分散体、リン酸カルシウム中空粒子、リン酸カルシウム多孔質体、リン酸カルシウム複合微粒子、及びそれらの製造方法、並びにそれらの利用
【課題】分散剤としてＣａＰのみを用いて、簡便に製造可能であり、かつ安定な分散体を提供する。
【解決手段】親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む液体からなる分散体であって、上記疎水性物質は、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質である。
【解決手段】親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む液体からなる分散体であって、上記疎水性物質は、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分散体、リン酸カルシウム中空粒子、リン酸カルシウム多孔質体、リン酸カルシウム複合微粒子、及びそれらの製造方法、並びにそれらの利用に関するものである。さらに詳しくは、リン酸カルシウム以外の分散剤を含まず、かつ、安定な分散体、及び当該分散体を利用して製造したリン酸カルシウム中空粒子、リン酸カルシウム多孔質体、リン酸カルシウム複合微粒子、及び、それらの製造方法、並びにそれらの利用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、ハイドロキシアパタイト（以下、「ＨＡｐ」と表記する）を代表とするリン酸カルシウム（以下、「ＣａＰ」と表記する）は、様々な態様で用いられている。
【０００３】
例えば、ＣａＰの粒子は、懸濁重合用の分散剤として用いられている。
【０００４】
特許文献１及び２では、スチレンを懸濁重合させる際に、ＣａＰを分散安定剤として用いて、水中にスチレンを懸濁させた分散体を作製する方法が提案されている。また、特許文献３では、ＣａＰと界面活性剤とを懸濁安定剤として併用してビニル化合物のモノマーの分散体を作製した上で、懸濁重合反応系を熱処理することで、ビニル化合物の懸濁重合を行なう方法が提案されている。特許文献４では、懸濁重合用分散剤として有用なアパタイトゾルを製造する方法が提案されている。特許文献５では、ＣａＯ／Ｐ2Ｏ5が1.30（Ca/P = 1.66 molar ratio）のアパタイトスラリーを強力剪断分散処理する懸濁重合用安定剤の製造方法が提案されている。
【０００５】
また、ＣａＰの中空粒子や、多孔質体は、医薬担体や触媒担体としての用途から注目を集めている。ＣａＰの中空粒子の製造方法としては、例えば、以下の方法が提案されている。
【０００６】
非特許文献１では、ＣａＰの原料水溶液をスプレードライし、原料濃度やスプレー速度等の条件を調整することでＣａＰの中空粒子を製造する方法が開示されている。
【０００７】
非特許文献２、特許文献６では、予め製造しておいたバテライト型（水中に溶解する）炭酸カルシウム粒子の表面を、メタノール媒体中でリン酸化することで、炭酸カルシウムをリン酸カルシウムで被覆して、その後、炭酸カルシウムを水中で溶解させることで中空ＣａＰ微粒子を製造する方法が開示されている。
【０００８】
非特許文献３では、予め製造しておいた炭酸マンガン粒子表面にイオン性高分子の積層膜を形成し、その後に炭酸マンガンを塩酸水溶液で溶解・除去することで製造したイオン性高分子中空粒子を用いて、イオン性高分子中空粒子の壁にリン酸カルシウムを析出させることでＣａＰの中空粒子を製造する方法が開示されている。
【０００９】
また、ＣａＰの多孔質体の製造方法としては、従来以下のような方法が提案されている。
【００１０】
非特許文献４では、予め製造しておいたホウ酸リチウム-カルシウム系の多孔質ガラス粒子表面にＣａＰを析出させることで、複数の中空を内部に持つ多孔質ＣａＰ粒子を製造する方法が開示されている。
【００１１】
特許文献７では、酸性コラーゲン水溶液中にアルカリを添加することによってゲル化させ、次いで炭酸アパタイト粒子を混合し、炭酸アパタイトとコラーゲンとからなる含水複合ゲルを得て、得られた含水複合ゲルを遠心分離器にかけて水分を適宜除去し、凍結した後、凍結真空乾燥処理することによって、スポンジ状多孔質炭酸アパタイト・コラーゲン複合体を得る方法が開示されている。
【００１２】
非特許文献５及び特許文献８では、粒子径約１５０μｍのカーボンビーズと繊維状ＣａＰとを混合し、１３００℃で５時間焼成することでカーボンを燃焼させて多孔質ＣａＰを製造する方法が開示されている。
【００１３】
特許文献９では、セラミックス粉と特定の官能基を有する添加剤とを水中に分散させたスラリーを一方向から凍結させ、凍結水を減圧下で昇華させることで多孔質乾燥体を得る製造法が開示されている。
【００１４】
非特許文献６では、カゼインタンパク質で安定化したオリーブ油分散体の水相にＨＡｐを析出した後、減圧濾過後、乾燥することで水を分離し、その後ヘキサンあるいは超臨界二酸化炭素でオリーブ油を抽出することで、ＨＡｐ含有多孔質体を製造する方法が開示されている。
【００１５】
ところで、近年、ＣａＰは、その生体親和性の高さから、生体材料として注目されている。そこで、上述のような、ＣａＰを用いた分散体や、ＣａＰの中空粒子（以下、単に「ＣａＰ中空粒子」と表記する）、ＣａＰの多孔質体（以下、単に「ＣａＰ多孔質体」と表記する）は、ＣａＰの生体材料としての用途を広げる態様として期待される。
【特許文献１】特公昭２９−１２９８（１９５４年３月１１日公告）
【特許文献２】特公昭３０−６４９０（１９５５年９月１３日公告）
【特許文献３】特公昭４７‐２３６６６（１９７２年７月１日公告）
【特許文献４】特開２００６‐８２９８５（２００６年３月３０日公開）
【特許文献５】特許公開平７−１０２００５（１９９５年４月１８日公開）
【特許文献６】特開平１１−１７１５１４（１９９９年６月２９日公開）
【特許文献７】特開２００３‐１６９８４５（２００３年６月１７日公開）
【特許文献８】特開２００４‐２８４９３３（２００４年１０月１４日公開）
【特許文献９】特開２００５‐１９４３（２００５年１月６日公開）
【非特許文献１】P. Luo, T.G. Nieh, Preparing hydroxyapatite powders with controlled morphology, Biomaterials, 1996, vol. 17, 1959-1964
【非特許文献２】上田裕清、新田邦之、中嶋卓也、広浜陽一、笠原英充、花崎実、源吉嗣郎、炭酸カルシウムをシードとする形態制御されたヒドロキシアパタイトの作成、無機マテリアル、1998、vol. 5, 28-35
【非特許文献３】D.G. Shchukin, G.B. Sukhorukov, H. Mohwald, Biomimetic fabrication of nanoengineered hydroxyapatite/polyelectrolyte composite shell, Chem. Mater., 2003, vol. 15, 3947-3950.
【非特許文献４】Q. Wang, W. Huang, D. Wang, B.W. Darvell, D.E. Day, M.N. Rahaman, Preparation of hollow hydroxyapatite microspheres, Journal of Materials Science. Materials in Medecine, 2006, vol. 17, 641-646.
【非特許文献５】相澤守、上野宏子、板谷清司、繊維状アパタイトによる細胞培養用多孔質シートの作製, マテリアルインテグレーション, 1999. vol. 12 pp. 75-77.
【非特許文献６】C. Ritzoulis, N. Scoutaris, K. Papademetriou, S. Stavroulias, C. Panayiotou, Milk protein-base emulsion gels for bone tissue engineering, Food Hydrocolloids, 2005, vol. 19, 575-581.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
しかしながら、上記従来のＣａＰを用いた分散体を作製する際には、ＣａＰに加え、さらに界面活性剤を添加することを必要としていた。
【００１７】
例えば、特許文献１及び２では、ＨＡｐの分散安定剤としての再現性及び信頼性を高めるために、表面活性剤やポリリン酸塩などとＨＡｐとを併用することを必要とする。特許文献３では、ＣａＰと界面活性剤とを併用している。特許文献４では、アパタイトゾルに、ヘキサメタリン酸ソーダを添加している。特許文献５では、アパタイトスラリーを懸濁重合用安定剤として用いるときに、ドデシルベンゼンスルホン酸ソーダを添加している。なお、特許文献５では、超高圧乳化分散機という高価な設備を必要とするため、アパタイトスラリーが高コストとなる。
【００１８】
このように、従来のＣａＰを用いた分散体では、界面活性剤等が添加されている。つまり、ＣａＰのみを分散剤として用い、他の界面活性剤を用いない分散体は、従来報告が無かった。
【００１９】
また、本発明者らが調査したところ、従来のＣａＰを用いた分散体では、１〜１２時間程度で、分散体中に分散していた水成分と油成分とが集合してしまい、長時間安定な構造を維持することができない。
【００２０】
これでは、ＣａＰを用いた分散体を薬物担体等の生体用材料に用いるときにも支障を来たす。例えば、難水溶性の薬物を体内に投与するとき、ＣａＰを用いて、難水溶性薬剤の分散体を作製しても、長期の保存は不可能であり、作製後極めて短時間内に分散体を投与する必要がある。また、生体内で早期に分散体が壊れることで難水溶性薬剤が分離して、その吸収効率が低下する恐れがある。
【００２１】
さらに、界面活性剤は、生体に対して毒性を与える恐れのある成分であるため、ＣａＰと界面活性剤とを併用した分散体を用いると、生体に対して毒性を与える恐れがある。例えば、上述の難水溶性薬剤の分散体を、ＣａＰを用いて、従来の方法で作製しても、低分子界面活性剤（低分子分散安定剤）を用いることが必要である。しかし、上述のように、界面活性剤には毒性を示す恐れがある。そこで、界面活性剤等を用いずに、ＣａＰのみを用いて分散体を作製することが望まれる。
【００２２】
これらの問題を解決するためには、用いる分散剤をＣａＰのみとして、かつ、ＣａＰを効率よく油滴表面に吸着させて分散体を安定化させる技術が必要となる。しかし、このような技術は従来存在していない。
【００２３】
ところで、従来のＣａＰの中空粒子や多孔質体は、その製造に煩雑な作業を要する。また、その構造が不安定である等の理由から、生体に適用することができないという問題を有している。
【００２４】
例えば、非特許文献１に記載されたＣａＰ中空粒子の製造方法では、スプレードライ装置が必要であるため、製造コストが高くなる。また、噴霧された水滴中でリン酸カルシウムが析出して、水滴表面へ移行することにより中空構造を形成するため、再現性に乏しい。また、水滴の表面に集まったＣａＰが骨組みとなって中空構造を保持することにより、ＣａＰの殻が厚くなる恐れがある。
【００２５】
非特許文献２及び特許文献６に記載のバテライト型炭酸カルシウムは、天然に存在するものでは無く、非常に不安定な結晶である。また、バテライト型炭酸カルシウムの製造は再現性が低く、さらにバテライト型炭酸カルシウムは保存も困難である。さらに、バテライト型炭酸カルシウムは、炭酸イオンを多く含むため、中空ＣａＰ微粒子の水に対する溶解性が大きくなる。そのため、炭酸カルシウムを水中で溶解させる工程で、当該中空ＣａＰ微粒子も溶解してしまい、製造効率が低くなる。また、水溶性が高いと生体内で急速に溶解するため、生体材料として用いることができない。
【００２６】
非特許文献３に記載の中空粒子は、イオン性高分子とＣａＰとの混合物である。このイオン性高分子は生体に対して有毒なものもあるため、生体材料としては不適切である。また、中空粒子の製造に必要な工程数が多く、コストも高くなる。
【００２７】
非特許文献４に記載の多孔質ＣａＰ粒子は、ガラスとＣａＰとの混合物である。ガラスは生体に吸収されないため、当該多孔質ＣａＰ粒子を生体材料として用いることができない。
【００２８】
特許文献７に記載のスポンジ状多孔質炭酸アパタイト・コラーゲン複合体では、感染症が伝染する恐れがあるコラーゲンを必須とするため、生体材料として積極的に用いることができない。
【００２９】
非特許文献５及び特許文献８に記載の多孔質ＣａＰの製造方法で用いられるカーボンビーズの分散性は低いため、カーボンビーズが局所的に凝集しやすい。よって、カーボンビーズを燃焼させることによりＣａＰに形成される孔の分布が、不均一になりやすいという問題がある。多孔質ＣａＰを生体材料として用いるためには、一定の性質を保障する必要があるが、このように孔が不均一となると、発揮する性質の再現性が低く、生体材料としては適当でない。
【００３０】
特許文献９に記載の多孔質乾燥体の製造方法では、多孔質乾燥体上の孔を形成する凍結水は、一方向から凍結される。そのため、多孔質乾燥体上には、当該一方向のみに連結した孔しか形成されず、一般に多孔質材料に求められる吸着性等が劣ることとなる。また、スラリーを凍結させて、さらに凍結水を減圧下で昇華させる必要がある。このため、製造工程が煩雑であり、また、製造に長時間を要する。
【００３１】
非特許文献６では、カゼイン蛋白質等、ＨＡｐ以外の成分を多く含むため、生体組織接着性やイオン吸着性等の、ＨＡｐの表面性質を発揮しにくい。また、溶解性が高いため、生体材料として用いることができない。
【００３２】
このように、従来のＣａＰが用いられてなる分散体、ＣａＰ中空粒子及びＣａＰ多孔質体は、生体に用いることが困難な場合があり、また、製造工程が煩雑であるなどの課題を有している。
【００３３】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、界面活性剤等のＣａＰ以外の分散剤を用いることなく、安定な分散体を簡便に製造し得る方法を提供し、ひいては、生体に対して安全な、分散体、ＣａＰ中空粒子及びＣａＰ多孔質体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明に係る分散体は、上記課題を解決するために、親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体であって、上記疎水性物質は、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質であることを特徴としている。
【００３５】
上記の構成によれば、上記分散体には、親水性液体及び疎水性物質のうち、いずれか一方が分散媒として、他方が分散質として、さらに、ＣａＰが分散剤として存在している。つまり、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質は、ＣａＰと相互作用可能な部位を分子中に有するため、親水性液体と当該疎水性物質との界面にＣａＰが安定に吸着する。よって、ＣａＰが分散剤として機能し、分散体を形成することができる。
【００３６】
このため、本発明に係る分散体は、界面活性剤等の、ＣａＰ以外の分散剤を用いることを必要とせず簡便に製造することができる。
【００３７】
また、本発明に係る分散体は、分散体中の分散質が２４時間以上集合せず、極めて安定である。
【００３８】
さらに、ＣａＰ及び親水性液体の混合物とは分散体を形成しない疎水性物質であっても、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質を溶解させることで、界面活性剤等を用いることなく簡便に分散体を形成することができる。
【００３９】
従って、簡便に製造できるため低コストで、かつ安定な構造を有し、界面活性剤を含まない分散体を提供することができる。
【００４０】
本発明に係る分散体では、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、飽和脂肪酸エステルであることがより好ましい。
【００４１】
上記の構成によれば、カルボニル基とＣａＰ表面のカルシウムイオンあるいはリン酸イオンとの、静電相互作用により、互いに引力を生じさせるため、ＣａＰは、飽和脂肪酸エステルと親水性液体との界面に、より安定かつ高濃度に密集することができる。よって、より安定な分散体を提供することができる。
【００４２】
本発明に係る分散体では、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、ミリスチン酸メチルであることがより好ましい。
【００４３】
上記の構成によれば、カルボニル基とＣａＰ表面のカルシウムイオンとの、静電相互作用により、互いに引力を生じさせるため、ＣａＰは、親水性液体と、ミリスチン酸メチルとの界面に安定かつ高濃度に密集することができる。よって、さらに安定な分散体を提供することができる。
【００４４】
本発明に係る分散体では、上記アルカンが、炭素数５以上３０以下のアルカンからなる群から選択される少なくとも一つ以上のアルカンであることがより好ましい。
【００４５】
上記の構成によれば、ＣａＰは、親水性液体と、炭素数５以上３０以下のアルカンとの界面に安定かつ高濃度に密集することができる。よって、より安定な分散体を提供することができる。
【００４６】
本発明に係る分散体では、上記アルカンが、ドデカン及び／又はヘキサンであることがより好ましい。
【００４７】
上記の構成によれば、ＣａＰは、親水性液体と、ｎ−ドデカンやｎ−ヘキサンとの界面に安定かつ高濃度に密集することができる。よって、より安定な分散体を提供することができる。なお、本明細書において「Ａ及び／又はＢ」と記載した場合、Ａ、Ｂ、又はＡ及びＢを意味するものとする。
【００４８】
本発明に係る分散体では、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、カルボニル基を有する生分解性ポリマーであることがより好ましい。
【００４９】
上記の構成によれば、ＣａＰ及び親水性液体の混合物に混合しても分散体を形成し得ない疎水性物質を用いた場合であっても、界面活性剤等を用いることなく簡便に分散体を形成することができる。さらに、カルボニル基を有する飽和有機化合物として生分解性ポリマーを用いることで、得られる分散体の生体親和性及び安全性を向上させることができる。よって、簡便に得ることができ、かつより生体親和性及び安全性が高い分散体を提供することができる。
【００５０】
ＣａＰ及び親水性液体の混合物に混合しても分散体を形成し得ない疎水性物質を用いた場合であっても、カルボニル基を有する生分解性ポリマーが溶解された液体を用いることによって、界面活性剤等を用いることなく簡便に分散体を形成し得るという、知見は従来知られておらず、また当業者も予想し得ない事実である。上記知見は、発明者らの鋭意努力と独自の発想によって初めて見出されたものである。それゆえ本発明は上記新規知見に基づく技術的思想を含むものといえる。
【００５１】
本発明に係る分散体では、上記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸であることがより好ましい。
【００５２】
上記の構成によれば、ポリ乳酸は、生体親和性及び生体に対する安全性が高い。また、ポリ乳酸に含まれるカルボニル基とＣａＰ表面のカルシウムイオンとの、静電相互作用により、互いに引力を生じさせるため、ポリ乳酸を溶解した疎水性物質と親水性液体との界面には、ＣａＰが密集して安定に存在することができる。さらに、ポリ乳酸は、生分解性ポリマーの中でも、安価に入手可能である。よって、生体親和性及び安全性が高く、安定な分散体を安価に提供することができる。
【００５３】
本発明に係る分散体では、上記リン酸カルシウムが、平均粒子径１ｎｍ以上１０００ｎｍ以下のリン酸カルシウムであることがより好ましい。
【００５４】
上記の構成によれば、ナノメートルサイズのＣａＰを用いるので、親水性液体と疎水性物質との界面に、ＣａＰの粒子がより密集して存在することができる。よって、より効率良く、安定な分散体を提供することができる。
【００５５】
本発明に係る分散体では、上記リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイトであることがより好ましい。
【００５６】
上記の構成によれば、生体の骨や歯の成分に近いＨＡｐを用いるので、生体親和性及び安全性がさらに向上した分散体を提供することができる。
【００５７】
本発明に係る分散体では、上記リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイトの焼結体であることがより好ましい。
【００５８】
上記の構成によれば、生体の骨や歯の成分に近く、かつ焼結することで構造が安定となったＨＡｐの焼結体を用いるため、生体親和性及び安全性が高く、安定な分散体を提供することができる。
【００５９】
本発明に係る分散体では、上記親水性液体又は上記疎水性物質を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴及び第２の滴を含む分散体であり、上記第１の滴が、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち上記分散媒ではない方を上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記分散媒中に分散しているものであり、上記第２の滴が、上記分散媒が上記親水性液体であるときは上記親水性液体を、上記分散媒が上記疎水性物質であるときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記第１の滴中に分散しているものであってもよい。
【００６０】
上記の構成によれば、分散媒中に分散した滴の中にさらに滴が分散している。このような分散体を利用すれば、例えば、有用物質が内部に分散した粒子を容易に製造することができる。つまり、分散媒中に分散している滴の中にさらに分散している滴となる親水性液体又は疎水性物質に任意の物質を溶解させておき、分散媒を蒸発させれば、当該粒子を得ることができる。そして、上記の構成では界面活性剤を使用しなくてもこのような粒子が得られることから、生体用材料として好適である。
【００６１】
本発明に係る分散体の製造方法は、上記課題を解決するために、親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体の製造方法であって、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、親水性液体と、リン酸カルシウムとを混合する工程を含むことを特徴としている。
【００６２】
上記の構成によれば、親水性液体及び疎水性物質のうち、いずれか一方が分散媒として、他方が分散質として、さらに、ＣａＰが分散剤として存在する分散体を製造することができる。そして、当該分散体は、界面活性剤等の、ＣａＰ以外の分散剤を用いることなく簡便に製造され得る。さらに、当該分散体は、分散体中の分散質が２４時間以上集合せず極めて安定である。また、ＣａＰ及び親水性液体の混合物に混合しても分散体を形成し得ない疎水性物質を用いた場合であっても、カルボニル基を有する飽和有機化合物を溶解させることで、界面活性剤等を用いることなく簡便に分散体を製造することができる。さらに、親水性液体、疎水性物質、及びＣａＰを混合するだけで上記分散体を製造することができる。従って、安定な分散体を、簡便に製造することができる。
【００６３】
本発明に係る分散体の製造方法では、上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方のものの中に分散している第１の分散体を製造する第１混合工程と、上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を製造する第２混合工程と、を含んでいてもよい。
【００６４】
上記の構成によれば、分散媒中に分散した滴の中にさらに滴が分散した分散体を、２回の混合工程を行なうことにより簡便に製造することができる。
【００６５】
本発明に係る分散体の製造方法では、カルボニル基を有する飽和有機化合物を、予め混合した疎水性物質を用いることがより好ましい。
【００６６】
上記の構成によれば、ＣａＰ及び親水性液体の混合物に混合しても分散体を形成し得ない疎水性物質を用いた場合であっても、カルボニル基を有する飽和有機化合物を当該疎水性物質に溶解させることで、界面活性剤等を用いることなく、簡便に、分散体を製造することができる。
【００６７】
本発明に係る分散質の集合方法は、上記課題を解決するために、親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを含み、上記親水性液体及び上記疎水性物質の内、いずれか一方を分散媒とし、他方を分散質とし、リン酸カルシウムを分散剤とする分散体に、酸性化合物を混合することを特徴としている。
【００６８】
上記の構成によれば、酸性化合物が混合されることにより、親水性液体のｐＨが低下する。ＣａＰは、酸性、特にｐＨが５未満の液体に好適に溶ける。そのため、親水性液体のｐＨが低下すれば、親水性液体と疎水性物質との界面に吸着していたＣａＰは親水性液体に溶解する。そして、親水性液体中に分散していた疎水性物質の滴、又は、疎水性物質中に分散していた親水性液体の滴は、滴の形状を保つことができなくなる。よって、酸性化合物を加えることで、容易に、分散体中の分散質を集合させることができる。
【００６９】
本発明に係る分散質の集合方法を用いれば、例えば、地中のポンプによる汲み上げが困難な、粘度の高い原油の回収が容易になる。まず、原油に対して水及びＣａＰを混合して分散体を形成して粘度を低下させる。ここで、ＣａＰを混合するだけでは分散体が形成しない場合は、当該油に溶解するカルボニル基を有する飽和有機化合物を混合した上で、ＣａＰを混合することで、分散体を形成する。そして、当該分散体をポンプ等で汲み上げて回収槽等に移した上で、酸性化合物を混合することで、水成分と油成分とを分け、油成分のみの回収を容易とする。
【００７０】
また、上記の構成によれば、酸性条件下においてＣａＰを溶解させることで分散体内部の油を放出することが可能となるため、ドラッグデリバリシステムのキャリアとして応用可能である。
【００７１】
本発明に係る分散質の再分散方法は、上記課題を解決するために、親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを含み、上記親水性液体及び上記疎水性物質の内、いずれか一方を分散媒とし、他方を分散質とし、リン酸カルシウムを分散剤とする分散体に、酸性化合物を混合することによって、上記分散質が集合した液体に、アルカリ性化合物を混合することを特徴としている。
【００７２】
上記の構成によれば、アルカリ性化合物が混合されることにより、親水性液体のｐＨが高くなる。ＣａＰは、ｐＨが５以上の液体には溶け難いため、当該親水性液体から析出する。そのため、ＣａＰは、親水性液体と疎水性物質との界面に、吸着されて、密集するため、アルカリ性化合物を混合することで、再度、分散質を分散媒中に分散させて、分散体を得ることができる。
【００７３】
例えば、本発明に係る分散質の再分散方法を用いれば、上述した油を回収するために用いたＣａＰを再利用することができる。つまり、上述の本発明に係る分散質の集合方法において、酸性となりＣａＰを溶解した親水性液体を、原油に混合する。その上で、アルカリ性化合物を、添加して攪拌する等により混合することで、分散体を形成することができる。よって、上述の本発明に係る分散質の集合方法で説明した油を回収する方法と同様に、油を回収することができる。
【００７４】
本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子の製造方法では、上記課題を解決するために、下記の(i)及び(ii)の工程を含むことを特徴としている；
(i)親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
(ii)上記分散体を焼成する工程。
【００７５】
上記の構成によれば、分散体中に含まれる親水性液体及び疎水性物質が除去され、焼成されたＣａＰは残存する。そして、ＣａＰにより形成されていた滴に由来する、空の孔を有するＣａＰ中空粒子を得ることができる。
【００７６】
従って、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を有するＣａＰ中空粒子を提供することができる。
【００７７】
本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子の製造方法では、上記(ii)の工程の前に、(iii)上記分散体を乾燥する工程を含むことがより好ましい。
【００７８】
上記分散体を乾燥させることで、分散体中の分散媒が蒸散して除去される。そして、当該分散媒を除去した上で焼成することで、中空粒子同士が融着することを防ぐことができる。また、段階的にＣａＰに加わる熱の温度を上げることで、ＣａＰ中空粒子の形状が崩れることを防ぐことができる。
【００７９】
本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子は、上記課題を解決するために、上記の本発明にかかるリン酸カルシウム中空粒子の製造方法によって得られたリン酸カルシウム中空粒子であることを特徴としている。
【００８０】
上記の構成によれば、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を有するＣａＰ中空粒子を提供することができる。
【００８１】
本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体の製造方法は、上記課題を解決するために、下記の(iv)〜(vi)の工程を含むことを特徴としている：
(iv)親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
(v)上記分散体中に分散している滴を密集させる工程；
(vi)密集した上記滴を焼成する工程。
【００８２】
上記の構成によれば、分散体中の親水性液体及び疎水性物質が、焼成されることで蒸散して除去され、ＣａＰのみが残存する。そして、ＣａＰ粒子同士が接触するように密な状態で焼成されることで、ＣａＰ粒子同士が融着して、ＣａＰ多孔質体を得ることができる。
【００８３】
また、上記ＣａＰ多孔質体を形成するＣａＰは、分散体中に分散する微細な滴を被覆していたＣａＰであるため、当該滴の大きさ程度の孔を多数有する。
【００８４】
従って、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を多数有するＣａＰ多孔質体を、簡便に得ることができる。
【００８５】
本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体の製造方法では、上記(vi)の工程の前に、(vii)上記分散体を乾燥する工程を含むことがより好ましい。
【００８６】
上記分散体を乾燥させることで、段階的にＣａＰに加わる熱の温度が上がるため、ＣａＰ多孔質体が崩れることを防ぐことができる。
【００８７】
本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体の製造方法によって得られたリン酸カルシウム多孔質体であることを特徴としている。
【００８８】
上記の構成によれば、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を多数有するＣａＰ多孔質体を提供することができる。
【００８９】
本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法は、上記課題を解決するために、任意の物質がリン酸カルシウムで被覆されてなるリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法であって、下記の(viii)及び(ix)の工程を含むことを特徴としている：
（viii）親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
（ix）上記分散体を乾燥させる工程。
【００９０】
上記の構成によれば、任意の物質が親水性液体又は疎水性物質に溶解された分散体を作製して、目的に応じて、上記分散体を乾燥させることにより、当該任意の物質がＣａＰにより被覆されたＣａＰ複合微粒子を、製造することができる。よって、様々な種類の物質をＣａＰで被覆した、ＣａＰ複合微粒子を提供することができる。ＣａＰは生体親和性に優れているため、当該任意の物質が、生体親和性の低い薬剤等であっても、当該任意の物質を生体に取り込ませることができる。
【００９１】
従って、生体親和性の低い物質を、生体に良好に親和させることができ、簡便に製造可能なＣａＰ複合微粒子を提供することができる。
【００９２】
本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法では、上記(viii)の工程で製造する上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、上記(viii)の工程が、上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方の中に分散する第１の分散体を形成する第１混合工程と、上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を形成する第２混合工程と、を含む工程であり、上記第１混合工程において、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち少なくとも一方に、上記任意の物質を予め混合させておく製造方法であってもよい。
