説明

制御放出の製剤処方または食品処方およびその製造方法

本発明は、グリコーゲンと多糖類の混合物に分散させた少なくとも一つの活性製剤または食品の成分を含有する制御放出製剤または食品の処方ならびにその製造方法に関する。本発明はまた、グリコーゲンと多糖類の混合物で表わされる徐放系ならびに徐放製剤または食品の処方の製造への使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、制御放出の製剤処方または食品処方およびその製造方法に関する。
【0002】
特に、本発明は、グリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの製剤または食品の活性成分を含有する制御放出の製剤処方または食品処方およびその製造方法に関する。
【0003】
より詳細には、本発明はまた、グリコーゲンと多糖類の混合物により表わされる制御放出系に関する。
【背景技術】
【0004】
薬物投与用の製剤の形態または処方は、活性製剤成分に加えて賦形剤として既知の補助物質を含有する。同様に、これら賦形剤は、以後食品活性成分と称する機能物質(ビタミン、エネルギー付与物質、タンパク質等)を含有する食品処方を構成する栄養補助食品に含まれる。本明細書における活性成分という用語は、特記しない限り、製剤および/または食品の活性成分を区別することなく意味するものとして用いる。同様に、形態または処方という用語は、さらに特定しない限り、製剤および/または食品の形態または処方を区別することなく意味するものとして使用される。
【0005】
賦形剤は、製剤処方もしくは食品処方の製造、保存および使用の方法において様々な重要な役割を果たす。
【0006】
これらの役割に応じて、賦形剤が充填用賦形剤、生産用賦形剤、保存用賦形剤、体裁用賦形剤および放出用賦形剤に分類される。
【0007】
充填剤としての役割を果たす賦形剤は、処方の体積を増大するのに用いる希釈剤、水分を吸収し、保持するのに用いる吸収剤、ならびにガス、毒素およびバクテリアを吸着するのに用いる吸着剤を含む。
【0008】
生産の役割を果たす賦形剤は、粉末が錠剤機のダイスまたはポンチに接着するのを防止する錠剤の調製に用いる潤滑剤、処方に緊密さを与える結合剤、粉末の流動を改善する流動促進剤、可塑剤および粘度調整剤である。
【0009】
保存の役割を果たす賦形剤は、処方が化学的、物理的、微生物学的、毒物学的および治療的特徴に関して安定であることを確実にするのに有用である。これら賦形剤は、微生物の成長を防ぐ抗生物質、活性成分の酸化劣化を減少する酸化防止剤、および活性成分を劣化する反応を触媒することができる金属を錯化するキレート剤を含む。
【0010】
体裁の役割を果たす賦形剤は、処方を使用者により魅惑的にするために使用され、香味料、甘味料および着色料を含む。
【0011】
活性成分の放出の役割を果たす賦形剤の中で、本発明者らは、生体液と接触した後処方の離解を促進すると、活性成分の時間調整放出を得るために被覆物質またはマトリックスとして用いるポリマーとを区別する。
【0012】
植物起源の化学的に修飾された多糖類、例えば澱粉およびその成分(アミロースおよびアミロペクチン)が、その非毒性および生分解性特性のため、近年著しく受け入れられている。
【0013】
米国特許第5,456,921号は、活性成分と、エピクロルヒドリンまたは2,3−ジブロモプロパノールで架橋するアミロースから得た架橋ポリマーとの混合物を含有する除放製剤形態を開示する。
【0014】
国際公開第98/35992号は、高アミロース含量を有する澱粉を基にした除放賦形剤の製造方法を開示し、ゼラチン化工程、架橋工程、脱塩工程、熱処理工程、最後に徐放賦形剤の乾燥工程を備える。
【0015】
米国特許第6,607,748号は、架橋工程をゼラチン化工程の前に行う上記と同様の方法を開示し、また如何にしてより小量の試薬をこのような方法で用いるか、優れた徐放特性を有する材料を得るかを記載する。
【0016】
徐放経口処方の調製に用いる賦形剤の他の例は、例えば微結晶性セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのようなセルロース、キサンタンゴム、様々な品質のカラゲナン等のような他の親水性多糖類を含む。
【0017】
欧州特許第662,322号は、80mg/mL以下の溶解度を有する活性成分と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体と、ラクトースおよびプロピレングリコールのポリオキシアルキレン誘導体のような侵食を変性することができる薬品とを、結合剤および潤滑剤のような他の不活性材料に加えて含む制御放出製剤を開示する。
【0018】
国際公開第00/59477号は、一つ以上の活性成分と、予備ゼラチン化澱粉と、セルロースの誘導体から主に選択され、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロプロピルセルロースで表わされた一つ以上の親水性ポリマーとを含む制御放出製剤を開示する。
【0019】
国際公開第2009/083561号は、少なくとも一つのグリコーゲンおよび少なくとも一つのアルギン酸塩を含有するマトリックスに分散した少なくとも一つの活性成分をアルカリ土類金属塩とともに含む制御放出製剤処方を開示する。これはまた、徐放賦形剤、その製造方法およびその徐放製剤処方の調製への使用に関する。これは、アルギン酸塩の塩をアルカリ土類金属塩とともに用いた特定の製造方法を使用することによるヒドロゲルの形成を記載する。
【0020】
国際公開第2006/061142号は、活性成分を少なくとも一つの親水性カルボン酸塩ポリマーで被覆し、このようにして得た活性成分を脂質化合物で顆粒化し、このようにして得た顆粒を少なくとも一つの親水性の天然ポリマーと混合する工程を備えた経口分散可能な固体製剤処方の製造方法を開示する。従って、これは、活性成分を長期間、通常少なくとも6時間にわたり実質的にゼロ次の動力学で放出する制御放出製剤に関するものではなく、薬剤を1.5分未満の期間で口内に放出する経口的に分散可能な処方に関する。
【0021】
