装置１のチップカバー８０において、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を閉じ、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を開いた状態に切り替え、循環機構８５を作動させて、密閉流路１４ｂを流れたサンプル溶液６０を試料流出路８２から分流路８３を通じて試料流入路８１に循環させる。そして、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを複数回通過する測定を行うことを可能にした。
【解決手段】測定装置１のチップカバー８０において、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を閉じ、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を開いた状態に切り替え、循環機構８５を作動させて、密閉流路１４ｂを流れたサンプル溶液６０を試料流出路８２から分流路８３を通じて試料流入路８１に循環させる。そして、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを複数回通過する測定を行うことを可能にした。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分子間相互作用の測定装置に係り、特に生体分子や有機高分子などの分子間相互作用を測定するための測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗原抗体反応などの生体分子同士の分子間相互作用や、有機高分子同士の分子間相互作用などの結合の測定は、一般的に、放射性物質や蛍光体などの標識を用いることで行われてきた。この標識には手間がかかり、特にタンパク質への標識は方法が煩雑な場合や標識によりタンパク質の性質が変化する場合があった。近年では、生体分子や有機高分子間の結合を、簡便に標識を用いることなく直接的に検出する手段として、光学薄膜の干渉色変化を利用したＲＩｆＳ方式（Reflectometric interference spectroscopy：反射型干渉分光法）が知られている。その基本原理は特許文献１や非特許文献１などに言及されている。
【０００３】
ＲＩｆＳ方式について簡単に説明すると、この方式では、図７に示す検出器１００が用いられる。図７（ａ）に示すとおり、検出器１００は基板１０２を有しており、基板１０２上に光学薄膜１０４が設けられている。この状態の検出器１００に対し白色光を照射した場合、図８に示すとおり、白色光そのものの分光強度は実線１０６で表され、その反射光の分光強度は実線１０８で表される。照射した白色光とその反射光との各分光強度から反射率を求めると、図９に示すとおり、実線で表された反射スペクトル１１０が得られる。
【０００４】
分子間相互作用を検出するにあたっては、図７（ｂ）に示すとおり、光学薄膜１０４上にリガンド１２０が設けられる。光学薄膜１０４上にリガンド１２０を設けると、光学的厚さ１１２が変化して光路長が変化し、干渉波長も変化する。すなわち、反射光の分光強度分布のピーク位置がシフトし、その結果、図９に示すとおり、反射スペクトル１１０が反射スペクトル１２２（点線部参照）にシフトする。この状態において、検出器１００上にサンプル溶液を流し込むと、図７（ｃ）に示すとおり、検出器１００のリガンド１２０とサンプル溶液中のアナライト１３０とが結合する。リガンド１２０とアナライト１３０とが結合すると、光学的厚さ１１２がさらに変化し、図９に示すとおり、反射スペクトル１２２が反射スペクトル１３２（１点鎖線部参照）にシフトする。そして、反射スペクトル１２２のピーク波長（ボトムピーク波長）と反射スペクトル１３２のボトムピーク波長との変化量を検出することにより、分子間相互作用を検出することができるようになっている。
【０００５】
ボトムピーク波長の変化の推移を経時的に観測すると、図１０に示すとおり、時点１４０において、リガンド１２０によるボトムピーク波長の変化を確認することができ、時点１４２において、リガンド１２０とアナライト１３０との結合によるボトムピーク波長の変化を確認することができる。
【０００６】
そして、検出器１００上に上述のサンプル溶液を流すための流路を形成し、その流路の上流側と下流側にそれぞれ、流路にサンプル液を流入させる流入口と、流路から流出するサンプル液を受ける流出口を接続するチップカバーを備えた測定装置が知られている（例えば、特許文献２参照。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３７８６０７３号公報
【特許文献２】特開２００８−８９５７９号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Sandstrom et al, APPL.OPT., 24, 472, 1985
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記特許文献２の場合、検出器１００上の流路を通過したサンプル溶液（液体試料）が再度流路を通過することはなく、排液となってしまうので、サンプル溶液は流路を一回通過する測定に用いられるだけであった。
【００１０】
本発明の目的は、検出器上の流路に液体試料を循環させる測定が可能な分子間相互作用の測定装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
以上の課題を解決するため、請求項１に記載の発明は、分子間相互作用の測定装置であって、
リガンドが設けられた上面に流路が形成された検出器と、
前記流路の上流側に液体試料を流入させる流入口を有する試料流入路と、前記流路を流れてその下流側から流出する液体試料を受ける流出口を有する試料流出路と、前記試料流入路と前記試料流出路を繋ぐ分流路と、が設けられた試料供給部と、
を備え、
前記試料供給部は、前記試料流入路における前記分流路との分岐の上流側に設けられて当該試料流入路の開閉を切り替える流入路開閉部と、前記試料流出路における前記分流路との分岐の下流側に設けられて当該試料流出路の開閉を切り替える流出路開閉部と、前記分流路に設けられて当該分流路の開閉を切り替える分流路開閉部と、を有しており、前記試料流入路と前記試料流出路と前記分流路の開閉を調整することによって、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路を通じて排出することと、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路から前記分流路を通じて前記試料流入路に循環させることを、それぞれ可能にしたことを特徴とする。
【００１２】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の分子間相互作用の測定装置において、