【００９３】
上記の構成によれば、有用物質を内部に分散させたリン酸カルシウム複合微粒子を容易に製造することができる。例えば、分散媒中に分散した滴の中にさらに分散している滴となる親水性液体又は疎水性物質に任意の物質を溶解させておき、分散媒を蒸発させれば、当該リン酸カルシウム複合微粒子を容易に製造することができる。また、界面活性剤を使用しなくてもよいので、生体用材料として好適なリン酸カルシウム複合微粒子を得ることができる。
【００９４】
本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法では、上記(viii)の工程において、上記任意の物質を、上記親水性液体又は上記疎水性物質に予め混合することが好ましい。
【００９５】
上記の構成によれば、上記任意の物質を、予め、上記親水性液体又は上記疎水性物質に対して、溶解又は分散等して充分に混合させた上で用いるため、上記任意の物質が溶けずに残存することによるロスを抑え、ＣａＰ複合微粒子の生産性を向上させることができる。
【００９６】
本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子は、上記課題を解決するために、上記の本発明にかかるリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法によって得られたリン酸カルシウム複合微粒子であることを特徴としている。
【００９７】
上記の構成によれば、生体親和性の低い物質を、生体に良好に親和させることができ、簡便に製造可能なＣａＰ複合微粒子を提供することができる。
【００９８】
本発明に係る生体用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係る分散体を含むことを特徴としている。
【００９９】
上記の構成によれば、生体親和性に優れたＣａＰを用いた分散体を含むため、生体親和性に優れた生体用材料を提供することができる。
【０１００】
また、本発明に係る生体用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体を含むことを特徴としている。
【０１０１】
上記の構成によれば、生体親和性に優れたＣａＰ多孔質体を含むため、生体親和性に優れた生体用材料を提供することができる。
【０１０２】
また、本発明に係る生体用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子を含むことを特徴としている。
【０１０３】
上記の構成によれば、生体親和性に優れたＣａＰ中空粒子を含むため、生体親和性に優れた生体用材料を提供することができる。
【０１０４】
また、本発明に係る生体用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子を含むことを特徴としている。
【０１０５】
上記の構成によれば、生体親和性に優れたＣａＰ複合微粒子含むため、生体親和性に優れた生体用材料を提供することができる。
【０１０６】
本発明に係る薬物担体は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係る生体用材料を含むことを特徴としている。
【０１０７】
上記の構成によれば、上記本発明に係る生体用材料を含むため、生体親和性に優れた薬物担体を提供することができる。
【０１０８】
本発明に係る細胞培養材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係る生体用材料を含むことを特徴としている。
【０１０９】
上記の構成によれば、上記本発明に係る生体用材料を含むため、生体親和性に優れた細胞培養材料を提供することができる。
【０１１０】
本発明に係る医療用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係る生体用材料を含むことを特徴としている。
【０１１１】
上記の構成によれば、上記本発明に係る生体用材料を含むため、生体親和性に優れた医療用材料を提供することができる。
【０１１２】
本発明に係る歯科用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係る生体用材料を含むことを特徴としている。
【０１１３】
上記の構成によれば、上記本発明に係る生体用材料を含むため、生体親和性に優れた歯科用材料を提供することができる。
【発明の効果】
【０１１４】
上記のように、本発明に係る分散体及び本発明に係る分散体の製造方法によれば、簡便に製造することができ、安定であり、かつ界面活性剤を含まない分散体を提供することができるという効果を奏する。
【０１１５】
また、本発明に係る分散質の集合方法によれば、容易に、分散体中の分散質を集合させることができるという更なる効果を奏する。
【０１１６】
また、本発明に係る分散質の再分散方法によれば、分散質を、分散媒中に再度分散させて、分散体を得ることができるという更なる効果を奏する。
【０１１７】
また、本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子の製造方法によれば、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を有するＣａＰ中空粒子を提供することができるという更なる効果を奏する。
【０１１８】
また、本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体の製造方法によれば、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を多数有するＣａＰ多孔質体を簡便に得ることができるという更なる効果を奏する。
【０１１９】
また、本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法によれば、生体親和性の低い物質を、生体に良好に親和させることができ、かつ簡便に製造可能なＣａＰ複合微粒子を提供することができるという更なる効果を奏する。
【０１２０】
また、本発明によれば、生体親和性に優れた、生体用材料、特に、薬物担体、細胞培養材料、医療用材料、歯科用材料を提供することができるという更なる効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２１】
本発明の実施の形態について説明すれば、以下のとおりである。尚、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１２２】
〔本発明に係る分散体及びその製造方法〕
本発明に係る分散体は、親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体であって、上記疎水性物質は、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質であればよい。
【０１２３】
つまり、本発明に係る分散体では、親水性液体及び疎水性物質の内、いずれか一方が分散媒として、他方が分散質となり、ＣａＰが分散剤となる。例えば、親水性液体が分散媒となり、疎水性物質が分散質となり、ＣａＰは、当該疎水性物質表面を被覆して滴を形成する。換言すれば、ＣａＰで被覆された疎水性物質の滴が、親水性液体中に分散した分散体を得ることができる。また、同様に、疎水性物質を分散媒として、ＣａＰで被覆された親水性液体の滴が分散した分散体を得ることができる。どちらの分散体を得ることができるかは、親水性液体及び疎水性物質の種類及び体積比、温度、圧力、容器壁の性質等によって異なる。
【０１２４】
さらに、ＣａＰは上記親水性液体と上記疎水性物質との界面に、安定かつ高濃度に密集するため、ＣａＰ以外の分散剤、例えば界面活性剤を含まない安定な分散体を得ることができる。例えば、疎水性物質が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、及びカルボニル基を有する環状オレフィンの内、少なくとも一つの化合物を含む場合は、当該化合物中のカルボニル基とＣａＰ表面のカルシウムイオンとの、静電相互作用により、互いに引力を生じさせ、上記界面に密集する。
【０１２５】
本明細書において、「分散体」とは、微粒子及び媒体を含む物質であって、当該微粒子が当該媒質中に分散しているものを意図する。具体的には、本明細書では、親水性液体及び疎水性物質のうち、いずれか一方が分散媒となり、他方が分散質として微小な滴となり、当該分散媒中に分散したものを意図する。また、本明細書において「分散質」とは、分散体中に分散している微粒子を意図する。なお、分散媒中に分散している分散質はＣａＰで被覆されているので、分散体中に分散しておりＣａＰで被覆された分散質を単に「滴」と表記することもある。また、「分散媒」とは、微粒子を分散させている媒体を意図する。
【０１２６】
本明細書において、「親水性液体」とは、水、又は、水に親和性のある液体であって任意の量を水に均一に混合することができる液体を意図する。
【０１２７】
本明細書において「疎水性物質」とは、任意の量を水に均一に混合することができない、液体、ゲル、固体等の物質を意図し、例えば油等を意図する。なお、本明細書において「ビニレン化合物」及び「環状オレフィン」とは、それぞれ、大津隆行、改訂高分子合成の化学、化学同人、1968、35頁に記載の「ビニレン化合物」及び「環状オレフィン」を意図する。
【０１２８】
本発明に係る分散体に含まれる親水性液体としては、特に限定されるものではなく、例えば水、メタノール、エタノール等が挙げられるが、中でも水が好ましい。水は容易に入手可能であり、また、人体および環境への負荷がなく、さらに、後述するＣａＰ多孔質体等の製造に当該分散体を用いる場合、親水性液体を除去する必要があるが、水を除去することは容易だからである。また、本発明に係る分散体に含まれる親水性液体のｐＨが、高いことが好ましい。具体的には、５以上が好ましく、より好ましくは７．７以上である。ＣａＰは、ｐＨが低い親水性液体には可溶であるが、親水性液体のｐＨが５以上であれば、ＣａＰが親水性液体に溶解することを防ぐことができる。
【０１２９】
本発明に係る分散体に含まれる疎水性物質としては、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質である限り、特に限定されるものではない。つまり、本発明に係る分散体に含まれる疎水性物質としては、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物自体であってもよく、当該化合物が、溶解又は分散等により、他の疎水性物質に混合された物質であってもよい。また、当該化合物の中でも、カルボニル基を有する飽和有機化合物、アルカンが好ましい。以下、説明の簡単のため、「カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物」を、単に「カルボニル基を有する飽和有機化合物等」と表記する。
【０１３０】
上記カルボニル基を有する飽和有機化合物としては、特に限定されるものではないが、例えば、ミリスチン酸メチル等のミリスチン酸エステル、トリメチル酢酸メチル等のトリメチル酢酸エステル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸オクチル等の酢酸エステル、プロピオン酸メチル等のプロピオン酸エステル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸ペンチル等の酪酸エステル、吉草酸ペンチル、吉草酸ペンチル等の吉草酸エステル、サリチル酸メチル等のサリチル酸エステル、カプロン酸エチル等のカプロン酸エステル等、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、ノナン酸エステル、デカン酸エステル、ドデカン酸エステル、テトラデカン酸エステル、ペンタデカン酸エステル、ヘキサデカン酸エステル、ヘプタデカン酸エステル、オクタデカン酸エステル、ノナデカン酸エステル、イコサン酸エステル、ドコサン酸エステル、テトラコサン酸エステル、ヘキサコサン酸エステル、オクタコサン酸エステル、トリアコンタン酸エステルの飽和脂肪酸エステルが好ましく、中でもミリスチン酸メチルが好ましい。飽和脂肪酸エステルを用いれば、得られる分散体の安定性が向上し、製造後、長期間経過しても親水性液体と疎水性物質とが分離することの無い、安定な分散体を得ることができる。例えば、ミリスチン酸メチルを用いれば、６ヶ月以上も保存可能という安定な分散体を得ることができる。
【０１３１】
また、上記アルカンとしては、特に限定されるものではないが、炭素数５以上３０以下のアルカンが好ましく、ドデカン、ヘキサンがさらに好ましく、ｎ−ドデカン、ｎ−ヘキサンが特に好ましい。炭素数５以上３０以下のアルカンを用いれば、得られる分散体の安定性が向上し、作製後、長期間経過しても親水性液体と疎水性物質とが分離することの無い、安定な分散体を得ることができる。また、常温で液体であるアルカンが好ましいが、用いるアルカンの凝固点が、用いる親水性液体の凝固点以下であることにより、当該アルカンが当該親水性液体を凍結することがない限り、限定されるものではない。なお、炭素数５以上１７以下のアルカンであれば常温で液体であるため、扱いが容易であり、本発明に係る分散体を簡便に得ることができる。また、炭素数１８以上３０以下のアルカンであっても、他の溶媒を用いて当該アルカンを溶解させた上で、当該溶媒を用いれば、本発明に係る分散体を得ることができる。
【０１３２】
また、親水性液体及びＣａＰの混合物に混合しても分散体を形成しない疎水性物質であっても、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等を含む物質を、溶解又は分散させる等によって混合した上で、当該疎水性物質を用いれば、本発明に係る分散体を得ることができる。当該疎水性物質としては、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等と混合しても、疎水性が維持されるものであり、かつ当該カルボニル基を有する飽和有機化合物等を均一に混合可能なものであれば限定されるものではなく、例えば、ジクロロメタン、トルエン、クロロホルム、１−ウンデカノールを用いてもよく、後述する炎症を治療するための薬剤等を用いてもよい。
【０１３３】
上述した、親水性液体及びＣａＰの混合物に混合しても分散体を形成しない疎水性物質に混合する、カルボニル基を有する飽和有機化合物等としては、特に限定されるものではないが、カルボニル基を有し、飽和有機化合物である、生分解性ポリマーであることが好ましい。カルボニル基を有する飽和有機化合物である生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、グリコリド-ラクチド共重合体、グリコリド-トリメチレンカーボネート共重合体、グリコリド-εカプロラクトン共重合体、ポリ−３−ヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、３−ヒドロキシ酪酸−３−ヒドロキシ吉草酸共重合体（ＰＨＢＶ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリカプロラクトン（ＰＬＣ）、酢酸セルロース系（ＰＨ）重合体、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳｕ）、ポリエステルアミド、変性ポリエステル、が挙げられるが、中でもポリ乳酸が好ましい。生分解性ポリマーを用いれば、本発明に係る分散体の、生体吸収性等の生体親和性を向上させることができる。
【０１３４】
また、分散媒を疎水性物質とする場合において、ＣａＰが分散しにくい疎水性物質を用いる場合、当該疎水性物質にポリ乳酸を予め混合させておき、かつ分散剤としてポリ乳酸で修飾したＣａＰを用いることがより好ましい。
【０１３５】
ＣａＰをポリ乳酸で修飾する方法としては特に限定されるものではない。例えば、後述する実施例では、ポリ乳酸とロッド状ＣａＰとの混合物を固体状態で熱処理することで、ロッド状ＣａＰをポリ乳酸で修飾した。また、溶液中にポリ乳酸及びロッド状ＣａＰが溶解又は懸濁している状態で熱処理してもよく、ＣａＰ存在下で乳酸（モノマー）を重合させてポリ乳酸をＣａＰ表面にグラフト化させてもよい。このようにＣａＰをポリ乳酸で修飾する方法についてはX. Qui, L. Chen, J. Hu, J. Sun, Z. Hong, A. Liu, X. Chen, X. Jing, Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, 2006, Vol. 43 5177-5185、Z. Hong, P. Zhang, A. Liu, Li. Chen, X. Chen, Z. Jing, Journal of Biomedical Materials Research, 2007, Vol. 81A, 515-522等の文献を参照できる。
【０１３６】
本発明に係る分散体で用いるＣａＰの形態、種類は、特に限定されるものではなく、分散体の用途等に応じて適宜選択すればよいが、例えば、ＨＡｐ（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、リン酸トリカルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、メタリン酸カルシウム（Ｃａ（ＰＯ３）２）、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｆ２、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｃｌ２などが挙げられる。中でも、生体適合性の高さからＨＡｐが好ましく、ＨＡｐの焼結体がさらに好ましい。
【０１３７】
また、上記ＣａＰとしては、平均粒子径１ｎｍ以上１０００ｎｍ以下であるナノメートルサイズの粒子であることが好ましい。ナノメートルサイズのＣａＰ粒子を用いれば、親水性液体と疎水性物質との界面に、より高濃度かつ安定に、ＣａＰが密集するため、さらに安定な分散体を得ることができる。また、分散体中に分散する滴の径が小さい分散体を得ることができる。上記ナノメートルサイズのＣａＰ粒子の形状は、特に限定されるものではなく、球状、ロッド状、ファイバー状等、種々の形状の内、適宜選択すればよい。
【０１３８】
上記ＣａＰは、湿式法や、乾式法、加水分解法、水熱法などの従来公知の製造方法によって人工的に製造されたものであってもよく、また、骨、歯等から得られる天然由来のものであってもよい。また、ＣａＰには、ＣａＰの水酸イオン及び／又はリン酸イオンの一部が炭酸イオン、塩化物イオン、フッ化物イオン等で置換された化合物などが含まれていてもよい。例えば、特開２００６−１３０００７に記載されたＣａＰの製造方法によって製造されたＣａＰが本発明に利用され得る。
【０１３９】
また、ナノメートルサイズのＣａＰ粒子は、従来公知の方法で得ればよいが、例えば、硝酸カルシウム等のカルシウム塩の水溶液に、リン酸アンモニウム等のリン酸塩を混合して得ればよい。このとき、ＣａＰ以外の沈殿物が生じない組合せで、カルシウム塩及びリン酸塩を選択することが好ましい。また、リン酸塩を加える方法やｐＨにより、様々な形状のＣａＰの粒子を得ることができる。リン酸塩を一括して加えれば、球状のＣａＰ粒子が得られ、アルカリ性のリン酸塩溶液を連続して滴下すれば、ロッド状のＣａＰ粒子が得られ、中性のリン酸塩溶液を連続して滴下すれば、ファイバー状のＣａＰ粒子を得ることできる。
【０１４０】
なお、本明細書において「平均粒子径」とは、個々の粒子における径の、粒子群全体での平均を意図するが、ロッド状粒子、又は、ファイバー状粒子の場合は、個々の粒子における長径の粒子群全体での平均と、個々の粒子における短径の粒子群全体での平均をいう。なお、本明細書では、桿状のＣａＰ粒子を「ロッド状粒子」と表記し、中でも長径が１μｍ以上のものを「ファイバー状粒子」と表記する。
【０１４１】
本発明に係る分散体の製造方法は、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等を含む疎水性物質と、親水性液体と、リン酸カルシウムとを混合する工程を含めばよい。例えば、上述した親水性液体、疎水性物質及びＣａＰを攪拌することで、本発明に係る分散体を製造することができる。当該攪拌は、従来公知の機器、方法により行なえばよく、例えば、ホモジナイザー等の攪拌機、振盪機、超音波乳化装置、電気乳化装置、シラスポーラスガラス膜乳化装置、マイクロチャネル乳化装置等を用いてもよく、手で振ってもよい。また、攪拌速度や攪拌時間等の攪拌の条件は、用いる親水性液体及び疎水性物質の種類に応じて適宜設定すればよい。
【０１４２】
上述した親水性液体及びＣａＰの混合物に混合しても分散体を形成しない疎水性物質を用いて、本発明に係る分散体を製造するときは、当該親水性液体と、当該疎水性物質と、ＣａＰと、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等とを、予め、溶解又は分散させる等によって混合すればよい。また、予め当該疎水性物質に、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等を混合して、用いてもよい。
【０１４３】
本発明に係る分散体の製造方法で用いる、親水性液体と、疎水性物質との含有量の体積比は、分散体の用途や、親水性液体、疎水性物質の種類に応じて適宜設定すればよい。親水性液体を分散媒とする場合は、体積比で９９．９：０．１〜４０：６０であることが好ましく、さらに好ましくは９９：１〜５０：５０である。疎水性物質を分散媒とする場合は、親水性液体と疎水性物質との体積比は、０．１：９９．９〜６０：４０であることが好ましく、さらに好ましくは１：９９〜５０：５０である。なお、どのような親水性液体及び疎水性物質の組合せであればどちらが分散媒となりどちらが分散質となるかという点については、親水性液体及び疎水性物質の種類の影響も受けるものであり、当業者はその組合せから、この点について容易に理解する。
【０１４４】
本発明に係る分散体の製造方法において用いるＣａＰの質量は、親水性液体及び疎水性物質の内、分散媒とする方の液体又は物質の質量に対して、０．０１〜２０質量％が好ましく、さらに好ましくは、０．１〜１０質量％である。
【０１４５】
なお、本発明に係る分散体は、親水性液体及び疎水性物質のうちいずれか一方を分散媒として、他方を分散質とする、いわゆるＯ／Ｗ型分散体又はＷ／Ｏ型分散体に限定されるものではない。つまり、本発明に係る分散体は、上記親水性液体又は上記疎水性物質を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴及び第２の滴を含む分散体であり、上記第１の滴が、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち上記分散媒ではない方を上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記分散媒中に分散しているものであり、上記第２の滴が、上記分散媒が上記親水性液体であるときは上記親水性液体を、上記分散媒が上記疎水性物質であるときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記第１の滴中に分散しているものであってもよい。
【０１４６】
当該分散体の実施形態としては、例えば、分散媒である親水性液体中に疎水性物質の滴が分散しており当該疎水性物質の滴中に親水性液体の滴が分散している分散体（以下、説明の便宜のため「Ｗ／Ｏ／Ｗ型分散体」と表記する）が挙げられる。このとき分散媒となる親水性液体と、疎水性物質の滴中に分散している親水性液体は同じものであってもよいし、異なるものであってもよい。また、疎水性物質の滴中に分散している親水性液体には、分散体の用途に応じて任意の物質を溶解させておいてもよい。
【０１４７】
また、別の実施形態としては、例えば、分散媒である疎水性物質中に親水性液体の滴が分散しており当該親水性液体の滴中に疎水性物質の滴が分散している分散体（以下、説明の便宜のため「Ｏ／Ｗ／Ｏ型分散体」と表記する）が挙げられる。Ｗ／Ｏ／Ｗ型分散体と同様に、分散媒となる疎水性物質と、親水性液体の滴中に分散している疎水性物質は同じものであってもよいし、異なるものであってもよい。また、親水性液体の滴中に分散している疎水性物質には、分散体の用途に応じて任意の物質を溶解させておいてもよい。
【０１４８】
分散媒中に分散した滴の中にさらに滴が分散している分散体を用いれば、有用物質を内部に分散させた粒子を容易に製造することができる。例えば、分散媒中に分散した滴の中にさらに分散している滴となる親水性液体又は疎水性物質に任意の有用物質を溶解させておき、分散媒を蒸発させれば、当該粒子を容易に製造することができる。また、界面活性剤を使用しなくてもこのような粒子が得られることから、生体用材料として好適な粒子を得ることができる。なお、当該粒子は本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の一実施形態である。
【０１４９】
このようなＯ／Ｗ／Ｏ型分散体又はＷ／Ｏ／Ｗ型分散体は、次の製造方法により製造してもよい。即ち、本発明に係る分散体の製造方法には、上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方のものの中に分散している第１の分散体を製造する第１混合工程と、上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を製造する第２混合工程と、を含む製造方法が包含される。
【０１５０】
例えば、上述のＷ／Ｏ／Ｗ型分散体を製造する場合、疎水性物質が分散媒となるような疎水性物質及び親水性液体の種類及び容量等の組合せにて、当該疎水性物質、当該親水性液体及びリン酸カルシウムを混合して分散体（第１の分散体）を作製する。次に、第１の分散体とリン酸カルシウムと親水性液体とを混合することで分散体（第２の分散体）を作製する。このようにして得られた第２の分散体が、上述のＷ／Ｏ／Ｗ型分散体である。
【０１５１】
同様に、上述のＯ／Ｗ／Ｏ型分散体を製造する場合、親水性液体が分散媒となるような疎水性物質及び親水性液体の種類及び容量等の組合せにて、当該疎水性物質、当該親水性液体及びリン酸カルシウムを混合して分散体（第１の分散体）を作製する。次に、第１の分散体とリン酸カルシウムと疎水性物質とを混合することで分散体（第２の分散体）を作製する。このようにして得られた第２の分散体が、上述のＷ／Ｏ／Ｗ型分散体である。
【０１５２】
このように本発明に係る分散体の製造方法によれば、分散媒中に分散した滴の中にさらに滴が分散した分散体を、２回の混合工程により、簡便に製造することができる。
【０１５３】
本発明に係る分散体としてのＷ／Ｏ／Ｗ型分散体又はＯ／Ｗ／Ｏ型分散体に関する、親水性液体、疎水性物質、リン酸カルシウムに関する好ましい条件等は、これまでに説明した事項を準用できる。
【０１５４】
〔本発明に係る分散質の集合方法及び分散質の再分散方法〕
本発明に係る分散質の集合方法は、本発明に係る分散体に、酸性化合物を混合すればよい。本発明に係る分散体中の、親水性液体のｐＨが低下することにより、分散剤であるＣａＰが、当該親水性液体に溶解する。これにより、分散質は分散媒中に分散できなくなり、分散質が集合する。なお、本明細書において、「分散質が集合する」とは、分散体の安定性が失われ、滴を形成していた分散質が合一して連続層を形成することを意図する。換言すれば、「分散質が集合する」とは、安定性を失った分散質同士が衝突、融合して一つになり、その結果、分散していた分散質が一つになることを意図する。
【０１５５】
本発明に係る分散質の集合方法で用いる酸性化合物としては、特に限定されるものではないが、カルシウムイオンと混合したときに、水に不溶なカルシウム塩を形成しない酸であることが好ましく、中でも、硝酸、塩酸が好ましい。また、親水性液体のｐＨは、５以下にすることが好ましく、さらに好ましくは４以下である。なお、このときｐＨの下限値は、限定されるものではなく、本発明に係る分散質の集合方法を行なう際に用いられる反応器が耐えうる程度であればよい。
【０１５６】
また、本発明に係る分散質の集合方法における酸性化合物を混合する方法は、特に限定されるものではなく、例えば添加するのみでもよく、添加した上で軽く攪拌した後に静置する等してもよい。
【０１５７】
本発明に係る分散質の再分散方法は、本発明に係る分散質の集合方法により、分散質が集合した液体に、アルカリ性化合物を混合すればよい。
【０１５８】
当該液体に含まれる親水性液体のｐＨが高くなることで、親水性液体に溶解していたＣａＰが析出する。これにより、例えば親水性液体中で疎水性物質の滴が形成され、当該滴が分散することで、再度分散体が形成される。本明細書において、このように分散質が集合したものが、再度分散媒中に分散して、分散体を形成することを「再分散」と表記する。
【０１５９】
本発明に係る分散質の再分散方法で用いるアルカリ性化合物は、特に限定されるものではないが、水に不溶なリン酸塩を形成しないアルカリ性化合物が好ましい。リン酸イオンと混合したとき、水に不溶なリン酸塩を形成しないアルカリ性化合物としては、例えば、アルカリ金属の水酸化物が挙げられるが、中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。なお、水に不溶なリン酸塩を形成するアルカリ性化合物であっても、当該リン酸塩が分散剤として機能する場合もあり、このとき本発明に係る分散質の再分散方法を好適に実施することができる。このように、水に不溶なリン酸塩を形成するが、当該リン酸塩が、分散剤として機能するアルカリ性化合物としては、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛等が挙げられる。また、親水性液体のｐＨは５以上にすることが好ましく、さらに好ましくは７．７以上である。なお、このときｐＨの上限値は、限定されるものではなく、再分散の際に用いられる反応器が耐えうる程度であればよい。
【０１６０】
また、本発明に係る分散質の再分散方法において、アルカリ性化合物を、例えば添加した上で攪拌する等によって、混合することで、良好に、上記分散質が集合した液体を再分散させることができる。当該攪拌は、上記の、本発明に係る分散体の製造方法における親水性液体、疎水性物質及びＣａＰの攪拌の説明に準じて行なえばよい。
【０１６１】
本発明に係る分散質の集合方法及び分散質の再分散方法は、繰り返して行なうことができる。つまり、本発明に係る分散体を含む反応器に、酸性化合物の混合、アルカリ性化合物の混合、酸性化合物の混合、と繰り返すことで、当該分散質の集合、再分散、分散質の集合を、繰り返すことができる。
【０１６２】
これは、例えば、地中のポンプによる汲み上げが困難な、粘度の高い原油の回収を容易にする。すなわち、原油に対して水及びＣａＰを混合して分散体を形成して粘度を低下させる。ここで、ＣａＰを混合するだけでは分散体が形成しない場合は、当該油に溶解するカルボニル基を有する飽和有機化合物等を混合した上で、ＣａＰを混合することで、分散体を形成する。そして、当該分散体をポンプ等で汲み上げて回収槽等に移した上で、酸性化合物を混合することで、水成分と油成分とを分け、油成分のみの回収を容易にする。さらに、上述した油を回収するために用いたＣａＰを再利用することができる。つまり、上述の本発明に係る分散質の集合方法において、酸性となりＣａＰを溶解した親水性液体を、原油に混合する。その上で、アルカリ性化合物を混合することで、分散体を形成することができる。よって、上述の本発明に係る分散質の集合方法で説明した油を回収する方法と同様に、油を回収することができる。このように、ＣａＰを繰り返し利用することができるので、低コストかつ簡便に、粘度の高い原油を回収することができる。
【０１６３】
〔本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子〕
本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子（ＣａＰ中空粒子）の製造方法は、下記の（i）及び（ii）の工程を含めばよい：
（i）親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
（ii）上記分散体を焼成する工程。
【０１６４】
本発明に係る分散体が焼成されることにより、親水性液体及び疎水性物質が除去され、分散体中に分散していた滴を形成していたＣａＰが残存する。よって、当該滴の形状に由来する中空構造を有する、ＣａＰ中空粒子を得ることができる。このとき、本発明に係るＣａＰ中空粒子の製造方法に、上述したナノメートルサイズのＣａＰ粒子を用いれば、極めて薄い厚さの殻のＣａＰ中空粒子を得ることができる。当該殻の厚さは、１個のＣａＰ粒子の厚さとなり例えば１ｎｍ以上１０００ｎｍ以下の厚さとなる。また、当該殻上には、多数の貫通孔が形成される。これは、ＣａＰ粒子間の隙間に由来する孔であり、後述する焼成温度によって、当該貫通孔の径が異なる。焼成温度が高いほど貫通孔の径が小さくなり、焼成温度が低ければ、貫通孔の径が大きくなる。例えば、焼成温度が５００℃の場合、１００ｎｍ〜５００ｎｍの径を有する貫通孔が形成される。
【０１６５】
なお、本明細書において「中空粒子」とは、粒子の内部が空であり、殻を構成する物質のみからなる粒子を意図する。つまり、本発明に係るＣａＰ中空粒子は、殻がＣａＰで形成され、内部が空の粒子である。
【０１６６】
本発明に係るＣａＰ中空粒子の製造方法において、上記（i）の工程は、上述した本発明に係る分散体の製造方法の説明に準じて行なえばよい。
【０１６７】