グリコーゲンは、主に動物起源の多糖類であり、5〜10個のグルコース単位ごとにα−1−6グルコシド結合によって形成した分岐鎖を有する主としてα−1−4グルコシド結合によって結合したD−グルコースの分子を含有する。グリコーゲンにおける分岐鎖数および分岐度は、得られる動物種によって異なる。天然グリコーゲンの分子量は、10〜10ダルトン程度である。天然グリコーゲンにおいて、タンパク質にグリコゲニン、すなわち細胞グリコーゲン合成の処理に関連する酵素が常に結合されている。
【0022】
業務用グリコーゲンの品質は、残留タンパク質(窒素の量に関して測定、ppmとして表す)および還元糖が多少の量で存在するかどうかに依存する。欧州特許第654,048号は、減少量の窒素および還元糖を有する高品質のグリコーゲン誘導体を開示する。
【0023】
グリコーゲンは、皮膚軟化剤(特開1987−178505号公報に記載)として、化粧品部門における水和剤(特開1988−290809号公報に記載)として、食品部門における添加剤として、また点眼溶液における湿潤剤および潤滑剤(国際公開99/47120号に記載)として使用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0024】
出願人は、当業界で既知の持続放出製剤が多数の不利な点を有することに注目した。
【0025】
第一の不利な点は、放出プロフィールがしばしばゼロ次動力学の理想プロフィール(即ち、放出が一定速度)から変化し、初期に極めて高い放出速度がその後減少するか、初期に極めて低い放出速度がその後上昇するか、または予想不可能に変化する速度があることが観測されたことにある。
【0026】
第二の不利な点は、工業生産製剤において適当な硬度および脆性特性を得るために、放出動力学をさらに予測不可能に変更するさらなる賦形剤の添加をしばしば必要とすることにある。
【0027】
第三の不利な点は、活性成分が完全に放出および吸収されず、製剤または食品の形態がその中に存在する活性成分の20%w/wを超えるまでしばしば留保し、従って製剤または食品形態の有効性の損失およびコストの上昇をもたらすことにある。
【0028】
驚くべきことに、出願人は、グリコーゲンと多糖類、好ましくはセルロースまたはガムの活性成分の存在下における混合物が、上記の不利な点を克服する制御放出製剤または食品処方を得ることを可能とすることを見出した。
【0029】
従って、本発明は、グリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する制御放出製剤または食品の処方に関する。
【0030】
「制御放出製剤または食品の処方」という用語は、活性成分の徐放を消化管において延長した期間、通常少なくとも1時間、好ましくは少なくとも3時間、より好ましくは少なくとも6時間にわたって達成する経口投与用の固形製剤を意味する。
【課題を解決するための手段】
【0031】
出願人は、本発明に係る製剤または食品の処方が、活性成分を実質的にゼロ次、即ち、濃度と無関係に時間とともに一定である放出動力学で放出することを可能とすることを見出した。
【0032】
さらに出願人はまた、本発明に係る製剤処方が、例えば希釈剤、結合剤および/または可塑剤のようなこの目的に従来使用された賦形剤の添加を必要とすることなく工業生産に適した硬度および脆性特性を示すことを観測した。
【0033】
出願人はまた、検討中の投与期間の間に本発明に係る製剤処方が、その中に存在する活性成分をほぼ完全に、即ちほぼ100%w/wで放出することができることを観測した。
【0034】
最後に、出願人は、活性成分の放出が12時間,24時間またはそれ以上の期間中に起こり、従って一日に一回の投与を可能としたことを観測した。
【0035】
好ましくは、本発明の処方が、血液または標的組織における活性成分のレベルを2時間以上、より好ましくは4時間以上、最も好ましくは8時間以上の治療範囲内で維持する。
【0036】
別の態様において、本発明はまた、グリコーゲンと多糖類の混合物を含有する制御放出製剤または食品の処方の調製用の賦形剤に関する。
【0037】
さらなる態様において、本発明は、グリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する製剤または食品の形態を製造する方法に関するもので、
前記グリコーゲンおよび多糖類を前記活性成分と混合する工程と、
所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える。
【0038】
好ましくは、製剤または食品の形態を製造する方法は、
(i)前記グリコーゲンおよび多糖類を前記活性成分と混合する工程と、
(ii)前記工程(i)で得た組成物を顆粒化し、生成した顆粒を乾燥する工程と、
(iii)前記工程(ii)で得た顆粒を流動促進剤と混合する工程と、
(iv)前記工程(iii)で得た組成物を潤滑剤と混合する工程と、
(v)所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える。
【0039】
有利に、製剤または食品の形態を製造する方法は、
(a)前記グリコーゲンを流動促進剤と混合する工程と、
(b)前記工程(a)の組成物を前記活性成分および多糖類と混合する工程と、
(c)前記工程(b)の組成物を潤滑剤と混合する工程と、
(d)所望の製剤または食品の形態を製造する工程とを備える。
【0040】
出願人は、本発明に係る製造方法が、経済的に便利で、産業上の利用に容易に適合し、高い再現性を提供し、優れた放出プロフィールを有する、例えば錠剤のような製剤形態または例えば栄養補助食品のような食品形態を製造することを可能とすることを観測した。
【図面の簡単な説明】
【0041】
【図1】錠剤C1と比較した実施例1における錠剤1,2および3の放出プロフィールを示す。
【図2】錠剤C1と比較した実施例2における錠剤4,5および6の放出プロフィールを示す。
【図3】錠剤C1と比較した実施例3における錠剤7,8および9の放出プロフィールを示す。
【図4】錠剤C1と比較した実施例4における錠剤10および11の放出プロフィールを示す。
【図5】錠剤C2と比較した実施例5における錠剤12から15の放出プロフィールを示す。