前記試料流入路と前記試料流出路を開き、前記分流路を閉じた状態で、前記試料流入路から流入させて前記流路を流した前記液体試料を前記試料流出路を通じて排出し、
前記試料流入路と前記試料流出路を閉じ、前記分流路を開いた状態で、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路から前記分流路を通じて前記試料流入路に循環させることを特徴とする。
【００１３】
請求項３に記載の発明は、請求項１又は２に記載の分子間相互作用の測定装置において、
前記分流路に、前記試料流出路から前記試料流入路に向かう前記液体試料の流れを発生させる循環機構を備えたことを特徴とする。
【００１４】
請求項４に記載の発明は、請求項３に記載の分子間相互作用の測定装置において、
前記分流路において前記循環機構を挟む両側に前記分流路開閉部を備えることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、試料供給部における液体試料の流通経路を切り替えることができ、液体試料が検出器の流路を一回通過する通常の測定と、液体試料が検出器の流路を複数回通過する循環測定（ループ測定）を切り替えて行うことができる。
そして、液体試料を循環させるループ測定によれば、液体試料が流路を複数回通過することで、液体試料とリガンドが接触する機会を増やすことができ、より高感度に分子間相互作用を測定することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の一実施形態に係る分子間相互作用の測定装置の概略構成を示す模式図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る検出器とチップカバーの概略構成を示す斜視図である。
【図３】本発明の一実施形態に係るチップカバーにおける通常測定時の流路を示す説明図である。
【図４】本発明の一実施形態に係るチップカバーにおける循環測定（ループ測定）時の流路を示す説明図である。
【図５】本発明の一実施形態に係るリガンドとアナライトとの結合の様子を模式的に表した断面図である。
【図６】本発明の一実施形態に係る測定装置の測定処理動作を示すフローチャートである。
【図７】ＲＩｆＳ方式の概略を説明するための模式図である。
【図８】波長と分光強度との概略的な関係を示す一例のグラフである。
【図９】波長と反射率との概略的な関係を示す一例のグラフである。
【図１０】ボトムピーク波長の変化の概略的な推移を示す一例のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に、本発明を実施するための好ましい形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１８】
図１に示すように、分子間相互作用の測定装置１は主に、検出器１０、チップカバー８０、白色光源２０、分光器３０、光ファイバ４０、制御演算装置５０などから構成されている。
測定装置１において制御演算装置５０は、白色光源２０や分光器３０などの制御手段及び検出情報の演算手段並びに制御指令や検出情報の出入力を行う出入力手段（インターフェース）を構成する。検出器１０、白色光源２０、分光器３０、光ファイバ４０等は分子間相互作用が進捗する光学薄膜の反射光の分光特性を検出する検出手段を構成する。
【００１９】
検出器１０は基本的にはセンサーチップ１２、フローセル１４から構成されている。
図２に示すように、センサーチップ１２は矩形状を呈したシリコン基板１２ａを有している。シリコン基板１２ａ上にはＳｉＮ膜１２ｂ（窒化シリコン）が蒸着されている。ＳｉＮ膜１２ｂは光学薄膜の一例である。このＳｉＮ膜１２ｂ上にリガンド１６が結合されている（図１参照）。
フローセル１４はシリコーンゴム製の透明な部材である。フローセル１４には溝１４ａが形成されている。フローセル１４をセンサーチップ１２に密着させると、溝１４ａに応じた密閉流路１４ｂが形成される（図１参照）。密閉流路１４ｂ（溝１４ａ）の両端部はフローセル１４の表面から露出しており、一方の端部がサンプル溶液（液体試料）の入口１４ｃとして、他方の端部がその出口１４ｄとしてそれぞれ機能する。密閉流路１４ｂの底部（ＳｉＮ膜１２ｂ）にはリガンド１６が設けられている（図１参照）。
【００２０】
検出器１０では、センサーチップ１２に対しフローセル１４を貼り替え可能となっており、フローセル１４はディスポーザブル（使い捨て）使用が可能となっている。センサーチップ１２の表面には、シランカップリング剤などにより、表面修飾をおこなってもよく、この場合フローセル１４の貼り替えが容易となる。
【００２１】
図１、図２に示すように、フローセル１４上には試料供給部であるチップカバー８０が配設される。
チップカバー８０は、図２に示すように、検出器１０における密閉流路１４ｂの上流側の入口１４ｃからサンプル溶液を流入させる流入口８１ａを有する試料流入路８１と、密閉流路１４ｂを流れてその下流側の出口１４ｄから流出するサンプル溶液を受ける流出口８２ａを有する試料流出路８２を備えている。このチップカバー８０を検出器１０（フローセル１４）上に配置した際、試料流入路８１の流入口８１ａとフローセル１４の入口１４ｃとが接合され、試料流出路８２の流出口８２ａとフローセル１４の出口１４ｄとが接合されるようになっている。なお、試料流入路８１には、チップカバー８０にサンプル溶液を送液する送液機構（図示せず）が接続されており、試料流出路８２には、チップカバー８０から排出されたサンプル溶液を貯留する排液容器（図示せず）が接続されている。
また、チップカバー８０は、試料流入路８１と試料流出路８２を繋ぐ分流路８３を備えており、分流路８３には、試料流出路８２から試料流入路８１に向かうサンプル溶液の流れを発生させる循環機構８５が設けられている。循環機構８５は、送液用のポンプ、ファンを回転させるモータなどを適宜適用できる。
【００２２】
さらに、チップカバー８０は、試料流入路８１における分流路８３との分岐の上流側に設けられて当該試料流入路８１の開閉を切り替える流入路開閉部８９ａと、試料流出路８２における分流路８３との分岐の下流側に設けられて当該試料流出路８２の開閉を切り替える流出路開閉部８９ｂと、分流路８３において循環機構８５を挟む両側に設けられて当該分流路８３の開閉を切り替える分流路開閉部８９ｃ，８９ｃとを有している。
流入路開閉部８９ａは、試料流入路８１に達する貫通口８６を進退して、試料流入路８１を開閉する流入制御弁９６を備えている。この流入制御弁９６が試料流入路８１に進入することで試料流入路８１が塞がれて閉じられる。
流出路開閉部８９ｂは、試料流出路８２に達する貫通口８７を進退して、試料流出路８２を開閉する流出制御弁９７を備えている。この流出制御弁９７が試料流出路８２に進入することで試料流出路８２が塞がれて閉じられる。
