創薬のマルチターゲットスクリーニング装置
【課題】複数のターゲットタンパクについて活性を有する化合物の探索において、効率的なスクリーニングを可能とするシステムを提供する。
【解決手段】本発明に係るシステムは、２種以上のターゲットタンパクに対する活性を有する化合物を特定するためのシステムであって、複数の化合物を所定位置に配置してなる化合物ライブラリと、２種以上のターゲットタンパクを各々独立して所定位置に配置した同一のプレートが複数枚含まれているタンパクライブラリと、該プレートの各反応領域で試験化合物とターゲットタンパクとを反応させるための反応装置と、該反応領域内での試験化合物とターゲットタンパクとの反応を検出するための検出装置と、前記化合物ライブラリ中の化合物に試験選択順位を付けるための制御手段とを有することを特徴とする。
【解決手段】本発明に係るシステムは、２種以上のターゲットタンパクに対する活性を有する化合物を特定するためのシステムであって、複数の化合物を所定位置に配置してなる化合物ライブラリと、２種以上のターゲットタンパクを各々独立して所定位置に配置した同一のプレートが複数枚含まれているタンパクライブラリと、該プレートの各反応領域で試験化合物とターゲットタンパクとを反応させるための反応装置と、該反応領域内での試験化合物とターゲットタンパクとの反応を検出するための検出装置と、前記化合物ライブラリ中の化合物に試験選択順位を付けるための制御手段とを有することを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は創薬の分野において２種以上のターゲットタンパクに対して化合物のスクリーニングを行うときに効率の良いスクリーニング装置を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
創薬においてある１つのターゲットタンパクに対して化合物のスクリーニングを行う方法は確立されている。大手製薬会社においてはハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）という装置を使って自動的に実験を行うようなシステムが使われている。
【０００３】
最近、一つの化合物について２種以上のターゲットに対する活性をもつ化合物を探すという動きが出始めており、上述のシステムにおいて複数のターゲットタンパクに対する活性を調べようとすると、化合物ライブラリに含まれる全ての化合物についてターゲットタンパクに対する活性を調べた後、それらの結果をあわせて解析するということが行われる。
【０００４】
この方法によると、ライブラリに含まれる全ての化合物について個々のターゲットタンパクに対する活性を調べることとなり、多大な時間と費用が必要となる。
【０００５】
そこで、スクリーニング効率を向上させるため、学習法を用いて、あらかじめ計算機上でターゲットタンパクに作用する可能性のある化合物を探索し、候補を絞り込むということが行われる。例えば、スクリーニング効率を向上させる方法として、能動学習法を用いた創薬スクリーニング化合物選抜法が開発されている（非特許文献１）。
【０００６】
能動学習法とは、学習者（コンピュータ）が訓練データを能動的に選択することで予測精度を向上させる学習法である。学習者が能動的に学習データを選択するマイニング技術の一つであり、選択データの実験・学習・未実験データの予測により、未実験データのうちで実験すべきデータを選択することを繰り返して、少ない実験で十分な予測性能を実現することが可能となる。例えば、１９９７年発行の日本の雑誌「情報処理」３８巻７号５５８−５６１頁記載の安倍と中村による解説「能動学習概要」等に記されている。
【０００７】
非特許文献１は、能動学習により学習の効率を向上させ、膨大な種類の化合物の中から特定のタンパク質に対し活性のある化合物を効率的に発見する創薬スクリーニング方法として注目されている。
【０００８】
しかし、計算機で絞り込んだ化合物について活性を測定し、目的化合物を見つけ出すという、いわゆるインシリコ技術を使ったスクリーニング（＜非特許文献１＞）においても、個々のターゲットタンパクに対する活性を調べ、それらの結果を合わせるという点では、上記手法と本質的に変わりはない。
【非特許文献１】第３２回構造活性相関シンポジウム予稿集”記述子サンプリング法を用いた能動学習法に基づく創薬スクリーニング”
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述のように、複数のターゲットタンパクに活性を有する化合物をスクリーニングする場合には、学習法の利用の有無に関わらず、個々のターゲットタンパクについて活性を有する化合物を探索した後に、全てのターゲットタンパクに活性を有する化合物を選択するということが行われてきた。