【図6】錠剤C3と比較した実施例6における錠剤16の放出プロフィールを示す。
【図7】実施例8における錠剤17および18の放出プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【0042】
特に、本発明は、グリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する制御放出製剤または食品の処方に関する。
【0043】
本発明に用いるグリコーゲンは、動物または菌類から抽出し得る天然グリコーゲンから得られる。軟体動物、特にイガイ(Mytilus edulisおよびMytilus gallus provincialis)が特に有用なグリコーゲンの供給源である。その理由は、これらが低コストで大量に入手でき、相当量のグリコーゲン(平均2.5〜3.9重量%)を含有するからである。グリコーゲンの他の天然供給源は、他の二枚貝軟体動物、例えばハマグリ、カキ、数種の腹足類動物または海カタツムリ、並びにカサガイ(Crepidula fomicata、スリッパーカサガイ)ならびに肝臓および筋肉のようなグリコーゲンの豊富な脊椎動物の器官を含む。
【0044】
本発明に用いるグリコーゲンは、抽出処理で得られるようなものを使用するか、またはその後の精製工程において処理することができる。すでに言及されるように、業務用グリコーゲンの品質はタンパク質残渣(ppmとして示される窒素の量に関して測定)および還元糖の多少の量の存在に由来する。
【0045】
本発明の目的のため、低い還元糖および窒素の含有量を有するグリコーゲンを使用するのが好ましい。本発明で好適に用いる業務用製品の例は、Sigma−Aldrich社が生産し、流通させるグリコーゲンである。
【0046】
本発明に用いるグリコーゲンは、F. D. Snell and Snell, “Colorimetric Methods of Analysis”, New York, 1954, vol. III, p. 204の方法を使用して測定した1重量%未満、より好ましくは0.25重量%未満の還元糖を含有するのが好ましい。
【0047】
本発明に用いるグリコーゲンは、ケルダール法を使用して測定した3,000ppm未満の窒素、より好ましくは1,000未満、さらにより好ましくは100ppm未満の窒素を含有するのが好ましい。
【0048】
好ましくは、本発明に用いるグリコーゲンは、A.C.R.A.F.S.p.A.社が生産し、流通させ、かつ欧州特許第654048B1号に記載された精製処理を用いて得られた除タンパク質のグリコーゲンの商品名Polglumyt(商標)のグリコーゲンである。
【0049】
本発明に用いる多糖類は、例えば微結晶性セルロースのようなセルロース;メチルセルロース、エチルセルロースおよびプロピルセルロースのようなアルキルセルロース;ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびヒドロキシペンチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース;ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシイソプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロースおよびヒドロキシフェニルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルメチルセルロース;ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース;カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースおよびカルボキシプロピルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース;キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、ジェランゴムおよびghattiゴムのようなゴム;κ−カラゲナン、λ−カラゲナンおよびι−カラゲナンのようなカラゲナン;カロブゴム、タラゴムおよびグアーゴムのようなマンナン;ならびに寒天、ペクチン、イヌリン、キトサンおよびキチン質のような他の親水性多糖類によって代表される。
【0050】
本発明に用いる多糖類は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース類;およびのキサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、ジェランゴム、ghattiゴムようなゴム類からなる群から選択されるのが好ましい。
【0051】
本発明に用いる多糖類は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびキサンタンゴムからなる群から選択されるのが有利である。
【0052】
好ましくは、本発明に用いる多糖類は、20℃で2%w/v水溶液に関連して100〜100,000mPa.s、好ましくは10,000〜100,000mPa.sの粘度を有するセルロース、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。
【0053】
本発明に係る処方の調製に際し、グリコーゲンと多糖類との重量比は、好ましくは10:1から1:5、より好ましくは5:1から1:2、さらにより好ましくは3:1から1:1である。
【0054】
本発明に用いる製剤または食品の活性成分は、経口投与し得る活性成分の群から選択される。本発明は、12時間を越える、好ましくは24時間以上の期間にわたって制御投与を必要とする活性成分が特に有用である。
【0055】
製剤の活性成分の有用な例は、鎮痛剤、解熱剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、不安緩解剤、抗炎症薬、制酸剤、血管拡張剤、血管収縮剤、刺激剤、鬱血除去剤、抗凝血剤、抗不整脈剤、低血糖剤、利尿剤、抗うつ剤、気管支喘息治療剤、制吐剤、抗高血圧剤、鎮痙剤、抗腫瘍剤、ホルモン、筋弛緩剤、防腐剤、抗真菌剤、免疫賦活剤、免疫抑制剤、抗片頭痛剤、抗パーキンソン剤、ペプチド、生体起源の薬物および生物学的に同様の薬物を含む群から選択される。
