【課題】前立腺癌を検出、特定、予防、および治療するために有用なマーカー、およびそれを利用した各評価方法を提供する。
【解決手段】前立腺癌細胞の依存するアンドロゲンの存在でアップレギュレートされるＫＩＡＡ１８マーカー（トランスグルタミナーゼ様スーパーファミリーのメンバー）、またはダウンレギュレートされるＫＩＡＡ９６マーカー（セリン-トレオニンキナーゼ）を利用し、そのｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルを評価する、前立腺癌の検出方法。また、該マーカーを用いる、前立腺癌の誘発物質、または治療用化合物の評価、スクリーニング方法。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象が前立腺癌に罹患しているかどうかを評価する方法であって、
ａ）対象からのサンプル中のマーカーの発現レベル、ここでマーカーは１またはそれ以上のＫＩＡＡマーカーから成る群から選択される；と
ｂ）対照サンプル中のマーカーの発現の正常レベル；
を比較することを含み、対象からのサンプル中のマーカーの発現のレベルと正常レベルの間の有意な差が、当該対象が前立腺癌に罹患していることを示すものである方法。
【請求項２】
マーカーが、転写されたポリヌクレオチドまたはその部分に対応し、ポリヌクレオチドがマーカーを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
サンプルが、対象から得られる細胞を含むものである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
細胞が、前立腺から採取されるものである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
細胞が、血液から採取されるものである、請求項３記載の方法。
【請求項６】
サンプル中のマーカーの発現のレベルが、前立腺癌に罹患していない対象におけるマーカーの発現の正常レベルから、少なくとも係数２だけ差がある、請求項１記載の方法。
【請求項７】
サンプル中のマーカーの発現のレベルが、前立腺癌に罹患していない対象における当該マーカーの発現の正常レベルから、少なくとも係数３だけ差がある、請求項１記載の方法。
【請求項８】
マーカーが、非前立腺癌細胞において顕著には発現されない、請求項１記載の方法。
【請求項９】
サンプルにおけるマーカーの発現のレベルを、マーカーに対応するタンパク質のサンプル中での存在を検出することにより評価する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
タンパク質の存在を、タンパク質に特異的に結合する試薬を用いて検出する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
試薬が、抗体、抗体誘導体、および抗体フラグメントから成る群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
サンプル中のマーカーの発現のレベルを、転写されたポリヌクレオチドまたはその部分のサンプル中での存在を検出することにより評価する方法であって、転写されたポリヌクレオチドがマーカーを含むものである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
転写されたポリヌクレオチドがｍＲＮＡである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
転写されたポリヌクレオチドがｃＤＮＡである、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
検出のステップが、転写されたポリヌクレオチドを増幅することをさらに含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
サンプル中のマーカーの発現のレベルを、ストリンジェントハイブリダイゼーション条件下でマーカーとアニールするもしくはポリペプチドの部分とアニールする（ここで、ポリヌクレオチドはマーカーを含む）転写されたポリヌクレオチドのサンプル中での存在を検出することにより評価する、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
さらに、
ａ）少なくとも２つのＫＩＡＡマーカーのサンプル中での発現のレベルを独立に得ること；
ｂ）前立腺癌に罹患していない対照の対象から得た同じタイプのサンプル中の、少なくとも２つのＫＩＡＡマーカーの発現の正常レベルを得ること；
を含み、１以上のマーカーの発現のレベルが、マーカーの発現の対応する正常レベルに対して有意に変化していることが、対象が前立腺癌に罹患していることを示すものである、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
対象における前立腺癌の進行をモニターする方法であって、
ａ）第１の適当な時点で対象サンプルにおいてマーカーの発現を検出すること、ここでマーカーは、ＫＩＡＡ１８およびＫＩＡＡ９６またはその組合せから成る群から選択される；
ｂ）その後の適当な時点でステップ（ａ）を反復すること；および、