分流路開閉部８９ｃは、分流路８３に達する貫通口８８を進退して、分流路８３を開閉する分流制御弁９８を備えている。この分流制御弁９８が分流路８３に進入することで分流路８３が塞がれて閉じられる。
流入制御弁９６、流出制御弁９７、分流制御弁９８は、制御弁駆動用のアクチュエータ９０によって作動されて進退する。
なお、制御演算装置５０が、アクチュエータ９０や循環機構８５の駆動制御を実行することで、チップカバー８０における試料流入路８１、試料流出路８２、分流路８３の開閉を調整し、サンプル溶液の流れを切り替えるようになっている。また、アクチュエータ９０や循環機構８５は、手動のスイッチでそのオン／オフを切り替えるようにしてもよい。
【００２３】
また、チップカバー８０には、このチップカバー８０を検出器１０（フローセル１４）上に配置した際に密閉流路１４ｂに対応する部分に測定孔８４が形成されている。
チップカバー８０の測定孔８４には、光ファイバ４０が束ねられてなるバンドルファイバが設置される。
図１に示すように、光ファイバ４０の一方の端部には白色光源２０が接続されている。白色光源２０としては例えばハロゲン光源が使用される。光ファイバ４０の他方の端部には分光器３０が接続されている。
白色光源２０が点灯すると、その光が光ファイバ４０を介して密閉流路１４ｂに照射され、その反射光が再度光ファイバ４０を介して分光器３０で検出される。白色光源２０や分光器３０は制御演算装置５０に接続され、制御演算装置５０はこれらモジュールの動作を制御する。
また、制御演算装置５０は、分子間相互作用の測定プログラムの実行により、検出動作制御に連動した所定のタイミングでインターフェースを介して反射光の分光特性の入力を得るとともに、入力された反射光の分光特性に基づき各種測定値を算出する演算手段として機能する。
【００２４】
続いて、測定装置１における分子間相互作用の測定について説明する。
【００２５】
図１に示すように、アナライト６２を含むサンプル溶液６０を、フローセル１４の入口１４ｃから密閉流路１４ｂを経てフローセル１４の出口１４ｄに流通させる。アナライト６２とは、リガンド１６と特異的に結合する物質であり、検出しようとする目的の分子である。アナライト６２としては、例えばタンパク質、核酸、脂質、糖などの生体分子や、薬剤物質、内分泌錯乱化学物質などの生体分子と結合する外来物質などが使用される。
そして、密閉流路１４ｂにサンプル溶液６０を流通させる際、チップカバー８０における試料流入路８１、試料流出路８２、分流路８３の開閉を調整し、サンプル溶液の流通経路を切り替える。
具体的には、通常の測定を行う場合、図３に示すように、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を開き、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を閉じた状態に調整して、試料流入路８１から流入させて密閉流路１４ｂを流したサンプル溶液６０を試料流出路８２から排出可能な流通経路に切り替える。この通常測定用の流通経路に切り替えた測定では、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを一回通過する測定が可能となる。
また、分流路循環測定（ループ測定）を行う場合、図４に示すように、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を閉じ、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を開いた状態に調整して、密閉流路１４ｂを流れたサンプル溶液６０が試料流出路８２から分流路８３を通じて試料流入路８１に循環可能な流通経路に切り替える。このループ測定用の流通経路に切り替えた測定では、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを複数回通過する測定が可能となる。
【００２６】
制御演算装置５０は、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを流通している間、白色光源２０を点灯させる。白色光はフローセル１４を透過してセンサーチップ１２に照射され、その反射光が分光器３０で検出される。分光器３０により検出された反射光の検出強度は制御演算装置５０に送信される。
【００２７】
そして、図５に示すように、サンプル溶液６０中のアナライト６２がリガンド１６と結合すると、光学的厚さ７０が変化し、干渉色（分光器３０による検出強度が最も小さくなる波長）が変化する。制御演算装置５０は、分光器３０から、分子間相互作用の開始前や進捗中、終了後の反射光の分光特性の入力を得る。制御演算装置５０は、入力された反射光の分光特性に基づき各種測定値を算出する。この測定値としては、例えば、分光反射率のボトムピーク波長や、その変化量である。
【００２８】
次に、測定装置１の測定動作について、図６に示すフローチャートに基づき説明する。
【００２９】
まず、流入路開閉部８９ａの流入制御弁９６、流出路開閉部８９ｂの流出制御弁９７、分流路開閉部８９ｃの分流制御弁９８を開き、試料流入路８１と試料流出路８２と分流路８３を開く（ステップＳ１）。
試料流入路８１と試料流出路８２と分流路８３を開いた状態で、アナライトが含まれていないサンプル溶液（溶媒）をチップカバー８０に送液し、試料流入路８１、試料流出路８２、分流路８３および密閉流路１４ｂにその液体を充填する（ステップＳ２）。このとき、試料流入路８１、試料流出路８２、分流路８３、密閉流路１４ｂ内に気泡が残らないように液体を充填することが好ましい。
【００３０】
次いで、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を開き、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を閉じた状態に切り替えて、アナライトが含まれていないサンプル溶液（溶媒）を密閉流路１４ｂに流す（ステップＳ３）。
密閉流路１４ｂにおける液体の流れ（流速、流量）が安定した後、所定のインジェクターによってアナライトを含有するサンプルを注入する（ステップＳ４）。このアナライトを含有するサンプルは、試料流入路８１よりも上流側に注入されてサンプル溶液６０となって流れる。
そして、アナライトを含むサンプル溶液６０を所定時間掛けて密閉流路１４ｂを流す制御を実行し、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを流通している間、白色光源２０を点灯させ、センサーチップ１２からの反射光を分光器３０で検出する測定を行う（ステップＳ５）。ここでは、試料流入路８１から流入させて密閉流路１４ｂを流したサンプル溶液６０を試料流出路８２を通じて排出するように、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを一回通過する通常の測定を行っている。
【００３１】