また、上記（i）の工程では、親水性液体に、疎水性物質の滴が分散した分散体を製造し、かつ、当該疎水性物質として、カルボニル基を有する飽和有機化合物である生分解性ポリマーを溶解した疎水性物質を用いることが好ましい。焼成する過程で、疎水性物質及び親水性液体が蒸散した後も、当該生分解性ポリマーは、熱分解するまで残存して、当該滴を被覆していたＣａＰの形状を保持する。よって、球状のＣａＰ中空粒子を好適に得ることができる。
【０１６８】
本発明に係るＣａＰ中空粒子の製造方法では、上記（i）の工程の後に、上記（ii）の工程を行なう。上記（ii）の工程において、分散体を焼成する温度は、分散体中から親水性液体及び疎水性物質を、蒸散や熱分解等によって除去できる温度である限り、限定されるものではない。例えば、５００℃以上２０００℃以下の範囲が好ましく、８００℃以上１５００℃以下の範囲がさらに好ましい。５００℃以上であれば、ＣａＰが焼結されて安定な構造のＣａＰ中空粒子を得ることができる。２０００℃以下であれば、個々のＣａＰ中空粒子において、当該ＣａＰ中空粒子を構成するＣａＰ同士が融着して、形状が崩れることを防ぐことができる。
【０１６９】
また、上記（ii）の工程では、上記分散体中の滴を密集させないようにして焼成することが好ましい。例えば、上記分散体を平板等に塗布した上で、焼成することが好ましく、塗布する厚さは、薄ければ薄いほどよいが、これに限定されない。後述の(vi)の工程のように、滴を密集させる工程を行なわなければよく、例えば、上記(i)の工程で得た分散体をそのまま焼成しても本発明に係るＣａＰ中空粒子を製造することは可能である。
【０１７０】
平板上に塗布することで、分散体中に分散していた滴を形成していたＣａＰと、他の滴を形成していたＣａＰとが融着することを抑えることができる。さらに、薄く塗布することで、当該平板の鉛直方向に、上記分散体に分散していた滴が複数重なり、当該滴同士が融着することを防ぐことができる。なお、ここで用いる平板は、上述の焼成の温度に耐え得る限り、特に限定されるものではないが、例えば、ガラス、ステンレス、アルミナ等の材料からなる、蒸発皿、シャーレ等の底が平坦な反応器を用いればよい。
【０１７１】
また、本発明に係るＣａＰ中空粒子の製造方法では、上記（i）の工程の後、上記（ii）の工程の前に、（iii）上記分散体を乾燥する工程を含むことが好ましい。分散体を乾燥させて、分散媒を除去した上で、焼成することで、ＣａＰ同士が融着することを防ぐことができる。また、段階的にＣａＰに加わる熱の温度を上げることで、ＣａＰ中空粒子の形状が崩れることを防ぐことができる。
【０１７２】
上記（iii）の工程において、分散体を乾燥させる温度及び圧力は、分散体中の分散媒を蒸発させることができる温度及び圧力であれば限定されるものではない。なお、上記（iii）の工程の乾燥によって、分散媒が除去されることで残存した、分散体中に分散していた滴は、後述する本発明に係るＣａＰ複合微粒子の一実施形態であるといえる。
【０１７３】
〔本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体〕
本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体（ＣａＰ多孔質体）の製造方法は、下記の（iv）〜（vi）の工程を含めばよい：
（iv）親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
（v）上記分散体中に分散している滴を密集させる工程；
（vi）密集した上記滴を焼成する工程。
【０１７４】
本発明に係る分散体中に分散している滴を焼成することで、親水性液体及び疎水性物質が除去され、焼成されたＣａＰが残存する。さらに、ＣａＰ粒子同士を密集させているため、ＣａＰ粒子同士が融着する。これにより、ＣａＰ多孔質体を得ることができる。
【０１７５】
なお、本明細書において「多孔質体」とは、多数の微細な孔を有する物質であり、骨格となる物質中に、多数の微細な孔が複雑に連結して存在するスポンジ状多孔質もその意味に含む。
【０１７６】
つまり、本発明に係るＣａＰ多孔質体の製造方法によれば、ＣａＰを骨格とするスポンジ状の多孔質体を好適に得ることができる。また、本発明に係るＣａＰ多孔質体は、疎水性物質の滴に由来する孔（マイクロメーターサイズ）及び、ＣａＰ粒子間の隙間（ナノメーターサイズ）の孔という、大きさの異なる孔を合わせもつ。
【０１７７】
本発明に係るＣａＰ多孔質体の製造方法によれば、気孔率が７０％〜９９％、見かけの密度が０．０３〜３×１０−５ｇ／ｃｍ３のＣａＰ多孔質体を好適に得ることができる。
【０１７８】
本発明に係るＣａＰ多孔質体の製造方法において、上記（iv）の工程は、上述した本発明に係る分散体の製造方法の説明に準じて行なえばよい。
【０１７９】
本発明に係るＣａＰ多孔質体の製造方法では、上記（iv）の工程の後に、上記（v）の工程を行ない、その後に上記（vi）の工程を行なう。
【０１８０】
上記（v）の工程で、上記（iv）の工程で得た分散体中に分散している滴を密集させる方法は、特に限定されるものではないが、ろ紙等を用いて滴（分散質及びＣａＰ）のみを回収してもよく、当該分散体を遠心分離、減圧ろ過、加圧ろ過に供してもよい。また、ろ過した後に、水圧プレスや油圧プレスによって、回収した滴同士の隙間を小さくして、回収した滴同士をさらに密着させてもよい。
【０１８１】
上記（vi）の工程において、分散体を焼成する温度は、分散体中から親水性液体及び疎水性物質を、蒸散や熱分解等によって除去できる温度である限り、限定されるものではない。例えば、５００℃以上２０００℃以下の範囲が好ましく、８００℃以上１５００℃以下の範囲がさらに好ましい。５００℃以上であれば、ＣａＰが焼結されて安定な構造のＣａＰ多孔質体を得ることができる。２０００℃以下であれば、ＣａＰ同士が融着することによる孔の数及び大きさの減少を防ぐことができ、より多くかつ微小なサイズの孔を有するＣａＰ多孔質体を得ることができる。
【０１８２】
また、本発明に係るＣａＰ中空粒子の製造方法では、上記（iv）の工程の後、上記（vi）の工程の前に、（vii）上記分散体を乾燥する工程を含むことが好ましい。段階的にＣａＰに加える温度を上げることで、ＣａＰ多孔質体が崩れることを防ぐことができる。
【０１８３】
上記（vii）の工程において、分散体を乾燥させる温度及び圧力は、分散体中の分散媒を蒸発させることができる温度及び圧力であれば限定されるものではない。なお、上記（vii）の工程の乾燥によって、分散媒が除去されることで残存した、分散体中に分散していた滴は、後述する本発明に係るＣａＰ複合微粒子の一実施形態であるといえる。
【０１８４】
〔本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子〕
本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子（ＣａＰ複合微粒子）の製造方法は、下記の（viii）及び（ix）の工程を含めばよい：
（viii）親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
（ix）上記分散体を乾燥させる工程。
【０１８５】
本明細書において「リン酸カルシウム複合微粒子（ＣａＰ複合微粒子）」とは、ＣａＰ以外の任意の物質を、ＣａＰで被覆した粒子を意図する。
【０１８６】
即ち、本発明に係るＣａＰ複合微粒子の製造方法によれば、任意の物質を被覆したＣａＰ複合微粒子を得ることができる。また、本発明に係るＣａＰ複合微粒子の製造方法によれば、例えば、平均粒子径１μｍ〜１ｃｍのＣａＰ複合微粒子を良好に得ることができる。
【０１８７】
ＣａＰで被覆する物質としては、親水性液体及び疎水性物質のうち、少なくとも一方の液体に対して溶解あるいは分散性を有していれば限定されるものではなく、用途に応じて、適宜選択すればよい。
【０１８８】
つまり、当該任意の物質は、親水性液体、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等であってもよく、これら以外の物質であってもよい。例えば、任意の物質が親水性液体又はカルボニル基を有する飽和有機化合物等であるときは、上記（viii）の工程で当該任意の物質が分散質となる分散体を製造してもよく、任意の物質がカルボニル基を有する飽和有機化合物等以外の物質であるときは、親水性液体及びカルボニル基を有する飽和有機化合物等のうち分散質となる方に当該任意の物質を溶解させておいてもよい。このように、上記（viii）の工程で製造する分散体の分散質に上記任意の物質が含まれるようにすればよい。
【０１８９】
例えば、当該任意の物質として、薬剤を用いてもよい。薬剤をＣａＰで被覆したＣａＰ複合微粒子は、生体内で長時間継続して当該薬剤を徐々に放出することができる。ＣａＰは生体親和性が高いが、即座に生体内の水分に溶解する物質ではないからである。
【０１９０】
また、炎症を治療するための薬剤をＣａＰで被覆したＣａＰ複合微粒子を用いれば、炎症を効率的に治療することができる。即ち、上述の通り、ＣａＰはｐＨが低い水に可溶であり、炎症した細胞付近ではｐＨが低いことが知られている。よって、当該ＣａＰ複合微粒子は、炎症した細胞付近で優位に溶解するため、炎症を効率的に治療することができるのである。
【０１９１】
このように本発明により得られるＣａＰ複合微粒子は、ＤＤＳにも応用することができる。本発明において、ＣａＰで被覆する物質として使用可能な薬剤としては、限定されるものではないが、例えば、アドリアマイシン、パクリタキセル、イリノテカン、トランスフォーミング増殖因子、上皮増殖因子、アドレノメデュリン、塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、骨形成蛋白等が挙げられる。
【０１９２】
本発明に係るＣａＰ複合微粒子の製造方法において、上記（viii）の工程では、上記任意の物質として親水性液体を選択した場合は、ＣａＰと、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等を含む疎水性物質と、当該任意の物質とを混合して分散体を得ればよい。
【０１９３】
また、上記任意の物質として、親水性液体に可溶又は分散可能な物質を選択した場合は、ＣａＰと、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等を含む疎水性物質と、当該任意の物質と、親水性液体とを混合して分散体を得ればよい。
【０１９４】
また、上記任意の物質として、カルボニル基を有する飽和有機化合物等を選択した場合は、当該任意の物質が液体であれば、当該任意の物質と、親水性液体と、ＣａＰとを混合して分散体を得ればよく、当該任意の物質が液体でない場合は、当該任意の物質と、当該任意の物質を溶解又は分散させることが可能な疎水性物質と、親水性液体と、ＣａＰとを混合して分散体を得ればよい。
【０１９５】
また、上記任意の物質として、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等以外の、疎水性物質を選択した場合は、当該任意の物質と、当該任意の物質を溶解又は分散させることが可能なカルボニル基を有する飽和有機化合物等と、親水性液体と、ＣａＰとを混合して分散体を得ればよい。
【０１９６】
また、上記任意の物質を、親水性液体又はカルボニル基を有する飽和有機化合物等を含む疎水性物質に、予め溶解又は分散させる等により混合させた上で、分散体を製造してもよい。
【０１９７】
つまり、任意の物質として、どのような物質を選択したとしても、親水性液体及び疎水性物質のうち分散質となる方が、当該任意の物質を包含するようにした分散体を製造すればよい。
【０１９８】
なお、上記（viii）の工程における分散体の製造方法について、ここで説明していない構成は、上述した本発明に係る分散体の製造方法の説明に準じて行なえばよい。
【０１９９】
本発明に係るＣａＰ複合微粒子の製造方法では、上記（viii）の工程の後に、上記（ix）の工程を行なう。
【０２００】
上記(ix)の工程において、分散体を乾燥させるための温度及び圧力は、特に限定されないが、上記（viii）の工程で製造した分散体中の分散媒を蒸発させることが可能な温度及び圧力であってもよい。例えば、上記（viii）の工程において、分散媒を親水性液体とした分散体を製造した場合、当該親水性液体が蒸発可能な温度であればよい。また、室温で放置するだけでもよいし、濾過等行なって分散媒をある程度取り除いた後で、回収した濾物から残存する分散媒を除いてもよい。また、ＣａＰ複合微粒子の用途に応じて、分散質として用いた疎水性物質を蒸発させてもよいが、上記(ix)の工程では、分散媒を乾燥させる工程である限り限定されない。
同様に、上記（viii）の工程において、分散媒を疎水性物質とした分散体を製造した場合、当該疎水性物質が蒸発可能な温度であればよい。このとき、ＣａＰ複合微粒子の用途に応じて、分散質として用いた親水性液体を蒸発させてもよい。いずれの場合であって、上記分散体を乾燥させるための温度は、上記任意の物質が蒸発や熱分解によって、除去される温度より低い温度であることが好ましい。
【０２０１】
また、親水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された油中に分散したＣａＰ複合微粒子、及び、疎水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された親水性液体中に分散したＣａＰ複合微粒子も本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の範疇である。
【０２０２】
このようなＣａＰ複合微粒子も本発明に係るＣａＰの製造方法により製造することができる。このとき、本発明に係るＣａＰ複合微粒子の製造方法は、上記(viii)の工程で製造する上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、上記(viii)の工程が、上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方の中に分散する第１の分散体を形成する第１混合工程と、上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を形成する第２混合工程と、を含む工程であり、上記第１混合工程において、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち少なくとも一方に、上記任意の物質を予め混合させておく製造方法であってもよい。
【０２０３】
例えば、親水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された疎水性物質中に分散したＣａＰ複合微粒子を製造する場合について具体的に説明すると次の通りである。
【０２０４】
まず、親水性の任意の物質を親水性液体に溶解しておき、当該親水性液体と、上記疎水性物質と、ＣａＰとを混合することで、当該疎水性物質中に当該親水性液体の滴が分散した分散体（第１の分散体）を製造する。次に、第１の分散体と、親水性液体と、ＣａＰとを混合することで、親水性液体中に第１の分散体の滴が分散した分散体（第２の分散体）を製造する。この第２の分散体を乾燥させることで分散媒（親水性液体）を蒸発させると、親水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された疎水性物質中に分散したＣａＰ複合微粒子を得ることができる。
【０２０５】
また、例えば、疎水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された親水性液体中に分散したＣａＰ複合微粒子を製造する場合について具体的に説明すると次の通りである。
【０２０６】
まず、疎水性の任意の物質を上記疎水性物質に溶解しておき、当該疎水性物質と、親水性液体と、ＣａＰとを混合することで、当該親水性液体中に当該疎水性物質の滴が分散した分散体（第１の分散体）を製造する。次に、第１の分散体と、疎水性物質と、ＣａＰとを混合することで、疎水性物質中に第１の分散体の滴が分散した分散体（第２の分散体）を製造する。この第２の分散体を乾燥させることで分散媒（疎水性物質）を蒸発させると、疎水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された親水性液体中に分散したＣａＰ複合微粒子を得ることができる。
【０２０７】
この例では、任意の物質は第２の滴となるものに予め混合されているが、これに限定されるものではない。任意の物質は、第１の滴となるものに混合しておいてもよく、第１の滴及び第２の滴となるもの両方に混合しておいてもよい。
【０２０８】
〔本発明に係る分散体、ＣａＰ多孔質体、ＣａＰ中空粒子及びＣａＰ複合微粒子の利用〕
本発明に係る生体用材料は、上述した、本発明に係る分散体、ＣａＰ多孔質体、ＣａＰ中空粒子及びＣａＰ複合微粒子を含めばよい。
【０２０９】
本明細書において「生体用材料」とは、生体に対して用いる器材や薬剤等の製品の材料を意図する。
【０２１０】
本発明に係る生体用材料は、特に薬物担体、細胞培養材料、医療用材料、歯科用材料として好適に用いることができる。
【０２１１】
例えば、本発明に係る分散体において、分散している滴中に薬物を含有させて用いれば、当該滴の殻となるＣａＰは生体親和性が高いため、生体に良好に吸収される。また、本発明に係る分散体において、培地成分を分散媒として用いれば、細胞は、生体親和性の高いＣａＰ上で良好に培養されるため、細胞培養材料として用いることができる。
【０２１２】
本発明に係るＣａＰ多孔質体やＣａＰ中空粒子を、薬物担体として用いることができる。例えば、薬物をこれらに含ませることで、生体内でさらに長時間継続して当該薬剤を徐々に放出することができる。また、本発明に係るＣａＰ多孔質体やＣａＰ中空粒子は生体親和性が高く、細胞接着性が高い。そのため、これらを細胞培養材料として用いて培地中に混合すれば、生体の細胞をＣａＰ多孔質体やＣａＰ中空粒子上で良好に培養することができる。
【０２１３】
また、本発明に係るＣａＰ複合微粒子は、薬物担体として用いることができる。例えば、殻内に生分解性ポリマーを有する本発明に係るＣａＰ複合微粒子に、さらに上記任意の物質として薬物を含ませたものは、生体内でさらに長時間継続して当該薬剤を徐々に放出することができる。このように、薬物を含ませたＣａＰ複合微粒子は、生体吸収性の高い薬剤そのものとして用いることもできる。
【０２１４】
また、本発明に係るＣａＰ複合微粒子は細胞培養材料として好適に利用できる。後述の実施例でも示すように、本発明に係るＣａＰ複合微粒子は細胞接着性が高い。そのため、本発明に係るＣａＰ複合微粒子は、例えば、細胞を培養する際の足場として好適に利用できる。また、殻内に増殖因子を含有させると、ｐＨ等によって当該増殖因子の溶出を制御できるので、細胞の増殖速度を制御可能な細胞培養材料として用いることができる。つまり、ＣａＰ複合微粒子の周囲のｐＨを低くすると、培地成分の溶出が多くなり、ｐＨを高くすると培地成分の溶出が抑えられる。
【０２１５】
なお、本明細書において「細胞培養材料」とは、細胞の培養の際に、細胞の足場として用いる材料を意図する。
【０２１６】
本発明に係る生体用材料は、生体の骨や歯の成分と近いため、適宜、薬剤等と組み合わせることで、医療分野において、例えば、再生医療（組織工学）用細胞足場材料、血液浄化用材、塞栓療法用材、骨充填剤、歯科用充填剤、薬物徐放剤などの歯科用材料又は医療用材料として広く用いることができる。
【０２１７】
以下に実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。さらに、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献及び特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。
【実施例】
【０２１８】
〔実施例１；分散剤として用いるＣａＰの製造〕
球状、ロッド状、ファイバー状の形態を有するＣａＰの粒子を湿式法で合成した。以下にそれぞれの粒子の合成法を示す。なお、後述するＣａ（ＮＯ３）２水溶液、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液、アンモニア水は、いずれも和光純薬工業（株）製のＣａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、２５％アンモニア水を用いた。
【０２１９】
（球状ＣａＰ）
アンモニア水でｐＨを１２に調整したＣａ（ＮＯ３）２水溶液（４２ｍＭ；８００ｍＬ）を、冷却管及び半月状攪拌翼を接続した１Ｌフラスコに注ぎ入れ、２５℃に保った。このフラスコに、アンモニア水を用いてｐＨを１２に調整した（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液（１００ｍＭ；２００ｍＬ）を、２５℃にて一気に添加した。その後、当該フラスコを１０時間攪拌して、球状ＣａＰを得た。
【０２２０】
（ロッド状ＣａＰ）
アンモニア水を用いてｐＨを１２に調整したＣａ（ＮＯ３）２水溶液（４２ｍＭ；８００ｍＬ）をコンデンサー、半月状攪拌翼が設置された１Ｌフラスコに注ぎ入れ、８０℃に保った。このフラスコに、アンモニア水を用いてｐＨを１２に調整した（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液（１００ｍＭ；２００ｍＬ）を８０℃にて１０ｍＬ／ｈの速度で添加した。その後、当該フラスコを２４時間攪拌して、ロッド状ＣａＰを得た。
【０２２１】
（ファイバー状ＣａＰ）
ｐＨを調整していないＣａ（ＮＯ３）２水溶液（４２ｍM；８００ｍＬ）をコンデンサー、半月状攪拌翼が設置された１Ｌフラスコに注ぎ入れ、８０℃に保った。８０℃にて、このフラスコにｐＨ調整しない（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液（１００ｍM；２００ｍＬ）を１０ｍＬ／ｈの速度で添加した。その後、当該フラスコを２４時間攪拌してファイバー状ＣａＰを得た。
【０２２２】
なお、得られたＣａＰを、いずれも、遠心分離した後、純水に媒体置換することで洗浄した。
【０２２３】
次に、得られた各ＣａＰを走査型電子顕微鏡で観察した。結果を図１に示す。図１は、本実施例で得た各ＣａＰを走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図であり、（ａ）は上記球状ＣａＰの走査型電子顕微鏡画像を示し、（ｂ）は上記ロッド状ＣａＰの走査型電子顕微鏡画像を示し、（ｃ）は上記ファイバー状ＣａＰの走査型電子顕微鏡画像を示す。
【０２２４】
なお、走査型電子顕微鏡は、日本電子株式会社製、モデル名ＪＳＭ-６３０１Ｆを用いて、倍率３００００倍又は９５０００倍で観察を行った。
【０２２５】
図１から、球状ＣａＰ、ロッド状ＣａＰ、及び、ファイバー状ＣａＰが得られたことが確認できた。
【０２２６】
また、得られた各ＣａＰの粒子径及び密度を測定した。各ＣａＰの粒子径は、上述の走査型電子顕微鏡観察により得た画像から求めた。各ＣａＰの密度は、ピクノメーター（マイクロメトリックス社製、モデル名Ａｃｃｕ Ｐｙｃ １３００）を用いて、乾燥状態で室温にて測定を行なった。各ＣａＰの粒子径及び密度を測定した結果を表１に示す。
【０２２７】
【表１】
【０２２８】
その結果、球状ＣａＰの平均粒子径は４０ｎｍであり、変動係数は１７％であった。ロッド状ＣａＰの平均粒子径は、長径４１０ｎｍ（変動係数５０％）、短径８０ｎｍ（変動係数１８％）であり、アスペクト比は５．１であった。ファイバー状ＣａＰの平均粒子径は、長径２３２０ｎｍ（変動係数５８％）、短径１００ｎｍ（変動係数３６％）であり、アスペクト比は２４であった。ピクノメーターから求めた粒子の密度は、球状ＣａＰ粒子では２．７２ｇ／ｃｍ３、ロッド状ＣａＰでは３．０１ｇ／ｃｍ３、ファイバー状ＣａＰでは３．００ｇ／ｃｍ３であった。
【０２２９】
次に、得られた球状ＣａＰのゼータ電位を測定した。ゼータ電位の測定は、１０ｍＭのＫＮＯ３水溶液中に、球状ＣａＰを分散させ、ＨＮＯ３又はＫＯＨ水溶液を用いてｐＨを調製した後、ゼータ電位測定装置（マルヴァーン社製、モデル名Ｎａｎｏ ＺＳ ＺＥＮ３６００）を用いて、室温にて行なった。ゼータ電位は典型的なＳ字曲線を描き、ｐＨ５．９付近に等電点を有することが示された。また、ｐＨ３．５以下では、球状ＣａＰナノ粒子は水中に溶解し、無色透明のイオン水溶液となった。
【０２３０】
〔実施例２；ＣａＰを分散剤とする分散体の作製〕
本実施例では、実施例１に記載の方法で得たロッド状ＣａＰを分散剤とする、分散体を作製した。
【０２３１】
まず、親水性液体として水を用い、水に、１質量％の固形分濃度となるようにロッド状ＣａＰを混合して、ＣａＰを水に分散させた分散体を調製した。当該分散体（５ｍＬ）をサンプル瓶（１５ｍＬ）に計り取り、ＨＮＯ３及びＫＯＨ水溶液を用いてｐＨを調整した後、当該サンプル瓶に、５ｍＬの疎水性物質を静かに混合した。次に、ホモジナイザー（ＩＫＡ社製、モデル名Ｕｌｔｒａ-Ｔｕｒｒａｘ Ｔ-１８）を用いて１２，０００ｒｐｍ、２０℃にて２分間攪拌して、分散体を得た。なお、以下の実施例において、分散体の作製に用いる親水性液体は全て水である。
【０２３２】
本実施例で用いた疎水性物質（以下、「油」と表記する）は、ｎ-ドデカン、ミリスチン酸メチル、１-ウンデカノール、トルエン、ｎ-ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、トリメチル酢酸メチルである。なお、ｎ-ドデカン、ミリスチン酸メチル、１-ウンデカノールとしては、アルドリッチ製、ｎ-ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタンとしては、フィッシャー・サイエンティフィック製、トリメチル酢酸メチルとしてはランカスター・シンセシス製のものを用いた。
【０２３３】
次に、上述したそれぞれの油を用いた各分散体のタイプ及び安定性の評価、各分散体の油滴の観察、及び、その大きさの測定を行なった。
【０２３４】
分散体のタイプは導電率計（Ｈａｎａ ｍｏｄｅｌ Ｐｒｉｍｏ ５）を用いて、又は、当該分散体を水中および油中に滴下して評価した。導電率計を用いた場合、導電率が１ｍＳ／ｃｍ以上の場合を水中油滴型（分散媒が水であり、分散質が油である）の分散体、１ｍＳ／ｃｍ以下の場合を油中水滴型（分散媒が油であり、分散質が水である）の分散体と判断した。また、分散体を水中に滴下し、分散体が速やかに分散した系を水中油滴型と判断し、分散体を油中に滴下し、分散体が速やかに分散した系を油中水滴型と判断した。
【０２３５】
水中油滴型の分散体の安定性は、下記式（１）から求めた２４時間静置後に、集合せずに分散体中に分散していた油の割合から評価した。
【０２３６】
１００−（Ｂ／Ａ×１００） ％ 式（１）
ここで、Ａは仕込みの疎水性物質の体積、Ｂは２４時間放置後に分散体中の油が集合して生じた油層の体積である。
【０２３７】
分散体中の油滴の観察には、デジタルカメラ（Ｎｉｋｏｎ Ｃｏｏｌｐｉｘ ４５００）を搭載した光学顕微鏡（Ｊａｍｅｓ Ｓｗｉｆｔ ＭＰ３５０２， Ｐｒｉｏｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．）を用いた。また、油滴の大きさの測定には、レーザー回折・散乱法（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００）を用いた。
【０２３８】
各分散体のタイプ及び安定性の評価、並びに、油滴の大きさを測定した結果を表２に示す。
【０２３９】
【表２】
【０２４０】
油として、ミリスチン酸メチルあるいはトリメチル酢酸メチルを用いた場合、２４時間放置後においても分散体は安定に存在し、安定性は１００％であった。ｎ-ドデカンあるいはｎ-ヘキサンを用いた場合、２４時間放置後の油相の７０％以上が分散している安定な分散体が得られた。トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンを用いた場合、ミリメートルサイズの巨大な油滴が形成されるのみで、分散体を得ることができなかった。１-ウンデカノールを用いた場合、ホモジナイザーで攪拌した後、すぐに水層と油層との分離が起こり、分散体を得ることができなかった。
【０２４１】
〔実施例３；実施例２で安定な分散体が得られなかった油を用いた分散体の作製〕
本実施例では、実施例２で安定な分散体を得ることができなかった油であるジクロロメタンに、カルボニル基を有する飽和有機化合物の生分解性ポリマーであるポリ乳酸を混合して、分散体の形成を試みた。
【０２４２】
まず、ジクロロメタン中に、ポリ乳酸（ＭＷ＝１５０，０００）をジクロロメタンに対して１質量％の濃度で溶解させた。
【０２４３】
なお、分散剤として、実施例１で得た球状ＣａＰを用い、油としてポリ乳酸を溶解したジクロロメタンを用いた以外は、実施例２と同様の操作により分散体を作製した。
【０２４４】
図２に、本実施例により得た分散体を観察した結果を示す。図２において（ａ）は水とジクロロメタンとの混合物であり、（ｂ）は水とポリ乳酸を溶解したジクロロメタンとの混合物であり、（ｃ）及び（ｃ’）は水とジクロロメタンとの混合物に球状ＣａＰを分散させたものであり、（ｄ）及び（ｄ’）は水とポリ乳酸を溶解したジクロロメタンとの混合物に球状ＣａＰを分散させたものを示す図である。なお、図２において、（ｃ’）は（ｃ）に示すサンプル瓶を、（ｄ’）は（ｄ）に示すサンプル瓶を、下部から観察した結果を示す図である。
【０２４５】
図２に示すように、ポリ乳酸を溶解していないジクロロメタンを用いた場合、巨大な油滴が形成されるのみで安定な分散体は形成されなかった。しかし、ポリ乳酸をジクロロメタン中に溶解させて、ＣａＰを水中に混合することで安定な分散体を得ることができた。
【０２４６】
なお、ポリ乳酸をジクロロメタン中に溶解させた場合でも、水中にＣａＰが存在しない場合には、分散体が得られなかった。
【０２４７】
〔実施例４；ＣａＰの形状が、得られる分散体に与える影響の評価〕
本実施例では、球状ＣａＰ、ロッド状ＣａＰ、ファイバー状ＣａＰを、それぞれ、分散剤として用いたときの、得られる分散体中の油滴のサイズに与える影響を評価した。
【０２４８】
油としては、ミリスチン酸メチルを用いた。また、分散体の作製方法としては、実施例２と同様の操作を行なった。
【０２４９】
球状ＣａＰ、ロッド状ＣａＰ、ファイバー状ＣａＰの、いずれの分散剤を用いて場合においても、２４時間静置した後においても１００％のまま安定に存在し、さらに、６ヶ月以上も保存可能という、安定な分散体が得られた。
【０２５０】
得られた分散体を光学顕微鏡で観察した結果を図３に、レーザー回折・散乱法によって、得られた分散体中の油滴サイズの分布を測定した結果を図４に示す。図３において、（ａ）は球状ＣａＰ、（ｂ）はロッド状ＣａＰ、（ｃ）はファイバー状ＣａＰを、それぞれ分散剤として用いて得られた分散体の光学顕微鏡画像を示す。また、図４において（ａ）は球状ＣａＰ、（ｂ）はロッド状ＣａＰ、（ｃ）はファイバー状ＣａＰを、それぞれ分散剤として用いて得られた分散体中の油滴サイズの分布を測定した結果を示す。なお、上記レーザー回折・散乱法による油滴のサイズ分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（マルヴァーン社製；品番Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００；サンプル分散ユニットＨｙｄｒｏ ２０００ＳＭ付属）を用いて測定した。
【０２５１】
図３及び図４に示すように、球状ＣａＰ、ロッド状ＣａＰ、ファイバー状粒子ＣａＰの順に、油滴の大きい分散体が得られた。
【０２５２】
〔実施例５；溶剤のｐＨが、得られる分散体に与える影響の評価〕
本実施例では、分散媒を水として、水のｐＨが分散体の形成に与える影響を検討した。
【０２５３】
本実施例に係る分散体の作製には、油（分散質）としてミリスチン酸メチルを用い、分散剤として実施例１で得られた球状ＣａＰ粒子を用いた。また、水のｐＨを１１．７、１１．０、１０．０、９．０、７．７、６．１、５．０、４．０とした以外は、実施例２と同様の操作によって、分散体の作製を行なった。
【０２５４】
分散体を作製した後、２４時間後のそれぞれのサンプル瓶の外観を観察した結果を図５に示し、当該サンプル瓶の中身を光学顕微鏡で観察した結果を図６に示す。
【０２５５】
図５において、（ａ）は水のｐＨを１１．７、（ｂ）は水のｐＨを１１．０、（ｃ）は水のｐＨを１０．０、（ｄ）は水のｐＨを９．０、（ｅ）は水のｐＨを７．７、（ｆ）は水のｐＨを６．１、（ｇ）は水のｐＨを５．０、（ｈ）は水のｐＨを４．０としたときの、サンプル瓶の外観を示す。
【０２５６】
図６において、（ａ）は水のｐＨを４．０、（ｂ）は水のｐＨを５．０、（ｃ）は水のｐＨを６．１、（ｄ）は水のｐＨを７．７、（ｅ）は水のｐＨを９．０、（ｆ）は水のｐＨを１０．０、（ｇ）は水のｐＨを１１．０、（ｈ）は水のｐＨを１１．７としたときの、サンプル瓶の中身を光学顕微鏡で観察した結果を示す。
【０２５７】
図５及び６に示すように、ｐＨ７．７以上の系全てにおいて、２４時間後においても分散質の集合は起こらず、分散体は１００％のまま安定に存在した。さらに、ｐＨ７．７以上の系全ての分散体は、６ヶ月以上も保存可能という安定なものであった。なお、実施例４と同様に、レーザー回折・散乱法によって、分散体中の油滴径を測定した結果、当該油滴径のサイズ分布は、５０〜１００μｍの範囲であった。
【０２５８】
また、図５及び６に示すように、ｐＨ６．１、ｐＨ５．０の系では、２４時間後、１％から１０％の油（分散質）が集合したものの、それ以外の油は分散体中に分散した。なお、ｐＨ６．１、ｐＨ５．０の系でも、６ヶ月以上保存可能な安定な分散体が得られた。また、光学顕微鏡を用いて観察を行ない、分散体の油滴径のサイズ分布を測定したところ、ｐＨ６．１の系では、１０〜２００μｍの範囲であり、ｐＨ５．０の系では、２０μｍ〜２ｍｍの範囲であった。ｐＨ４．０の系では、攪拌後、油層と水層との界面にミリメーターサイズの油滴が形成されたが、時間の進行に伴い、油滴は油層に吸収され、消失した。図示しないが、水のｐＨを３．３以下とした分散体を、油としてミリスチン酸メチルを用い、分散剤として実施例１で得られた球状ＣａＰ粒子を用いて、実施例２に記載の操作と同様に分散体の作製を試みた。しかし、球状ＣａＰは水中に溶解し、ホモジナイザーで攪拌後、数秒以内に油層と水層とが分離し、安定な油滴を得ることができなかった。
