【課題】前立腺癌および関連する癌について、診断および治療をさらに改善するためのさらなるマーカーおよび治療標的の提供。
【解決手段】前立腺ガンおよび他のガンにおいて高度に過剰発現される新規の遺伝子（ＰＨＯＲ−１と命名された）、ならびにそのコードされるタンパク質が提供される。ＰＨＯＲ−１は、嗅覚に関係しているレセプターに対して相同性を有するＧタンパク質結合レセプターである。正常なヒトの組織中のＰＨＯＲ−１は前立腺に制限され、そしてこの遺伝子は前立腺ガンにおいて、ならびに腎臓、子宮、頚部、胃、および直腸のガンにおいて高度に過剰発現される。結果として、ＰＨＯＲ−１は、前立腺ガンの診断および／または治療標的。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群より選択される、ＰＨＯＲ−１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド：
（ａ）配列番号１に示される配列を有しているポリヌクレオチドであって、ここで、ＴはまたＵでもあり得る、ポリヌクレオチド；
（ｂ）ヌクレオチド残基番号１３３からヌクレオチド残基番号１０８３までの、配列番号１に示される配列を有しているポリヌクレオチドであって、ここで、ＴはまたＵでもあり得る、ポリヌクレオチド；
（ｃ）配列が登録番号ＰＴＡ−３１２としてアメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託されている、ｐ１０１Ｐ３Ａ１１と命名されたプラスミド中に含まれるｃＤＮＡによってコードされる、ＰＨＯＲ−１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；
（ｄ）配列番号２に示されるアミノ酸配列を有しているＰＨＯＲ−１タンパク質をコードする、ポリヌクレオチド；および
（ｅ）（ａ）〜（ｄ）のいずれかの１つのポリヌクレオチドに対して完全に相補的である、ポリヌクレオチド。
【請求項２】
ポリヌクレオチドの全体の長さにわたって配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
【請求項３】
以下を含有している、請求項１に記載のポリヌクレオチドのフラグメント：
（ａ）ヌクレオチド残基番号３８８からヌクレオチド残基番号１０６２まで、ヌクレオチド残基番号１５９からヌクレオチド残基番号７３３まで、ヌクレオチド残基番号８５４からヌクレオチド残基番号３１３６まで、またはヌクレオチド残基番号１３３からヌクレオチド残基番号１０８３までの、配列番号１に示される配列を有しているポリヌクレオチド；
（ｂ）少なくとも２０ヌクレオチド塩基の長さである（ａ）のポリヌクレオチドのフラグメントである、ポリヌクレオチド；あるいは
（ｃ）（ａ）または（ｂ）のポリヌクレオチドに対してストリンジェントな条件下で選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド。
【請求項４】
以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、ＰＨＯＲ−１ポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド：ＮＥＳＳ（配列番号１０）、ＮＬＴＩ（配列番号１１）、ＮＳＴＴ（配列番号１２）、ＲＲＤＳ（配列番号１３）、ＳＫＲ、ＳＬＨＥ（配列番号１４）、ＳＧＩＤ（配列番号１５）、ＳＧＭＥ（配列番号１６）、ＧＮＥＳＳＡ（配列番号１７）、ＧＬＥＥＡＱ（配列番号１８）、ＧＭＥＳＴＶ（配列番号１９）、ＧＴＣＶＳＨ（配列番号２０）、ＭＶＤＰＮＧＮＥＳＳＡＴＹＦ（配列番号８）、ＶＨＲＦＳＫＲＲＤＳＰＬＰ（配列番号９）、配列番号２の残基１１２〜１２８、配列番号２の残基１〜１２８、配列番号２の残基１２８〜２３８、配列番号２の残基１８８から３１７、配列番号２の残基１００〜２９５、配列番号２の残基１〜１８８、配列番号２の残基５２〜２３８、配列番号２の残基６１〜８２、配列番号２の残基２３９から２５４、および配列番号２の残基８６〜３１０。
【請求項５】
検出可能なマーカーで標識される、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６】
請求項１に記載のポリヌクレオチドを含む、組換え発現ベクター。
【請求項７】
請求項６に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項８】
ポリペプチドの産生のために十分な条件下で、請求項７に記載の宿主細胞を培養する工程を包含する、ＰＨＯＲ−１ポリペプチドを産生するためのプロセス。
【請求項９】
前記産生されたＰＨＯＲ−１ポリペプチドを回収する工程をさらに包含する、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
請求項８に記載のプロセスによって産生された、ＰＨＯＲ−１ポリペプチド。
【請求項１１】
請求項１に記載のポリヌクレオチドによってコードされる、ＰＨＯＲ−１ポリペプチド。
【請求項１２】
請求項１１に記載のポリペプチドの少なくとも１５個の連続しているアミノ酸を含有している、ポリペプチド。