次いで、測定を終了せず（ステップＳ６；Ｎｏ）、更に測定を継続する場合であって、通常の測定を行う場合（ステップＳ７；Ｎｏ）、ステップＳ５に戻る。
一方、測定を終了せず（ステップＳ６；Ｎｏ）、更に測定を継続する場合であって、分流路８３を通じてサンプル溶液６０を循環させるループ測定を行う場合（ステップＳ７；Ｙｅｓ）、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を閉じ、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を開いた状態に切り替え、循環機構８５を作動させて、密閉流路１４ｂを流れたサンプル溶液６０を試料流出路８２から分流路８３を通じて試料流入路８１に循環させる（ステップＳ８）。そして、循環するサンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを流通している間、白色光源２０を点灯させ、センサーチップ１２からの反射光を分光器３０で検出する測定を行う（ステップＳ９）。ここでは、密閉流路１４ｂを流れたサンプル溶液６０を試料流出路８２から分流路８３を通じて試料流入路８１に循環させて、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを複数回通過する測定を行っている。
【００３２】
更に測定を継続する場合であって、ループ測定を行う場合（ステップＳ１０；Ｙｅｓ）、ステップＳ９に戻る。
一方、更に測定を継続する場合であって、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを一回通過する通常の測定を行う場合（ステップＳ１０；Ｎｏ）、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を開き、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を閉じた状態に切り替え、循環機構８５を停止させて（ステップＳ１１）、ステップＳ５に戻る。
【００３３】
ステップＳ６において、アナライトを含むサンプル溶液６０が全て排出されるなどした場合（ステップＳ６；Ｙｅｓ）、測定を終了する。
【００３４】
以上のように、この分子間相互作用の測定装置１によれば、チップカバー８０におけるサンプル溶液６０の流通経路を切り替えることができ、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを一回通過する通常の測定と、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを複数回通過するループ測定を切り替えて行うことができる。
そして、サンプル溶液６０を循環させるループ測定によれば、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを複数回通過することで、アナライト６２がリガンド１６と反応する機会を増やすことができ、より高感度に分子間相互作用を測定することが可能になる。
また、サンプル溶液６０やアナライト６２が少量で測定に用いることができる量に限りがあったり、サンプル溶液６０やアナライト６２が高価であったりする場合に、ループ測定であれば、サンプル溶液６０やアナライト６２を垂れ流すことなく、有効に測定に使用することができ、ランニングコストを低減することが可能になる。
【００３５】
また、サンプル溶液６０を循環させるための分流路８３をチップカバー８０内に設けることで、サンプル溶液６０が循環する流路を短くすることができ、分流路８３に起因するコンタミの発生を最小限に抑えることができる。
また、サンプル溶液６０をチップカバー８０内の分流路８３を循環させることで、サンプル溶液６０がチップカバー８０外の環境に晒されないようにすることができ、通常測定と同様にチップカバー８０内でサンプル溶液６０を管理し、例えば、サンプル溶液６０の温度を管理することによって、温度変化によるサンプル劣化を防ぐことができる。
【００３６】
なお、以上の実施の形態においては、流入制御弁９６、流出制御弁９７、分流制御弁９８を進退させて、それぞれ試料流入路８１、試料流出路８２、分流路８３の開閉を切り替える流入路開閉部８９ａ、流出路開閉部８９ｂ、分流路開閉部８９ｃを例示して説明したが、各開閉部の構成はこれに限定されるものではなく、例えば、三方活栓を適用するなど任意の構成であってもよい。
【００３７】
また、その他、具体的な細部構造等についても適宜に変更可能であることは勿論である。
【符号の説明】
【００３８】
１ 分子間相互作用の測定装置
１０ 検出器
１２ センサーチップ
１４ フローセル
１４ｂ 密閉流路（流路）
１６ リガンド
２０ 白色光源
３０ 分光器
４０ 光ファイバ
５０ 制御演算装置
６０ サンプル溶液（液体試料）
６２ アナライト
８０ チップカバー（試料供給部）
８１ 試料流入路
８１ａ 流入口
８２ 試料流出路
８２ａ 流出口
８３ 分流路
８４ 測定孔
８５ 循環機構
８９ａ 流入路開閉部
８９ｂ 流出路開閉部
８９ｃ 分流路開閉部
９６ 流入制御弁
９７ 流出制御弁
９８ 分流制御弁
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分子間相互作用の測定装置に係り、特に生体分子や有機高分子などの分子間相互作用を測定するための測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗原抗体反応などの生体分子同士の分子間相互作用や、有機高分子同士の分子間相互作用などの結合の測定は、一般的に、放射性物質や蛍光体などの標識を用いることで行われてきた。この標識には手間がかかり、特にタンパク質への標識は方法が煩雑な場合や標識によりタンパク質の性質が変化する場合があった。近年では、生体分子や有機高分子間の結合を、簡便に標識を用いることなく直接的に検出する手段として、光学薄膜の干渉色変化を利用したＲＩｆＳ方式（Reflectometric interference spectroscopy：反射型干渉分光法）が知られている。その基本原理は特許文献１や非特許文献１などに言及されている。
【０００３】
ＲＩｆＳ方式について簡単に説明すると、この方式では、図７に示す検出器１００が用いられる。図７（ａ）に示すとおり、検出器１００は基板１０２を有しており、基板１０２上に光学薄膜１０４が設けられている。この状態の検出器１００に対し白色光を照射した場合、図８に示すとおり、白色光そのものの分光強度は実線１０６で表され、その反射光の分光強度は実線１０８で表される。照射した白色光とその反射光との各分光強度から反射率を求めると、図９に示すとおり、実線で表された反射スペクトル１１０が得られる。
【０００４】