【０２５９】
〔実施例６；ｐH操作による分散質の集合・再分散〕
本実施例では、分散体の水（分散媒）のｐＨを下げることで、分散体中の分散質を集合させ、次に、ｐＨを上げることで集合した分散質を再分散させて再度分散体を作製する検討を行なった。
【０２６０】
まず、分散剤として球状ＣａＰを用い、油（分散質）としてミリスチン酸メチルを用いた分散体を作製した。分散体の作製は実施例２と同様の操作により行なった。
【０２６１】
得られた分散体のｐＨは７．８である。次に、当該分散体に硝酸を混合して、ｐＨ３．０以下に調整した。次に、水酸化カリウムを混合して、ｐＨを５．０以上とした。これを繰り返して、硝酸の混合を５回、水酸化カリウムの混合を４回行なった。その結果を図７に示す。図７において、（ａ）は作製直後、（ｂ）は１回目の硝酸混合後、（ｃ）は１回目の水酸化カリウム混合後、（ｄ）は２回目の硝酸混合後、（ｅ）は２回目の水酸化カリウム混合後、（ｆ）は３回目の硝酸混合後、（ｇ）は３回目の水酸化カリウム混合後、（ｈ）は４回目の硝酸混合後、（ｉ）は４回目の水酸化カリウム混合後、（ｊ）は５回目の硝酸混合後のサンプル瓶の外観を観察した結果を示す図である。
【０２６２】
図７（ａ）に示す本実施例で作製した分散体は、１回も硝酸を混合していない状態では６ヶ月以上も保存が可能な安定な分散体であった。しかし、硝酸を混合しｐＨを３．０以下に調整することによって、数十秒以内にすみやかに油が集合して、図７（ｂ）に示すように水層と油層とが分離した。次に、水酸化カリウムを混合してｐＨを５以上に調整して、ホモジナイザーを用いて攪拌すると、図７（ｃ）に示すように再分散した。この油の分散、油の集合の繰り返しが、５回可能であったことが確認できた。図７（ｃ）、（ｅ）、（ｇ）、（ｉ）に示す、再分散により作製された分散体の油滴径のサイズ分布を実施例２と同様の操作により計測したところ、図７（ｃ）、（ｅ）、（ｇ）、（ｉ）に示す全ての分散体に含まれる油滴径のサイズ分布は、４７μｍ〜１５４μｍの範囲であった。
【０２６３】
〔実施例７；ＣａＰを用いた分散体を鋳型とする多孔質体〕
本実施例では、ＣａＰを用いて作製した分散体を焼成することで、ＣａＰ多孔質体を作製した。
【０２６４】
まず、分散剤として実施例１で得た球状ＣａＰを０．０５ｇ用い、油（分散質）として、５ｍｌのミリスチン酸メチルを用いた以外は、実施例２と同様の操作により、分散体を作製した。次に、得られた分散体を濾過することで、水を分離して油滴粒子を得た。次に、得られた油滴粒子を、電気炉中で１０℃／ｍｉｎの速度で１０００℃まで昇温し、１０００℃で１時間保持して、ＣａＰ多孔質体を得た。得られたＣａＰ多孔質体を、走査型電子顕微鏡を用いて観察した結果を図８に示す。なお、走査型電子顕微鏡による観察は、倍率を１０００倍とした以外は、実施例１と同様にして行なった。
【０２６５】
図８に示すように、油滴のサイズと同じ大きさの孔を有する多孔質体が得られたことが確認できた。
【０２６６】
〔比較例１；実施例７との比較〕
実施例１で得た球状ＣａＰのみを、電気炉中で１０℃／ｍｉｎの速度で１０００℃まで昇温し、１０００℃で１時間保持した。その結果、多孔質体は得られず、ＣａＰが密集した焼成体を得た。
【０２６７】
〔実施例８；ＣａＰ複合微粒子の作製１〕
本実施例及び後述する実施例９では、球状のＣａＰ内にポリ乳酸を含むＣａＰ複合粒子を作製した。
【０２６８】
まず、５０ｍｌ容量のサンプル瓶中で、実施例１で得た球状ＣａＰを０．０２質量％含む水２５ｇ中に、ポリ乳酸を１質量％含むジクロロメタン２．５ｇを加え、サンプル瓶を撹拌することで分散体を作製した。
【０２６９】
得られた分散体を光学顕微鏡で観察した結果を図９に示す。安定な分散体が得られ、油滴の大きさは３０μｍであった。
【０２７０】
次に、当該分散体を室温で２４時間放置することでジクロロメタンを蒸発させた。次に６０℃で２４時間乾燥させることによって、水分を蒸発させ、ＣａＰ複合微粒子を得た。
【０２７１】
得られたＣａＰ複合微粒子を、走査型電子顕微鏡を用いて観察した結果を図１０に示す。走査型電子顕微鏡による観察は、倍率を８０００倍とした以外は、実施例１と同様にして行なった。図１０に示すように、粒子径１１μｍの球状粒子が得られたことを確認できた。ポリ乳酸の表面に球状ＣａＰが均一に被覆したＣａＰ複合微粒子の生成が確認できた。
【０２７２】
また、得られたＣａＰ複合微粒子を６０℃で乾燥させて、ポリエチレン製カプセルに入れた上で、Ａｇａｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＬＴＤ製のエポキシ樹脂中に包理した。次に、ウルトラミクロトーム用ダイヤモンドナイフ（住友電工社製、品番：ＳＫ３０４５）を用いて、当該エポキシ樹脂を厚さ１００ｎｍに切断して切片を作製した。当該切片を透過型電子顕微鏡（ＰＨＩＬＩＰＳ社製、品番：ＣＭ１２０）を用いて観察した。結果を図１３に示す。図１３は本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。
【０２７３】
図１３に示すように、球状ＣａＰが、ＣａＰ複合微粒子の内部ではなく、表面に均一に被覆していることが確認できた。
【０２７４】
〔実施例９；ＣａＰ複合微粒子の作製２〕
まず、５０ｍｌ容量のサンプル瓶中で、実施例１で得た球状ＣａＰ０．２質量％を含む水２５ｇ中に、５質量％のポリ乳酸を含むジクロロメタン２．５ｇを加え、サンプル瓶を撹拌することで分散体を作製した。
【０２７５】
得られた分散体を室温で２４時間放置することでジクロロメタンを蒸発させ、ＣａＰ複合微粒子を得た。
【０２７６】
得られたＣａＰ複合微粒子を、走査型電子顕微鏡を用いて観察した結果を図１１に示す。走査型電子顕微鏡による観察は、倍率を５００倍とした以外は、実施例１と同様にして行なった。図１１に示すように、粒子径が４６μｍの粒子をはじめ、様々な形状の粒子を確認できた。これは、ポリ乳酸の表面に、ＣａＰを均一に被覆した、様々な形状のＣａＰ複合微粒子が得られたことを示している。
【０２７７】
〔実施例１０；ＣａＰ中空粒子の作製〕
まず、実施例８で得られたＣａＰ複合微粒子を蒸発皿上に薄く塗布して、６０℃で乾燥させた。その後、電気炉中で１℃／ｍｉｎの速度で１０００℃まで昇温して、１０００℃で１時間保持することでＣａＰ複合微粒子を焼成して、ＣａＰ中空粒子を得た。なお、当該焼成によって、ＣａＰ複合微粒子中のポリ乳酸は熱分解される。
【０２７８】
得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡により観察した結果を図１２に示す。図１２において（ａ）は倍率５００倍で観察した結果を示し、（ｂ）は倍率５０００倍で観察した結果を示す。走査型電子顕微鏡による観察は、倍率を５００倍又は５０００倍とした以外は、実施例１と同様にして行なった。
【０２７９】
図１２に示すように、ＣａＰ中空粒子が得られたことが確認できた。
【０２８０】
〔実施例１１；ＣａＰ複合微粒子の作製３〕
５０ｍｌ容量のサンプル瓶中で、球状ＣａＰを０．２質量％含む水２５ｇ中に、ポリ乳酸を１質量％含むジクロロメタン２．５ｇを加えて、攪拌することで分散体を作製した。ポリ乳酸としては、分子量が５，０００、１２５，０００及び３００，０００のものをそれぞれ使用した。得られたそれぞれの分散体を室温で２４時間静置することにより、ジクロロメタンを蒸発させてＣａＰ複合微粒子を得た。
【０２８１】
次に、得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した。結果を図１４に示す。図１４は本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図であり、（ａ）及び（ａ’）は分子量５，０００のポリ乳酸を用いた結果を示し、（ｂ）及び（ｂ’）は分子量１２５，０００のポリ乳酸を用いた結果を示し、（ｃ）及び（ｃ’）は分子量３００，０００のポリ乳酸を用いた結果を示す。
【０２８２】
図１４に示すように、ポリ乳酸の分子量に影響されず、表面が球状ＣａＰで均一に被覆されたＣａＰ複合微粒子が得られたことが確認できた。
【０２８３】
また、図１４に基づいて算出したＣａＰ複合微粒子の粒子径と、ポリ乳酸の分子量との関係を図１５に示す。図１５は本実施例で得たＣａＰ複合微粒子の粒子径とポリ乳酸の分子量との関係を示す図であり、縦軸が粒子径を示し、横軸がポリ乳酸の分子量を示す。図１５に示すように、本実施例では約７〜３０μｍの粒子径のＣａＰ複合微粒子を得た。
【０２８４】
〔実施例１２：ＣａＰ複合微粒子の作製４〕
５０ｍｌ容量のサンプル瓶中で、０．２質量％の球状ＣａＰを含む水２５ｇ中に、ポリ乳酸（分子量５，０００）を含むジクロロメタン２．５ｇを加え、サンプル瓶を撹拌することで分散体を作製した。ジクロロメタン中のポリ乳酸の濃度は、２．０質量％、４．８質量％又は９．１質量％とした。得られた分散体を室温で２４時間放置することでジクロロメタンを蒸発させ、ＣａＰ複合微粒子を作製した。
【０２８５】
次に、得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡写真で観察した。結果を図１６に示す。図１６は本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図であり、（ａ）及び（ａ’）はポリ乳酸の濃度を２．０質量％とした場合の結果を示し、（ｂ）及び（ｂ’）はポリ乳酸の濃度を４．８質量％とした場合の結果を示し、（ｃ）及び（ｃ’）はポリ乳酸の濃度を９．１質量％とした場合の結果を示す。全ての場合において、表面が球状ＣａＰで均一に被覆されたＣａＰ複合微粒子が得られたことが確認できた。
【０２８６】
また、図１６に基づいて算出したＣａＰ複合微粒子の粒子径と、ポリ乳酸濃度との関係を図１７に示す。図１７は本実施例で得たＣａＰ複合微粒子の粒子径とポリ乳酸濃度との関係を示す図であり、縦軸が粒子径を示し、横軸がポリ乳酸濃度を示す。図１７に示すように、本実施例では約７〜２０μｍの粒子径のＣａＰ複合微粒子を得た。
【０２８７】
〔実施例１３：ＣａＰ複合微粒子の細胞接着性〕
本実施例では実施例８で得たＣａＰ複合微粒子に対する細胞接着性を確認した。まず、当該ＣａＰ複合微粒子をポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）フィルム上に載せた。また、比較のため、実施例８で得たＣａＰ複合微粒子に塩酸水溶液（ｐＨ２）を滴下することでＣａＰを除去した微粒子（以下、「ポリ乳酸微粒子」と表記する）をＰＥＴフィルム上に載せた。
【０２８８】
次に、それぞれのＰＥＴフィルムにエタノールを滴下して５分間滅菌した後、ＰＥＴフィルムを２４‐ｗｅｌｌマルチプレート中に置いた。次に、培養したＬ９２９繊維芽細胞（１．０×１０５個）をそれぞれのＰＥＴフィルム上に播種して、３７℃、ＣＯ２濃度５％の条件下で２４時間培養した。培養後、培養液を除去して、ピンセットを用いてＰＥＴフィルムを回収した。次に、回収したＰＥＴフィルムを３７℃のリン酸緩衝液で３回洗浄した後、５％グルタルアルデヒド溶液で２０分間固定した。次に、３０％、５０％、７０％、９０％、９５％、９９．５％、１００％のエタノール、ブタノールを１５分間ずつこの順で用いて脱水した後、凍結乾燥を行なった。凍結乾燥後のＰＥＴフィルムを走査型電子顕微鏡で観察した。結果を図１８に示す。図１８はＣａＰ複合微粒子に対する細胞接着性を観察した結果を示す図であり、（ａ）はＣａＰ複合微粒子を用いた場合の結果を示し、（ｂ）はポリ乳酸微粒子を用いた場合の結果を示す。
【０２８９】
図１８に示すように、ポリ乳酸微粒子を用いた場合、繊維芽細胞がほとんど確認されなかった。これは、繊維芽細胞のポリ乳酸微粒子に対する接着性が極めて低かったことを示している。一方、ＣａＰ複合微粒子を用いた場合、繊維芽細胞がＣａＰ複合微粒子に接着している様子が観察された。このことから、ＣａＰで表面が被覆されたＣａＰ複合微粒子の優れた細胞接着性が示された。
【０２９０】
〔実施例１４：分散体の作製〕
本実施例では、分散媒を油（ポリ乳酸を溶解させたジクロロメタン）、分散質を水、分散剤を実施例１で作製したロッド状ＣａＰとする分散体を作製した。また、本実施例では、分散体をより効率よく製造するために、分散剤であるロッド状ＣａＰをポリ乳酸で修飾した。これにより分散剤が分散媒中に分散しやすくなり、分散体をより簡便に作製できる。以下、説明の便宜のため、ポリ乳酸で修飾したロッド状ＣａＰを「ポリ乳酸修飾ＣａＰ」と表記する。
【０２９１】
（１４−１：ポリ乳酸によるロッド状ＣａＰの修飾）
まず、ロッド状ＣａＰをポリ乳酸で修飾した方法について説明する。５０ｍｌ容のガラス容器に、実施例１で作製したロッド状ＣａＰ、及びジクロロメタンを加えた。次に、ポリ乳酸（分子量５，０００）を溶解したジクロロメタンを加えた。このとき、ロッド状ＣａＰとポリ乳酸との質量比率が０．３／１となるようにした。次に、室温でジクロロメタンを蒸発させて、残存したロッド状ＣａＰ及びポリ乳酸の混合物を減圧下で熱処理した。熱処理の温度としては、１００℃、１５０℃又は２００℃とした。
【０２９２】
ここで、ポリ乳酸修飾ＣａＰ（熱処理を１５０℃で行なったもの）をジクロロメタンに加えた様子を観察した。その結果を図１９に示す。図１９はポリ乳酸修飾ＣａＰをジクロロメタンに加えた様子を観察した結果を示す図であり、（ａ）はポリ乳酸修飾ＣａＰを用いた場合の結果を示し、（ｂ）はポリ乳酸で修飾しないロッド状ＣａＰを用いた場合の結果を示す。
【０２９３】
図１９に示すように、ポリ乳酸修飾ＣａＰはジクロロメタン中に均一に分散したが、ポリ乳酸で修飾しないロッド状ＣａＰを用いた場合、当該ロッド状ＣａＰの沈殿が確認された。この結果から、ポリ乳酸でＣａＰを修飾することで、ジクロロメタン中における分散性が向上することが確認された。
【０２９４】
（１４−２：ポリ乳酸修飾ＣａＰを分散剤とした分散体の作製）
次に、上記１４−１で得たポリ乳酸修飾ＣａＰ（熱処理を１５０℃で行なったもの）を分散剤として分散体を作製した。具体的には次の通りである。まず、固形分濃度で、ＣａＰが０．６６質量％、ポリ乳酸が２質量％となるように、ポリ乳酸（分子量５，０００）及びポリ乳酸修飾ＣａＰをジクロロメタンに加えて懸濁液を得た。サンプル瓶（５０ｍｌ）に、得られた懸濁液を２５ｍｌ計り取った後に、当該サンプル瓶に５ｍｇの水を加えた。次に、超音波バス（エスエヌディ社製、モデル名：ＵＳ−２）を用いて、３８ｋＨｚ、１２０Ｗ、室温にて５分間攪拌することで乳化させた。得られた分散体をデジタルカメラ（Ｎｉｋｏｎ Ｃｏｏｌｐｉｘ ４５００）を搭載した光学顕微鏡（Ｊａｍｅｓ Ｓｗｉｆｔ ＭＰ３５０２，Ｐｒｉｏｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．）を用いて観察した。この結果を図２０に示す。図２０は本実施例で得られた分散体を観察した結果を示す図である。図２０に示すように、本実施例では、約５０μｍ径の滴が分散した分散体が得られた。
【０２９５】
また、本実施例で得た分散体の導電率を、導電率計（ＨＯＲＩＢＡ製Ｄ-２４）を用いて測定した。その結果、１ｍＳ／ｃｍ以下であった。この結果から、本実施例で得られた分散体は油中水滴型の分散体であることが確認できた。
【０２９６】
また、熱処理温度を２００℃として作製したポリ乳酸修飾ＣａＰを用いた場合においても油中水滴型分散体が得られた。なお、熱処理温度を１００℃として作製したポリ乳酸修飾ＣａＰを用いた場合、水中油滴型分散体が得られた。これは、ポリ乳酸がＣａＰから剥離したためであると考えられる。また、実施例１で作製したロッド状ＣａＰをそのまま用いた場合においても水中油滴型分散体が得られた。このように、本実施例では、分散剤の性質によって、油中水滴型分散体及び水中油滴型分散体を選択的に作製できることが確認できた。
【０２９７】
〔実施例１５：ｐH操作による分散質の集合〕
本実施例では、実施例１４で得た分散体（分散剤として熱処理温度を１５０℃として作製したポリ乳酸修飾ＣａＰを用いたもの）に、酸を添加することで分散質を集合させた。
【０２９８】
具体的には、当該分散体（１５ｍＬ）に硝酸を混合して、ｐＨを３．０以下にした。次に、水酸化カリウム水溶液を混合してｐＨを５以上に調製して、ホモジナイザーで撹拌した。この結果を図２１に示す。図２１は、実施例１４で得られた分散体の溶剤のｐＨを下げて、分散質を集合させ、さらに、ｐＨを上げて当該分散質が集合した後の液体を再分散させる検討を行なった結果を示す図であり、（ａ）は酸を加える前、（ｂ）は酸を加えた後、（ｃ）はアルカリを加えた後のサンプル瓶の外観を観察した結果を示す。
【０２９９】
硝酸を混合して数十秒以内に、図２１の（ｂ）に示すように、滴が集合して水相と油相とが分離した。また、アルカリ（水酸化カリウム溶液）を混合すると、図２１の（ｃ）に示すように再分散した。
【０３００】
〔実施例１６：分散体の作製〕
本実施例では、水を分散媒として油の滴を分散させ、さらに当該油の滴の中に水の滴を分散させた分散体（Ｗ／Ｏ／Ｗ型分散体）を作製した。
【０３０１】
まず、実施例１４で得た分散体（分散剤として熱処理温度を１５０℃として作製したポリ乳酸修飾ＣａＰを用いたもの）（２．５ｍｌ）を、サンプル瓶（５０ｍｌ）に計り取り、同サンプル瓶に実施例１で作製した球状ＣａＰを０．１ｇ含む水（２５ｍｌ）を加えた。次に、当該サンプル瓶を撹拌することでＷ／Ｏ／Ｗ型分散体を得た。
【０３０２】
得られたＷ／Ｏ／Ｗ型分散体を光学顕微鏡で観察した。この結果を図２２に示す。図２２は本実施例で得られた分散体を観察した結果を示す図である。図２２に示すように、本実施例により得られたＷ／Ｏ／Ｗ型分散体は安定しており、水中に分散した油滴中に水が分散していることが確認できた。また、油滴の大きさは約６０μｍであった。
【０３０３】
〔実施例１７：ｐH操作による分散質の集合２〕
本実施例では、実施例１６で得られたＷ／Ｏ／Ｗ型分散体に、酸を添加することで分散質を集合させた。
【０３０４】
具体的には、当該分散体（１５ｍＬ）に硝酸を混合して、ｐＨを３．０以下にした。次に、水酸化カリウム水溶液を混合してｐＨを５以上に調製して、ホモジナイザーで撹拌した。この結果を図２３に示す。図２３は、実施例１６で得られた分散体の溶剤のｐＨを下げて、分散質を集合させ、さらに、ｐＨを上げて当該分散質が集合した後の液体を再分散させる検討を行なった結果を示す図であり、（ａ）は酸を加える前、（ｂ）は酸を加えた後、（ｃ）はアルカリを加えた後のサンプル瓶の外観を観察した結果を示す。
【０３０５】
硝酸を混合して数十秒以内に、図２３の（ｂ）に示すように、滴が集合して水相と油相とが分離した。また、アルカリ（水酸化カリウム溶液）を混合すると、図２３の（ｃ）に示すように再分散した。
【０３０６】
〔実施例１８：ＣａＰ複合微粒子の作製５〕
実施例１６で得たＷ／Ｏ／Ｗ型分散体を室温で２４時間放置することでジクロロメタンを蒸発させた。次に、６０℃で２４時間乾燥させることによって、水分を蒸発させた。これによりＣａＰ複合微粒子を得た。
【０３０７】
得られたＣａＰ複合微粒子をさらに６０℃で乾燥させて、ポリエチレン製カプセルに入れた上で、Ａｇａｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＬＴＤ製のエポキシ樹脂中に包埋した。次に、ウルトラミクロトーム用ダイヤモンドナイフ（住友電工社製、品番：ＳＫ３０４５）用いて、当該エポキシ樹脂を厚さ１００ｎｍに切断して切片を作製した。当該切片を透過型電子顕微鏡（ＰＨＩＬＩＰＳ社製、品番：ＣＭ１２０）を用いて観察した。結果を図２４に示す。図２４は本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。なお、図２４において（ａ）はＣａＰ複合微粒子１個全体を示しており、（ｂ）はＣａＰ複合微粒子の中に形成された空間の壁面を示している。当該空間はＣａＰ複合微粒子を得る前のＷ／Ｏ／Ｗ型分散の状態のとき、油滴中に分散していた水の滴に由来するものである。
【０３０８】
図２４に示すように、球状ＣａＰが外表面を均一に被覆し、また、ロッド状ＣａＰが内表面を均一に被覆しており、任意の物質としてポリ乳酸が包含されているＣａＰ複合微粒子が得られたことが確認できた。また、当該複合粒子の粒子径は約１０μｍであった。
【０３０９】
〔実施例１９：ＣａＰ複合微粒子の作製６〕
本実施例では、表面がＣａＰで被覆され、かつ内部にＣａＰが分散したＣａＰ複合微粒子を作製した。
【０３１０】
まず、ＣａＰが０．６６重量％、ポリ乳酸が２質量％の固形分濃度になるように、ジクロロメタン中にポリ乳酸（分子量５，０００）及び実施例１４で得たポリ乳酸修飾ＣａＰを加えて懸濁液を得た。サンプル瓶（５０ｍｌ）に、得られた懸濁液を２．５ｍｌ計り取り、当該サンプル瓶に、実施例１で得た球状ＣａＰを０．１ｇ含む水（２５ｍｌ）を加えた。次に、当該サンプル瓶を撹拌した。これにより分散体を得た。
【０３１１】
次に、得られた分散体を室温で２４時間放置することでジクロロメタンを蒸発させた。次に、６０℃で２４時間乾燥させることによって、水分を蒸発させた。これにより、ＣａＰ複合微粒子を得た。
【０３１２】
得られたＣａＰ複合微粒子を６０℃で乾燥させて、ポリエチレン製カプセルに入れた上で、Ａｇａｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＬＴＤ製のエポキシ樹脂中に包埋した。次に、ウルトラミクロトーム用ダイヤモンドナイフ（住友電工社製、品番：ＳＫ３０４５）用いて、当該エポキシ樹脂を厚さ１００ｎｍに切断して切片を作製した。当該切片を透過型電子顕微鏡（ＰＨＩＬＩＰＳ社製、品番：ＣＭ１２０）を用いて観察した。この結果を図２５に示す。図２５は本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子は、外表面が球状ＣａＰで均一に被覆され、また、ロッド状ＣａＰが内部に分散していることが確認できた。また、当該ＣａＰ複合微粒子の粒子径は約１０μｍであった。
【０３１３】
〔実施例２０：実施例２で安定な分散体が得られなかった油を用いた分散体の作製２〕
本実施例は、実施例２で安定な分散体が得られなかった油であるジクロロメタンに、カルボニル基を有する高分子化合物であるポリエチレンテレフタレート、ポリメタクリル酸メチル、ポリ酢酸ビニルを混合して分散体の形成を試みた。また、比較としてカルボニル基を持たない高分子であるポリスチレンを用いて同様の検討を行なった。
【０３１４】
まず、ジクロロメタン中に、各高分子をジクロロメタンに対して１質量％の濃度で溶解させた。なお、分散剤として、実施例１で得た球状ＣａＰを用い、油として上記高分子化合物を溶解したジクロロメタンを用いた以外は、実施例２と同じ操作を行ない分散体の作製を試みた。この結果を図２６に示す。図２６は本実施例で得た分散体を観察した結果を示す図であり、（ａ）はポリエチレンテレフタレートを用いた場合の結果を示し、（ｂ）はポリメタクリル酸メチルを用いた場合の結果を示し、（ｃ）はポリ酢酸ビニルを用いた場合の結果を示し、（ｄ）はポリスチレンを用いた場合の結果を示す。
【０３１５】
図２６に示すように、カルボニル基を持たない高分子であるポリスチレンを用いた場合には、粗大な液滴が観察され、安定な分散体が得られなかった。一方、カルボニル基を有する高分子であるポリエチレンテレフタレート、ポリメタクリル酸メチル、ポリ酢酸ビニルを用いることで安定な分散体が得られた。
【産業上の利用可能性】
【０３１６】
本発明に係る分散体は、生体親和性が高いＣａＰのみを分散剤として用いており、さらに、ＣａＰ以外の界面活性剤等を含んでいない。また、本発明に係るＣａＰ中空粒子、ＣａＰＣａＰ多孔質体、複合微粒子は、生体親和性が高い。よって、薬物担体、細胞培養材料、医療用材料、歯科用材料等の生体用材料として好適に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０３１７】
【図１】実施例１で得られたＣａＰを走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図２】実施例３で得られた分散体を観察した結果を示す図である。
【図３】実施例４で得られた分散体を光学顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図４】実施例４で得られた分散体の油滴サイズの分布を測定した結果を示す図である。
【図５】実施例５で得られた分散体を、作製後２４時間後に観察した結果を示す図である。
【図６】実施例５で得られた分散体を、作製後２４時間後に、光学顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図７】実施例６で、分散体の溶剤のｐＨを下げて、分散質を集合させ、さらに、ｐＨを上げて当該分散質が集合した後の液体を再分散させる検討を行なった結果を示す図である。
【図８】実施例７で得られたＣａＰ多孔質体を、走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図９】実施例８で得られた分散体を光学顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１０】実施例８で得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１１】実施例９で得られたＣａＰ複合微粒子を、走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１２】実施例１０で得られたＣａＰ複合微粒子を、走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１３】実施例８で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。
【図１４】実施例１１で得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１５】実施例１１で得られたＣａＰ複合微粒子の粒子径とポリ乳酸の分子量との関係を示す図である。
【図１６】実施例１２で得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１７】実施例１２で得られたＣａＰ複合微粒子の粒子径とポリ乳酸濃度との関係を示す図である。
【図１８】ＣａＰ複合微粒子に対する細胞接着性を観察した結果を示す図である。
【図１９】ポリ乳酸修飾ＣａＰをジクロロメタンに加えた様子を観察した結果を示す図である。
【図２０】実施例１４で得られた分散体を観察した結果を示す図である。
【図２１】実施例１４で得られた分散体の溶剤のｐＨを下げて、分散質を集合させ、さらに、ｐＨを上げて当該分散質が集合した後の液体を再分散させる検討を行なった結果を示す図である。
【図２２】実施例１６で得られた分散体を観察した結果を示す図である。
【図２３】実施例１６で得られた分散体の溶剤のｐＨを下げて、分散質を集合させ、さらに、ｐＨを上げて当該分散質が集合した後の液体を再分散させる検討を行なった結果を示す図である。
【図２４】実施例１８で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。
【図２５】実施例１９で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。
【図２６】実施例２０で得られた分散体を観察した結果を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分散体、リン酸カルシウム中空粒子、リン酸カルシウム多孔質体、リン酸カルシウム複合微粒子、及びそれらの製造方法、並びにそれらの利用に関するものである。さらに詳しくは、リン酸カルシウム以外の分散剤を含まず、かつ、安定な分散体、及び当該分散体を利用して製造したリン酸カルシウム中空粒子、リン酸カルシウム多孔質体、リン酸カルシウム複合微粒子、及び、それらの製造方法、並びにそれらの利用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、ハイドロキシアパタイト（以下、「ＨＡｐ」と表記する）を代表とするリン酸カルシウム（以下、「ＣａＰ」と表記する）は、様々な態様で用いられている。
【０００３】
例えば、ＣａＰの粒子は、懸濁重合用の分散剤として用いられている。
【０００４】
特許文献１及び２では、スチレンを懸濁重合させる際に、ＣａＰを分散安定剤として用いて、水中にスチレンを懸濁させた分散体を作製する方法が提案されている。また、特許文献３では、ＣａＰと界面活性剤とを懸濁安定剤として併用してビニル化合物のモノマーの分散体を作製した上で、懸濁重合反応系を熱処理することで、ビニル化合物の懸濁重合を行なう方法が提案されている。特許文献４では、懸濁重合用分散剤として有用なアパタイトゾルを製造する方法が提案されている。特許文献５では、ＣａＯ／Ｐ2Ｏ5が1.30（Ca/P = 1.66 molar ratio）のアパタイトスラリーを強力剪断分散処理する懸濁重合用安定剤の製造方法が提案されている。
【０００５】
また、ＣａＰの中空粒子や、多孔質体は、医薬担体や触媒担体としての用途から注目を集めている。ＣａＰの中空粒子の製造方法としては、例えば、以下の方法が提案されている。
【０００６】
非特許文献１では、ＣａＰの原料水溶液をスプレードライし、原料濃度やスプレー速度等の条件を調整することでＣａＰの中空粒子を製造する方法が開示されている。
【０００７】
非特許文献２、特許文献６では、予め製造しておいたバテライト型（水中に溶解する）炭酸カルシウム粒子の表面を、メタノール媒体中でリン酸化することで、炭酸カルシウムをリン酸カルシウムで被覆して、その後、炭酸カルシウムを水中で溶解させることで中空ＣａＰ微粒子を製造する方法が開示されている。
【０００８】
非特許文献３では、予め製造しておいた炭酸マンガン粒子表面にイオン性高分子の積層膜を形成し、その後に炭酸マンガンを塩酸水溶液で溶解・除去することで製造したイオン性高分子中空粒子を用いて、イオン性高分子中空粒子の壁にリン酸カルシウムを析出させることでＣａＰの中空粒子を製造する方法が開示されている。
【０００９】
また、ＣａＰの多孔質体の製造方法としては、従来以下のような方法が提案されている。
【００１０】
非特許文献４では、予め製造しておいたホウ酸リチウム-カルシウム系の多孔質ガラス粒子表面にＣａＰを析出させることで、複数の中空を内部に持つ多孔質ＣａＰ粒子を製造する方法が開示されている。
【００１１】
特許文献７では、酸性コラーゲン水溶液中にアルカリを添加することによってゲル化させ、次いで炭酸アパタイト粒子を混合し、炭酸アパタイトとコラーゲンとからなる含水複合ゲルを得て、得られた含水複合ゲルを遠心分離器にかけて水分を適宜除去し、凍結した後、凍結真空乾燥処理することによって、スポンジ状多孔質炭酸アパタイト・コラーゲン複合体を得る方法が開示されている。
【００１２】
非特許文献５及び特許文献８では、粒子径約１５０μｍのカーボンビーズと繊維状ＣａＰとを混合し、１３００℃で５時間焼成することでカーボンを燃焼させて多孔質ＣａＰを製造する方法が開示されている。
【００１３】
特許文献９では、セラミックス粉と特定の官能基を有する添加剤とを水中に分散させたスラリーを一方向から凍結させ、凍結水を減圧下で昇華させることで多孔質乾燥体を得る製造法が開示されている。
【００１４】
非特許文献６では、カゼインタンパク質で安定化したオリーブ油分散体の水相にＨＡｐを析出した後、減圧濾過後、乾燥することで水を分離し、その後ヘキサンあるいは超臨界二酸化炭素でオリーブ油を抽出することで、ＨＡｐ含有多孔質体を製造する方法が開示されている。
【００１５】
ところで、近年、ＣａＰは、その生体親和性の高さから、生体材料として注目されている。そこで、上述のような、ＣａＰを用いた分散体や、ＣａＰの中空粒子（以下、単に「ＣａＰ中空粒子」と表記する）、ＣａＰの多孔質体（以下、単に「ＣａＰ多孔質体」と表記する）は、ＣａＰの生体材料としての用途を広げる態様として期待される。
【特許文献１】特公昭２９−１２９８（１９５４年３月１１日公告）
【特許文献２】特公昭３０−６４９０（１９５５年９月１３日公告）
【特許文献３】特公昭４７‐２３６６６（１９７２年７月１日公告）
【特許文献４】特開２００６‐８２９８５（２００６年３月３０日公開）
【特許文献５】特許公開平７−１０２００５（１９９５年４月１８日公開）
【特許文献６】特開平１１−１７１５１４（１９９９年６月２９日公開）
【特許文献７】特開２００３‐１６９８４５（２００３年６月１７日公開）
【特許文献８】特開２００４‐２８４９３３（２００４年１０月１４日公開）
【特許文献９】特開２００５‐１９４３（２００５年１月６日公開）
【非特許文献１】P. Luo, T.G. Nieh, Preparing hydroxyapatite powders with controlled morphology, Biomaterials, 1996, vol. 17, 1959-1964
【非特許文献２】上田裕清、新田邦之、中嶋卓也、広浜陽一、笠原英充、花崎実、源吉嗣郎、炭酸カルシウムをシードとする形態制御されたヒドロキシアパタイトの作成、無機マテリアル、1998、vol. 5, 28-35
【非特許文献３】D.G. Shchukin, G.B. Sukhorukov, H. Mohwald, Biomimetic fabrication of nanoengineered hydroxyapatite/polyelectrolyte composite shell, Chem. Mater., 2003, vol. 15, 3947-3950.