【請求項１３】
請求項１１に記載のＰＨＯＲ−１ポリペプチドに対して特異的に結合する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項１４】
モノクローナルである、請求項１３に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項１５】
請求項１４に記載のモノクローナル抗体の抗原結合領域を含有している、組換えタンパク質。
【請求項１６】
検出可能なマーカーで標識される、請求項１３に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項１７】
前記検出可能なマーカーが以下からなる群より選択される、請求項１６に記載の抗体またはそのフラグメント：放射性同位元素、蛍光化合物、生体発光化合物、化学発光化合物、金属キレート化剤、または酵素。
【請求項１８】
ＦａＢ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓＦｖフラグメントである、請求項１３に記載の抗体フラグメント。
【請求項１９】
ヒト抗体である、請求項１３に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項２０】
毒素または治療薬剤に対して結合体化した、請求項１３に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項２１】
マウスの抗原結合領域の残基およびヒトの抗体の残基を含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項２２】
請求項１４に記載のモノクローナル抗体を産生する、トランスジェニック動物。
【請求項２３】
請求項１４に記載のモノクローナル抗体を産生する、ハイブリドーマ。
【請求項２４】
請求項１４に記載のモノクローナル抗体の重鎖および経鎖の可変ドメインを含む、単鎖のモノクローナル抗体。
【請求項２５】
請求項２４に記載の単鎖のモノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドを含有している、ベクター。
【請求項２６】
請求項１６に記載の抗体もしくはそのフラグメントまたは組換えタンパク質とサンプルを接触させる工程、およびサンプル中でそれらに対するＰＨＯＲ−１タンパク質の結合を検出する工程を包含する、生物学的サンプル中のＰＨＯＲ−１タンパク質の存在を検出するための、アッセイ。
【請求項２７】
以下の工程を包含する、生物学的サンプル中のＰＨＯＲ−１ポリヌクレオチドの存在を検出するための、アッセイ：
（ａ）請求項１に記載のポリヌクレオチドに対して特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブと該サンプルを接触させる工程；および
（ｂ）該サンプル中のプローブとＰＨＯＲ−１ポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーションによって形成されるハイブリダイゼーション複合体の存在を検出する工程であって、ここで、該ハイブリダイゼーション複合体の存在が、該サンプル中のＰＨＯＲ−１ポリヌクレオチドの存在を示す、工程。
【請求項２８】
以下を包含している、生物学的サンプル中のＰＨＯＲ−１ ｍＲＮＡの存在を検出するためのアッセイ：
（ａ）少なくとも１つのプライマーを使用して逆転写によってサンプルからｃＤＮＡを産生する工程；
（ｂ）該生物学的サンプル中のＰＨＯＲ−１ ｃＤＮＡを増幅するためのセンスおよびアンチセンスプライマーとしてＰＨＯＲ−１ポリヌクレオチドを使用して、該産生されたｃＤＮＡを増幅する工程；
（ｃ）増幅されたＰＨＯＲ−１ ｃＤＮＡの存在を検出する工程、 ここで、該センスプローブおよびアンチセンスプローブとして使用されるＰＨＯＲ−１ポリヌクレオチドは、登録番号第ＰＴＡ−３１２としてアメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託されている、プラスミドｐ１０１Ｐ３Ａ１１中に含まれるＰＨＯＲ−１ ｃＤＮＡを増幅し得る、アッセイ。
【請求項２９】
以下の工程を包含する、ＰＨＯＲ−１タンパク質を発現しているガンの存在を検出する方法：個体に由来する試験組織サンプル中の細胞によって発現されるＰＨＯＲ−１タンパク質のレベルを決定する工程、および対応する正常なサンプル中で発現されるＰＨＯＲ−１のレベルに対して決定されたレベルを比較する工程であって、正常なサンプルと比較して該試験サンプル中の上昇したＰＨＯＲ−１タンパク質の存在が、該個体における該ガンの存在の指標を提供する、方法。
【請求項３０】
以下の工程を包含する、ＰＨＯＲ−１遺伝子産物をモニタリングする方法：個体に由来する試験組織サンプル中の細胞によって発現されるＰＨＯＲ−１遺伝子産物の状態を決定する工程、および対応する正常なサンプル中のＰＨＯＲ−１遺伝子産物の状態と該決定された状態とを比較する工程であって、該正常なサンプルと比較した該試験サンプル中の異常なＰＨＯＲ−１遺伝子産物の存在が、個体内での調節障害の細胞増殖の指標を提供する工程。