分子間相互作用を検出するにあたっては、図７（ｂ）に示すとおり、光学薄膜１０４上にリガンド１２０が設けられる。光学薄膜１０４上にリガンド１２０を設けると、光学的厚さ１１２が変化して光路長が変化し、干渉波長も変化する。すなわち、反射光の分光強度分布のピーク位置がシフトし、その結果、図９に示すとおり、反射スペクトル１１０が反射スペクトル１２２（点線部参照）にシフトする。この状態において、検出器１００上にサンプル溶液を流し込むと、図７（ｃ）に示すとおり、検出器１００のリガンド１２０とサンプル溶液中のアナライト１３０とが結合する。リガンド１２０とアナライト１３０とが結合すると、光学的厚さ１１２がさらに変化し、図９に示すとおり、反射スペクトル１２２が反射スペクトル１３２（１点鎖線部参照）にシフトする。そして、反射スペクトル１２２のピーク波長（ボトムピーク波長）と反射スペクトル１３２のボトムピーク波長との変化量を検出することにより、分子間相互作用を検出することができるようになっている。
【０００５】
ボトムピーク波長の変化の推移を経時的に観測すると、図１０に示すとおり、時点１４０において、リガンド１２０によるボトムピーク波長の変化を確認することができ、時点１４２において、リガンド１２０とアナライト１３０との結合によるボトムピーク波長の変化を確認することができる。
【０００６】
そして、検出器１００上に上述のサンプル溶液を流すための流路を形成し、その流路の上流側と下流側にそれぞれ、流路にサンプル液を流入させる流入口と、流路から流出するサンプル液を受ける流出口を接続するチップカバーを備えた測定装置が知られている（例えば、特許文献２参照。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３７８６０７３号公報
【特許文献２】特開２００８−８９５７９号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Sandstrom et al, APPL.OPT., 24, 472, 1985
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記特許文献２の場合、検出器１００上の流路を通過したサンプル溶液（液体試料）が再度流路を通過することはなく、排液となってしまうので、サンプル溶液は流路を一回通過する測定に用いられるだけであった。
【００１０】
本発明の目的は、検出器上の流路に液体試料を循環させる測定が可能な分子間相互作用の測定装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
以上の課題を解決するため、請求項１に記載の発明は、分子間相互作用の測定装置であって、
リガンドが設けられた上面に流路が形成された検出器と、
前記流路の上流側に液体試料を流入させる流入口を有する試料流入路と、前記流路を流れてその下流側から流出する液体試料を受ける流出口を有する試料流出路と、前記試料流入路と前記試料流出路を繋ぐ分流路と、が設けられた試料供給部と、
を備え、
前記試料供給部は、前記試料流入路における前記分流路との分岐の上流側に設けられて当該試料流入路の開閉を切り替える流入路開閉部と、前記試料流出路における前記分流路との分岐の下流側に設けられて当該試料流出路の開閉を切り替える流出路開閉部と、前記分流路に設けられて当該分流路の開閉を切り替える分流路開閉部と、を有しており、前記試料流入路と前記試料流出路と前記分流路の開閉を調整することによって、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路を通じて排出することと、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路から前記分流路を通じて前記試料流入路に循環させることを、それぞれ可能にしたことを特徴とする。
【００１２】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の分子間相互作用の測定装置において、
前記試料流入路と前記試料流出路を開き、前記分流路を閉じた状態で、前記試料流入路から流入させて前記流路を流した前記液体試料を前記試料流出路を通じて排出し、
前記試料流入路と前記試料流出路を閉じ、前記分流路を開いた状態で、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路から前記分流路を通じて前記試料流入路に循環させることを特徴とする。
【００１３】
請求項３に記載の発明は、請求項１又は２に記載の分子間相互作用の測定装置において、
前記分流路に、前記試料流出路から前記試料流入路に向かう前記液体試料の流れを発生させる循環機構を備えたことを特徴とする。
【００１４】
請求項４に記載の発明は、請求項３に記載の分子間相互作用の測定装置において、
前記分流路において前記循環機構を挟む両側に前記分流路開閉部を備えることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、試料供給部における液体試料の流通経路を切り替えることができ、液体試料が検出器の流路を一回通過する通常の測定と、液体試料が検出器の流路を複数回通過する循環測定（ループ測定）を切り替えて行うことができる。
そして、液体試料を循環させるループ測定によれば、液体試料が流路を複数回通過することで、液体試料とリガンドが接触する機会を増やすことができ、より高感度に分子間相互作用を測定することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の一実施形態に係る分子間相互作用の測定装置の概略構成を示す模式図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る検出器とチップカバーの概略構成を示す斜視図である。
【図３】本発明の一実施形態に係るチップカバーにおける通常測定時の流路を示す説明図である。
【図４】本発明の一実施形態に係るチップカバーにおける循環測定（ループ測定）時の流路を示す説明図である。
【図５】本発明の一実施形態に係るリガンドとアナライトとの結合の様子を模式的に表した断面図である。
【図６】本発明の一実施形態に係る測定装置の測定処理動作を示すフローチャートである。
【図７】ＲＩｆＳ方式の概略を説明するための模式図である。
【図８】波長と分光強度との概略的な関係を示す一例のグラフである。
【図９】波長と反射率との概略的な関係を示す一例のグラフである。
【図１０】ボトムピーク波長の変化の概略的な推移を示す一例のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に、本発明を実施するための好ましい形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１８】
図１に示すように、分子間相互作用の測定装置１は主に、検出器１０、チップカバー８０、白色光源２０、分光器３０、光ファイバ４０、制御演算装置５０などから構成されている。