【非特許文献４】Q. Wang, W. Huang, D. Wang, B.W. Darvell, D.E. Day, M.N. Rahaman, Preparation of hollow hydroxyapatite microspheres, Journal of Materials Science. Materials in Medecine, 2006, vol. 17, 641-646.
【非特許文献５】相澤守、上野宏子、板谷清司、繊維状アパタイトによる細胞培養用多孔質シートの作製, マテリアルインテグレーション, 1999. vol. 12 pp. 75-77.
【非特許文献６】C. Ritzoulis, N. Scoutaris, K. Papademetriou, S. Stavroulias, C. Panayiotou, Milk protein-base emulsion gels for bone tissue engineering, Food Hydrocolloids, 2005, vol. 19, 575-581.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
しかしながら、上記従来のＣａＰを用いた分散体を作製する際には、ＣａＰに加え、さらに界面活性剤を添加することを必要としていた。
【００１７】
例えば、特許文献１及び２では、ＨＡｐの分散安定剤としての再現性及び信頼性を高めるために、表面活性剤やポリリン酸塩などとＨＡｐとを併用することを必要とする。特許文献３では、ＣａＰと界面活性剤とを併用している。特許文献４では、アパタイトゾルに、ヘキサメタリン酸ソーダを添加している。特許文献５では、アパタイトスラリーを懸濁重合用安定剤として用いるときに、ドデシルベンゼンスルホン酸ソーダを添加している。なお、特許文献５では、超高圧乳化分散機という高価な設備を必要とするため、アパタイトスラリーが高コストとなる。
【００１８】
このように、従来のＣａＰを用いた分散体では、界面活性剤等が添加されている。つまり、ＣａＰのみを分散剤として用い、他の界面活性剤を用いない分散体は、従来報告が無かった。
【００１９】
また、本発明者らが調査したところ、従来のＣａＰを用いた分散体では、１〜１２時間程度で、分散体中に分散していた水成分と油成分とが集合してしまい、長時間安定な構造を維持することができない。
【００２０】
これでは、ＣａＰを用いた分散体を薬物担体等の生体用材料に用いるときにも支障を来たす。例えば、難水溶性の薬物を体内に投与するとき、ＣａＰを用いて、難水溶性薬剤の分散体を作製しても、長期の保存は不可能であり、作製後極めて短時間内に分散体を投与する必要がある。また、生体内で早期に分散体が壊れることで難水溶性薬剤が分離して、その吸収効率が低下する恐れがある。
【００２１】
さらに、界面活性剤は、生体に対して毒性を与える恐れのある成分であるため、ＣａＰと界面活性剤とを併用した分散体を用いると、生体に対して毒性を与える恐れがある。例えば、上述の難水溶性薬剤の分散体を、ＣａＰを用いて、従来の方法で作製しても、低分子界面活性剤（低分子分散安定剤）を用いることが必要である。しかし、上述のように、界面活性剤には毒性を示す恐れがある。そこで、界面活性剤等を用いずに、ＣａＰのみを用いて分散体を作製することが望まれる。
【００２２】
これらの問題を解決するためには、用いる分散剤をＣａＰのみとして、かつ、ＣａＰを効率よく油滴表面に吸着させて分散体を安定化させる技術が必要となる。しかし、このような技術は従来存在していない。
【００２３】
ところで、従来のＣａＰの中空粒子や多孔質体は、その製造に煩雑な作業を要する。また、その構造が不安定である等の理由から、生体に適用することができないという問題を有している。
【００２４】
例えば、非特許文献１に記載されたＣａＰ中空粒子の製造方法では、スプレードライ装置が必要であるため、製造コストが高くなる。また、噴霧された水滴中でリン酸カルシウムが析出して、水滴表面へ移行することにより中空構造を形成するため、再現性に乏しい。また、水滴の表面に集まったＣａＰが骨組みとなって中空構造を保持することにより、ＣａＰの殻が厚くなる恐れがある。
【００２５】
非特許文献２及び特許文献６に記載のバテライト型炭酸カルシウムは、天然に存在するものでは無く、非常に不安定な結晶である。また、バテライト型炭酸カルシウムの製造は再現性が低く、さらにバテライト型炭酸カルシウムは保存も困難である。さらに、バテライト型炭酸カルシウムは、炭酸イオンを多く含むため、中空ＣａＰ微粒子の水に対する溶解性が大きくなる。そのため、炭酸カルシウムを水中で溶解させる工程で、当該中空ＣａＰ微粒子も溶解してしまい、製造効率が低くなる。また、水溶性が高いと生体内で急速に溶解するため、生体材料として用いることができない。
【００２６】
非特許文献３に記載の中空粒子は、イオン性高分子とＣａＰとの混合物である。このイオン性高分子は生体に対して有毒なものもあるため、生体材料としては不適切である。また、中空粒子の製造に必要な工程数が多く、コストも高くなる。
【００２７】
非特許文献４に記載の多孔質ＣａＰ粒子は、ガラスとＣａＰとの混合物である。ガラスは生体に吸収されないため、当該多孔質ＣａＰ粒子を生体材料として用いることができない。
【００２８】
特許文献７に記載のスポンジ状多孔質炭酸アパタイト・コラーゲン複合体では、感染症が伝染する恐れがあるコラーゲンを必須とするため、生体材料として積極的に用いることができない。
【００２９】
非特許文献５及び特許文献８に記載の多孔質ＣａＰの製造方法で用いられるカーボンビーズの分散性は低いため、カーボンビーズが局所的に凝集しやすい。よって、カーボンビーズを燃焼させることによりＣａＰに形成される孔の分布が、不均一になりやすいという問題がある。多孔質ＣａＰを生体材料として用いるためには、一定の性質を保障する必要があるが、このように孔が不均一となると、発揮する性質の再現性が低く、生体材料としては適当でない。
【００３０】
特許文献９に記載の多孔質乾燥体の製造方法では、多孔質乾燥体上の孔を形成する凍結水は、一方向から凍結される。そのため、多孔質乾燥体上には、当該一方向のみに連結した孔しか形成されず、一般に多孔質材料に求められる吸着性等が劣ることとなる。また、スラリーを凍結させて、さらに凍結水を減圧下で昇華させる必要がある。このため、製造工程が煩雑であり、また、製造に長時間を要する。
【００３１】
非特許文献６では、カゼイン蛋白質等、ＨＡｐ以外の成分を多く含むため、生体組織接着性やイオン吸着性等の、ＨＡｐの表面性質を発揮しにくい。また、溶解性が高いため、生体材料として用いることができない。
【００３２】
このように、従来のＣａＰが用いられてなる分散体、ＣａＰ中空粒子及びＣａＰ多孔質体は、生体に用いることが困難な場合があり、また、製造工程が煩雑であるなどの課題を有している。
【００３３】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、界面活性剤等のＣａＰ以外の分散剤を用いることなく、安定な分散体を簡便に製造し得る方法を提供し、ひいては、生体に対して安全な、分散体、ＣａＰ中空粒子及びＣａＰ多孔質体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明に係る分散体は、上記課題を解決するために、親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体であって、上記疎水性物質は、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質であることを特徴としている。
【００３５】
上記の構成によれば、上記分散体には、親水性液体及び疎水性物質のうち、いずれか一方が分散媒として、他方が分散質として、さらに、ＣａＰが分散剤として存在している。つまり、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質は、ＣａＰと相互作用可能な部位を分子中に有するため、親水性液体と当該疎水性物質との界面にＣａＰが安定に吸着する。よって、ＣａＰが分散剤として機能し、分散体を形成することができる。
【００３６】
このため、本発明に係る分散体は、界面活性剤等の、ＣａＰ以外の分散剤を用いることを必要とせず簡便に製造することができる。
【００３７】
また、本発明に係る分散体は、分散体中の分散質が２４時間以上集合せず、極めて安定である。
【００３８】
さらに、ＣａＰ及び親水性液体の混合物とは分散体を形成しない疎水性物質であっても、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質を溶解させることで、界面活性剤等を用いることなく簡便に分散体を形成することができる。
【００３９】
従って、簡便に製造できるため低コストで、かつ安定な構造を有し、界面活性剤を含まない分散体を提供することができる。
【００４０】
本発明に係る分散体では、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、飽和脂肪酸エステルであることがより好ましい。
【００４１】
上記の構成によれば、カルボニル基とＣａＰ表面のカルシウムイオンあるいはリン酸イオンとの、静電相互作用により、互いに引力を生じさせるため、ＣａＰは、飽和脂肪酸エステルと親水性液体との界面に、より安定かつ高濃度に密集することができる。よって、より安定な分散体を提供することができる。
【００４２】
本発明に係る分散体では、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、ミリスチン酸メチルであることがより好ましい。
【００４３】
上記の構成によれば、カルボニル基とＣａＰ表面のカルシウムイオンとの、静電相互作用により、互いに引力を生じさせるため、ＣａＰは、親水性液体と、ミリスチン酸メチルとの界面に安定かつ高濃度に密集することができる。よって、さらに安定な分散体を提供することができる。
【００４４】
本発明に係る分散体では、上記アルカンが、炭素数５以上３０以下のアルカンからなる群から選択される少なくとも一つ以上のアルカンであることがより好ましい。
【００４５】
上記の構成によれば、ＣａＰは、親水性液体と、炭素数５以上３０以下のアルカンとの界面に安定かつ高濃度に密集することができる。よって、より安定な分散体を提供することができる。
【００４６】
本発明に係る分散体では、上記アルカンが、ドデカン及び／又はヘキサンであることがより好ましい。
【００４７】
上記の構成によれば、ＣａＰは、親水性液体と、ｎ−ドデカンやｎ−ヘキサンとの界面に安定かつ高濃度に密集することができる。よって、より安定な分散体を提供することができる。なお、本明細書において「Ａ及び／又はＢ」と記載した場合、Ａ、Ｂ、又はＡ及びＢを意味するものとする。
【００４８】
本発明に係る分散体では、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、カルボニル基を有する生分解性ポリマーであることがより好ましい。
【００４９】
上記の構成によれば、ＣａＰ及び親水性液体の混合物に混合しても分散体を形成し得ない疎水性物質を用いた場合であっても、界面活性剤等を用いることなく簡便に分散体を形成することができる。さらに、カルボニル基を有する飽和有機化合物として生分解性ポリマーを用いることで、得られる分散体の生体親和性及び安全性を向上させることができる。よって、簡便に得ることができ、かつより生体親和性及び安全性が高い分散体を提供することができる。
【００５０】
ＣａＰ及び親水性液体の混合物に混合しても分散体を形成し得ない疎水性物質を用いた場合であっても、カルボニル基を有する生分解性ポリマーが溶解された液体を用いることによって、界面活性剤等を用いることなく簡便に分散体を形成し得るという、知見は従来知られておらず、また当業者も予想し得ない事実である。上記知見は、発明者らの鋭意努力と独自の発想によって初めて見出されたものである。それゆえ本発明は上記新規知見に基づく技術的思想を含むものといえる。
【００５１】
本発明に係る分散体では、上記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸であることがより好ましい。
【００５２】
上記の構成によれば、ポリ乳酸は、生体親和性及び生体に対する安全性が高い。また、ポリ乳酸に含まれるカルボニル基とＣａＰ表面のカルシウムイオンとの、静電相互作用により、互いに引力を生じさせるため、ポリ乳酸を溶解した疎水性物質と親水性液体との界面には、ＣａＰが密集して安定に存在することができる。さらに、ポリ乳酸は、生分解性ポリマーの中でも、安価に入手可能である。よって、生体親和性及び安全性が高く、安定な分散体を安価に提供することができる。
【００５３】
本発明に係る分散体では、上記リン酸カルシウムが、平均粒子径１ｎｍ以上１０００ｎｍ以下のリン酸カルシウムであることがより好ましい。
【００５４】
上記の構成によれば、ナノメートルサイズのＣａＰを用いるので、親水性液体と疎水性物質との界面に、ＣａＰの粒子がより密集して存在することができる。よって、より効率良く、安定な分散体を提供することができる。
【００５５】
本発明に係る分散体では、上記リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイトであることがより好ましい。
【００５６】
上記の構成によれば、生体の骨や歯の成分に近いＨＡｐを用いるので、生体親和性及び安全性がさらに向上した分散体を提供することができる。
【００５７】
本発明に係る分散体では、上記リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイトの焼結体であることがより好ましい。
【００５８】
上記の構成によれば、生体の骨や歯の成分に近く、かつ焼結することで構造が安定となったＨＡｐの焼結体を用いるため、生体親和性及び安全性が高く、安定な分散体を提供することができる。
【００５９】
本発明に係る分散体では、上記親水性液体又は上記疎水性物質を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴及び第２の滴を含む分散体であり、上記第１の滴が、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち上記分散媒ではない方を上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記分散媒中に分散しているものであり、上記第２の滴が、上記分散媒が上記親水性液体であるときは上記親水性液体を、上記分散媒が上記疎水性物質であるときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記第１の滴中に分散しているものであってもよい。
【００６０】
上記の構成によれば、分散媒中に分散した滴の中にさらに滴が分散している。このような分散体を利用すれば、例えば、有用物質が内部に分散した粒子を容易に製造することができる。つまり、分散媒中に分散している滴の中にさらに分散している滴となる親水性液体又は疎水性物質に任意の物質を溶解させておき、分散媒を蒸発させれば、当該粒子を得ることができる。そして、上記の構成では界面活性剤を使用しなくてもこのような粒子が得られることから、生体用材料として好適である。
【００６１】
本発明に係る分散体の製造方法は、上記課題を解決するために、親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体の製造方法であって、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、親水性液体と、リン酸カルシウムとを混合する工程を含むことを特徴としている。
【００６２】
上記の構成によれば、親水性液体及び疎水性物質のうち、いずれか一方が分散媒として、他方が分散質として、さらに、ＣａＰが分散剤として存在する分散体を製造することができる。そして、当該分散体は、界面活性剤等の、ＣａＰ以外の分散剤を用いることなく簡便に製造され得る。さらに、当該分散体は、分散体中の分散質が２４時間以上集合せず極めて安定である。また、ＣａＰ及び親水性液体の混合物に混合しても分散体を形成し得ない疎水性物質を用いた場合であっても、カルボニル基を有する飽和有機化合物を溶解させることで、界面活性剤等を用いることなく簡便に分散体を製造することができる。さらに、親水性液体、疎水性物質、及びＣａＰを混合するだけで上記分散体を製造することができる。従って、安定な分散体を、簡便に製造することができる。
【００６３】
本発明に係る分散体の製造方法では、上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方のものの中に分散している第１の分散体を製造する第１混合工程と、上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を製造する第２混合工程と、を含んでいてもよい。
【００６４】
上記の構成によれば、分散媒中に分散した滴の中にさらに滴が分散した分散体を、２回の混合工程を行なうことにより簡便に製造することができる。
【００６５】
本発明に係る分散体の製造方法では、カルボニル基を有する飽和有機化合物を、予め混合した疎水性物質を用いることがより好ましい。
【００６６】
上記の構成によれば、ＣａＰ及び親水性液体の混合物に混合しても分散体を形成し得ない疎水性物質を用いた場合であっても、カルボニル基を有する飽和有機化合物を当該疎水性物質に溶解させることで、界面活性剤等を用いることなく、簡便に、分散体を製造することができる。
【００６７】
本発明に係る分散質の集合方法は、上記課題を解決するために、親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを含み、上記親水性液体及び上記疎水性物質の内、いずれか一方を分散媒とし、他方を分散質とし、リン酸カルシウムを分散剤とする分散体に、酸性化合物を混合することを特徴としている。
【００６８】
上記の構成によれば、酸性化合物が混合されることにより、親水性液体のｐＨが低下する。ＣａＰは、酸性、特にｐＨが５未満の液体に好適に溶ける。そのため、親水性液体のｐＨが低下すれば、親水性液体と疎水性物質との界面に吸着していたＣａＰは親水性液体に溶解する。そして、親水性液体中に分散していた疎水性物質の滴、又は、疎水性物質中に分散していた親水性液体の滴は、滴の形状を保つことができなくなる。よって、酸性化合物を加えることで、容易に、分散体中の分散質を集合させることができる。
【００６９】
本発明に係る分散質の集合方法を用いれば、例えば、地中のポンプによる汲み上げが困難な、粘度の高い原油の回収が容易になる。まず、原油に対して水及びＣａＰを混合して分散体を形成して粘度を低下させる。ここで、ＣａＰを混合するだけでは分散体が形成しない場合は、当該油に溶解するカルボニル基を有する飽和有機化合物を混合した上で、ＣａＰを混合することで、分散体を形成する。そして、当該分散体をポンプ等で汲み上げて回収槽等に移した上で、酸性化合物を混合することで、水成分と油成分とを分け、油成分のみの回収を容易とする。
【００７０】
また、上記の構成によれば、酸性条件下においてＣａＰを溶解させることで分散体内部の油を放出することが可能となるため、ドラッグデリバリシステムのキャリアとして応用可能である。
【００７１】
本発明に係る分散質の再分散方法は、上記課題を解決するために、親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを含み、上記親水性液体及び上記疎水性物質の内、いずれか一方を分散媒とし、他方を分散質とし、リン酸カルシウムを分散剤とする分散体に、酸性化合物を混合することによって、上記分散質が集合した液体に、アルカリ性化合物を混合することを特徴としている。
【００７２】
上記の構成によれば、アルカリ性化合物が混合されることにより、親水性液体のｐＨが高くなる。ＣａＰは、ｐＨが５以上の液体には溶け難いため、当該親水性液体から析出する。そのため、ＣａＰは、親水性液体と疎水性物質との界面に、吸着されて、密集するため、アルカリ性化合物を混合することで、再度、分散質を分散媒中に分散させて、分散体を得ることができる。
【００７３】
例えば、本発明に係る分散質の再分散方法を用いれば、上述した油を回収するために用いたＣａＰを再利用することができる。つまり、上述の本発明に係る分散質の集合方法において、酸性となりＣａＰを溶解した親水性液体を、原油に混合する。その上で、アルカリ性化合物を、添加して攪拌する等により混合することで、分散体を形成することができる。よって、上述の本発明に係る分散質の集合方法で説明した油を回収する方法と同様に、油を回収することができる。
【００７４】
本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子の製造方法では、上記課題を解決するために、下記の(i)及び(ii)の工程を含むことを特徴としている；
(i)親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
(ii)上記分散体を焼成する工程。
【００７５】
上記の構成によれば、分散体中に含まれる親水性液体及び疎水性物質が除去され、焼成されたＣａＰは残存する。そして、ＣａＰにより形成されていた滴に由来する、空の孔を有するＣａＰ中空粒子を得ることができる。
【００７６】
従って、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を有するＣａＰ中空粒子を提供することができる。
【００７７】
本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子の製造方法では、上記(ii)の工程の前に、(iii)上記分散体を乾燥する工程を含むことがより好ましい。
【００７８】
上記分散体を乾燥させることで、分散体中の分散媒が蒸散して除去される。そして、当該分散媒を除去した上で焼成することで、中空粒子同士が融着することを防ぐことができる。また、段階的にＣａＰに加わる熱の温度を上げることで、ＣａＰ中空粒子の形状が崩れることを防ぐことができる。
【００７９】
本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子は、上記課題を解決するために、上記の本発明にかかるリン酸カルシウム中空粒子の製造方法によって得られたリン酸カルシウム中空粒子であることを特徴としている。
【００８０】
上記の構成によれば、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を有するＣａＰ中空粒子を提供することができる。
【００８１】
本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体の製造方法は、上記課題を解決するために、下記の(iv)〜(vi)の工程を含むことを特徴としている：
(iv)親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
(v)上記分散体中に分散している滴を密集させる工程；
(vi)密集した上記滴を焼成する工程。
【００８２】
上記の構成によれば、分散体中の親水性液体及び疎水性物質が、焼成されることで蒸散して除去され、ＣａＰのみが残存する。そして、ＣａＰ粒子同士が接触するように密な状態で焼成されることで、ＣａＰ粒子同士が融着して、ＣａＰ多孔質体を得ることができる。
【００８３】
また、上記ＣａＰ多孔質体を形成するＣａＰは、分散体中に分散する微細な滴を被覆していたＣａＰであるため、当該滴の大きさ程度の孔を多数有する。
【００８４】
従って、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を多数有するＣａＰ多孔質体を、簡便に得ることができる。
【００８５】
本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体の製造方法では、上記(vi)の工程の前に、(vii)上記分散体を乾燥する工程を含むことがより好ましい。
【００８６】
上記分散体を乾燥させることで、段階的にＣａＰに加わる熱の温度が上がるため、ＣａＰ多孔質体が崩れることを防ぐことができる。
【００８７】
本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体の製造方法によって得られたリン酸カルシウム多孔質体であることを特徴としている。
【００８８】
上記の構成によれば、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を多数有するＣａＰ多孔質体を提供することができる。
【００８９】
本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法は、上記課題を解決するために、任意の物質がリン酸カルシウムで被覆されてなるリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法であって、下記の(viii)及び(ix)の工程を含むことを特徴としている：
（viii）親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
（ix）上記分散体を乾燥させる工程。
【００９０】
上記の構成によれば、任意の物質が親水性液体又は疎水性物質に溶解された分散体を作製して、目的に応じて、上記分散体を乾燥させることにより、当該任意の物質がＣａＰにより被覆されたＣａＰ複合微粒子を、製造することができる。よって、様々な種類の物質をＣａＰで被覆した、ＣａＰ複合微粒子を提供することができる。ＣａＰは生体親和性に優れているため、当該任意の物質が、生体親和性の低い薬剤等であっても、当該任意の物質を生体に取り込ませることができる。
【００９１】
従って、生体親和性の低い物質を、生体に良好に親和させることができ、簡便に製造可能なＣａＰ複合微粒子を提供することができる。
【００９２】
本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法では、上記(viii)の工程で製造する上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、上記(viii)の工程が、上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方の中に分散する第１の分散体を形成する第１混合工程と、上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を形成する第２混合工程と、を含む工程であり、上記第１混合工程において、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち少なくとも一方に、上記任意の物質を予め混合させておく製造方法であってもよい。
【００９３】
上記の構成によれば、有用物質を内部に分散させたリン酸カルシウム複合微粒子を容易に製造することができる。例えば、分散媒中に分散した滴の中にさらに分散している滴となる親水性液体又は疎水性物質に任意の物質を溶解させておき、分散媒を蒸発させれば、当該リン酸カルシウム複合微粒子を容易に製造することができる。また、界面活性剤を使用しなくてもよいので、生体用材料として好適なリン酸カルシウム複合微粒子を得ることができる。
【００９４】
本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法では、上記(viii)の工程において、上記任意の物質を、上記親水性液体又は上記疎水性物質に予め混合することが好ましい。
【００９５】
上記の構成によれば、上記任意の物質を、予め、上記親水性液体又は上記疎水性物質に対して、溶解又は分散等して充分に混合させた上で用いるため、上記任意の物質が溶けずに残存することによるロスを抑え、ＣａＰ複合微粒子の生産性を向上させることができる。
【００９６】
本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子は、上記課題を解決するために、上記の本発明にかかるリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法によって得られたリン酸カルシウム複合微粒子であることを特徴としている。
【００９７】
上記の構成によれば、生体親和性の低い物質を、生体に良好に親和させることができ、簡便に製造可能なＣａＰ複合微粒子を提供することができる。
【００９８】
本発明に係る生体用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係る分散体を含むことを特徴としている。
【００９９】
上記の構成によれば、生体親和性に優れたＣａＰを用いた分散体を含むため、生体親和性に優れた生体用材料を提供することができる。
【０１００】
また、本発明に係る生体用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体を含むことを特徴としている。
【０１０１】
上記の構成によれば、生体親和性に優れたＣａＰ多孔質体を含むため、生体親和性に優れた生体用材料を提供することができる。
【０１０２】
また、本発明に係る生体用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子を含むことを特徴としている。
【０１０３】
上記の構成によれば、生体親和性に優れたＣａＰ中空粒子を含むため、生体親和性に優れた生体用材料を提供することができる。
【０１０４】
また、本発明に係る生体用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子を含むことを特徴としている。
【０１０５】
上記の構成によれば、生体親和性に優れたＣａＰ複合微粒子含むため、生体親和性に優れた生体用材料を提供することができる。
【０１０６】
本発明に係る薬物担体は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係る生体用材料を含むことを特徴としている。
【０１０７】
上記の構成によれば、上記本発明に係る生体用材料を含むため、生体親和性に優れた薬物担体を提供することができる。
【０１０８】
本発明に係る細胞培養材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係る生体用材料を含むことを特徴としている。
【０１０９】
上記の構成によれば、上記本発明に係る生体用材料を含むため、生体親和性に優れた細胞培養材料を提供することができる。
【０１１０】
本発明に係る医療用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係る生体用材料を含むことを特徴としている。
【０１１１】
上記の構成によれば、上記本発明に係る生体用材料を含むため、生体親和性に優れた医療用材料を提供することができる。
【０１１２】
本発明に係る歯科用材料は、上記課題を解決するために、上記の本発明に係る生体用材料を含むことを特徴としている。
【０１１３】
上記の構成によれば、上記本発明に係る生体用材料を含むため、生体親和性に優れた歯科用材料を提供することができる。
【発明の効果】
【０１１４】
上記のように、本発明に係る分散体及び本発明に係る分散体の製造方法によれば、簡便に製造することができ、安定であり、かつ界面活性剤を含まない分散体を提供することができるという効果を奏する。
【０１１５】
また、本発明に係る分散質の集合方法によれば、容易に、分散体中の分散質を集合させることができるという更なる効果を奏する。
【０１１６】
また、本発明に係る分散質の再分散方法によれば、分散質を、分散媒中に再度分散させて、分散体を得ることができるという更なる効果を奏する。
【０１１７】
また、本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子の製造方法によれば、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を有するＣａＰ中空粒子を提供することができるという更なる効果を奏する。
【０１１８】
また、本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体の製造方法によれば、生体吸収性の高いＣａＰによって形成され、かつ微細な孔を多数有するＣａＰ多孔質体を簡便に得ることができるという更なる効果を奏する。
【０１１９】
また、本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法によれば、生体親和性の低い物質を、生体に良好に親和させることができ、かつ簡便に製造可能なＣａＰ複合微粒子を提供することができるという更なる効果を奏する。
【０１２０】
また、本発明によれば、生体親和性に優れた、生体用材料、特に、薬物担体、細胞培養材料、医療用材料、歯科用材料を提供することができるという更なる効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２１】
本発明の実施の形態について説明すれば、以下のとおりである。尚、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１２２】
〔本発明に係る分散体及びその製造方法〕
本発明に係る分散体は、親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体であって、上記疎水性物質は、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質であればよい。
【０１２３】
つまり、本発明に係る分散体では、親水性液体及び疎水性物質の内、いずれか一方が分散媒として、他方が分散質となり、ＣａＰが分散剤となる。例えば、親水性液体が分散媒となり、疎水性物質が分散質となり、ＣａＰは、当該疎水性物質表面を被覆して滴を形成する。換言すれば、ＣａＰで被覆された疎水性物質の滴が、親水性液体中に分散した分散体を得ることができる。また、同様に、疎水性物質を分散媒として、ＣａＰで被覆された親水性液体の滴が分散した分散体を得ることができる。どちらの分散体を得ることができるかは、親水性液体及び疎水性物質の種類及び体積比、温度、圧力、容器壁の性質等によって異なる。
【０１２４】
さらに、ＣａＰは上記親水性液体と上記疎水性物質との界面に、安定かつ高濃度に密集するため、ＣａＰ以外の分散剤、例えば界面活性剤を含まない安定な分散体を得ることができる。例えば、疎水性物質が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、及びカルボニル基を有する環状オレフィンの内、少なくとも一つの化合物を含む場合は、当該化合物中のカルボニル基とＣａＰ表面のカルシウムイオンとの、静電相互作用により、互いに引力を生じさせ、上記界面に密集する。
【０１２５】
本明細書において、「分散体」とは、微粒子及び媒体を含む物質であって、当該微粒子が当該媒質中に分散しているものを意図する。具体的には、本明細書では、親水性液体及び疎水性物質のうち、いずれか一方が分散媒となり、他方が分散質として微小な滴となり、当該分散媒中に分散したものを意図する。また、本明細書において「分散質」とは、分散体中に分散している微粒子を意図する。なお、分散媒中に分散している分散質はＣａＰで被覆されているので、分散体中に分散しておりＣａＰで被覆された分散質を単に「滴」と表記することもある。また、「分散媒」とは、微粒子を分散させている媒体を意図する。
【０１２６】
本明細書において、「親水性液体」とは、水、又は、水に親和性のある液体であって任意の量を水に均一に混合することができる液体を意図する。
【０１２７】