【0056】
「生体起源の薬物」という語句は、植物または他の生物学的供給源から得た活性成分およびその合成誘導体を意味する。
【0057】
「生物学的に同様の薬物」という語句は、販売許可を与えられた参考製剤製品に類似することを主張した新規生物学的薬物を意味する。
【0058】
食品の活性成分の有用な例は、ビタミン、ミネラルおよび植物エキス、直鎖および分岐鎖アミノ酸の混合物ならびに生物工学的産物を含む群から選択される。
【0059】
「生物工学的産物」という語句は、生物工学技術、例えば組み換えDNA技術、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)技術等によって得られた産物を意味する。
【0060】
本発明で好適に用いる製剤の活性成分の特定例は、イブプロフェン、パラセタモール、プルリフロキサシン、レボセチリジン二塩酸塩、ロラゼパム、ナプロキセン、塩酸ラニチジン、イソソルビド、硝酸ナファゾリン、ピラセタム、塩酸チクロピジン、塩酸プロパフェノン、グリメピリド、フロセミド、ベラパミル、塩酸トラゾドン、フルニソリド、ジメニドリナート、ジクロフェナクおよびその塩、シプロフロキサシン、オメプラゾール、フルルビプロフェン、ビンダリット、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、レボドパ、トラマドール、モルヒネならびにコデインである。
【0061】
本発明で好適に用いる食品の活性成分の特定例は、カルシウム、リン、マグネシウム、亜鉛、鉄、セリン、グルタミン、アルギニン、ビタミンC、ビタミンA、B群のビタミン、パントテン酸、葉酸、ビタミンD、ビタミンK、ナイアシン、プロリン、グルコサミン、硫酸コンドロイチン、レスベラトロール、オクタコサノールのようなポリコサノール、リポ酸、メラトニン、ならびにハルパゴフィト、ボスウェリア、エキナセア、イチョウ、ニンニク、オトギリソウおよびコケモモの抽出物である。
【0062】
本発明に係る製剤または食品の処方を製造する際に用いる活性成分の量は、好ましくは製剤形態の総量に対し3重量%から60重量%、より好ましくは10重量%から50重量%、さらにより好ましくは20重量%から50重量%である。
【0063】
本発明に係る製剤または食品の形態を、製剤または食品の活性成分の制御経口投与に有用なあらゆる組成物、例えば錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤で表わすことができる。
【0064】
本発明に係る製剤または食品の形態はまた、他の製薬学的に許容し得る賦形剤を本発明に係る制御放出賦形剤と共に含有することができる。
【0065】
製薬学的に許容し得る賦形剤という語句は、あらゆる特定の限定なしに、生体へ投与すべき製薬組成物の調製に適したあらゆる材料を含むと理解される。すでに論述したように、実行する役割に応じて、賦形剤は(i)充填用賦形剤、(ii)生産用賦形剤、(iii)保存用賦形剤および(iv)体裁用賦形剤に分類される。当業界で既知のこれら材料は、例えば(i)希釈剤、吸収剤、吸着剤、充填剤および湿潤剤、(ii)潤滑剤、結合剤、流動促進剤、可塑剤および粘度改質剤、(iii)防腐剤、抗菌剤、酸化防止剤およびキレート剤ならびに(iv)香味料、甘味料および着色剤である。
【0066】
本発明に係る製剤または食品の形態は、(i)少なくとも一つの活性成分と、(ii)グリコーゲンと多糖類の混合物を含有する制御放出系と、(iii)流動促進剤および潤滑剤を含む群から選択した少なくとも一つの生産用賦形剤とを含有する錠剤であるのが好ましい。
【0067】
流動促進剤を添加して、製剤または食品の形態を調製する工程の間で粉末を改善し、それを均質にし且つ流動を一定にする。潤滑剤を添加して、製剤または食品の形態を生産するのに用いた型、例えば諸成分を圧縮するのに用いたポンチから前記形態の排除を促進する。
【0068】
流動促進剤を、コロイドシリカ、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムおよびタルクを含む群から選択するのが有利である。好ましい流動促進剤は、コロイドシリカである。
【0069】
潤滑剤を、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムのような脂肪酸およびそれらの塩;例えばステアリルアルコール、ステアリン酸アルコールおよびセチルアルコールのような長鎖アルコール;ならびに、例えばグリセリルベヘネートのようなグリセリドを含む群から選択するのが有利である。好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムである。
【0070】
本発明はまた、上述したようなグリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する製剤または食品の形態の製造方法を包含する。
【0071】
従って、本発明は、グリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する製剤または食品の形態の製造方法からなり、
前記グリコーゲンおよび多糖類を前記活性成分と混合する工程と、
所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える。
【0072】
製剤または食品の形態は、錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤を含む群から選択されるのが有利である。
【0073】
好ましくは、前記製剤または食品の形態を製造する方法は:
(i)前記グリコーゲンおよび多糖類を前記活性成分と混合する工程と、
(ii)前記工程(i)で得た組成物を顆粒化する工程と、
(iii)前記工程(ii)で得た顆粒を流動促進剤と混合する工程と、
(iv)前記工程(iii)で得た組成物を潤滑剤と混合する工程と、