測定装置１において制御演算装置５０は、白色光源２０や分光器３０などの制御手段及び検出情報の演算手段並びに制御指令や検出情報の出入力を行う出入力手段（インターフェース）を構成する。検出器１０、白色光源２０、分光器３０、光ファイバ４０等は分子間相互作用が進捗する光学薄膜の反射光の分光特性を検出する検出手段を構成する。
【００１９】
検出器１０は基本的にはセンサーチップ１２、フローセル１４から構成されている。
図２に示すように、センサーチップ１２は矩形状を呈したシリコン基板１２ａを有している。シリコン基板１２ａ上にはＳｉＮ膜１２ｂ（窒化シリコン）が蒸着されている。ＳｉＮ膜１２ｂは光学薄膜の一例である。このＳｉＮ膜１２ｂ上にリガンド１６が結合されている（図１参照）。
フローセル１４はシリコーンゴム製の透明な部材である。フローセル１４には溝１４ａが形成されている。フローセル１４をセンサーチップ１２に密着させると、溝１４ａに応じた密閉流路１４ｂが形成される（図１参照）。密閉流路１４ｂ（溝１４ａ）の両端部はフローセル１４の表面から露出しており、一方の端部がサンプル溶液（液体試料）の入口１４ｃとして、他方の端部がその出口１４ｄとしてそれぞれ機能する。密閉流路１４ｂの底部（ＳｉＮ膜１２ｂ）にはリガンド１６が設けられている（図１参照）。
【００２０】
検出器１０では、センサーチップ１２に対しフローセル１４を貼り替え可能となっており、フローセル１４はディスポーザブル（使い捨て）使用が可能となっている。センサーチップ１２の表面には、シランカップリング剤などにより、表面修飾をおこなってもよく、この場合フローセル１４の貼り替えが容易となる。
【００２１】
図１、図２に示すように、フローセル１４上には試料供給部であるチップカバー８０が配設される。
チップカバー８０は、図２に示すように、検出器１０における密閉流路１４ｂの上流側の入口１４ｃからサンプル溶液を流入させる流入口８１ａを有する試料流入路８１と、密閉流路１４ｂを流れてその下流側の出口１４ｄから流出するサンプル溶液を受ける流出口８２ａを有する試料流出路８２を備えている。このチップカバー８０を検出器１０（フローセル１４）上に配置した際、試料流入路８１の流入口８１ａとフローセル１４の入口１４ｃとが接合され、試料流出路８２の流出口８２ａとフローセル１４の出口１４ｄとが接合されるようになっている。なお、試料流入路８１には、チップカバー８０にサンプル溶液を送液する送液機構（図示せず）が接続されており、試料流出路８２には、チップカバー８０から排出されたサンプル溶液を貯留する排液容器（図示せず）が接続されている。
また、チップカバー８０は、試料流入路８１と試料流出路８２を繋ぐ分流路８３を備えており、分流路８３には、試料流出路８２から試料流入路８１に向かうサンプル溶液の流れを発生させる循環機構８５が設けられている。循環機構８５は、送液用のポンプ、ファンを回転させるモータなどを適宜適用できる。
【００２２】
さらに、チップカバー８０は、試料流入路８１における分流路８３との分岐の上流側に設けられて当該試料流入路８１の開閉を切り替える流入路開閉部８９ａと、試料流出路８２における分流路８３との分岐の下流側に設けられて当該試料流出路８２の開閉を切り替える流出路開閉部８９ｂと、分流路８３において循環機構８５を挟む両側に設けられて当該分流路８３の開閉を切り替える分流路開閉部８９ｃ，８９ｃとを有している。
流入路開閉部８９ａは、試料流入路８１に達する貫通口８６を進退して、試料流入路８１を開閉する流入制御弁９６を備えている。この流入制御弁９６が試料流入路８１に進入することで試料流入路８１が塞がれて閉じられる。
流出路開閉部８９ｂは、試料流出路８２に達する貫通口８７を進退して、試料流出路８２を開閉する流出制御弁９７を備えている。この流出制御弁９７が試料流出路８２に進入することで試料流出路８２が塞がれて閉じられる。
分流路開閉部８９ｃは、分流路８３に達する貫通口８８を進退して、分流路８３を開閉する分流制御弁９８を備えている。この分流制御弁９８が分流路８３に進入することで分流路８３が塞がれて閉じられる。
流入制御弁９６、流出制御弁９７、分流制御弁９８は、制御弁駆動用のアクチュエータ９０によって作動されて進退する。
なお、制御演算装置５０が、アクチュエータ９０や循環機構８５の駆動制御を実行することで、チップカバー８０における試料流入路８１、試料流出路８２、分流路８３の開閉を調整し、サンプル溶液の流れを切り替えるようになっている。また、アクチュエータ９０や循環機構８５は、手動のスイッチでそのオン／オフを切り替えるようにしてもよい。
【００２３】
また、チップカバー８０には、このチップカバー８０を検出器１０（フローセル１４）上に配置した際に密閉流路１４ｂに対応する部分に測定孔８４が形成されている。
チップカバー８０の測定孔８４には、光ファイバ４０が束ねられてなるバンドルファイバが設置される。
図１に示すように、光ファイバ４０の一方の端部には白色光源２０が接続されている。白色光源２０としては例えばハロゲン光源が使用される。光ファイバ４０の他方の端部には分光器３０が接続されている。
白色光源２０が点灯すると、その光が光ファイバ４０を介して密閉流路１４ｂに照射され、その反射光が再度光ファイバ４０を介して分光器３０で検出される。白色光源２０や分光器３０は制御演算装置５０に接続され、制御演算装置５０はこれらモジュールの動作を制御する。
また、制御演算装置５０は、分子間相互作用の測定プログラムの実行により、検出動作制御に連動した所定のタイミングでインターフェースを介して反射光の分光特性の入力を得るとともに、入力された反射光の分光特性に基づき各種測定値を算出する演算手段として機能する。
【００２４】
続いて、測定装置１における分子間相互作用の測定について説明する。
【００２５】
図１に示すように、アナライト６２を含むサンプル溶液６０を、フローセル１４の入口１４ｃから密閉流路１４ｂを経てフローセル１４の出口１４ｄに流通させる。アナライト６２とは、リガンド１６と特異的に結合する物質であり、検出しようとする目的の分子である。アナライト６２としては、例えばタンパク質、核酸、脂質、糖などの生体分子や、薬剤物質、内分泌錯乱化学物質などの生体分子と結合する外来物質などが使用される。
そして、密閉流路１４ｂにサンプル溶液６０を流通させる際、チップカバー８０における試料流入路８１、試料流出路８２、分流路８３の開閉を調整し、サンプル溶液の流通経路を切り替える。
具体的には、通常の測定を行う場合、図３に示すように、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を開き、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を閉じた状態に調整して、試料流入路８１から流入させて密閉流路１４ｂを流したサンプル溶液６０を試料流出路８２から排出可能な流通経路に切り替える。この通常測定用の流通経路に切り替えた測定では、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを一回通過する測定が可能となる。