【００１０】
したがって、複数のターゲットタンパクに同時に活性を有する化合物の探索を行う場合、従来のスクリーニング方法では、探索効率は著しく低いものであった。つまり、複数のターゲットについて同時に活性を見るシステムとしては従来装置では十分なものとはいえなかった。
【００１１】
そこで、本発明は、複数のターゲットタンパクについて活性を有する化合物の探索において、効率的なスクリーニング方法を提供するものである。
【００１２】
また、本発明は、複数のターゲットタンパクについて活性を有する化合物の探索において、効率的なスクリーニングを可能とする装置を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明に係るシステムは、
２種以上のターゲットタンパクに対する活性を有する化合物を特定するためのシステムであって、
複数の化合物を所定位置に配置してなる化合物ライブラリと、
２種以上のターゲットタンパクを各々独立して所定位置に配置した同一のプレートが複数枚含まれているタンパクライブラリと、
該プレートの各反応領域で試験化合物とターゲットタンパクとを反応させるための反応装置と、
該反応領域内での試験化合物とターゲットタンパクとの反応を検出するための検出装置と、
前記化合物ライブラリ中の化合物に試験選択順位を付けるための制御手段とを有することを特徴とするシステムである。
【００１４】
本発明に係るスクリーニング方法は、
２種以上のターゲットタンパクに活性を有する化合物のスクリーニング方法において、
化合物群から順次選択される化合物に対して、前記２種以上のターゲットタンパクの少なくとも１種に対する活性を測定する工程を含み、
学習法又は類似度計算方法によって次に測定する化合物を選び出すことを特徴とするスクリーニング方法である。
【００１５】
本発明に係るスクリーニング方法は、
２種以上のターゲットタンパクに活性を有する化合物のスクリーニング方法において、
化合物群から順次選択される化合物に対して、前記２種以上のターゲットタンパクの少なくとも１種に対する活性を測定する工程を含み、
活性を有する化合物と化合物ライブラリに含まれる個々の化合物との類似度を計算し、
類似度の計算結果を基に次に実験する化合物を選び出すことを特徴とするスクリーニング方法である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば複数のターゲットタンパクのスクリーニングを行う場合更なる効率化が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
図１に本発明における構成を示す。
【００１８】
本システムは、化合物が収納されている化合物ライブラリ１０１、ターゲットタンパクが格納されているタンパクライブラリ１０２、化合物とターゲットタンパクを混ぜ合わせるための化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３、混ぜ合わせた後に反応を行う反応装置１０４、反応後のプレートを受け取り活性を測定するための検出装置としての活性測定装置１０５、装置全体の制御を行うための制御手段としての制御装置１０６、制御装置からの情報を元に次に実験する化合物を運び出すための分配手段としての化合物ピックアップ装置１０７から構成されている。ここで、化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３、反応装置１０４、活性測定装置は１０５及びピックアップ装置１０７は、説明の簡略化のために別個独立の装置として記載したものであり、一般に個々の装置を別個に設ける必要はなく、化合物とターゲットタンパクを混ぜ合わせる機能、反応を行う機能、活性を測定する機能及び化合物を運び出す機能をあわせもつ実験装置として、一つにまとめて構成することも可能である。
【００１９】