(v)所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える。
【0074】
グリコーゲンおよび多糖類を活性成分と混合する工程(i)を、流動床造粒機において実施するのが好ましい。その後、顆粒化工程(ii)を、同じ流動床造粒機において脱塩水を用いて実施するのが好ましい。次いで、顆粒を乾燥し、好ましくは18メッシュを通して篩別する。
【0075】
混合工程(iii)および(iv)を、生成する組成物の一定且つ均一な流動を確実にするために均質な分散体が得られるまで単一のミキサーにおいて実施するのが好ましい。
【0076】
工程(v)における最終的な製剤形態の生産を、従来の技術、好ましくは錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤を得るために使用したもので、顆粒化、乾燥、混合、粉砕、篩別、圧縮等の工程を含み得ることで実施する。
【0077】
製剤または食品の形態を製造する方法は、
(a)前記グリコーゲンを流動促進剤と混合する工程と、
(b)前記工程(a)の組成物を前記活性成分および多糖類と混合する工程と、
(c)前記工程(b)の組成物を潤滑剤と混合する工程と、
(d)所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える。
【0078】
グリコーゲンを流動促進剤と混合する工程(a)は、均質な分散物が得られるまで、第一のミキサーにおいて生成する組成物の一定且つ均一な流動を保証するように行うのが好ましい。
【0079】
混合工程(b)は、まず活性成分を多糖類と第二のミキサーで混合し、その後均一な分散物を得るために第一のミキサーから放出された工程(a)の組成物を混合することにより行うのが好ましい。
【0080】
混合工程(c)は、潤滑剤を第二ミキサーに添加、混合することにより行うのが好ましい。
【0081】
工程(d)における最終的な製剤形態の製造は、錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤を得るために好適に用いる従来の技術を使用して行い、顆粒化、乾燥、混合、粉砕、篩別、圧縮等の工程を備える場合がある。
【0082】
以下の実施例は、本発明を説明するが、それに限定するものではない。
【0083】
実施例1
錠剤1〜3の調製(発明)
表1の成分を含有する一連の錠剤1〜3を、以下の処理を用いて調製した。賦形剤2および流動促進剤を約2分間混合し、18メッシュの篩にかけた。賦形剤1をまずミキサーに装填し、その後活性成分、最後に賦形剤2および流動促進剤の混合物を加えた。組成物を約10分間混合した。次いで、混合を中断し、潤滑剤を添加した。さらに約3分間混合後、組成物をミキサーから放出し、錠剤機で圧縮した。
【0084】
活性成分、賦形剤1および賦形剤2の量を、それらの重量比が錠剤1に関して3:1:1、錠剤2に関して3:1:2、錠剤3に関して3:1:3を与えるような方法で秤量した。
【0085】
【表1】

【0086】
Polglumyt(登録商標):欧州特許第654.048に記載した方法によって調製された窒素60ppm未満および還元糖0.25重量%未満を含有するグリコーゲン。
【0087】
MethocelV K100M:米国のDow Chemical社が生産した高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース(100,000mPa.s)。
【0088】
Aerosil(登録商標):ドイツのDugussa社が生産したコロイドシリカ。
【0089】
PRUV(登録商標):ドイツのJRS Pharma社が生産したステアリルフマル酸ナトリウム。
【0090】
錠剤1〜3をパドル撹拌器(USP Apparatus 2)において以下の条件下溶解試験した:
回転速度:100rpm
媒体:pH6.0のリン酸カリウム水素緩衝剤
容器体積:1000mL
温度:37℃
UV分析:286nm
分析時間:24時間まで
【0091】
錠剤1〜3に対する溶解試験の結果を図1に示す。
【0092】
実施例2
錠剤4〜6の調製(比較)
表2の成分を含有する一連の錠剤4から6を実施例1と同様の処理に従って調製した。
【0093】
【表2】

【0094】
Avicel(登録商標)PH200:米国のFMC BioPolymer社が生産した180μmの公称寸法を有する微結晶性セルロース。
【0095】
錠剤4〜6に実施例1と同じ条件下で同じ溶解試験を施した。錠剤4〜6に対する溶解試験の結果を図2に示す。
【0096】
実施例3
錠剤7〜9の調製(比較)
表3における成分を含有する一連の錠剤7から9を、実施例1と同様の処理に従って調製した。
【0097】
【表3】

【0098】
錠剤7〜9に実施例1と同じ条件下で同じ溶解試験を施した。錠剤7〜6に対する溶解試験の結果を図3に示す。
【0099】
実施例4
錠剤10〜11の調製(比較)
表4における成分を含有する一連の錠剤10から11を実施例1と同様の処理に従って調製した。
【0100】
【表4】

【0101】
錠剤10〜11を実施例1と同じ条件下で同じ溶解試験を施した。錠剤10〜11に対する溶解試験の結果を図4に示す。
【0102】
表1〜4に示した成分の量をmgにて表示した。
【0103】
また、図1〜4の全ては、活性成分(パラセタモール)450mg、賦形剤1(Methocel K100M)150mg、流動促進剤(Aerosil)3mgおよび潤滑剤(PRUV)9mgを含有する比較錠剤C1の溶解の進展(実施例1と同じ条件下)を示す。錠剤C1は、賦形剤1をまずミキサーに加え、その後活性成分、最後に流動促進剤を加えて調製された。組成物を約10分間混合した。混合をその後中断し、潤滑剤を添加した。さらに約3分間混合した後、組成物をミキサーから放出し、錠剤機で圧縮した。表のC1における活性成分および賦形剤1の量を、その重量比が3:1を与えるような方法で秤量した。
【0104】
図1〜4に示すグラフの比較から、賦形剤1(Methocel K100M)と他の賦形剤との組み合わせが、賦形剤1のみを含有する錠剤C1で示される放出動力学を変性することが明白である。
【0105】