また、分流路循環測定（ループ測定）を行う場合、図４に示すように、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を閉じ、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を開いた状態に調整して、密閉流路１４ｂを流れたサンプル溶液６０が試料流出路８２から分流路８３を通じて試料流入路８１に循環可能な流通経路に切り替える。このループ測定用の流通経路に切り替えた測定では、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを複数回通過する測定が可能となる。
【００２６】
制御演算装置５０は、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを流通している間、白色光源２０を点灯させる。白色光はフローセル１４を透過してセンサーチップ１２に照射され、その反射光が分光器３０で検出される。分光器３０により検出された反射光の検出強度は制御演算装置５０に送信される。
【００２７】
そして、図５に示すように、サンプル溶液６０中のアナライト６２がリガンド１６と結合すると、光学的厚さ７０が変化し、干渉色（分光器３０による検出強度が最も小さくなる波長）が変化する。制御演算装置５０は、分光器３０から、分子間相互作用の開始前や進捗中、終了後の反射光の分光特性の入力を得る。制御演算装置５０は、入力された反射光の分光特性に基づき各種測定値を算出する。この測定値としては、例えば、分光反射率のボトムピーク波長や、その変化量である。
【００２８】
次に、測定装置１の測定動作について、図６に示すフローチャートに基づき説明する。
【００２９】
まず、流入路開閉部８９ａの流入制御弁９６、流出路開閉部８９ｂの流出制御弁９７、分流路開閉部８９ｃの分流制御弁９８を開き、試料流入路８１と試料流出路８２と分流路８３を開く（ステップＳ１）。
試料流入路８１と試料流出路８２と分流路８３を開いた状態で、アナライトが含まれていないサンプル溶液（溶媒）をチップカバー８０に送液し、試料流入路８１、試料流出路８２、分流路８３および密閉流路１４ｂにその液体を充填する（ステップＳ２）。このとき、試料流入路８１、試料流出路８２、分流路８３、密閉流路１４ｂ内に気泡が残らないように液体を充填することが好ましい。
【００３０】
次いで、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を開き、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を閉じた状態に切り替えて、アナライトが含まれていないサンプル溶液（溶媒）を密閉流路１４ｂに流す（ステップＳ３）。
密閉流路１４ｂにおける液体の流れ（流速、流量）が安定した後、所定のインジェクターによってアナライトを含有するサンプルを注入する（ステップＳ４）。このアナライトを含有するサンプルは、試料流入路８１よりも上流側に注入されてサンプル溶液６０となって流れる。
そして、アナライトを含むサンプル溶液６０を所定時間掛けて密閉流路１４ｂを流す制御を実行し、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを流通している間、白色光源２０を点灯させ、センサーチップ１２からの反射光を分光器３０で検出する測定を行う（ステップＳ５）。ここでは、試料流入路８１から流入させて密閉流路１４ｂを流したサンプル溶液６０を試料流出路８２を通じて排出するように、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを一回通過する通常の測定を行っている。
【００３１】
次いで、測定を終了せず（ステップＳ６；Ｎｏ）、更に測定を継続する場合であって、通常の測定を行う場合（ステップＳ７；Ｎｏ）、ステップＳ５に戻る。
一方、測定を終了せず（ステップＳ６；Ｎｏ）、更に測定を継続する場合であって、分流路８３を通じてサンプル溶液６０を循環させるループ測定を行う場合（ステップＳ７；Ｙｅｓ）、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を閉じ、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を開いた状態に切り替え、循環機構８５を作動させて、密閉流路１４ｂを流れたサンプル溶液６０を試料流出路８２から分流路８３を通じて試料流入路８１に循環させる（ステップＳ８）。そして、循環するサンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを流通している間、白色光源２０を点灯させ、センサーチップ１２からの反射光を分光器３０で検出する測定を行う（ステップＳ９）。ここでは、密閉流路１４ｂを流れたサンプル溶液６０を試料流出路８２から分流路８３を通じて試料流入路８１に循環させて、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを複数回通過する測定を行っている。
【００３２】
更に測定を継続する場合であって、ループ測定を行う場合（ステップＳ１０；Ｙｅｓ）、ステップＳ９に戻る。
一方、更に測定を継続する場合であって、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを一回通過する通常の測定を行う場合（ステップＳ１０；Ｎｏ）、流入路開閉部８９ａと流出路開閉部８９ｂによって試料流入路８１と試料流出路８２を開き、分流路開閉部８９ｃによって分流路８３を閉じた状態に切り替え、循環機構８５を停止させて（ステップＳ１１）、ステップＳ５に戻る。
【００３３】
ステップＳ６において、アナライトを含むサンプル溶液６０が全て排出されるなどした場合（ステップＳ６；Ｙｅｓ）、測定を終了する。
【００３４】
以上のように、この分子間相互作用の測定装置１によれば、チップカバー８０におけるサンプル溶液６０の流通経路を切り替えることができ、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを一回通過する通常の測定と、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを複数回通過するループ測定を切り替えて行うことができる。
そして、サンプル溶液６０を循環させるループ測定によれば、サンプル溶液６０が密閉流路１４ｂを複数回通過することで、アナライト６２がリガンド１６と反応する機会を増やすことができ、より高感度に分子間相互作用を測定することが可能になる。
また、サンプル溶液６０やアナライト６２が少量で測定に用いることができる量に限りがあったり、サンプル溶液６０やアナライト６２が高価であったりする場合に、ループ測定であれば、サンプル溶液６０やアナライト６２を垂れ流すことなく、有効に測定に使用することができ、ランニングコストを低減することが可能になる。