ｃ）ステップ（ａ）と（ｂ）において検出された発現のレベルを比較し、そしてそれより、対象における前立腺癌の進行をモニターすること、
を含む方法。
【請求項１９】
マーカーが、転写されたポリヌクレオチドまたはその部分に対応し、ポリヌクレオチドがマーカーを含むものである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
サンプルが、対象から得られる細胞を含むものである、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
細胞が、前立腺から採取されるものである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
細胞が、血液から採取されるものである、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
対象において前立腺癌を阻害する治療の有効性を評価する方法であって、
ａ）治療の少なくとも一部を対象に提供する前に対象から得た第１サンプルにおいてＫＩＡＡ１８マーカーの発現を得ること；
ｂ）治療の該一部を提供後に対象から得た第２サンプルにおいてＫＩＡＡ１８マーカーの発現を得ること；
を含み、第２サンプルにおけるマーカーの発現の、第１サンプルに対して有意に低いレベルが、治療が対象において前立腺癌を阻害するのに有効であることを示すものである方法。
【請求項２４】
対象において前立腺癌を阻害する治療の有効性を評価する方法であって、
ａ）治療の少なくとも一部を対象に提供する前に対象から得た第１サンプルにおけるＫＩＡＡ９６マーカーの発現を得ること；
ｂ）治療の該一部を提供後に対象から得た第２サンプルにおけるＫＩＡＡ９６マーカーの発現を得ること；
を含み、第２サンプルにおけるマーカーの発現の、第１サンプルに対して有意に高まったレベルが、治療が対象において前立腺癌を阻害するのに有効であることを示すものである方法。
【請求項２５】
試験化合物が細胞において前立腺癌を誘発する潜在的能力を評価する方法であって、
ａ）試験化合物の存在および不在下に細胞の別個の部分標本を維持すること；および、
ｂ）部分標本のそれぞれにおけるＫＩＡＡ１８マーカーの発現を比較すること、
を含み、試験化合物の存在下に維持した部分標本におけるＫＩＡＡ１８マーカーの発現の、試験化合物の不在下に維持した部分標本に対して有意に高まったレベルが、試験化合物が細胞において前立腺癌を誘発する潜在的能力を有することを示すものである方法。
【請求項２６】
試験化合物が細胞において前立腺癌を誘発する潜在的能力を評価する方法であって、
ａ）試験化合物の存在および不在下に細胞の別個の部分標本を維持すること；および、
ｂ）部分標本のそれぞれにおけるＫＩＡＡ９６マーカーの発現を比較すること、
を含み、試験化合物の存在下に維持した部分標本におけるＫＩＡＡ９６マーカーの発現の、試験化合物の不在下に維持した部分標本に対して有意に低下したレベルが、試験化合物が細胞において前立腺癌を誘発する潜在的能力を有することを示すものである方法。
【請求項２７】
ＫＩＡＡ１８マーカーに対応するポリヌクレオチドに相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象の細胞に提供することを含む、前立腺癌に罹患している対象を治療する方法。
【請求項２８】
前立腺癌を進行させる危険のある対象において前立腺癌を阻害する方法であって、ＫＩＡＡ１８マーカーに対応する遺伝子の発現を阻害することを含む方法。
【請求項２９】
抗−ＫＩＡＡ１８抗体を投与することを含む、前立腺癌に罹患している対象を治療する方法。
【請求項３０】
ＫＩＡＡ９６によりコードされるセリントレオニンキナーゼを対象の細胞に送達することを含む、前立腺癌に罹患している対象を治療する方法。
【請求項３１】
対象の細胞においてＫＩＡＡ９６を発現させることを含む、前立腺癌に罹患している対象を治療する方法。
【請求項３２】
前立腺癌を治療するのに有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）試験化合物の存在下における細胞中のＫＩＡＡ１８マーカーの発現レベルを測定すること；および、
ｂ）ステップ（ａ）において測定された発現を、試験化合物の不在下での細胞中のＫＩＡＡ１８マーカーの発現と比較すること、
を含み、試験化合物の存在下でのＫＩＡＡ１８マーカーの発現レベルが、試験化合物の不在下でのその発現レベルよりも低い場合に、試験化合物が前立腺癌を治療するのに有用なものである方法。
【請求項３３】
発現レベルを、ＫＩＡＡ１８マーカーのｍＲＮＡのレベルを測定することにより決定する、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
発現レベルを、ＫＩＡＡ１８マーカーのタンパク質のレベルを測定することにより決定する、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
細胞が前立腺癌細胞である、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