比較組み合わせ(錠剤4〜11)は、錠剤中に存在する活性成分の量に応じた一次動力学を特徴とする放出曲線で活性成分の初期放出の増加および直線性からの偏移の悪化を明白に示した。
【0106】
逆に、本発明に係る組み合わせ(錠剤1〜3)は、24時間にわってほぼ100%に達する活性成分の増大した総放出に加えて、錠剤に存在する活性成分の量から独立して実質的にゼロ次の動力学を特徴とする放出曲線で直線性からの偏移の減少があることを明白に示した。
【0107】
下記の表5は、表示した溶解時間で算出した錠剤C1および1〜11の線形相関係数を示す。
【0108】
【表5】

【0109】
表5におけるデータは、本発明に係る組み合わせ(錠剤1〜3)が、1の値に接近する線形相関を改善し得る唯一のものである一方、全ての比較組み合わせが錠剤C1で示した参考のものと比較して線形相関の悪化を生じることを確認した。
【0110】
本発明に係る3つの錠剤間の比較は、最適な線形相関が3:1:3の活性成分対賦形剤1対賦形剤2の重量比を含有する錠剤3で得られることを示す。
【0111】
実施例5
錠剤12〜15の調製
表6の成分を含有する一連の錠剤12〜15を、実施例1と同じ処理を用いて調製した。錠剤C2を錠剤C1と同じ処理を用いて調製した。量をmgで表示した。
【0112】
【表6】

【0113】
Methocel K100 LV:米国のDow Chemical社が生産した低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース(100mPa.s)。
【0114】
錠剤12〜15を、パドル撹拌器(USP Apparatus 2)において以下の条件下溶解試験した:
回転速度:100rpm
媒体:pH6.0のリン酸カリウム水素緩衝剤
容器体積:1000mL
温度:37℃
UV分析:286nm
分析時間:24時間まで
【0115】
錠剤12〜15および錠剤C2に対する溶解試験の結果を図5に示す。
【0116】
実施例6
錠剤16およびC3の調製
表7の成分を含有する錠剤16を実施例1の処理に従って調製した。表7の成分を含有する錠剤C3を錠剤C1に記載した処理に従って調製した。
【0117】
錠剤16における活性成分、賦形剤1および賦形剤2の量を、3:1:3の重量比が付与されるような方法で秤量した。錠剤C3における活性成分および賦形剤1の量を、3:1の重量比が付与されるような方法で秤量した。量をmgで表示した。
【0118】
【表7】

【0119】
キサンチュラル75(登録商標):米国のCP Kelco社が生産した微粒子キサンタンゴム(75μm)。
【0120】
錠剤16およびC3をBioDis撹拌器(USP Apparatus 3)において以下の条件下で溶解試験した:
浸漬率:100dpm
媒体:pH6.0のリン酸カリウム水素緩衝剤
容器体積:250mL
温度:37℃
UV分析:286nm
分析時間:14時間まで
【0121】
錠剤16およびC3に対する溶解試験の結果を図6に示す。
【0122】
図6のグラフは、賦形剤1(キサンチュラル75)および賦形剤2(Polglumyt)の組み合わせを含有する錠剤が賦形剤1のみを含有する錠剤と比較して優れた放出動力学を再度表すことを明確に示す。
【0123】
特に、比較錠剤C3は、約240分で放出動力学における急変および約15時間で80%w/wを達成する活性成分の最大放出を示す。本発明に係る錠剤16は、その代わり、約15時間でほぼ100%に達する総放出割合の増加と、直線性の著しい延長を示した。下記の表8は、表示した溶解時間で算出した錠剤C3および16の線形相関係数を示す。
【0124】
【表8】

【0125】
表8のデータは、キサンタンゴムのような親水性重合体を賦形剤1として使用する場合でも、本発明に係る組み合わせが線形相関を改善し、理論値1に接近することを確認する。
【0126】
実施例7
比較錠剤C1およびC3ならびに本発明に係る錠剤3および17にを圧縮および抽出試験を施して、その技術特徴が産業規模の生産に適しているかを評価した。
【0127】
特に、錠剤にErweka系TBH硬度計を用いる硬度の評価を施して、錠剤を調製するために錠剤機に必要とされる圧縮力、およびそれをダイスから取り除くのに必要な抽出力を評価した。また、錠剤の一部の脱離(「キャッピング」)および粘着が生じるかどうかの確認のために錠剤を検査した。
【0128】
結果を以下の表9に要約した。
【0129】
【表9】

【0130】
表9におけるデータは、錠剤C1およびC3の硬度が工業生産中に加わるストレスに耐えるのに非常に低く、圧縮力が非常に高いことを示した。また錠剤C3は、部分的キャッピングを示した。錠剤C1およびC3の工業生産は、このように可能でないが、さらに放出プロフィールを改善する更なる賦形剤の存在を必要とする。逆に、本発明に係わる組み合わせを備えた錠剤3および17は、約28〜30kNの圧縮力で得られる最適な硬度を示した。従って、さらなる賦形剤を添加する必要がなく、錠剤は産業規模で完全に生産することが可能であることを示した。
【0131】
実施例8
錠剤17および18の調製
表10の成分を含有する錠剤17および18を、実施例1と同じ処理を用いて調製した。量をmgで表示した。
【0132】
【表10】

【0133】
パラセタモールは、溶解度が分散媒体のpHと無関係な活性成分である。トラゾドン塩酸塩は、分散媒体のpHに依存する溶解度を有する活性成分である。
【0134】
錠剤17および18を、パドル撹拌器(USP Apparatus 2)にて以下の条件下で溶解試験した:
回転速度:100rpm
容器体積:1000mL
温度:37℃
UV分析:286nm(パラセタモール)
247nm(トラゾドン塩酸塩)
分析時間:24時間まで
【0135】
使用した媒体は、最初の1時間の間0.1NのHCl(pH1.2)の溶液であり、次いで試験の終わりまでの時間中リン酸水素カリウム緩衝液を用いてpH=6.0に修正した(媒体1)。また、錠剤18をpH=6.0のリン酸水素カリウム緩衝剤液中で試験の全ての時間使用して試験を行った(媒体2)。
【0136】
錠剤17および18に対する溶解試験の結果を図7に示す。
【0137】