本明細書において「疎水性物質」とは、任意の量を水に均一に混合することができない、液体、ゲル、固体等の物質を意図し、例えば油等を意図する。なお、本明細書において「ビニレン化合物」及び「環状オレフィン」とは、それぞれ、大津隆行、改訂高分子合成の化学、化学同人、1968、35頁に記載の「ビニレン化合物」及び「環状オレフィン」を意図する。
【０１２８】
本発明に係る分散体に含まれる親水性液体としては、特に限定されるものではなく、例えば水、メタノール、エタノール等が挙げられるが、中でも水が好ましい。水は容易に入手可能であり、また、人体および環境への負荷がなく、さらに、後述するＣａＰ多孔質体等の製造に当該分散体を用いる場合、親水性液体を除去する必要があるが、水を除去することは容易だからである。また、本発明に係る分散体に含まれる親水性液体のｐＨが、高いことが好ましい。具体的には、５以上が好ましく、より好ましくは７．７以上である。ＣａＰは、ｐＨが低い親水性液体には可溶であるが、親水性液体のｐＨが５以上であれば、ＣａＰが親水性液体に溶解することを防ぐことができる。
【０１２９】
本発明に係る分散体に含まれる疎水性物質としては、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質である限り、特に限定されるものではない。つまり、本発明に係る分散体に含まれる疎水性物質としては、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物自体であってもよく、当該化合物が、溶解又は分散等により、他の疎水性物質に混合された物質であってもよい。また、当該化合物の中でも、カルボニル基を有する飽和有機化合物、アルカンが好ましい。以下、説明の簡単のため、「カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物」を、単に「カルボニル基を有する飽和有機化合物等」と表記する。
【０１３０】
上記カルボニル基を有する飽和有機化合物としては、特に限定されるものではないが、例えば、ミリスチン酸メチル等のミリスチン酸エステル、トリメチル酢酸メチル等のトリメチル酢酸エステル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸オクチル等の酢酸エステル、プロピオン酸メチル等のプロピオン酸エステル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸ペンチル等の酪酸エステル、吉草酸ペンチル、吉草酸ペンチル等の吉草酸エステル、サリチル酸メチル等のサリチル酸エステル、カプロン酸エチル等のカプロン酸エステル等、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、ノナン酸エステル、デカン酸エステル、ドデカン酸エステル、テトラデカン酸エステル、ペンタデカン酸エステル、ヘキサデカン酸エステル、ヘプタデカン酸エステル、オクタデカン酸エステル、ノナデカン酸エステル、イコサン酸エステル、ドコサン酸エステル、テトラコサン酸エステル、ヘキサコサン酸エステル、オクタコサン酸エステル、トリアコンタン酸エステルの飽和脂肪酸エステルが好ましく、中でもミリスチン酸メチルが好ましい。飽和脂肪酸エステルを用いれば、得られる分散体の安定性が向上し、製造後、長期間経過しても親水性液体と疎水性物質とが分離することの無い、安定な分散体を得ることができる。例えば、ミリスチン酸メチルを用いれば、６ヶ月以上も保存可能という安定な分散体を得ることができる。
【０１３１】
また、上記アルカンとしては、特に限定されるものではないが、炭素数５以上３０以下のアルカンが好ましく、ドデカン、ヘキサンがさらに好ましく、ｎ−ドデカン、ｎ−ヘキサンが特に好ましい。炭素数５以上３０以下のアルカンを用いれば、得られる分散体の安定性が向上し、作製後、長期間経過しても親水性液体と疎水性物質とが分離することの無い、安定な分散体を得ることができる。また、常温で液体であるアルカンが好ましいが、用いるアルカンの凝固点が、用いる親水性液体の凝固点以下であることにより、当該アルカンが当該親水性液体を凍結することがない限り、限定されるものではない。なお、炭素数５以上１７以下のアルカンであれば常温で液体であるため、扱いが容易であり、本発明に係る分散体を簡便に得ることができる。また、炭素数１８以上３０以下のアルカンであっても、他の溶媒を用いて当該アルカンを溶解させた上で、当該溶媒を用いれば、本発明に係る分散体を得ることができる。
【０１３２】
また、親水性液体及びＣａＰの混合物に混合しても分散体を形成しない疎水性物質であっても、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等を含む物質を、溶解又は分散させる等によって混合した上で、当該疎水性物質を用いれば、本発明に係る分散体を得ることができる。当該疎水性物質としては、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等と混合しても、疎水性が維持されるものであり、かつ当該カルボニル基を有する飽和有機化合物等を均一に混合可能なものであれば限定されるものではなく、例えば、ジクロロメタン、トルエン、クロロホルム、１−ウンデカノールを用いてもよく、後述する炎症を治療するための薬剤等を用いてもよい。
【０１３３】
上述した、親水性液体及びＣａＰの混合物に混合しても分散体を形成しない疎水性物質に混合する、カルボニル基を有する飽和有機化合物等としては、特に限定されるものではないが、カルボニル基を有し、飽和有機化合物である、生分解性ポリマーであることが好ましい。カルボニル基を有する飽和有機化合物である生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、グリコリド-ラクチド共重合体、グリコリド-トリメチレンカーボネート共重合体、グリコリド-εカプロラクトン共重合体、ポリ−３−ヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、３−ヒドロキシ酪酸−３−ヒドロキシ吉草酸共重合体（ＰＨＢＶ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリカプロラクトン（ＰＬＣ）、酢酸セルロース系（ＰＨ）重合体、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳｕ）、ポリエステルアミド、変性ポリエステル、が挙げられるが、中でもポリ乳酸が好ましい。生分解性ポリマーを用いれば、本発明に係る分散体の、生体吸収性等の生体親和性を向上させることができる。
【０１３４】
また、分散媒を疎水性物質とする場合において、ＣａＰが分散しにくい疎水性物質を用いる場合、当該疎水性物質にポリ乳酸を予め混合させておき、かつ分散剤としてポリ乳酸で修飾したＣａＰを用いることがより好ましい。
【０１３５】
ＣａＰをポリ乳酸で修飾する方法としては特に限定されるものではない。例えば、後述する実施例では、ポリ乳酸とロッド状ＣａＰとの混合物を固体状態で熱処理することで、ロッド状ＣａＰをポリ乳酸で修飾した。また、溶液中にポリ乳酸及びロッド状ＣａＰが溶解又は懸濁している状態で熱処理してもよく、ＣａＰ存在下で乳酸（モノマー）を重合させてポリ乳酸をＣａＰ表面にグラフト化させてもよい。このようにＣａＰをポリ乳酸で修飾する方法についてはX. Qui, L. Chen, J. Hu, J. Sun, Z. Hong, A. Liu, X. Chen, X. Jing, Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, 2006, Vol. 43 5177-5185、Z. Hong, P. Zhang, A. Liu, Li. Chen, X. Chen, Z. Jing, Journal of Biomedical Materials Research, 2007, Vol. 81A, 515-522等の文献を参照できる。
【０１３６】
本発明に係る分散体で用いるＣａＰの形態、種類は、特に限定されるものではなく、分散体の用途等に応じて適宜選択すればよいが、例えば、ＨＡｐ（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、リン酸トリカルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、メタリン酸カルシウム（Ｃａ（ＰＯ３）２）、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｆ２、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｃｌ２などが挙げられる。中でも、生体適合性の高さからＨＡｐが好ましく、ＨＡｐの焼結体がさらに好ましい。
【０１３７】
また、上記ＣａＰとしては、平均粒子径１ｎｍ以上１０００ｎｍ以下であるナノメートルサイズの粒子であることが好ましい。ナノメートルサイズのＣａＰ粒子を用いれば、親水性液体と疎水性物質との界面に、より高濃度かつ安定に、ＣａＰが密集するため、さらに安定な分散体を得ることができる。また、分散体中に分散する滴の径が小さい分散体を得ることができる。上記ナノメートルサイズのＣａＰ粒子の形状は、特に限定されるものではなく、球状、ロッド状、ファイバー状等、種々の形状の内、適宜選択すればよい。
【０１３８】
上記ＣａＰは、湿式法や、乾式法、加水分解法、水熱法などの従来公知の製造方法によって人工的に製造されたものであってもよく、また、骨、歯等から得られる天然由来のものであってもよい。また、ＣａＰには、ＣａＰの水酸イオン及び／又はリン酸イオンの一部が炭酸イオン、塩化物イオン、フッ化物イオン等で置換された化合物などが含まれていてもよい。例えば、特開２００６−１３０００７に記載されたＣａＰの製造方法によって製造されたＣａＰが本発明に利用され得る。
【０１３９】
また、ナノメートルサイズのＣａＰ粒子は、従来公知の方法で得ればよいが、例えば、硝酸カルシウム等のカルシウム塩の水溶液に、リン酸アンモニウム等のリン酸塩を混合して得ればよい。このとき、ＣａＰ以外の沈殿物が生じない組合せで、カルシウム塩及びリン酸塩を選択することが好ましい。また、リン酸塩を加える方法やｐＨにより、様々な形状のＣａＰの粒子を得ることができる。リン酸塩を一括して加えれば、球状のＣａＰ粒子が得られ、アルカリ性のリン酸塩溶液を連続して滴下すれば、ロッド状のＣａＰ粒子が得られ、中性のリン酸塩溶液を連続して滴下すれば、ファイバー状のＣａＰ粒子を得ることできる。
【０１４０】
なお、本明細書において「平均粒子径」とは、個々の粒子における径の、粒子群全体での平均を意図するが、ロッド状粒子、又は、ファイバー状粒子の場合は、個々の粒子における長径の粒子群全体での平均と、個々の粒子における短径の粒子群全体での平均をいう。なお、本明細書では、桿状のＣａＰ粒子を「ロッド状粒子」と表記し、中でも長径が１μｍ以上のものを「ファイバー状粒子」と表記する。
【０１４１】
本発明に係る分散体の製造方法は、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等を含む疎水性物質と、親水性液体と、リン酸カルシウムとを混合する工程を含めばよい。例えば、上述した親水性液体、疎水性物質及びＣａＰを攪拌することで、本発明に係る分散体を製造することができる。当該攪拌は、従来公知の機器、方法により行なえばよく、例えば、ホモジナイザー等の攪拌機、振盪機、超音波乳化装置、電気乳化装置、シラスポーラスガラス膜乳化装置、マイクロチャネル乳化装置等を用いてもよく、手で振ってもよい。また、攪拌速度や攪拌時間等の攪拌の条件は、用いる親水性液体及び疎水性物質の種類に応じて適宜設定すればよい。
【０１４２】
上述した親水性液体及びＣａＰの混合物に混合しても分散体を形成しない疎水性物質を用いて、本発明に係る分散体を製造するときは、当該親水性液体と、当該疎水性物質と、ＣａＰと、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等とを、予め、溶解又は分散させる等によって混合すればよい。また、予め当該疎水性物質に、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等を混合して、用いてもよい。
【０１４３】
本発明に係る分散体の製造方法で用いる、親水性液体と、疎水性物質との含有量の体積比は、分散体の用途や、親水性液体、疎水性物質の種類に応じて適宜設定すればよい。親水性液体を分散媒とする場合は、体積比で９９．９：０．１〜４０：６０であることが好ましく、さらに好ましくは９９：１〜５０：５０である。疎水性物質を分散媒とする場合は、親水性液体と疎水性物質との体積比は、０．１：９９．９〜６０：４０であることが好ましく、さらに好ましくは１：９９〜５０：５０である。なお、どのような親水性液体及び疎水性物質の組合せであればどちらが分散媒となりどちらが分散質となるかという点については、親水性液体及び疎水性物質の種類の影響も受けるものであり、当業者はその組合せから、この点について容易に理解する。
【０１４４】
本発明に係る分散体の製造方法において用いるＣａＰの質量は、親水性液体及び疎水性物質の内、分散媒とする方の液体又は物質の質量に対して、０．０１〜２０質量％が好ましく、さらに好ましくは、０．１〜１０質量％である。
【０１４５】
なお、本発明に係る分散体は、親水性液体及び疎水性物質のうちいずれか一方を分散媒として、他方を分散質とする、いわゆるＯ／Ｗ型分散体又はＷ／Ｏ型分散体に限定されるものではない。つまり、本発明に係る分散体は、上記親水性液体又は上記疎水性物質を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴及び第２の滴を含む分散体であり、上記第１の滴が、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち上記分散媒ではない方を上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記分散媒中に分散しているものであり、上記第２の滴が、上記分散媒が上記親水性液体であるときは上記親水性液体を、上記分散媒が上記疎水性物質であるときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記第１の滴中に分散しているものであってもよい。
【０１４６】
当該分散体の実施形態としては、例えば、分散媒である親水性液体中に疎水性物質の滴が分散しており当該疎水性物質の滴中に親水性液体の滴が分散している分散体（以下、説明の便宜のため「Ｗ／Ｏ／Ｗ型分散体」と表記する）が挙げられる。このとき分散媒となる親水性液体と、疎水性物質の滴中に分散している親水性液体は同じものであってもよいし、異なるものであってもよい。また、疎水性物質の滴中に分散している親水性液体には、分散体の用途に応じて任意の物質を溶解させておいてもよい。
【０１４７】
また、別の実施形態としては、例えば、分散媒である疎水性物質中に親水性液体の滴が分散しており当該親水性液体の滴中に疎水性物質の滴が分散している分散体（以下、説明の便宜のため「Ｏ／Ｗ／Ｏ型分散体」と表記する）が挙げられる。Ｗ／Ｏ／Ｗ型分散体と同様に、分散媒となる疎水性物質と、親水性液体の滴中に分散している疎水性物質は同じものであってもよいし、異なるものであってもよい。また、親水性液体の滴中に分散している疎水性物質には、分散体の用途に応じて任意の物質を溶解させておいてもよい。
【０１４８】
分散媒中に分散した滴の中にさらに滴が分散している分散体を用いれば、有用物質を内部に分散させた粒子を容易に製造することができる。例えば、分散媒中に分散した滴の中にさらに分散している滴となる親水性液体又は疎水性物質に任意の有用物質を溶解させておき、分散媒を蒸発させれば、当該粒子を容易に製造することができる。また、界面活性剤を使用しなくてもこのような粒子が得られることから、生体用材料として好適な粒子を得ることができる。なお、当該粒子は本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の一実施形態である。
【０１４９】
このようなＯ／Ｗ／Ｏ型分散体又はＷ／Ｏ／Ｗ型分散体は、次の製造方法により製造してもよい。即ち、本発明に係る分散体の製造方法には、上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方のものの中に分散している第１の分散体を製造する第１混合工程と、上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を製造する第２混合工程と、を含む製造方法が包含される。
【０１５０】
例えば、上述のＷ／Ｏ／Ｗ型分散体を製造する場合、疎水性物質が分散媒となるような疎水性物質及び親水性液体の種類及び容量等の組合せにて、当該疎水性物質、当該親水性液体及びリン酸カルシウムを混合して分散体（第１の分散体）を作製する。次に、第１の分散体とリン酸カルシウムと親水性液体とを混合することで分散体（第２の分散体）を作製する。このようにして得られた第２の分散体が、上述のＷ／Ｏ／Ｗ型分散体である。
【０１５１】
同様に、上述のＯ／Ｗ／Ｏ型分散体を製造する場合、親水性液体が分散媒となるような疎水性物質及び親水性液体の種類及び容量等の組合せにて、当該疎水性物質、当該親水性液体及びリン酸カルシウムを混合して分散体（第１の分散体）を作製する。次に、第１の分散体とリン酸カルシウムと疎水性物質とを混合することで分散体（第２の分散体）を作製する。このようにして得られた第２の分散体が、上述のＷ／Ｏ／Ｗ型分散体である。
【０１５２】
このように本発明に係る分散体の製造方法によれば、分散媒中に分散した滴の中にさらに滴が分散した分散体を、２回の混合工程により、簡便に製造することができる。
【０１５３】
本発明に係る分散体としてのＷ／Ｏ／Ｗ型分散体又はＯ／Ｗ／Ｏ型分散体に関する、親水性液体、疎水性物質、リン酸カルシウムに関する好ましい条件等は、これまでに説明した事項を準用できる。
【０１５４】
〔本発明に係る分散質の集合方法及び分散質の再分散方法〕
本発明に係る分散質の集合方法は、本発明に係る分散体に、酸性化合物を混合すればよい。本発明に係る分散体中の、親水性液体のｐＨが低下することにより、分散剤であるＣａＰが、当該親水性液体に溶解する。これにより、分散質は分散媒中に分散できなくなり、分散質が集合する。なお、本明細書において、「分散質が集合する」とは、分散体の安定性が失われ、滴を形成していた分散質が合一して連続層を形成することを意図する。換言すれば、「分散質が集合する」とは、安定性を失った分散質同士が衝突、融合して一つになり、その結果、分散していた分散質が一つになることを意図する。
【０１５５】
本発明に係る分散質の集合方法で用いる酸性化合物としては、特に限定されるものではないが、カルシウムイオンと混合したときに、水に不溶なカルシウム塩を形成しない酸であることが好ましく、中でも、硝酸、塩酸が好ましい。また、親水性液体のｐＨは、５以下にすることが好ましく、さらに好ましくは４以下である。なお、このときｐＨの下限値は、限定されるものではなく、本発明に係る分散質の集合方法を行なう際に用いられる反応器が耐えうる程度であればよい。
【０１５６】
また、本発明に係る分散質の集合方法における酸性化合物を混合する方法は、特に限定されるものではなく、例えば添加するのみでもよく、添加した上で軽く攪拌した後に静置する等してもよい。
【０１５７】
本発明に係る分散質の再分散方法は、本発明に係る分散質の集合方法により、分散質が集合した液体に、アルカリ性化合物を混合すればよい。
【０１５８】
当該液体に含まれる親水性液体のｐＨが高くなることで、親水性液体に溶解していたＣａＰが析出する。これにより、例えば親水性液体中で疎水性物質の滴が形成され、当該滴が分散することで、再度分散体が形成される。本明細書において、このように分散質が集合したものが、再度分散媒中に分散して、分散体を形成することを「再分散」と表記する。
【０１５９】
本発明に係る分散質の再分散方法で用いるアルカリ性化合物は、特に限定されるものではないが、水に不溶なリン酸塩を形成しないアルカリ性化合物が好ましい。リン酸イオンと混合したとき、水に不溶なリン酸塩を形成しないアルカリ性化合物としては、例えば、アルカリ金属の水酸化物が挙げられるが、中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。なお、水に不溶なリン酸塩を形成するアルカリ性化合物であっても、当該リン酸塩が分散剤として機能する場合もあり、このとき本発明に係る分散質の再分散方法を好適に実施することができる。このように、水に不溶なリン酸塩を形成するが、当該リン酸塩が、分散剤として機能するアルカリ性化合物としては、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛等が挙げられる。また、親水性液体のｐＨは５以上にすることが好ましく、さらに好ましくは７．７以上である。なお、このときｐＨの上限値は、限定されるものではなく、再分散の際に用いられる反応器が耐えうる程度であればよい。
【０１６０】
また、本発明に係る分散質の再分散方法において、アルカリ性化合物を、例えば添加した上で攪拌する等によって、混合することで、良好に、上記分散質が集合した液体を再分散させることができる。当該攪拌は、上記の、本発明に係る分散体の製造方法における親水性液体、疎水性物質及びＣａＰの攪拌の説明に準じて行なえばよい。
【０１６１】
本発明に係る分散質の集合方法及び分散質の再分散方法は、繰り返して行なうことができる。つまり、本発明に係る分散体を含む反応器に、酸性化合物の混合、アルカリ性化合物の混合、酸性化合物の混合、と繰り返すことで、当該分散質の集合、再分散、分散質の集合を、繰り返すことができる。
【０１６２】
これは、例えば、地中のポンプによる汲み上げが困難な、粘度の高い原油の回収を容易にする。すなわち、原油に対して水及びＣａＰを混合して分散体を形成して粘度を低下させる。ここで、ＣａＰを混合するだけでは分散体が形成しない場合は、当該油に溶解するカルボニル基を有する飽和有機化合物等を混合した上で、ＣａＰを混合することで、分散体を形成する。そして、当該分散体をポンプ等で汲み上げて回収槽等に移した上で、酸性化合物を混合することで、水成分と油成分とを分け、油成分のみの回収を容易にする。さらに、上述した油を回収するために用いたＣａＰを再利用することができる。つまり、上述の本発明に係る分散質の集合方法において、酸性となりＣａＰを溶解した親水性液体を、原油に混合する。その上で、アルカリ性化合物を混合することで、分散体を形成することができる。よって、上述の本発明に係る分散質の集合方法で説明した油を回収する方法と同様に、油を回収することができる。このように、ＣａＰを繰り返し利用することができるので、低コストかつ簡便に、粘度の高い原油を回収することができる。
【０１６３】
〔本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子〕
本発明に係るリン酸カルシウム中空粒子（ＣａＰ中空粒子）の製造方法は、下記の（i）及び（ii）の工程を含めばよい：
（i）親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
（ii）上記分散体を焼成する工程。
【０１６４】
本発明に係る分散体が焼成されることにより、親水性液体及び疎水性物質が除去され、分散体中に分散していた滴を形成していたＣａＰが残存する。よって、当該滴の形状に由来する中空構造を有する、ＣａＰ中空粒子を得ることができる。このとき、本発明に係るＣａＰ中空粒子の製造方法に、上述したナノメートルサイズのＣａＰ粒子を用いれば、極めて薄い厚さの殻のＣａＰ中空粒子を得ることができる。当該殻の厚さは、１個のＣａＰ粒子の厚さとなり例えば１ｎｍ以上１０００ｎｍ以下の厚さとなる。また、当該殻上には、多数の貫通孔が形成される。これは、ＣａＰ粒子間の隙間に由来する孔であり、後述する焼成温度によって、当該貫通孔の径が異なる。焼成温度が高いほど貫通孔の径が小さくなり、焼成温度が低ければ、貫通孔の径が大きくなる。例えば、焼成温度が５００℃の場合、１００ｎｍ〜５００ｎｍの径を有する貫通孔が形成される。
【０１６５】
なお、本明細書において「中空粒子」とは、粒子の内部が空であり、殻を構成する物質のみからなる粒子を意図する。つまり、本発明に係るＣａＰ中空粒子は、殻がＣａＰで形成され、内部が空の粒子である。
【０１６６】
本発明に係るＣａＰ中空粒子の製造方法において、上記（i）の工程は、上述した本発明に係る分散体の製造方法の説明に準じて行なえばよい。
【０１６７】
また、上記（i）の工程では、親水性液体に、疎水性物質の滴が分散した分散体を製造し、かつ、当該疎水性物質として、カルボニル基を有する飽和有機化合物である生分解性ポリマーを溶解した疎水性物質を用いることが好ましい。焼成する過程で、疎水性物質及び親水性液体が蒸散した後も、当該生分解性ポリマーは、熱分解するまで残存して、当該滴を被覆していたＣａＰの形状を保持する。よって、球状のＣａＰ中空粒子を好適に得ることができる。
【０１６８】
本発明に係るＣａＰ中空粒子の製造方法では、上記（i）の工程の後に、上記（ii）の工程を行なう。上記（ii）の工程において、分散体を焼成する温度は、分散体中から親水性液体及び疎水性物質を、蒸散や熱分解等によって除去できる温度である限り、限定されるものではない。例えば、５００℃以上２０００℃以下の範囲が好ましく、８００℃以上１５００℃以下の範囲がさらに好ましい。５００℃以上であれば、ＣａＰが焼結されて安定な構造のＣａＰ中空粒子を得ることができる。２０００℃以下であれば、個々のＣａＰ中空粒子において、当該ＣａＰ中空粒子を構成するＣａＰ同士が融着して、形状が崩れることを防ぐことができる。
【０１６９】
また、上記（ii）の工程では、上記分散体中の滴を密集させないようにして焼成することが好ましい。例えば、上記分散体を平板等に塗布した上で、焼成することが好ましく、塗布する厚さは、薄ければ薄いほどよいが、これに限定されない。後述の(vi)の工程のように、滴を密集させる工程を行なわなければよく、例えば、上記(i)の工程で得た分散体をそのまま焼成しても本発明に係るＣａＰ中空粒子を製造することは可能である。
【０１７０】
平板上に塗布することで、分散体中に分散していた滴を形成していたＣａＰと、他の滴を形成していたＣａＰとが融着することを抑えることができる。さらに、薄く塗布することで、当該平板の鉛直方向に、上記分散体に分散していた滴が複数重なり、当該滴同士が融着することを防ぐことができる。なお、ここで用いる平板は、上述の焼成の温度に耐え得る限り、特に限定されるものではないが、例えば、ガラス、ステンレス、アルミナ等の材料からなる、蒸発皿、シャーレ等の底が平坦な反応器を用いればよい。
【０１７１】
また、本発明に係るＣａＰ中空粒子の製造方法では、上記（i）の工程の後、上記（ii）の工程の前に、（iii）上記分散体を乾燥する工程を含むことが好ましい。分散体を乾燥させて、分散媒を除去した上で、焼成することで、ＣａＰ同士が融着することを防ぐことができる。また、段階的にＣａＰに加わる熱の温度を上げることで、ＣａＰ中空粒子の形状が崩れることを防ぐことができる。
【０１７２】
上記（iii）の工程において、分散体を乾燥させる温度及び圧力は、分散体中の分散媒を蒸発させることができる温度及び圧力であれば限定されるものではない。なお、上記（iii）の工程の乾燥によって、分散媒が除去されることで残存した、分散体中に分散していた滴は、後述する本発明に係るＣａＰ複合微粒子の一実施形態であるといえる。
【０１７３】
〔本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体〕
本発明に係るリン酸カルシウム多孔質体（ＣａＰ多孔質体）の製造方法は、下記の（iv）〜（vi）の工程を含めばよい：
（iv）親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
（v）上記分散体中に分散している滴を密集させる工程；
（vi）密集した上記滴を焼成する工程。
【０１７４】
本発明に係る分散体中に分散している滴を焼成することで、親水性液体及び疎水性物質が除去され、焼成されたＣａＰが残存する。さらに、ＣａＰ粒子同士を密集させているため、ＣａＰ粒子同士が融着する。これにより、ＣａＰ多孔質体を得ることができる。
【０１７５】
なお、本明細書において「多孔質体」とは、多数の微細な孔を有する物質であり、骨格となる物質中に、多数の微細な孔が複雑に連結して存在するスポンジ状多孔質もその意味に含む。
【０１７６】
つまり、本発明に係るＣａＰ多孔質体の製造方法によれば、ＣａＰを骨格とするスポンジ状の多孔質体を好適に得ることができる。また、本発明に係るＣａＰ多孔質体は、疎水性物質の滴に由来する孔（マイクロメーターサイズ）及び、ＣａＰ粒子間の隙間（ナノメーターサイズ）の孔という、大きさの異なる孔を合わせもつ。
【０１７７】
本発明に係るＣａＰ多孔質体の製造方法によれば、気孔率が７０％〜９９％、見かけの密度が０．０３〜３×１０−５ｇ／ｃｍ３のＣａＰ多孔質体を好適に得ることができる。
【０１７８】
本発明に係るＣａＰ多孔質体の製造方法において、上記（iv）の工程は、上述した本発明に係る分散体の製造方法の説明に準じて行なえばよい。
【０１７９】
本発明に係るＣａＰ多孔質体の製造方法では、上記（iv）の工程の後に、上記（v）の工程を行ない、その後に上記（vi）の工程を行なう。
【０１８０】
上記（v）の工程で、上記（iv）の工程で得た分散体中に分散している滴を密集させる方法は、特に限定されるものではないが、ろ紙等を用いて滴（分散質及びＣａＰ）のみを回収してもよく、当該分散体を遠心分離、減圧ろ過、加圧ろ過に供してもよい。また、ろ過した後に、水圧プレスや油圧プレスによって、回収した滴同士の隙間を小さくして、回収した滴同士をさらに密着させてもよい。
【０１８１】
上記（vi）の工程において、分散体を焼成する温度は、分散体中から親水性液体及び疎水性物質を、蒸散や熱分解等によって除去できる温度である限り、限定されるものではない。例えば、５００℃以上２０００℃以下の範囲が好ましく、８００℃以上１５００℃以下の範囲がさらに好ましい。５００℃以上であれば、ＣａＰが焼結されて安定な構造のＣａＰ多孔質体を得ることができる。２０００℃以下であれば、ＣａＰ同士が融着することによる孔の数及び大きさの減少を防ぐことができ、より多くかつ微小なサイズの孔を有するＣａＰ多孔質体を得ることができる。
【０１８２】
また、本発明に係るＣａＰ中空粒子の製造方法では、上記（iv）の工程の後、上記（vi）の工程の前に、（vii）上記分散体を乾燥する工程を含むことが好ましい。段階的にＣａＰに加える温度を上げることで、ＣａＰ多孔質体が崩れることを防ぐことができる。
【０１８３】
上記（vii）の工程において、分散体を乾燥させる温度及び圧力は、分散体中の分散媒を蒸発させることができる温度及び圧力であれば限定されるものではない。なお、上記（vii）の工程の乾燥によって、分散媒が除去されることで残存した、分散体中に分散していた滴は、後述する本発明に係るＣａＰ複合微粒子の一実施形態であるといえる。
【０１８４】
〔本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子〕
本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子（ＣａＰ複合微粒子）の製造方法は、下記の（viii）及び（ix）の工程を含めばよい：
（viii）親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
（ix）上記分散体を乾燥させる工程。
【０１８５】
本明細書において「リン酸カルシウム複合微粒子（ＣａＰ複合微粒子）」とは、ＣａＰ以外の任意の物質を、ＣａＰで被覆した粒子を意図する。
【０１８６】
即ち、本発明に係るＣａＰ複合微粒子の製造方法によれば、任意の物質を被覆したＣａＰ複合微粒子を得ることができる。また、本発明に係るＣａＰ複合微粒子の製造方法によれば、例えば、平均粒子径１μｍ〜１ｃｍのＣａＰ複合微粒子を良好に得ることができる。
【０１８７】
ＣａＰで被覆する物質としては、親水性液体及び疎水性物質のうち、少なくとも一方の液体に対して溶解あるいは分散性を有していれば限定されるものではなく、用途に応じて、適宜選択すればよい。
【０１８８】
つまり、当該任意の物質は、親水性液体、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等であってもよく、これら以外の物質であってもよい。例えば、任意の物質が親水性液体又はカルボニル基を有する飽和有機化合物等であるときは、上記（viii）の工程で当該任意の物質が分散質となる分散体を製造してもよく、任意の物質がカルボニル基を有する飽和有機化合物等以外の物質であるときは、親水性液体及びカルボニル基を有する飽和有機化合物等のうち分散質となる方に当該任意の物質を溶解させておいてもよい。このように、上記（viii）の工程で製造する分散体の分散質に上記任意の物質が含まれるようにすればよい。
【０１８９】
例えば、当該任意の物質として、薬剤を用いてもよい。薬剤をＣａＰで被覆したＣａＰ複合微粒子は、生体内で長時間継続して当該薬剤を徐々に放出することができる。ＣａＰは生体親和性が高いが、即座に生体内の水分に溶解する物質ではないからである。
【０１９０】
また、炎症を治療するための薬剤をＣａＰで被覆したＣａＰ複合微粒子を用いれば、炎症を効率的に治療することができる。即ち、上述の通り、ＣａＰはｐＨが低い水に可溶であり、炎症した細胞付近ではｐＨが低いことが知られている。よって、当該ＣａＰ複合微粒子は、炎症した細胞付近で優位に溶解するため、炎症を効率的に治療することができるのである。
【０１９１】
このように本発明により得られるＣａＰ複合微粒子は、ＤＤＳにも応用することができる。本発明において、ＣａＰで被覆する物質として使用可能な薬剤としては、限定されるものではないが、例えば、アドリアマイシン、パクリタキセル、イリノテカン、トランスフォーミング増殖因子、上皮増殖因子、アドレノメデュリン、塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、骨形成蛋白等が挙げられる。
【０１９２】
本発明に係るＣａＰ複合微粒子の製造方法において、上記（viii）の工程では、上記任意の物質として親水性液体を選択した場合は、ＣａＰと、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等を含む疎水性物質と、当該任意の物質とを混合して分散体を得ればよい。
【０１９３】
また、上記任意の物質として、親水性液体に可溶又は分散可能な物質を選択した場合は、ＣａＰと、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等を含む疎水性物質と、当該任意の物質と、親水性液体とを混合して分散体を得ればよい。
【０１９４】
また、上記任意の物質として、カルボニル基を有する飽和有機化合物等を選択した場合は、当該任意の物質が液体であれば、当該任意の物質と、親水性液体と、ＣａＰとを混合して分散体を得ればよく、当該任意の物質が液体でない場合は、当該任意の物質と、当該任意の物質を溶解又は分散させることが可能な疎水性物質と、親水性液体と、ＣａＰとを混合して分散体を得ればよい。
【０１９５】
また、上記任意の物質として、上記カルボニル基を有する飽和有機化合物等以外の、疎水性物質を選択した場合は、当該任意の物質と、当該任意の物質を溶解又は分散させることが可能なカルボニル基を有する飽和有機化合物等と、親水性液体と、ＣａＰとを混合して分散体を得ればよい。
【０１９６】
また、上記任意の物質を、親水性液体又はカルボニル基を有する飽和有機化合物等を含む疎水性物質に、予め溶解又は分散させる等により混合させた上で、分散体を製造してもよい。
【０１９７】
つまり、任意の物質として、どのような物質を選択したとしても、親水性液体及び疎水性物質のうち分散質となる方が、当該任意の物質を包含するようにした分散体を製造すればよい。