前立腺癌を治療するのに有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）試験化合物の存在下における細胞中のＫＩＡＡ９６マーカーの発現レベルを測定すること；および、
ｂ）ステップ（ａ）において測定された発現を、試験化合物の不在下での細胞中のＫＩＡＡ９６マーカーの発現と比較すること、
を含み、試験化合物の存在下でのＫＩＡＡ９６マーカーの発現レベルが、試験化合物の不在下でのその発現レベルよりも高い場合に、化合物が前立腺癌を治療するのに有用なものである方法。
【請求項３７】
発現レベルを、ＫＩＡＡ９６マーカーのｍＲＮＡのレベルを測定することにより決定する、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
発現レベルを、ＫＩＡＡ９６マーカーのタンパク質のレベルを測定することにより決定する、請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
細胞が前立腺癌細胞である、請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
前立腺癌を治療するのに有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）ＫＩＡＡ１８マーカーの活性を測定すること；および、
ｂ）ステップ（ａ）において測定された活性を、試験化合物の不在下でのＫＩＡＡ１８マーカーの活性と比較すること、
を含み、試験化合物の存在下でのＫＩＡＡ１８マーカーの活性が、試験化合物の不在下でのその活性よりも低い場合に、化合物が前立腺癌を治療するのに有用なものである方法。
【請求項４１】
細胞が前立腺癌細胞である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前立腺癌を治療するのに有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）ＫＩＡＡ９６から選択されるマーカーの活性を測定すること；および、
ｂ）ステップ（ａ）において測定された活性を、試験化合物の不在下でのＫＩＡＡ９６マーカーの活性と比較すること、
を含み、試験化合物の存在下でのＫＩＡＡ９６マーカーの活性が、試験化合物の不在下でのその活性よりも高い場合に、化合物が前立腺癌を治療するのに有用なものである方法。
【請求項４３】
ＫＩＡＡ１８マーカーの発現を低下させる化合物を患者に投与することを含む、患者において前立腺癌を治療する方法。
【請求項４４】
化合物が、ＫＩＡＡ１８マーカーのｍＲＮＡの発現を低下させるものである、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
化合物が、ＫＩＡＡ１８マーカータンパク質の発現を低下させるものである、請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
ＫＩＡＡ９６マーカーの発現を増加させる化合物を患者に投与することを含む、患者において前立腺癌を治療する方法。
【請求項４７】
化合物が、ＫＩＡＡ９６マーカーのｍＲＮＡの発現を増加させるものである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
化合物が、ＫＩＡＡ９６マーカータンパク質の発現を増加させるものである、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
前立腺癌に罹患している対象におけるアンドロゲン除去治療の有効性を決定する方法であって、
ａ）適当な第１時点で、マーカーの発現レベルを対象において検出すること、ここで、マーカーはＫＩＡＡ１８から成る群から選択される；
ｂ）対象がアンドロゲン除去治療を開始した後のその後の適当な時点で、ステップ（ａ）を反復すること；および、
ｃ）ステップ（ａ）と（ｂ）において検出されたマーカーの発現のレベルを比較すること、
を含み、発現レベルの低下が、アンドロゲン除去治療が低下効力を有するものであることを示すものである方法。
【請求項５０】
前立腺癌に罹患している対象におけるアンドロゲン除去治療の有効性を決定する方法であって、
ａ）適当な第１時点で、マーカーの発現レベルを対象において検出すること、ここで、マーカーはＫＩＡＡ９６から成る群から選択される；
ｂ）対象がアンドロゲン除去治療を開始した後のその後の適当な時点で、ステップ（ａ）を反復すること；および、
ｃ）ステップ（ａ）と（ｂ）において検出されたマーカーの発現のレベルを比較することを含み、発現レベルの増加が、アンドロゲン除去治療が低下効力を有するものであることを示すものである方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【公開番号】特開２００９−１０６２８２（Ｐ２００９−１０６２８２Ａ）
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２７２３３２（Ｐ２００８−２７２３３２）
【出願日】平成２０年１０月２２日（２００８．１０．２２）
【分割の表示】特願２００２−５４６７６７（Ｐ２００２−５４６７６７）の分割
【原出願日】平成１３年１１月２８日（２００１．１１．２８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】