放出プロフィールAは、媒体1における錠剤17の放出に相当し、放出プロフィールBは、媒体1における錠剤18の放出に相当し、放出プロフィールCは、媒体2における錠剤18の放出に相当する。3つのプロフィールは、実質的に上記の例における直線性、時間および放出量特性を確認した。
【0138】
さらにまた、分散媒体およびpHの同じ条件下での活性成分間の実質的な化学的および物理的な相違にも関わらず、錠剤17および18(グラフAおよびB)の放出プロフィールが実質的に同一である。従って、本発明に係る組み合わせを、互いに全く異なる溶解特性を有する活性成分に対し使用することができる。
【0139】
最後に、同じ活性成分(パラセタモール)に対して、異なるpHの二つの分散媒体における錠剤18に対する放出プロフィール(グラフBおよびC)が、実質的に同一であることを証明した。従って、本発明に係る組み合わせは、分散媒体のpHと実質的に独立して放出プロフィールを達成することを可能とした。
【0140】
実施例9
錠剤19の調製
表11の成分を含有する錠剤19を、以下の処理に従って調製した。賦形剤1、賦形剤2および活性成分を流動床造粒機にて約3分間混合し、その後脱イオン水で顆粒化した。乾燥および18メッシュによる篩別後、上記組成物をミキサーに加え、流動促進剤をそれに加えた。組成物を約10分間混合した。次いで、混合を中断し、潤滑剤を添加した。さらに約3分間混合した後、組成物をミキサーから放出し、錠剤機で圧縮した。
【0141】
活性成分、賦形剤1および賦形剤2の量を、その重量比が3:1:3を与えるような方法で秤量した。
【0142】
【表11】

【0143】
実施例10
錠剤20〜21の調製
表12の成分を含有する一連の錠剤20〜21を、以下の処理を用いて調製した。賦形剤2および流動促進剤を約2分間混合し、18メッシュの篩に通した。賦形剤1をまずミキサーに加え、その後活性成分、最後に賦形剤2および流動促進剤の混合物を加えた。 組成物を約10分間混合した。混合をその後中断し、潤滑剤を添加した。さらに約3分間混合した後、組成物をミキサーから放出し、錠剤機で圧縮した。
【0144】
【表12】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
グリコーゲンとアルギン酸塩以外の他の多糖類との混合物に分散させた少なくとも一つの活性成分を含有する制御放出製剤または食品の処方。
【請求項2】
前記グリコーゲンが1重量%未満の還元糖を含有する請求項1に記載の処方。
【請求項3】
前記グリコーゲンが少なくとも0.25重量%の還元糖を含有する請求項2に記載の処方。
【請求項4】
前記グリコーゲンが3000ppm未満の窒素を含有する前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
【請求項5】
前記グリコーゲンが1000ppm未満の窒素を含有する請求項4に記載の処方。
【請求項6】
前記グリコーゲンが100ppm未満の窒素を含有する請求項4に記載の処方。
【請求項7】
前記多糖類が、セルロース、ガム、カラゲナン、マンナンおよび他の親水性多糖類からなる群から選択される前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
【請求項8】
前記セルロースは、微結晶性セルロース;メチルセルロース、エチルセルロースおよびプロピルセルロースのようなアルキルセルロース;ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびヒドロキシペンチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース;ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロースおよびヒドロキシフェニルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルメチルセルロース;ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース;カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースおよびカルボキシプロピルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロースからなる群から選択される請求項7に記載の処方。
【請求項9】
前記ガムがキサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、ジェランゴムおよびghattiゴムからなる群から選択される請求項7に記載の処方。
【請求項10】
前記カラゲナンがκ−カラゲナン、λ−カラゲナンおよびι−カラゲナンからなる群から選択される請求項7に記載の処方。
【請求項11】
前記マンナンがカロブゴム、タラゴムおよびグアーゴムからなる群から選択される請求項7に記載の処方。
【請求項12】
前記他の親水性多糖類が寒天、ペクチン、イヌリン、キトサンおよびキチンからなる群から選択される請求項7に記載の処方。
【請求項13】
前記多糖類がセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース;キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、ジェランゴム、ghattiゴムのようなゴムからなる群から選択される請求項7〜12のいずれか一項に記載の処方。
【請求項14】
前記多糖類が、20℃の2%w/vの水溶液に関して100から100,000mPa.s、好ましくは10,000から100,000mPa.sの粘度を有する請求項13に記載の処方。
【請求項15】
前記グリコーゲンおよび多糖類の重量比が、10:1から1:5、より好ましくは5:1から1:2、さらにより好ましくは3:1から1:1である前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
【請求項16】
前記活性成分の量が、前記製剤処方の総重量に対し3重量%から60重量%である前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