【請求項３１】
以下の工程を包含する、個体中のガンの存在を決定する方法：
（ａ）該個体から得られた試験サンプル中で発現されるＰＨＯＲ−１ ｍＲＮＡのレベルを決定する工程；および
（ｂ）比較可能な公知の正常な組織サンプル中で発現されるＰＨＯＲ−１ ｍＲＮＡのレベルに対して該決定されたレベルを比較する工程であって、 該正常な組織サンプルと比較した該試験サンプル中の上昇したＰＨＯＲ−１ ｍＲＮＡの発現の存在が、ガンの存在の指標を提供する、方法。
【請求項３２】
以下の工程を包含する、個体におけるガンの存在を決定する方法：
（ａ）該個体から得られた試験サンプル中で発現されるＰＨＯＲ−１タンパク質のレベルを決定する工程；および
（ｂ）比較可能な公知の正常な組織サンプル中で発現されるＰＨＯＲ−１タンパク質のレベルに対して該決定されたレベルを比較する工程であって、 該正常なサンプルと比較した該試験サンプル中の上昇したＰＨＯＲ−１タンパク質の存在が、ガンの存在の指標を提供する、方法。
【請求項３３】
前記ガンが、前立腺ガン、腎臓ガン、子宮ガン、頚ガン、胃ガン、または直腸ガンであり、そして該試験組織サンプルおよび正常な組織サンプルが、前立腺組織、腎臓組織、子宮組織、頚部の標本、胃組織、直腸組織、骨組織、リンパ系組織、血清、血液または精液からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１１に記載のＰＨＯＲ−１ポリペプチドまたはその免疫原性部分、および生理学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項３５】
請求項２５に記載のベクターおよび生理学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項３６】
請求項１に記載のポリヌクレオチドに対して相補的なアンチセンスポリヌクレオチドまたは請求項１に記載のポリヌクレオチドを切断し得るリボザイム、および生理学的に受容可能なキャリアを含有している、薬学的組成物。
【請求項３７】
請求項１３に記載の抗体またはそのフラグメント、および生理学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
ＰＨＯＲ−１を発現するガンの処置のための薬学的組成物であって、請求項２５に記載のベクターを含有し、ここで、該ベクターが該ガン細胞に対して単鎖モノクローナル抗体をコードする配列を送達し、そしてコードされる単鎖抗体が癌細胞の細胞内で発現される、薬学的組成物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の組成物を含有する、ＰＨＯＲ−１を発現するガンの処置のための、薬学的組成物。
【請求項４０】
ＰＨＯＲ−１タンパク質の免疫原性部分および生理学的に受容可能なキャリアを含有している、ＰＨＯＲ−１を発現するガンの処置のための、ワクチン組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載のワクチン組成物の有効量を含有する、ＰＨＯＲ−１を発現するガンの発症の阻害のための、薬学的組成物。
【請求項４２】
以下の工程を包含する、ＰＨＯＲ−１の生物学的活性を調節する分子を同定する方法：
（ａ）ＰＨＯＲ−１を発現する細胞と分子とを接触させる工程；
（ｂ）該分子の存在下および非存在下で、ＰＨＯＲ−１の生物学的活性をアッセイする工程；
（ｃ）ＰＨＯＲ−１の生物学的活性が該分子の存在によって変更されるか否かを決定する工程であって、ＰＨＯＲ−１の生物学的活性における変更が、ＰＨＯＲ−１の生物学的活性を調節する分子の指標である、工程。
【請求項４３】
ＰＨＯＲ−１の生物学的活性が、チロシンのリン酸化、細胞質ｃＡＭＰの蓄積、またはコロニー増殖の刺激を含む、請求項４２に記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１７】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１８Ｃ】

【図１８Ｄ】

【図１８Ｅ】

【図１８Ｆ】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図１９Ｄ】

【図１９Ｅ】

【図１９Ｆ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２０Ｅ】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２２】

【公開番号】特開２００９−５０２５６（Ｐ２００９−５０２５６Ａ）
【公開日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１８７６７０（Ｐ２００８−１８７６７０）
【出願日】平成２０年７月１８日（２００８．７．１８）
【分割の表示】特願２００１−５２８５８６（Ｐ２００１−５２８５８６）の分割
【原出願日】平成１２年１０月５日（２０００．１０．５）
【出願人】（５００５５３６５９）アジェンシス，インコーポレイテッド (35)
【Ｆターム（参考）】