化合物ライブラリ１０１と制御装置１０６は配線によって結ばれており、化合物ライブラリに含まれる化合物の情報が化合物ライブラリの管理装置から制御装置１０６に伝えられる。化合物ライブラリ１０１と化合物ピックアップ装置１０７は、化合物ライブラリに含まれる化合物が化合物ピックアップ装置１０７に収められるように結ばれている。タンパクライブラリ１０２と化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３は、ターゲットタンパクが収納されたプレートがこれらの間を移動できるように結ばれている。化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３と反応装置１０４は、混ぜ合わせた後のプレートが反応装置１０４に移動できるように結ばれている。反応装置１０４と活性測定装置１０５は、反応後のプレートが活性測定装置１０５に移動できるように結ばれている。活性測定装置１０５と制御装置１０６は活性を測定した化合物の活性測定情報を提供できるように結ばれている。制御装置１０６と化合物ピックアップ装置１０７は、制御装置１０６で決めた次に実験する選択化合物が化合物ピックアップ装置１０７に伝えられるように結ばれている。化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３と化合物ピックアップ装置１０７は、化合物ピックアップ装置１０７が化合物ライブラリ１０１から運び出した選択化合物を、タンパクライブラリ１０２から提供されたターゲットタンパクが収納されているプレートのウエルに入れることができるように結ばれている。
【００２０】
ここで、化合物ライブラリに含まれる化合物の情報はあらかじめ制御装置１０６に記憶されておいてもよい。
【００２１】
化合物ライブラリ及びタンパクライブラリは通常の構成の装置を用いて構成できる。例えば、アンプルやバイアル中に各化合物の溶液をそれぞれの位置情報により規定された位置に配置し、そこからピペッター等の分配装置により、プレートのウエル等から構成される反応領域に必要量を分配すればよい。
【００２２】
次に各装置の動作について図２を参照しながら説明する。
【００２３】
まず、ユーザーがタンパクライブラリ１０２に複数のターゲットタンパクを並べ、化合物ライブラリ１０１に活性を測定する化合物を並べているとする（ステップ２０１）。
【００２４】
化合物ライブラリ１０１に化合物を並べる順番に特に制約はない。また化合物の情報も同時に化合物ライブラリの管理装置等に記憶される。化合物の情報として記憶されるものは化合物を学習可能な形で表現したものであり、例えば化合物の構造記述子や物理化学定数等がある。また、化合物の情報は化合物ライブラリにおける位置情報とともに記憶される。
【００２５】
位置情報の記述方法としては、例えばプレートの端から順に番号付けを行っても良いし、プレート番号とプレート内部の番号という組で表現しても良い。
【００２６】
タンパクライブラリ１０２でも１枚のプレート内部では制約はないが、プレート間では同じ順序に並べなければならない。つまり任意のプレートにおいて１番目の穴は同じタンパクが注入されていることが前提条件となる。
【００２７】
次に、化合物ライブラリ１０１に含まれる化合物は化合物ピックアップ装置１０７に送られ、化合物の情報はその位置情報とともに制御装置１０６に送られる（ステップ２０２）。
【００２８】
次に、制御装置１０６では記憶された化合物の情報を学習し、次に実験する化合物を選択し、その情報を化合物ピックアップ装置１０７に伝える（ステップ２０３）。
【００２９】
このとき化合物を選択する手段としては、学習（マイニング）した結果、正例スコアの高い化合物を選び出すような手法や、活性を有した化合物との類似度をＴａｎｉｍｏｔｏ係数等の類似度計算方法によって計算して類似度が高いものから順に化合物を選び出す方法等がある。また、非特許文献１に記載されるような能動学習法を用いて、次に測定する化合物を選択することも可能である。
【００３０】
使用する学習法は、例えば、決定木、決定リスト、ニューラルネットワーク、ナイーブベイズ（Ｎａｉｖｅ Ｂａｙｅｓ）、ベイジアンネットワーク、遺伝的アルゴリズム、回帰分析、サポートベクタマシン等の何らかの表現形を用いて入出力データを学習するアルゴリズムであれば何でもよい。スコアは、個々の未知データの正例らしさの数値であり、例えば値が大きいほど、正例である可能性が高いことを示す。
【００３１】
次に、化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３では、化合物ピックアップ装置１０７から送られてきた選択化合物が、タンパクライブラリ１０２から送られてきたターゲットタンパクが収納されている個々のウエルに入れて混ぜられる。混ぜられた選択化合物とターゲットタンパクを有するプレートは反応装置１０４に送られる（ステップ２０４）。
【００３２】
次に、反応装置１０４では選択化合物のターゲットタンパクに対する活性を調べるため、それぞれのターゲットタンパクに対応した条件で反応が行われる。このときプレート内に配置された個々のターゲットタンパクの反応条件は同じであっても良いし、異なっていてもよい。反応終了後のプレートは活性測定装置１０５に送られる（ステップ２０５）。