【請求項17】
前記活性成分が、鎮痛剤、解熱剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、不安緩解剤、抗炎症剤、制酸剤、血管拡張剤、血管収縮剤、刺激剤、鬱血除去剤、抗凝血剤、抗不整脈剤、低血糖剤、利尿剤、抗うつ剤、気管支喘息治療剤、制吐剤、抗高血圧剤、鎮痙剤、制癌剤、ホルモン、筋弛緩剤、防腐剤、抗真菌剤、免疫賦活剤、免疫抑制剤、抗片頭痛剤、抗パーキンソン剤、ペプチドならびに生体起源の薬物および生物学的に同様の薬物からなる群から選択した製剤活性成分である前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
【請求項18】
前記活性成分が、イブプロフェン、パラセタモール、プルリフロキサシン、レボセチリジン二塩酸塩、ロラゼパム、ナプロキセン、塩酸ラニチジン、イソソルビド、硝酸ナファゾリン、ピラセタム、塩酸チクロピジン、塩酸プロパフェノン、グリメピリド、フロセミド、ベラパミル、塩酸トラゾドン、フルニソリド、ジメニドリナート、ジクロフェナクおよびその塩、シプロフロキサシン、オメプラゾール、フルルビプロフェン、ビンダリット、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、レボドパ、トラマドール、モルヒネならびにコデインからなる群から選択される請求項17に記載の製剤処方。
【請求項19】
前記活性成分が、ビタミン、ミネラル、植物エキス、直鎖および分岐鎖アミノ酸の混合物ならびに生物工学的産物からなる群から選択した食品活性成分である請求項1〜16のいずれか一項に記載の処方。
【請求項20】
前記活性成分が、カルシウム、リン、マグネシリウム、亜鉛、鉄、セリン、グルタミン、アルギニン、ビタミンC、ビタミンA、B群のビタミン、パントテン酸、葉酸、ビタミンD、ビタミンK、ナイアシン、プロリン、グルコサミン、硫酸コンドロイチン、レスベラトロル、ポリコサノール、リポ酸、メラトニンならびにハルパゴフィト、ボスウェリア、エキナセア、イチョウ、ニンニク、オトギリソウおよびコケモモの抽出物からなる群から選択した食品活性成分である請求項19に記載の処方。
【請求項21】
前記製剤処方が、錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤からなる群から選択される前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
【請求項22】
前記処方が、流動促進剤および潤滑剤からなる群から選択した製造賦形剤を包含する請求項21に記載の処方。
【請求項23】
前記流動促進剤が、コロイドシリカ、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムおよびタルクからなる群から選択される請求項21に記載の処方。
【請求項24】
前記潤滑剤が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムのような脂肪酸およびその塩;ステアリルアルコール、ステアリンアルコールおよびセチルアルコールのような長鎖アルコール;グリセリド、例えばグリセリルベヘネートを含有する群から選択される、請求項21に記載の処方。
【請求項25】
グリコーゲンとアルギン酸塩以外の多糖類との混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する製剤または食品の形態を製造するに当たり、
グリコーゲンおよび多糖類を活性成分と混合する工程と、
所望の製剤または食品形態を製造する工程と
を備えたことを特徴とする製造方法。
【請求項26】
(i)前記グリコーゲンおよび多糖類を前記活性成分と混合する工程と、
(ii)前記工程(i)で得た組成物を顆粒化し、生成した顆粒を乾燥する工程と、
(iii)前記工程(ii)で得た顆粒を流動促進剤と混合する工程と、
(iv)前記工程(iii)で得た組成物を潤滑剤と混合する工程と、
(v)所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える請求項25に記載の製造方法。
【請求項27】
(a)前記グリコーゲンを流動促進剤と混合する工程と、
(b)前記工程(a)の組成物を前記活性成分および多糖類と混合する工程と、
(c)前記工程(b)の組成物を潤滑剤と混合する工程と、
(d)所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える請求項25に記載の製造方法。
【請求項28】
前記製剤形態が、錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤からなる群から選択される請求項25〜27のいずれか一項に記載の製造工程。
【請求項29】
請求項2〜15に規定したようなグリコーゲンとアルギン酸塩以外の多糖類との混合物を含有する製剤または食品の処方の製造用の制御放出系。
【請求項30】
請求項2〜15に規定したようなグリコーゲンとアルギン酸塩以外の多糖類との混合物を含有する制御放出系の徐放製剤または食品の処方の製造への使用。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【公表番号】特表2012−515738(P2012−515738A)
【公表日】平成24年7月12日(2012.7.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−546732(P2011−546732)
【出願日】平成22年1月8日(2010.1.8)
【国際出願番号】PCT/EP2010/050137
【国際公開番号】WO2010/084038
【国際公開日】平成22年7月29日(2010.7.29)
【出願人】(592160973)アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ (36)
【氏名又は名称原語表記】AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F.SOCIETA PER AZIONI
【Fターム(参考)】