【００３５】
また、サンプル溶液６０を循環させるための分流路８３をチップカバー８０内に設けることで、サンプル溶液６０が循環する流路を短くすることができ、分流路８３に起因するコンタミの発生を最小限に抑えることができる。
また、サンプル溶液６０をチップカバー８０内の分流路８３を循環させることで、サンプル溶液６０がチップカバー８０外の環境に晒されないようにすることができ、通常測定と同様にチップカバー８０内でサンプル溶液６０を管理し、例えば、サンプル溶液６０の温度を管理することによって、温度変化によるサンプル劣化を防ぐことができる。
【００３６】
なお、以上の実施の形態においては、流入制御弁９６、流出制御弁９７、分流制御弁９８を進退させて、それぞれ試料流入路８１、試料流出路８２、分流路８３の開閉を切り替える流入路開閉部８９ａ、流出路開閉部８９ｂ、分流路開閉部８９ｃを例示して説明したが、各開閉部の構成はこれに限定されるものではなく、例えば、三方活栓を適用するなど任意の構成であってもよい。
【００３７】
また、その他、具体的な細部構造等についても適宜に変更可能であることは勿論である。
【符号の説明】
【００３８】
１ 分子間相互作用の測定装置
１０ 検出器
１２ センサーチップ
１４ フローセル
１４ｂ 密閉流路（流路）
１６ リガンド
２０ 白色光源
３０ 分光器
４０ 光ファイバ
５０ 制御演算装置
６０ サンプル溶液（液体試料）
６２ アナライト
８０ チップカバー（試料供給部）
８１ 試料流入路
８１ａ 流入口
８２ 試料流出路
８２ａ 流出口
８３ 分流路
８４ 測定孔
８５ 循環機構
８９ａ 流入路開閉部
８９ｂ 流出路開閉部
８９ｃ 分流路開閉部
９６ 流入制御弁
９７ 流出制御弁
９８ 分流制御弁
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リガンドが設けられた上面に流路が形成された検出器と、
前記流路の上流側に液体試料を流入させる流入口を有する試料流入路と、前記流路を流れてその下流側から流出する液体試料を受ける流出口を有する試料流出路と、前記試料流入路と前記試料流出路を繋ぐ分流路と、が設けられた試料供給部と、
を備え、
前記試料供給部は、前記試料流入路における前記分流路との分岐の上流側に設けられて当該試料流入路の開閉を切り替える流入路開閉部と、前記試料流出路における前記分流路との分岐の下流側に設けられて当該試料流出路の開閉を切り替える流出路開閉部と、前記分流路に設けられて当該分流路の開閉を切り替える分流路開閉部と、を有しており、前記試料流入路と前記試料流出路と前記分流路の開閉を調整することによって、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路を通じて排出することと、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路から前記分流路を通じて前記試料流入路に循環させることを、それぞれ可能にしたことを特徴とする分子間相互作用の測定装置。
【請求項２】
前記試料流入路と前記試料流出路を開き、前記分流路を閉じた状態で、前記試料流入路から流入させて前記流路を流した前記液体試料を前記試料流出路を通じて排出し、
前記試料流入路と前記試料流出路を閉じ、前記分流路を開いた状態で、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路から前記分流路を通じて前記試料流入路に循環させることを特徴とする請求項１に記載の分子間相互作用の測定装置。
【請求項３】
前記分流路に、前記試料流出路から前記試料流入路に向かう前記液体試料の流れを発生させる循環機構を備えたことを特徴とする請求項１又は２に記載の分子間相互作用の測定装置。
【請求項４】
前記分流路において前記循環機構を挟む両側に前記分流路開閉部を備えることを特徴とする請求項３に記載の分子間相互作用の測定装置。
【請求項１】
リガンドが設けられた上面に流路が形成された検出器と、
前記流路の上流側に液体試料を流入させる流入口を有する試料流入路と、前記流路を流れてその下流側から流出する液体試料を受ける流出口を有する試料流出路と、前記試料流入路と前記試料流出路を繋ぐ分流路と、が設けられた試料供給部と、
を備え、
前記試料供給部は、前記試料流入路における前記分流路との分岐の上流側に設けられて当該試料流入路の開閉を切り替える流入路開閉部と、前記試料流出路における前記分流路との分岐の下流側に設けられて当該試料流出路の開閉を切り替える流出路開閉部と、前記分流路に設けられて当該分流路の開閉を切り替える分流路開閉部と、を有しており、前記試料流入路と前記試料流出路と前記分流路の開閉を調整することによって、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路を通じて排出することと、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路から前記分流路を通じて前記試料流入路に循環させることを、それぞれ可能にしたことを特徴とする分子間相互作用の測定装置。
【請求項２】
前記試料流入路と前記試料流出路を開き、前記分流路を閉じた状態で、前記試料流入路から流入させて前記流路を流した前記液体試料を前記試料流出路を通じて排出し、
前記試料流入路と前記試料流出路を閉じ、前記分流路を開いた状態で、前記流路を流れた前記液体試料を前記試料流出路から前記分流路を通じて前記試料流入路に循環させることを特徴とする請求項１に記載の分子間相互作用の測定装置。
【請求項３】
前記分流路に、前記試料流出路から前記試料流入路に向かう前記液体試料の流れを発生させる循環機構を備えたことを特徴とする請求項１又は２に記載の分子間相互作用の測定装置。
【請求項４】
前記分流路において前記循環機構を挟む両側に前記分流路開閉部を備えることを特徴とする請求項３に記載の分子間相互作用の測定装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２０１２−１２７７１２（Ｐ２０１２−１２７７１２Ａ）
【公開日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２７７６０１（Ｐ２０１０−２７７６０１）
【出願日】平成２２年１２月１４日（２０１０．１２．１４）
【出願人】（３０３０００４０８）コニカミノルタアドバンストレイヤー株式会社 (3,255)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１４日（２０１０．１２．１４）
【出願人】（３０３０００４０８）コニカミノルタアドバンストレイヤー株式会社 (3,255)
【Ｆターム（参考）】
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