説明

副甲状腺ホルモンの放出を促進する、アリール−キナゾリン/アリール−2−アミノ−フェニルメタノン誘導体

【課題】PTH放出プロモーターとしての活性を有する化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】PTH放出を促進する、新規4−アリール−2(1H)−キナゾリノン誘導体およびアリール−(2−アミノ−フェニル)−メタノン誘導体;例えば、1−(2,3−ジメトキシ−キノキサリン−6−イルメチル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン;を薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、発作、卒中、低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、痴呆、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症;鬱血性心不全、高血圧;腸運動障害、下痢;火傷、潰瘍、創傷;骨粗鬆症、骨折、骨軟化症、歯周骨損失、骨関節炎による骨損失;甲状腺機能低下等の予防・治療のための、医薬組成物


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置のための;または
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全;高血圧;腸運動障害、下痢、痙攣性結腸障害、皮膚科的障害、火傷、潰瘍、創傷;骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、更年期骨粗鬆症、更年期後骨粗鬆症、外傷後骨粗鬆症、骨折、オステオパシー、骨軟化症、歯周骨損失または関節炎もしくは骨関節炎による骨損失の予防および処置のための、または甲状腺機能低下の治療のための、下記遊離形または医薬的に許容される塩形の式Iを、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物:
【化1】

の化合物であり、式中、
YはOまたはSであり;
R1は、OH、SH、ハロ、NO、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキルスルホン、低級アルキルスルホキシドまたはアミノ)からなる群から独立して選択される1から3置換基を意味し;
R2はハロ、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたは低級アルコキシ)からなる群から独立して選択される1から3置換基を意味し;
R3は
a)シクロアルキル、低級アルキレン、低級アルキル、Br、F、CF、CN、COOH、低級アルキル−カルボキシレート、OH、低級アルコキシまたは−O−(CH)−SO−低級アルキル(ここで、xは0または1であり、yは0、1または2であり、そしてzは0、1または2である)からなる群から選択される1から3置換基で所望により置換されている低級アルキルであるか;または
b)
a. −O−(CH)−SO−低級アルキルまたは−O−(CR、R')−COO−R(ここで、x、yおよびzは上記で定義の通りであり、そしてRまたはR'はHまたは低級アルキルである)でモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されている、
b. モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりN−低級アルキル置換されたアリールアミノ−低級アルコキシからなる群から選択される1または2置換基で置換されている、
c. 2位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されている、
d. その−CH−基を置換されている
ベンジルであるか;または
c)所望により置換されている(アリール−C−C−アルキル、アリール−C−C−アルケニル、ヘテロアリールメチルまたは4−ヘテロアリールベンジル)であるか;または
R1が、2置換基であり、その中の一方がOHで、好ましくは6位でありかつ他方が所望により置換されている(低級アルキル、シクロアルキル−低級−アルキルまたは低級アルケニル)で、好ましくは5位であるとき、R3はHまたは所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル)であるか;または
R1が2−プロピニルオキシでありかつR2がイソプロピルであるとき、R3はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばCFからなる群から選択される1から3置換基で置換されているベンジルであるか;または
R1が2−プロピニルオキシでありかつR2がイソプロピルであるとき、R3はまたOHで置換されかつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されているベンジルであるか;または
R1が2−プロピニルオキシでありかつR2がシクロプロピルであるとき、R3はまた所望により置換されている低級アルキルまたはベンジル(好ましくはR3はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される1から3置換基で置換されているベンジルである)であるか;または
YがSでありかつR1がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、R3はまた所望により置換されているベンジルであるか;または
4−(4−イソプロピル−フェニル)−1−(3,4−ジアミノ−ベンジル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、1−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、1−ベンジル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−チオン;1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンジル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オンまたは1−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−チオンからなる群から選択される化合物である;
ただし、
YがOでありかつR3が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、R3はイソプロピルまたはシクロペンチルではなく;または
該式Iの化合物は4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−ピリジン−3−イルメチル−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−ピリジン−2−イルメチル−1.H.−キナゾリン−2−オン、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−(5−ニトロ−フラン−2−イルメチル)−1.H.−キナゾリン−2−オンまたは1−[2−(1.H.−インドール−2−イル)−エチル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−フェネチル−1H−キナゾリン−2−オン、1−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、メタンスルホン酸2−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−プロプ−2−イニルオキシ−2H−キナゾリン−1−イルメチル]−フェニルエステルまたは酢酸2−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−プロプ−2−イニルオキシ−2H−キナゾリン−1−イル]−1−フェニル−エチルエステル、5−アリル−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−1.H.−キナゾリン−2−オン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−トリル)−6−ニトロ−2(1H)−キナゾリノン、1−エチル−4−(o−トリル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−トリル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−フルオロフェニル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(m−クロロフェニル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−クロロフェニル)−6−ニトロ−2(1H)−キナゾリノンではない。

【公開番号】特開2010−159258(P2010−159258A)
【公開日】平成22年7月22日(2010.7.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−12104(P2010−12104)
【出願日】平成22年1月22日(2010.1.22)
【分割の表示】特願2004−561413(P2004−561413)の分割
【原出願日】平成15年12月22日(2003.12.22)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】