【０１９８】
なお、上記（viii）の工程における分散体の製造方法について、ここで説明していない構成は、上述した本発明に係る分散体の製造方法の説明に準じて行なえばよい。
【０１９９】
本発明に係るＣａＰ複合微粒子の製造方法では、上記（viii）の工程の後に、上記（ix）の工程を行なう。
【０２００】
上記(ix)の工程において、分散体を乾燥させるための温度及び圧力は、特に限定されないが、上記（viii）の工程で製造した分散体中の分散媒を蒸発させることが可能な温度及び圧力であってもよい。例えば、上記（viii）の工程において、分散媒を親水性液体とした分散体を製造した場合、当該親水性液体が蒸発可能な温度であればよい。また、室温で放置するだけでもよいし、濾過等行なって分散媒をある程度取り除いた後で、回収した濾物から残存する分散媒を除いてもよい。また、ＣａＰ複合微粒子の用途に応じて、分散質として用いた疎水性物質を蒸発させてもよいが、上記(ix)の工程では、分散媒を乾燥させる工程である限り限定されない。
同様に、上記（viii）の工程において、分散媒を疎水性物質とした分散体を製造した場合、当該疎水性物質が蒸発可能な温度であればよい。このとき、ＣａＰ複合微粒子の用途に応じて、分散質として用いた親水性液体を蒸発させてもよい。いずれの場合であって、上記分散体を乾燥させるための温度は、上記任意の物質が蒸発や熱分解によって、除去される温度より低い温度であることが好ましい。
【０２０１】
また、親水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された油中に分散したＣａＰ複合微粒子、及び、疎水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された親水性液体中に分散したＣａＰ複合微粒子も本発明に係るリン酸カルシウム複合微粒子の範疇である。
【０２０２】
このようなＣａＰ複合微粒子も本発明に係るＣａＰの製造方法により製造することができる。このとき、本発明に係るＣａＰ複合微粒子の製造方法は、上記(viii)の工程で製造する上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、上記(viii)の工程が、上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方の中に分散する第１の分散体を形成する第１混合工程と、上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を形成する第２混合工程と、を含む工程であり、上記第１混合工程において、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち少なくとも一方に、上記任意の物質を予め混合させておく製造方法であってもよい。
【０２０３】
例えば、親水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された疎水性物質中に分散したＣａＰ複合微粒子を製造する場合について具体的に説明すると次の通りである。
【０２０４】
まず、親水性の任意の物質を親水性液体に溶解しておき、当該親水性液体と、上記疎水性物質と、ＣａＰとを混合することで、当該疎水性物質中に当該親水性液体の滴が分散した分散体（第１の分散体）を製造する。次に、第１の分散体と、親水性液体と、ＣａＰとを混合することで、親水性液体中に第１の分散体の滴が分散した分散体（第２の分散体）を製造する。この第２の分散体を乾燥させることで分散媒（親水性液体）を蒸発させると、親水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された疎水性物質中に分散したＣａＰ複合微粒子を得ることができる。
【０２０５】
また、例えば、疎水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された親水性液体中に分散したＣａＰ複合微粒子を製造する場合について具体的に説明すると次の通りである。
【０２０６】
まず、疎水性の任意の物質を上記疎水性物質に溶解しておき、当該疎水性物質と、親水性液体と、ＣａＰとを混合することで、当該親水性液体中に当該疎水性物質の滴が分散した分散体（第１の分散体）を製造する。次に、第１の分散体と、疎水性物質と、ＣａＰとを混合することで、疎水性物質中に第１の分散体の滴が分散した分散体（第２の分散体）を製造する。この第２の分散体を乾燥させることで分散媒（疎水性物質）を蒸発させると、疎水性の任意の物質が、ＣａＰに被覆された親水性液体中に分散したＣａＰ複合微粒子を得ることができる。
【０２０７】
この例では、任意の物質は第２の滴となるものに予め混合されているが、これに限定されるものではない。任意の物質は、第１の滴となるものに混合しておいてもよく、第１の滴及び第２の滴となるもの両方に混合しておいてもよい。
【０２０８】
〔本発明に係る分散体、ＣａＰ多孔質体、ＣａＰ中空粒子及びＣａＰ複合微粒子の利用〕
本発明に係る生体用材料は、上述した、本発明に係る分散体、ＣａＰ多孔質体、ＣａＰ中空粒子及びＣａＰ複合微粒子を含めばよい。
【０２０９】
本明細書において「生体用材料」とは、生体に対して用いる器材や薬剤等の製品の材料を意図する。
【０２１０】
本発明に係る生体用材料は、特に薬物担体、細胞培養材料、医療用材料、歯科用材料として好適に用いることができる。
【０２１１】
例えば、本発明に係る分散体において、分散している滴中に薬物を含有させて用いれば、当該滴の殻となるＣａＰは生体親和性が高いため、生体に良好に吸収される。また、本発明に係る分散体において、培地成分を分散媒として用いれば、細胞は、生体親和性の高いＣａＰ上で良好に培養されるため、細胞培養材料として用いることができる。
【０２１２】
本発明に係るＣａＰ多孔質体やＣａＰ中空粒子を、薬物担体として用いることができる。例えば、薬物をこれらに含ませることで、生体内でさらに長時間継続して当該薬剤を徐々に放出することができる。また、本発明に係るＣａＰ多孔質体やＣａＰ中空粒子は生体親和性が高く、細胞接着性が高い。そのため、これらを細胞培養材料として用いて培地中に混合すれば、生体の細胞をＣａＰ多孔質体やＣａＰ中空粒子上で良好に培養することができる。
【０２１３】
また、本発明に係るＣａＰ複合微粒子は、薬物担体として用いることができる。例えば、殻内に生分解性ポリマーを有する本発明に係るＣａＰ複合微粒子に、さらに上記任意の物質として薬物を含ませたものは、生体内でさらに長時間継続して当該薬剤を徐々に放出することができる。このように、薬物を含ませたＣａＰ複合微粒子は、生体吸収性の高い薬剤そのものとして用いることもできる。
【０２１４】
また、本発明に係るＣａＰ複合微粒子は細胞培養材料として好適に利用できる。後述の実施例でも示すように、本発明に係るＣａＰ複合微粒子は細胞接着性が高い。そのため、本発明に係るＣａＰ複合微粒子は、例えば、細胞を培養する際の足場として好適に利用できる。また、殻内に増殖因子を含有させると、ｐＨ等によって当該増殖因子の溶出を制御できるので、細胞の増殖速度を制御可能な細胞培養材料として用いることができる。つまり、ＣａＰ複合微粒子の周囲のｐＨを低くすると、培地成分の溶出が多くなり、ｐＨを高くすると培地成分の溶出が抑えられる。
【０２１５】
なお、本明細書において「細胞培養材料」とは、細胞の培養の際に、細胞の足場として用いる材料を意図する。
【０２１６】
本発明に係る生体用材料は、生体の骨や歯の成分と近いため、適宜、薬剤等と組み合わせることで、医療分野において、例えば、再生医療（組織工学）用細胞足場材料、血液浄化用材、塞栓療法用材、骨充填剤、歯科用充填剤、薬物徐放剤などの歯科用材料又は医療用材料として広く用いることができる。
【０２１７】
以下に実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。さらに、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献及び特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。
【実施例】
【０２１８】
〔実施例１；分散剤として用いるＣａＰの製造〕
球状、ロッド状、ファイバー状の形態を有するＣａＰの粒子を湿式法で合成した。以下にそれぞれの粒子の合成法を示す。なお、後述するＣａ（ＮＯ３）２水溶液、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液、アンモニア水は、いずれも和光純薬工業（株）製のＣａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、２５％アンモニア水を用いた。
【０２１９】
（球状ＣａＰ）
アンモニア水でｐＨを１２に調整したＣａ（ＮＯ３）２水溶液（４２ｍＭ；８００ｍＬ）を、冷却管及び半月状攪拌翼を接続した１Ｌフラスコに注ぎ入れ、２５℃に保った。このフラスコに、アンモニア水を用いてｐＨを１２に調整した（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液（１００ｍＭ；２００ｍＬ）を、２５℃にて一気に添加した。その後、当該フラスコを１０時間攪拌して、球状ＣａＰを得た。
【０２２０】
（ロッド状ＣａＰ）
アンモニア水を用いてｐＨを１２に調整したＣａ（ＮＯ３）２水溶液（４２ｍＭ；８００ｍＬ）をコンデンサー、半月状攪拌翼が設置された１Ｌフラスコに注ぎ入れ、８０℃に保った。このフラスコに、アンモニア水を用いてｐＨを１２に調整した（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液（１００ｍＭ；２００ｍＬ）を８０℃にて１０ｍＬ／ｈの速度で添加した。その後、当該フラスコを２４時間攪拌して、ロッド状ＣａＰを得た。
【０２２１】
（ファイバー状ＣａＰ）
ｐＨを調整していないＣａ（ＮＯ３）２水溶液（４２ｍM；８００ｍＬ）をコンデンサー、半月状攪拌翼が設置された１Ｌフラスコに注ぎ入れ、８０℃に保った。８０℃にて、このフラスコにｐＨ調整しない（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液（１００ｍM；２００ｍＬ）を１０ｍＬ／ｈの速度で添加した。その後、当該フラスコを２４時間攪拌してファイバー状ＣａＰを得た。
【０２２２】
なお、得られたＣａＰを、いずれも、遠心分離した後、純水に媒体置換することで洗浄した。
【０２２３】
次に、得られた各ＣａＰを走査型電子顕微鏡で観察した。結果を図１に示す。図１は、本実施例で得た各ＣａＰを走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図であり、（ａ）は上記球状ＣａＰの走査型電子顕微鏡画像を示し、（ｂ）は上記ロッド状ＣａＰの走査型電子顕微鏡画像を示し、（ｃ）は上記ファイバー状ＣａＰの走査型電子顕微鏡画像を示す。
【０２２４】
なお、走査型電子顕微鏡は、日本電子株式会社製、モデル名ＪＳＭ-６３０１Ｆを用いて、倍率３００００倍又は９５０００倍で観察を行った。
【０２２５】
図１から、球状ＣａＰ、ロッド状ＣａＰ、及び、ファイバー状ＣａＰが得られたことが確認できた。
【０２２６】
また、得られた各ＣａＰの粒子径及び密度を測定した。各ＣａＰの粒子径は、上述の走査型電子顕微鏡観察により得た画像から求めた。各ＣａＰの密度は、ピクノメーター（マイクロメトリックス社製、モデル名Ａｃｃｕ Ｐｙｃ １３００）を用いて、乾燥状態で室温にて測定を行なった。各ＣａＰの粒子径及び密度を測定した結果を表１に示す。
【０２２７】
【表１】
【０２２８】
その結果、球状ＣａＰの平均粒子径は４０ｎｍであり、変動係数は１７％であった。ロッド状ＣａＰの平均粒子径は、長径４１０ｎｍ（変動係数５０％）、短径８０ｎｍ（変動係数１８％）であり、アスペクト比は５．１であった。ファイバー状ＣａＰの平均粒子径は、長径２３２０ｎｍ（変動係数５８％）、短径１００ｎｍ（変動係数３６％）であり、アスペクト比は２４であった。ピクノメーターから求めた粒子の密度は、球状ＣａＰ粒子では２．７２ｇ／ｃｍ３、ロッド状ＣａＰでは３．０１ｇ／ｃｍ３、ファイバー状ＣａＰでは３．００ｇ／ｃｍ３であった。
【０２２９】
次に、得られた球状ＣａＰのゼータ電位を測定した。ゼータ電位の測定は、１０ｍＭのＫＮＯ３水溶液中に、球状ＣａＰを分散させ、ＨＮＯ３又はＫＯＨ水溶液を用いてｐＨを調製した後、ゼータ電位測定装置（マルヴァーン社製、モデル名Ｎａｎｏ ＺＳ ＺＥＮ３６００）を用いて、室温にて行なった。ゼータ電位は典型的なＳ字曲線を描き、ｐＨ５．９付近に等電点を有することが示された。また、ｐＨ３．５以下では、球状ＣａＰナノ粒子は水中に溶解し、無色透明のイオン水溶液となった。
【０２３０】
〔実施例２；ＣａＰを分散剤とする分散体の作製〕
本実施例では、実施例１に記載の方法で得たロッド状ＣａＰを分散剤とする、分散体を作製した。
【０２３１】
まず、親水性液体として水を用い、水に、１質量％の固形分濃度となるようにロッド状ＣａＰを混合して、ＣａＰを水に分散させた分散体を調製した。当該分散体（５ｍＬ）をサンプル瓶（１５ｍＬ）に計り取り、ＨＮＯ３及びＫＯＨ水溶液を用いてｐＨを調整した後、当該サンプル瓶に、５ｍＬの疎水性物質を静かに混合した。次に、ホモジナイザー（ＩＫＡ社製、モデル名Ｕｌｔｒａ-Ｔｕｒｒａｘ Ｔ-１８）を用いて１２，０００ｒｐｍ、２０℃にて２分間攪拌して、分散体を得た。なお、以下の実施例において、分散体の作製に用いる親水性液体は全て水である。
【０２３２】
本実施例で用いた疎水性物質（以下、「油」と表記する）は、ｎ-ドデカン、ミリスチン酸メチル、１-ウンデカノール、トルエン、ｎ-ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、トリメチル酢酸メチルである。なお、ｎ-ドデカン、ミリスチン酸メチル、１-ウンデカノールとしては、アルドリッチ製、ｎ-ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタンとしては、フィッシャー・サイエンティフィック製、トリメチル酢酸メチルとしてはランカスター・シンセシス製のものを用いた。
【０２３３】
次に、上述したそれぞれの油を用いた各分散体のタイプ及び安定性の評価、各分散体の油滴の観察、及び、その大きさの測定を行なった。
【０２３４】
分散体のタイプは導電率計（Ｈａｎａ ｍｏｄｅｌ Ｐｒｉｍｏ ５）を用いて、又は、当該分散体を水中および油中に滴下して評価した。導電率計を用いた場合、導電率が１ｍＳ／ｃｍ以上の場合を水中油滴型（分散媒が水であり、分散質が油である）の分散体、１ｍＳ／ｃｍ以下の場合を油中水滴型（分散媒が油であり、分散質が水である）の分散体と判断した。また、分散体を水中に滴下し、分散体が速やかに分散した系を水中油滴型と判断し、分散体を油中に滴下し、分散体が速やかに分散した系を油中水滴型と判断した。
【０２３５】
水中油滴型の分散体の安定性は、下記式（１）から求めた２４時間静置後に、集合せずに分散体中に分散していた油の割合から評価した。
【０２３６】
１００−（Ｂ／Ａ×１００） ％ 式（１）
ここで、Ａは仕込みの疎水性物質の体積、Ｂは２４時間放置後に分散体中の油が集合して生じた油層の体積である。
【０２３７】
分散体中の油滴の観察には、デジタルカメラ（Ｎｉｋｏｎ Ｃｏｏｌｐｉｘ ４５００）を搭載した光学顕微鏡（Ｊａｍｅｓ Ｓｗｉｆｔ ＭＰ３５０２， Ｐｒｉｏｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．）を用いた。また、油滴の大きさの測定には、レーザー回折・散乱法（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００）を用いた。
【０２３８】
各分散体のタイプ及び安定性の評価、並びに、油滴の大きさを測定した結果を表２に示す。
【０２３９】
【表２】
【０２４０】
油として、ミリスチン酸メチルあるいはトリメチル酢酸メチルを用いた場合、２４時間放置後においても分散体は安定に存在し、安定性は１００％であった。ｎ-ドデカンあるいはｎ-ヘキサンを用いた場合、２４時間放置後の油相の７０％以上が分散している安定な分散体が得られた。トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンを用いた場合、ミリメートルサイズの巨大な油滴が形成されるのみで、分散体を得ることができなかった。１-ウンデカノールを用いた場合、ホモジナイザーで攪拌した後、すぐに水層と油層との分離が起こり、分散体を得ることができなかった。
【０２４１】
〔実施例３；実施例２で安定な分散体が得られなかった油を用いた分散体の作製〕
本実施例では、実施例２で安定な分散体を得ることができなかった油であるジクロロメタンに、カルボニル基を有する飽和有機化合物の生分解性ポリマーであるポリ乳酸を混合して、分散体の形成を試みた。
【０２４２】
まず、ジクロロメタン中に、ポリ乳酸（ＭＷ＝１５０，０００）をジクロロメタンに対して１質量％の濃度で溶解させた。
【０２４３】
なお、分散剤として、実施例１で得た球状ＣａＰを用い、油としてポリ乳酸を溶解したジクロロメタンを用いた以外は、実施例２と同様の操作により分散体を作製した。
【０２４４】
図２に、本実施例により得た分散体を観察した結果を示す。図２において（ａ）は水とジクロロメタンとの混合物であり、（ｂ）は水とポリ乳酸を溶解したジクロロメタンとの混合物であり、（ｃ）及び（ｃ’）は水とジクロロメタンとの混合物に球状ＣａＰを分散させたものであり、（ｄ）及び（ｄ’）は水とポリ乳酸を溶解したジクロロメタンとの混合物に球状ＣａＰを分散させたものを示す図である。なお、図２において、（ｃ’）は（ｃ）に示すサンプル瓶を、（ｄ’）は（ｄ）に示すサンプル瓶を、下部から観察した結果を示す図である。
【０２４５】
図２に示すように、ポリ乳酸を溶解していないジクロロメタンを用いた場合、巨大な油滴が形成されるのみで安定な分散体は形成されなかった。しかし、ポリ乳酸をジクロロメタン中に溶解させて、ＣａＰを水中に混合することで安定な分散体を得ることができた。
【０２４６】
なお、ポリ乳酸をジクロロメタン中に溶解させた場合でも、水中にＣａＰが存在しない場合には、分散体が得られなかった。
【０２４７】
〔実施例４；ＣａＰの形状が、得られる分散体に与える影響の評価〕
本実施例では、球状ＣａＰ、ロッド状ＣａＰ、ファイバー状ＣａＰを、それぞれ、分散剤として用いたときの、得られる分散体中の油滴のサイズに与える影響を評価した。
【０２４８】
油としては、ミリスチン酸メチルを用いた。また、分散体の作製方法としては、実施例２と同様の操作を行なった。
【０２４９】
球状ＣａＰ、ロッド状ＣａＰ、ファイバー状ＣａＰの、いずれの分散剤を用いて場合においても、２４時間静置した後においても１００％のまま安定に存在し、さらに、６ヶ月以上も保存可能という、安定な分散体が得られた。
【０２５０】
得られた分散体を光学顕微鏡で観察した結果を図３に、レーザー回折・散乱法によって、得られた分散体中の油滴サイズの分布を測定した結果を図４に示す。図３において、（ａ）は球状ＣａＰ、（ｂ）はロッド状ＣａＰ、（ｃ）はファイバー状ＣａＰを、それぞれ分散剤として用いて得られた分散体の光学顕微鏡画像を示す。また、図４において（ａ）は球状ＣａＰ、（ｂ）はロッド状ＣａＰ、（ｃ）はファイバー状ＣａＰを、それぞれ分散剤として用いて得られた分散体中の油滴サイズの分布を測定した結果を示す。なお、上記レーザー回折・散乱法による油滴のサイズ分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（マルヴァーン社製；品番Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００；サンプル分散ユニットＨｙｄｒｏ ２０００ＳＭ付属）を用いて測定した。
【０２５１】
図３及び図４に示すように、球状ＣａＰ、ロッド状ＣａＰ、ファイバー状粒子ＣａＰの順に、油滴の大きい分散体が得られた。
【０２５２】
〔実施例５；溶剤のｐＨが、得られる分散体に与える影響の評価〕
本実施例では、分散媒を水として、水のｐＨが分散体の形成に与える影響を検討した。
【０２５３】
本実施例に係る分散体の作製には、油（分散質）としてミリスチン酸メチルを用い、分散剤として実施例１で得られた球状ＣａＰ粒子を用いた。また、水のｐＨを１１．７、１１．０、１０．０、９．０、７．７、６．１、５．０、４．０とした以外は、実施例２と同様の操作によって、分散体の作製を行なった。
【０２５４】
分散体を作製した後、２４時間後のそれぞれのサンプル瓶の外観を観察した結果を図５に示し、当該サンプル瓶の中身を光学顕微鏡で観察した結果を図６に示す。
【０２５５】
図５において、（ａ）は水のｐＨを１１．７、（ｂ）は水のｐＨを１１．０、（ｃ）は水のｐＨを１０．０、（ｄ）は水のｐＨを９．０、（ｅ）は水のｐＨを７．７、（ｆ）は水のｐＨを６．１、（ｇ）は水のｐＨを５．０、（ｈ）は水のｐＨを４．０としたときの、サンプル瓶の外観を示す。
【０２５６】
図６において、（ａ）は水のｐＨを４．０、（ｂ）は水のｐＨを５．０、（ｃ）は水のｐＨを６．１、（ｄ）は水のｐＨを７．７、（ｅ）は水のｐＨを９．０、（ｆ）は水のｐＨを１０．０、（ｇ）は水のｐＨを１１．０、（ｈ）は水のｐＨを１１．７としたときの、サンプル瓶の中身を光学顕微鏡で観察した結果を示す。
【０２５７】
図５及び６に示すように、ｐＨ７．７以上の系全てにおいて、２４時間後においても分散質の集合は起こらず、分散体は１００％のまま安定に存在した。さらに、ｐＨ７．７以上の系全ての分散体は、６ヶ月以上も保存可能という安定なものであった。なお、実施例４と同様に、レーザー回折・散乱法によって、分散体中の油滴径を測定した結果、当該油滴径のサイズ分布は、５０〜１００μｍの範囲であった。
【０２５８】
また、図５及び６に示すように、ｐＨ６．１、ｐＨ５．０の系では、２４時間後、１％から１０％の油（分散質）が集合したものの、それ以外の油は分散体中に分散した。なお、ｐＨ６．１、ｐＨ５．０の系でも、６ヶ月以上保存可能な安定な分散体が得られた。また、光学顕微鏡を用いて観察を行ない、分散体の油滴径のサイズ分布を測定したところ、ｐＨ６．１の系では、１０〜２００μｍの範囲であり、ｐＨ５．０の系では、２０μｍ〜２ｍｍの範囲であった。ｐＨ４．０の系では、攪拌後、油層と水層との界面にミリメーターサイズの油滴が形成されたが、時間の進行に伴い、油滴は油層に吸収され、消失した。図示しないが、水のｐＨを３．３以下とした分散体を、油としてミリスチン酸メチルを用い、分散剤として実施例１で得られた球状ＣａＰ粒子を用いて、実施例２に記載の操作と同様に分散体の作製を試みた。しかし、球状ＣａＰは水中に溶解し、ホモジナイザーで攪拌後、数秒以内に油層と水層とが分離し、安定な油滴を得ることができなかった。
【０２５９】
〔実施例６；ｐH操作による分散質の集合・再分散〕
本実施例では、分散体の水（分散媒）のｐＨを下げることで、分散体中の分散質を集合させ、次に、ｐＨを上げることで集合した分散質を再分散させて再度分散体を作製する検討を行なった。
【０２６０】
まず、分散剤として球状ＣａＰを用い、油（分散質）としてミリスチン酸メチルを用いた分散体を作製した。分散体の作製は実施例２と同様の操作により行なった。
【０２６１】
得られた分散体のｐＨは７．８である。次に、当該分散体に硝酸を混合して、ｐＨ３．０以下に調整した。次に、水酸化カリウムを混合して、ｐＨを５．０以上とした。これを繰り返して、硝酸の混合を５回、水酸化カリウムの混合を４回行なった。その結果を図７に示す。図７において、（ａ）は作製直後、（ｂ）は１回目の硝酸混合後、（ｃ）は１回目の水酸化カリウム混合後、（ｄ）は２回目の硝酸混合後、（ｅ）は２回目の水酸化カリウム混合後、（ｆ）は３回目の硝酸混合後、（ｇ）は３回目の水酸化カリウム混合後、（ｈ）は４回目の硝酸混合後、（ｉ）は４回目の水酸化カリウム混合後、（ｊ）は５回目の硝酸混合後のサンプル瓶の外観を観察した結果を示す図である。
【０２６２】
図７（ａ）に示す本実施例で作製した分散体は、１回も硝酸を混合していない状態では６ヶ月以上も保存が可能な安定な分散体であった。しかし、硝酸を混合しｐＨを３．０以下に調整することによって、数十秒以内にすみやかに油が集合して、図７（ｂ）に示すように水層と油層とが分離した。次に、水酸化カリウムを混合してｐＨを５以上に調整して、ホモジナイザーを用いて攪拌すると、図７（ｃ）に示すように再分散した。この油の分散、油の集合の繰り返しが、５回可能であったことが確認できた。図７（ｃ）、（ｅ）、（ｇ）、（ｉ）に示す、再分散により作製された分散体の油滴径のサイズ分布を実施例２と同様の操作により計測したところ、図７（ｃ）、（ｅ）、（ｇ）、（ｉ）に示す全ての分散体に含まれる油滴径のサイズ分布は、４７μｍ〜１５４μｍの範囲であった。
【０２６３】
〔実施例７；ＣａＰを用いた分散体を鋳型とする多孔質体〕
本実施例では、ＣａＰを用いて作製した分散体を焼成することで、ＣａＰ多孔質体を作製した。
【０２６４】
まず、分散剤として実施例１で得た球状ＣａＰを０．０５ｇ用い、油（分散質）として、５ｍｌのミリスチン酸メチルを用いた以外は、実施例２と同様の操作により、分散体を作製した。次に、得られた分散体を濾過することで、水を分離して油滴粒子を得た。次に、得られた油滴粒子を、電気炉中で１０℃／ｍｉｎの速度で１０００℃まで昇温し、１０００℃で１時間保持して、ＣａＰ多孔質体を得た。得られたＣａＰ多孔質体を、走査型電子顕微鏡を用いて観察した結果を図８に示す。なお、走査型電子顕微鏡による観察は、倍率を１０００倍とした以外は、実施例１と同様にして行なった。
【０２６５】
図８に示すように、油滴のサイズと同じ大きさの孔を有する多孔質体が得られたことが確認できた。
【０２６６】
〔比較例１；実施例７との比較〕
実施例１で得た球状ＣａＰのみを、電気炉中で１０℃／ｍｉｎの速度で１０００℃まで昇温し、１０００℃で１時間保持した。その結果、多孔質体は得られず、ＣａＰが密集した焼成体を得た。
【０２６７】
〔実施例８；ＣａＰ複合微粒子の作製１〕
本実施例及び後述する実施例９では、球状のＣａＰ内にポリ乳酸を含むＣａＰ複合粒子を作製した。
【０２６８】
まず、５０ｍｌ容量のサンプル瓶中で、実施例１で得た球状ＣａＰを０．０２質量％含む水２５ｇ中に、ポリ乳酸を１質量％含むジクロロメタン２．５ｇを加え、サンプル瓶を撹拌することで分散体を作製した。
【０２６９】
得られた分散体を光学顕微鏡で観察した結果を図９に示す。安定な分散体が得られ、油滴の大きさは３０μｍであった。
【０２７０】
次に、当該分散体を室温で２４時間放置することでジクロロメタンを蒸発させた。次に６０℃で２４時間乾燥させることによって、水分を蒸発させ、ＣａＰ複合微粒子を得た。
【０２７１】
得られたＣａＰ複合微粒子を、走査型電子顕微鏡を用いて観察した結果を図１０に示す。走査型電子顕微鏡による観察は、倍率を８０００倍とした以外は、実施例１と同様にして行なった。図１０に示すように、粒子径１１μｍの球状粒子が得られたことを確認できた。ポリ乳酸の表面に球状ＣａＰが均一に被覆したＣａＰ複合微粒子の生成が確認できた。
【０２７２】
また、得られたＣａＰ複合微粒子を６０℃で乾燥させて、ポリエチレン製カプセルに入れた上で、Ａｇａｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＬＴＤ製のエポキシ樹脂中に包理した。次に、ウルトラミクロトーム用ダイヤモンドナイフ（住友電工社製、品番：ＳＫ３０４５）を用いて、当該エポキシ樹脂を厚さ１００ｎｍに切断して切片を作製した。当該切片を透過型電子顕微鏡（ＰＨＩＬＩＰＳ社製、品番：ＣＭ１２０）を用いて観察した。結果を図１３に示す。図１３は本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。
【０２７３】
図１３に示すように、球状ＣａＰが、ＣａＰ複合微粒子の内部ではなく、表面に均一に被覆していることが確認できた。
【０２７４】
〔実施例９；ＣａＰ複合微粒子の作製２〕
まず、５０ｍｌ容量のサンプル瓶中で、実施例１で得た球状ＣａＰ０．２質量％を含む水２５ｇ中に、５質量％のポリ乳酸を含むジクロロメタン２．５ｇを加え、サンプル瓶を撹拌することで分散体を作製した。
【０２７５】
得られた分散体を室温で２４時間放置することでジクロロメタンを蒸発させ、ＣａＰ複合微粒子を得た。
【０２７６】
得られたＣａＰ複合微粒子を、走査型電子顕微鏡を用いて観察した結果を図１１に示す。走査型電子顕微鏡による観察は、倍率を５００倍とした以外は、実施例１と同様にして行なった。図１１に示すように、粒子径が４６μｍの粒子をはじめ、様々な形状の粒子を確認できた。これは、ポリ乳酸の表面に、ＣａＰを均一に被覆した、様々な形状のＣａＰ複合微粒子が得られたことを示している。
【０２７７】
〔実施例１０；ＣａＰ中空粒子の作製〕
まず、実施例８で得られたＣａＰ複合微粒子を蒸発皿上に薄く塗布して、６０℃で乾燥させた。その後、電気炉中で１℃／ｍｉｎの速度で１０００℃まで昇温して、１０００℃で１時間保持することでＣａＰ複合微粒子を焼成して、ＣａＰ中空粒子を得た。なお、当該焼成によって、ＣａＰ複合微粒子中のポリ乳酸は熱分解される。
【０２７８】
得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡により観察した結果を図１２に示す。図１２において（ａ）は倍率５００倍で観察した結果を示し、（ｂ）は倍率５０００倍で観察した結果を示す。走査型電子顕微鏡による観察は、倍率を５００倍又は５０００倍とした以外は、実施例１と同様にして行なった。
【０２７９】
図１２に示すように、ＣａＰ中空粒子が得られたことが確認できた。
【０２８０】
〔実施例１１；ＣａＰ複合微粒子の作製３〕
５０ｍｌ容量のサンプル瓶中で、球状ＣａＰを０．２質量％含む水２５ｇ中に、ポリ乳酸を１質量％含むジクロロメタン２．５ｇを加えて、攪拌することで分散体を作製した。ポリ乳酸としては、分子量が５，０００、１２５，０００及び３００，０００のものをそれぞれ使用した。得られたそれぞれの分散体を室温で２４時間静置することにより、ジクロロメタンを蒸発させてＣａＰ複合微粒子を得た。
【０２８１】
次に、得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した。結果を図１４に示す。図１４は本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図であり、（ａ）及び（ａ’）は分子量５，０００のポリ乳酸を用いた結果を示し、（ｂ）及び（ｂ’）は分子量１２５，０００のポリ乳酸を用いた結果を示し、（ｃ）及び（ｃ’）は分子量３００，０００のポリ乳酸を用いた結果を示す。
【０２８２】
図１４に示すように、ポリ乳酸の分子量に影響されず、表面が球状ＣａＰで均一に被覆されたＣａＰ複合微粒子が得られたことが確認できた。
【０２８３】
また、図１４に基づいて算出したＣａＰ複合微粒子の粒子径と、ポリ乳酸の分子量との関係を図１５に示す。図１５は本実施例で得たＣａＰ複合微粒子の粒子径とポリ乳酸の分子量との関係を示す図であり、縦軸が粒子径を示し、横軸がポリ乳酸の分子量を示す。図１５に示すように、本実施例では約７〜３０μｍの粒子径のＣａＰ複合微粒子を得た。
【０２８４】
〔実施例１２：ＣａＰ複合微粒子の作製４〕
５０ｍｌ容量のサンプル瓶中で、０．２質量％の球状ＣａＰを含む水２５ｇ中に、ポリ乳酸（分子量５，０００）を含むジクロロメタン２．５ｇを加え、サンプル瓶を撹拌することで分散体を作製した。ジクロロメタン中のポリ乳酸の濃度は、２．０質量％、４．８質量％又は９．１質量％とした。得られた分散体を室温で２４時間放置することでジクロロメタンを蒸発させ、ＣａＰ複合微粒子を作製した。
【０２８５】
次に、得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡写真で観察した。結果を図１６に示す。図１６は本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図であり、（ａ）及び（ａ’）はポリ乳酸の濃度を２．０質量％とした場合の結果を示し、（ｂ）及び（ｂ’）はポリ乳酸の濃度を４．８質量％とした場合の結果を示し、（ｃ）及び（ｃ’）はポリ乳酸の濃度を９．１質量％とした場合の結果を示す。全ての場合において、表面が球状ＣａＰで均一に被覆されたＣａＰ複合微粒子が得られたことが確認できた。
【０２８６】
また、図１６に基づいて算出したＣａＰ複合微粒子の粒子径と、ポリ乳酸濃度との関係を図１７に示す。図１７は本実施例で得たＣａＰ複合微粒子の粒子径とポリ乳酸濃度との関係を示す図であり、縦軸が粒子径を示し、横軸がポリ乳酸濃度を示す。図１７に示すように、本実施例では約７〜２０μｍの粒子径のＣａＰ複合微粒子を得た。
【０２８７】
〔実施例１３：ＣａＰ複合微粒子の細胞接着性〕
本実施例では実施例８で得たＣａＰ複合微粒子に対する細胞接着性を確認した。まず、当該ＣａＰ複合微粒子をポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）フィルム上に載せた。また、比較のため、実施例８で得たＣａＰ複合微粒子に塩酸水溶液（ｐＨ２）を滴下することでＣａＰを除去した微粒子（以下、「ポリ乳酸微粒子」と表記する）をＰＥＴフィルム上に載せた。
【０２８８】
次に、それぞれのＰＥＴフィルムにエタノールを滴下して５分間滅菌した後、ＰＥＴフィルムを２４‐ｗｅｌｌマルチプレート中に置いた。次に、培養したＬ９２９繊維芽細胞（１．０×１０５個）をそれぞれのＰＥＴフィルム上に播種して、３７℃、ＣＯ２濃度５％の条件下で２４時間培養した。培養後、培養液を除去して、ピンセットを用いてＰＥＴフィルムを回収した。次に、回収したＰＥＴフィルムを３７℃のリン酸緩衝液で３回洗浄した後、５％グルタルアルデヒド溶液で２０分間固定した。次に、３０％、５０％、７０％、９０％、９５％、９９．５％、１００％のエタノール、ブタノールを１５分間ずつこの順で用いて脱水した後、凍結乾燥を行なった。凍結乾燥後のＰＥＴフィルムを走査型電子顕微鏡で観察した。結果を図１８に示す。図１８はＣａＰ複合微粒子に対する細胞接着性を観察した結果を示す図であり、（ａ）はＣａＰ複合微粒子を用いた場合の結果を示し、（ｂ）はポリ乳酸微粒子を用いた場合の結果を示す。
【０２８９】
図１８に示すように、ポリ乳酸微粒子を用いた場合、繊維芽細胞がほとんど確認されなかった。これは、繊維芽細胞のポリ乳酸微粒子に対する接着性が極めて低かったことを示している。一方、ＣａＰ複合微粒子を用いた場合、繊維芽細胞がＣａＰ複合微粒子に接着している様子が観察された。このことから、ＣａＰで表面が被覆されたＣａＰ複合微粒子の優れた細胞接着性が示された。
【０２９０】
〔実施例１４：分散体の作製〕
本実施例では、分散媒を油（ポリ乳酸を溶解させたジクロロメタン）、分散質を水、分散剤を実施例１で作製したロッド状ＣａＰとする分散体を作製した。また、本実施例では、分散体をより効率よく製造するために、分散剤であるロッド状ＣａＰをポリ乳酸で修飾した。これにより分散剤が分散媒中に分散しやすくなり、分散体をより簡便に作製できる。以下、説明の便宜のため、ポリ乳酸で修飾したロッド状ＣａＰを「ポリ乳酸修飾ＣａＰ」と表記する。
【０２９１】
（１４−１：ポリ乳酸によるロッド状ＣａＰの修飾）
まず、ロッド状ＣａＰをポリ乳酸で修飾した方法について説明する。５０ｍｌ容のガラス容器に、実施例１で作製したロッド状ＣａＰ、及びジクロロメタンを加えた。次に、ポリ乳酸（分子量５，０００）を溶解したジクロロメタンを加えた。このとき、ロッド状ＣａＰとポリ乳酸との質量比率が０．３／１となるようにした。次に、室温でジクロロメタンを蒸発させて、残存したロッド状ＣａＰ及びポリ乳酸の混合物を減圧下で熱処理した。熱処理の温度としては、１００℃、１５０℃又は２００℃とした。
【０２９２】
ここで、ポリ乳酸修飾ＣａＰ（熱処理を１５０℃で行なったもの）をジクロロメタンに加えた様子を観察した。その結果を図１９に示す。図１９はポリ乳酸修飾ＣａＰをジクロロメタンに加えた様子を観察した結果を示す図であり、（ａ）はポリ乳酸修飾ＣａＰを用いた場合の結果を示し、（ｂ）はポリ乳酸で修飾しないロッド状ＣａＰを用いた場合の結果を示す。
【０２９３】
図１９に示すように、ポリ乳酸修飾ＣａＰはジクロロメタン中に均一に分散したが、ポリ乳酸で修飾しないロッド状ＣａＰを用いた場合、当該ロッド状ＣａＰの沈殿が確認された。この結果から、ポリ乳酸でＣａＰを修飾することで、ジクロロメタン中における分散性が向上することが確認された。
【０２９４】
（１４−２：ポリ乳酸修飾ＣａＰを分散剤とした分散体の作製）
次に、上記１４−１で得たポリ乳酸修飾ＣａＰ（熱処理を１５０℃で行なったもの）を分散剤として分散体を作製した。具体的には次の通りである。まず、固形分濃度で、ＣａＰが０．６６質量％、ポリ乳酸が２質量％となるように、ポリ乳酸（分子量５，０００）及びポリ乳酸修飾ＣａＰをジクロロメタンに加えて懸濁液を得た。サンプル瓶（５０ｍｌ）に、得られた懸濁液を２５ｍｌ計り取った後に、当該サンプル瓶に５ｍｇの水を加えた。次に、超音波バス（エスエヌディ社製、モデル名：ＵＳ−２）を用いて、３８ｋＨｚ、１２０Ｗ、室温にて５分間攪拌することで乳化させた。得られた分散体をデジタルカメラ（Ｎｉｋｏｎ Ｃｏｏｌｐｉｘ ４５００）を搭載した光学顕微鏡（Ｊａｍｅｓ Ｓｗｉｆｔ ＭＰ３５０２，Ｐｒｉｏｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．）を用いて観察した。この結果を図２０に示す。図２０は本実施例で得られた分散体を観察した結果を示す図である。図２０に示すように、本実施例では、約５０μｍ径の滴が分散した分散体が得られた。
【０２９５】
また、本実施例で得た分散体の導電率を、導電率計（ＨＯＲＩＢＡ製Ｄ-２４）を用いて測定した。その結果、１ｍＳ／ｃｍ以下であった。この結果から、本実施例で得られた分散体は油中水滴型の分散体であることが確認できた。
【０２９６】
また、熱処理温度を２００℃として作製したポリ乳酸修飾ＣａＰを用いた場合においても油中水滴型分散体が得られた。なお、熱処理温度を１００℃として作製したポリ乳酸修飾ＣａＰを用いた場合、水中油滴型分散体が得られた。これは、ポリ乳酸がＣａＰから剥離したためであると考えられる。また、実施例１で作製したロッド状ＣａＰをそのまま用いた場合においても水中油滴型分散体が得られた。このように、本実施例では、分散剤の性質によって、油中水滴型分散体及び水中油滴型分散体を選択的に作製できることが確認できた。
【０２９７】
〔実施例１５：ｐH操作による分散質の集合〕
本実施例では、実施例１４で得た分散体（分散剤として熱処理温度を１５０℃として作製したポリ乳酸修飾ＣａＰを用いたもの）に、酸を添加することで分散質を集合させた。
【０２９８】
具体的には、当該分散体（１５ｍＬ）に硝酸を混合して、ｐＨを３．０以下にした。次に、水酸化カリウム水溶液を混合してｐＨを５以上に調製して、ホモジナイザーで撹拌した。この結果を図２１に示す。図２１は、実施例１４で得られた分散体の溶剤のｐＨを下げて、分散質を集合させ、さらに、ｐＨを上げて当該分散質が集合した後の液体を再分散させる検討を行なった結果を示す図であり、（ａ）は酸を加える前、（ｂ）は酸を加えた後、（ｃ）はアルカリを加えた後のサンプル瓶の外観を観察した結果を示す。
【０２９９】
硝酸を混合して数十秒以内に、図２１の（ｂ）に示すように、滴が集合して水相と油相とが分離した。また、アルカリ（水酸化カリウム溶液）を混合すると、図２１の（ｃ）に示すように再分散した。
【０３００】
〔実施例１６：分散体の作製〕
本実施例では、水を分散媒として油の滴を分散させ、さらに当該油の滴の中に水の滴を分散させた分散体（Ｗ／Ｏ／Ｗ型分散体）を作製した。
【０３０１】
まず、実施例１４で得た分散体（分散剤として熱処理温度を１５０℃として作製したポリ乳酸修飾ＣａＰを用いたもの）（２．５ｍｌ）を、サンプル瓶（５０ｍｌ）に計り取り、同サンプル瓶に実施例１で作製した球状ＣａＰを０．１ｇ含む水（２５ｍｌ）を加えた。次に、当該サンプル瓶を撹拌することでＷ／Ｏ／Ｗ型分散体を得た。
【０３０２】
得られたＷ／Ｏ／Ｗ型分散体を光学顕微鏡で観察した。この結果を図２２に示す。図２２は本実施例で得られた分散体を観察した結果を示す図である。図２２に示すように、本実施例により得られたＷ／Ｏ／Ｗ型分散体は安定しており、水中に分散した油滴中に水が分散していることが確認できた。また、油滴の大きさは約６０μｍであった。
【０３０３】
〔実施例１７：ｐH操作による分散質の集合２〕
本実施例では、実施例１６で得られたＷ／Ｏ／Ｗ型分散体に、酸を添加することで分散質を集合させた。
【０３０４】
具体的には、当該分散体（１５ｍＬ）に硝酸を混合して、ｐＨを３．０以下にした。次に、水酸化カリウム水溶液を混合してｐＨを５以上に調製して、ホモジナイザーで撹拌した。この結果を図２３に示す。図２３は、実施例１６で得られた分散体の溶剤のｐＨを下げて、分散質を集合させ、さらに、ｐＨを上げて当該分散質が集合した後の液体を再分散させる検討を行なった結果を示す図であり、（ａ）は酸を加える前、（ｂ）は酸を加えた後、（ｃ）はアルカリを加えた後のサンプル瓶の外観を観察した結果を示す。
【０３０５】
硝酸を混合して数十秒以内に、図２３の（ｂ）に示すように、滴が集合して水相と油相とが分離した。また、アルカリ（水酸化カリウム溶液）を混合すると、図２３の（ｃ）に示すように再分散した。
【０３０６】
〔実施例１８：ＣａＰ複合微粒子の作製５〕
実施例１６で得たＷ／Ｏ／Ｗ型分散体を室温で２４時間放置することでジクロロメタンを蒸発させた。次に、６０℃で２４時間乾燥させることによって、水分を蒸発させた。これによりＣａＰ複合微粒子を得た。
【０３０７】
得られたＣａＰ複合微粒子をさらに６０℃で乾燥させて、ポリエチレン製カプセルに入れた上で、Ａｇａｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＬＴＤ製のエポキシ樹脂中に包埋した。次に、ウルトラミクロトーム用ダイヤモンドナイフ（住友電工社製、品番：ＳＫ３０４５）用いて、当該エポキシ樹脂を厚さ１００ｎｍに切断して切片を作製した。当該切片を透過型電子顕微鏡（ＰＨＩＬＩＰＳ社製、品番：ＣＭ１２０）を用いて観察した。結果を図２４に示す。図２４は本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。なお、図２４において（ａ）はＣａＰ複合微粒子１個全体を示しており、（ｂ）はＣａＰ複合微粒子の中に形成された空間の壁面を示している。当該空間はＣａＰ複合微粒子を得る前のＷ／Ｏ／Ｗ型分散の状態のとき、油滴中に分散していた水の滴に由来するものである。
【０３０８】
図２４に示すように、球状ＣａＰが外表面を均一に被覆し、また、ロッド状ＣａＰが内表面を均一に被覆しており、任意の物質としてポリ乳酸が包含されているＣａＰ複合微粒子が得られたことが確認できた。また、当該複合粒子の粒子径は約１０μｍであった。
【０３０９】
〔実施例１９：ＣａＰ複合微粒子の作製６〕
本実施例では、表面がＣａＰで被覆され、かつ内部にＣａＰが分散したＣａＰ複合微粒子を作製した。
【０３１０】
まず、ＣａＰが０．６６重量％、ポリ乳酸が２質量％の固形分濃度になるように、ジクロロメタン中にポリ乳酸（分子量５，０００）及び実施例１４で得たポリ乳酸修飾ＣａＰを加えて懸濁液を得た。サンプル瓶（５０ｍｌ）に、得られた懸濁液を２．５ｍｌ計り取り、当該サンプル瓶に、実施例１で得た球状ＣａＰを０．１ｇ含む水（２５ｍｌ）を加えた。次に、当該サンプル瓶を撹拌した。これにより分散体を得た。
【０３１１】
次に、得られた分散体を室温で２４時間放置することでジクロロメタンを蒸発させた。次に、６０℃で２４時間乾燥させることによって、水分を蒸発させた。これにより、ＣａＰ複合微粒子を得た。
【０３１２】
得られたＣａＰ複合微粒子を６０℃で乾燥させて、ポリエチレン製カプセルに入れた上で、Ａｇａｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＬＴＤ製のエポキシ樹脂中に包埋した。次に、ウルトラミクロトーム用ダイヤモンドナイフ（住友電工社製、品番：ＳＫ３０４５）用いて、当該エポキシ樹脂を厚さ１００ｎｍに切断して切片を作製した。当該切片を透過型電子顕微鏡（ＰＨＩＬＩＰＳ社製、品番：ＣＭ１２０）を用いて観察した。この結果を図２５に示す。図２５は本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。本実施例で得られたＣａＰ複合微粒子は、外表面が球状ＣａＰで均一に被覆され、また、ロッド状ＣａＰが内部に分散していることが確認できた。また、当該ＣａＰ複合微粒子の粒子径は約１０μｍであった。
【０３１３】
〔実施例２０：実施例２で安定な分散体が得られなかった油を用いた分散体の作製２〕
本実施例は、実施例２で安定な分散体が得られなかった油であるジクロロメタンに、カルボニル基を有する高分子化合物であるポリエチレンテレフタレート、ポリメタクリル酸メチル、ポリ酢酸ビニルを混合して分散体の形成を試みた。また、比較としてカルボニル基を持たない高分子であるポリスチレンを用いて同様の検討を行なった。
【０３１４】
まず、ジクロロメタン中に、各高分子をジクロロメタンに対して１質量％の濃度で溶解させた。なお、分散剤として、実施例１で得た球状ＣａＰを用い、油として上記高分子化合物を溶解したジクロロメタンを用いた以外は、実施例２と同じ操作を行ない分散体の作製を試みた。この結果を図２６に示す。図２６は本実施例で得た分散体を観察した結果を示す図であり、（ａ）はポリエチレンテレフタレートを用いた場合の結果を示し、（ｂ）はポリメタクリル酸メチルを用いた場合の結果を示し、（ｃ）はポリ酢酸ビニルを用いた場合の結果を示し、（ｄ）はポリスチレンを用いた場合の結果を示す。
【０３１５】
図２６に示すように、カルボニル基を持たない高分子であるポリスチレンを用いた場合には、粗大な液滴が観察され、安定な分散体が得られなかった。一方、カルボニル基を有する高分子であるポリエチレンテレフタレート、ポリメタクリル酸メチル、ポリ酢酸ビニルを用いることで安定な分散体が得られた。
【産業上の利用可能性】
【０３１６】
本発明に係る分散体は、生体親和性が高いＣａＰのみを分散剤として用いており、さらに、ＣａＰ以外の界面活性剤等を含んでいない。また、本発明に係るＣａＰ中空粒子、ＣａＰＣａＰ多孔質体、複合微粒子は、生体親和性が高い。よって、薬物担体、細胞培養材料、医療用材料、歯科用材料等の生体用材料として好適に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０３１７】
【図１】実施例１で得られたＣａＰを走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図２】実施例３で得られた分散体を観察した結果を示す図である。
【図３】実施例４で得られた分散体を光学顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図４】実施例４で得られた分散体の油滴サイズの分布を測定した結果を示す図である。
【図５】実施例５で得られた分散体を、作製後２４時間後に観察した結果を示す図である。
【図６】実施例５で得られた分散体を、作製後２４時間後に、光学顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図７】実施例６で、分散体の溶剤のｐＨを下げて、分散質を集合させ、さらに、ｐＨを上げて当該分散質が集合した後の液体を再分散させる検討を行なった結果を示す図である。
【図８】実施例７で得られたＣａＰ多孔質体を、走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図９】実施例８で得られた分散体を光学顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１０】実施例８で得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１１】実施例９で得られたＣａＰ複合微粒子を、走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１２】実施例１０で得られたＣａＰ複合微粒子を、走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１３】実施例８で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。
【図１４】実施例１１で得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１５】実施例１１で得られたＣａＰ複合微粒子の粒子径とポリ乳酸の分子量との関係を示す図である。
【図１６】実施例１２で得られたＣａＰ複合微粒子を走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１７】実施例１２で得られたＣａＰ複合微粒子の粒子径とポリ乳酸濃度との関係を示す図である。
【図１８】ＣａＰ複合微粒子に対する細胞接着性を観察した結果を示す図である。
【図１９】ポリ乳酸修飾ＣａＰをジクロロメタンに加えた様子を観察した結果を示す図である。
【図２０】実施例１４で得られた分散体を観察した結果を示す図である。
【図２１】実施例１４で得られた分散体の溶剤のｐＨを下げて、分散質を集合させ、さらに、ｐＨを上げて当該分散質が集合した後の液体を再分散させる検討を行なった結果を示す図である。
【図２２】実施例１６で得られた分散体を観察した結果を示す図である。
【図２３】実施例１６で得られた分散体の溶剤のｐＨを下げて、分散質を集合させ、さらに、ｐＨを上げて当該分散質が集合した後の液体を再分散させる検討を行なった結果を示す図である。
【図２４】実施例１８で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。
【図２５】実施例１９で得られたＣａＰ複合微粒子の断面を、透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果を示す図である。
【図２６】実施例２０で得られた分散体を観察した結果を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体であって、
上記疎水性物質は、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質であることを特徴とする分散体。
【請求項２】
上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、飽和脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項３】
上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、ミリスチン酸メチルであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項４】
上記アルカンが、炭素数５以上３０以下のアルカンからなる群から選択される少なくとも一つ以上のアルカンであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項５】
上記アルカンが、ドデカン及び／又はヘキサンであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項６】
上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、カルボニル基を有する生分解性ポリマーであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項７】
上記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸であることを特徴とする請求項６に記載の分散体。
【請求項８】
上記リン酸カルシウムが、平均粒子径１ｎｍ以上１０００ｎｍ以下のリン酸カルシウムであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項９】
上記リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイトであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項１０】
上記リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイトの焼結体であることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項１１】
上記親水性液体又は上記疎水性物質を分散媒として、当該分散媒中に第１の滴及び第２の滴を含む分散体であり、
上記第１の滴が、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち上記分散媒ではない方を上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記分散媒中に分散しているものであり、
上記第２の滴が、上記分散媒が上記親水性液体であるときは上記親水性液体を、上記分散媒が上記疎水性物質であるときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記第１の滴中に分散しているものであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項１２】
親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体の製造方法であって、
カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、親水性液体と、リン酸カルシウムとを混合する工程を含むことを特徴とする分散体の製造方法。
【請求項１３】
上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、
上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方のものの中に分散している第１の分散体を製造する第１混合工程と、
上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を製造する第２混合工程と、を含むことを特徴とする請求項１２に記載の分散体の製造方法。
【請求項１４】
カルボニル基を有する飽和有機化合物を、予め混合した疎水性物質を用いることを特徴とする請求項１２又は１３に記載の分散体の製造方法。
【請求項１５】
親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを含み、上記親水性液体及び上記疎水性物質の内、いずれか一方を分散媒とし、他方を分散質とし、リン酸カルシウムを分散剤とする分散体に、酸性化合物を混合することを特徴とする分散質の集合方法。
【請求項１６】
親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを含み、上記親水性液体及び上記疎水性物質の内、いずれか一方を分散媒とし、他方を分散質とし、リン酸カルシウムを分散剤とする分散体に、酸性化合物を混合することによって、上記分散質が集合した液体に、アルカリ性化合物を混合することを特徴とする分散質の再分散方法。
【請求項１７】
下記の(i)及び(ii)の工程を含むことを特徴とするリン酸カルシウム中空粒子の製造方法：
(i)親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
(ii)上記分散体を焼成する工程。
【請求項１８】
上記(ii)の工程の前に、
(iii)上記分散体を乾燥する工程
を含むことを特徴とする請求項１７に記載のリン酸カルシウム中空粒子の製造方法。
【請求項１９】
請求項１７又は１８に記載の製造方法によって得られたリン酸カルシウム中空粒子。
【請求項２０】
下記の(iv)〜(vi)の工程を含むことを特徴とするリン酸カルシウム多孔質体の製造方法：
(iv)親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
(v)上記分散体中に分散している滴を密集させる工程；
(vi)密集した上記滴を焼成する工程。
【請求項２１】
上記(vi)の工程の前に、
(vii)上記分散体を乾燥する工程
を含むことを特徴とする請求項２０に記載のリン酸カルシウム多孔質体の製造方法。
【請求項２２】
請求項２０又は２１に記載の製造方法によって得られたリン酸カルシウム多孔質体。
【請求項２３】
任意の物質がリン酸カルシウムで被覆されてなるリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法であって、下記の(viii)及び(ix)の工程を含むことを特徴とするリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法：
（viii）親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
（ix）上記分散体を乾燥させる工程。
【請求項２４】
上記(viii)の工程において、上記任意の物質を、上記親水性液体又は上記疎水性物質に予め混合することを特徴とする請求項２３に記載のリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法。
【請求項２５】
上記(viii)の工程で製造する上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、
上記(viii)の工程が、
上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方の中に分散する第１の分散体を形成する第１混合工程と、
上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を形成する第２混合工程と、
を含む工程であり、
上記第１混合工程において、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち少なくとも一方に、上記任意の物質を予め混合させておくことを特徴とする請求項２３に記載のリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法。
【請求項２６】
請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の製造方法によって得られたリン酸カルシウム複合微粒子。
【請求項２７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の分散体を含むことを特徴とする生体用材料。
【請求項２８】
請求項１９に記載のリン酸カルシウム中空粒子を含むことを特徴とする生体用材料。
【請求項２９】
請求項２２に記載のリン酸カルシウム多孔質体を含むことを特徴とする生体用材料。
【請求項３０】
請求項２６に記載のリン酸カルシウム複合微粒子を含むことを特徴とする生体用材料。
【請求項３１】
請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の生体用材料を含むことを特徴とする薬物担体。
【請求項３２】
請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の生体用材料を含むことを特徴とする細胞培養材料。
【請求項３３】
請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の生体用材料を含むことを特徴とする医療用材料。
【請求項３４】
請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の生体用材料を含むことを特徴とする歯科用材料。
【請求項１】
親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体であって、
上記疎水性物質は、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質であることを特徴とする分散体。
【請求項２】
上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、飽和脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項３】
上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、ミリスチン酸メチルであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項４】
上記アルカンが、炭素数５以上３０以下のアルカンからなる群から選択される少なくとも一つ以上のアルカンであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項５】
上記アルカンが、ドデカン及び／又はヘキサンであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項６】
上記カルボニル基を有する飽和有機化合物が、カルボニル基を有する生分解性ポリマーであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項７】
上記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸であることを特徴とする請求項６に記載の分散体。
【請求項８】
上記リン酸カルシウムが、平均粒子径１ｎｍ以上１０００ｎｍ以下のリン酸カルシウムであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項９】
上記リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイトであることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項１０】
上記リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイトの焼結体であることを特徴とする請求項１に記載の分散体。
【請求項１１】
上記親水性液体又は上記疎水性物質を分散媒として、当該分散媒中に第１の滴及び第２の滴を含む分散体であり、
上記第１の滴が、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち上記分散媒ではない方を上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記分散媒中に分散しているものであり、
上記第２の滴が、上記分散媒が上記親水性液体であるときは上記親水性液体を、上記分散媒が上記疎水性物質であるときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記第１の滴中に分散しているものであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の分散体。
【請求項１２】
親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体の製造方法であって、
カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、親水性液体と、リン酸カルシウムとを混合する工程を含むことを特徴とする分散体の製造方法。
【請求項１３】
上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、
上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方のものの中に分散している第１の分散体を製造する第１混合工程と、
上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を製造する第２混合工程と、を含むことを特徴とする請求項１２に記載の分散体の製造方法。
【請求項１４】
カルボニル基を有する飽和有機化合物を、予め混合した疎水性物質を用いることを特徴とする請求項１２又は１３に記載の分散体の製造方法。
【請求項１５】
親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを含み、上記親水性液体及び上記疎水性物質の内、いずれか一方を分散媒とし、他方を分散質とし、リン酸カルシウムを分散剤とする分散体に、酸性化合物を混合することを特徴とする分散質の集合方法。
【請求項１６】
親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを含み、上記親水性液体及び上記疎水性物質の内、いずれか一方を分散媒とし、他方を分散質とし、リン酸カルシウムを分散剤とする分散体に、酸性化合物を混合することによって、上記分散質が集合した液体に、アルカリ性化合物を混合することを特徴とする分散質の再分散方法。
【請求項１７】
下記の(i)及び(ii)の工程を含むことを特徴とするリン酸カルシウム中空粒子の製造方法：
(i)親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
(ii)上記分散体を焼成する工程。
【請求項１８】
上記(ii)の工程の前に、
(iii)上記分散体を乾燥する工程
を含むことを特徴とする請求項１７に記載のリン酸カルシウム中空粒子の製造方法。
【請求項１９】
請求項１７又は１８に記載の製造方法によって得られたリン酸カルシウム中空粒子。
【請求項２０】
下記の(iv)〜(vi)の工程を含むことを特徴とするリン酸カルシウム多孔質体の製造方法：
(iv)親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
(v)上記分散体中に分散している滴を密集させる工程；
(vi)密集した上記滴を焼成する工程。
【請求項２１】
上記(vi)の工程の前に、
(vii)上記分散体を乾燥する工程
を含むことを特徴とする請求項２０に記載のリン酸カルシウム多孔質体の製造方法。
【請求項２２】
請求項２０又は２１に記載の製造方法によって得られたリン酸カルシウム多孔質体。
【請求項２３】
任意の物質がリン酸カルシウムで被覆されてなるリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法であって、下記の(viii)及び(ix)の工程を含むことを特徴とするリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法：
（viii）親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程；
（ix）上記分散体を乾燥させる工程。
【請求項２４】
上記(viii)の工程において、上記任意の物質を、上記親水性液体又は上記疎水性物質に予め混合することを特徴とする請求項２３に記載のリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法。
【請求項２５】
上記(viii)の工程で製造する上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第１の滴が分散しており、上記第１の滴中に第２の滴が分散している分散体であり、
上記(viii)の工程が、
上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第２の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方の中に分散する第１の分散体を形成する第１混合工程と、
上記第１の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第１の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第１の滴が、上記分散媒中に分散する第２の分散体を形成する第２混合工程と、
を含む工程であり、
上記第１混合工程において、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち少なくとも一方に、上記任意の物質を予め混合させておくことを特徴とする請求項２３に記載のリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法。
【請求項２６】
請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の製造方法によって得られたリン酸カルシウム複合微粒子。
【請求項２７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の分散体を含むことを特徴とする生体用材料。
【請求項２８】
請求項１９に記載のリン酸カルシウム中空粒子を含むことを特徴とする生体用材料。
【請求項２９】
請求項２２に記載のリン酸カルシウム多孔質体を含むことを特徴とする生体用材料。
【請求項３０】
請求項２６に記載のリン酸カルシウム複合微粒子を含むことを特徴とする生体用材料。
【請求項３１】
請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の生体用材料を含むことを特徴とする薬物担体。
【請求項３２】
請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の生体用材料を含むことを特徴とする細胞培養材料。
【請求項３３】
請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の生体用材料を含むことを特徴とする医療用材料。
【請求項３４】
請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の生体用材料を含むことを特徴とする歯科用材料。
【図４】
【図１５】
【図１７】
【図１】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１６】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図１５】
【図１７】
【図１】
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【図３】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１６】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【公開番号】特開２００８−１５６２１３（Ｐ２００８−１５６２１３Ａ）
【公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２９０１７７（Ｐ２００７−２９０１７７）
【出願日】平成１９年１１月７日（２００７．１１．７）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【出願人】（８０３００００５６）財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 (341)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月７日（２００７．１１．７）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【出願人】（８０３００００５６）財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 (341)
【Ｆターム（参考）】
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