【００３３】
活性測定装置１０５では選択化合物の個々のターゲットタンパクに対する活性が測定される。得られた活性測定情報は選択化合物の位置情報とともに制御装置１０６に伝えられる。ここで、活性測定情報とは、例えば、活性の有無、活性の測定値等がある。
【００３４】
次に、制御装置１０６では活性測定装置１０５から受け取った活性測定情報を蓄積し記憶する。そのとき個々のターゲットタンパクに対する化合物の活性情報の記憶方法としては、例えば、活性の測定値の情報をそのまま記憶させる、または、ある閾値を設けその閾値以上の活性を持つ場合には１、それ以外の場合には０として扱う手法等がある。
【００３５】
また、選択化合物の複数のターゲットタンパクに対する実験結果については、例えば、個々のターゲットタンパクの結果を個々に記憶させたり、いずれか少なくとも１つのタンパクにおいて活性が認められた場合には１、すべてのタンパクにおいて活性が認められなかった場合には０として値を記憶させることもできる。また、活性測定情報は選択化合物の位置情報と対応付けて制御装置１０６に記憶される。
【００３６】
次に、制御装置１０６に蓄積された化合物の情報と新たに取得した選択化合物の活性測定情報を基に、学習や類似度計算を行い、その結果スコアリング結果が高い化合物のうち実験を行っていないものから順に次に実験する化合物が選択される。そして、新たに選択された化合物の位置情報が化合物ピックアップ装置１０７に送られる（ステップ２０７）。新たな選択化合物の位置情報を送った後はステップ２０３から２０７の処理が、それらの処理をユーザーが終了させるまで、繰り返される。
【００３７】
なお、本発明の構成を、ターゲットタンパクがプレートのウエルに収納され、そこに試験化合物を入れて反応を行う方法による例に基づいて説明したが、特にこの例に限定されるものではない。例えば、ターゲットタンパクを収納する容器として試験管やバイアルを使用してもよいし、反応を行う容器としても試験管やバイアル等を使用し、その試験管等に化合物溶液やタンパク溶液を混ぜ合わせることができる。
【００３８】
また、本発明の構成を説明するにあたり、次に活性を測定する化合物を選択する方法として能動学習法を利用しているが、本発明で使用する学習法は特に能動学習法に限定されるものではなく、通常の学習法や類似度計算方法を使用することもできる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例を挙げ、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００４０】
（実施例１）
実施例１では、化合物ライブラリとして４９６２個の市販ライブラリに含まれる化合物を使い、ターゲットタンパクとしてはＧａｂａ、Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅという２つの受容体を用い、両ターゲットタンパクに活性を有する化合物の探索に本発明の構成を有するスクリーニング装置を用いた場合に、どの程度効率的に探索できるのかを確認した。
【００４１】
使用した化合物ライブラリに含まれる化合物において、Ｇａｂａ受容体のみに対し活性を有する化合物は３９個、Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体のみに対し活性を有する化合物は６個、Ｇａｂａ及びＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ両方の受容体に活性を有する化合物は５個含まれている。なお、Ｇａｂａ受容体に対し活性を有する化合物は４４個、Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体に対し活性を有する化合物は１１個含まれていることになる。
【００４２】
以上のような目的で本提案装置を適合させると以下のようになる。
【００４３】
化合物ライブラリ１０１には４９６２個の化合物が存在しており、タンパクライブラリ１０２に格納されるターゲットタンパクを収納するプレートには、少なくとも２つのウエルがあり、それぞれのウエルには個々のターゲットタンパクが収納されている。そのウエルが反応領域となり、活性を測定する化合物を注入し混ぜ合わせ、反応を行うことになる。１種の化合物について１プレート使用する設定となるため、個々のターゲットタンパクが所定位置のウエルに収納された同一のプレートが複数枚用意されていることになる。
【００４４】
また、化合物ピックアップ装置１０７においては同時に９６化合物を選び出すようなシステム構成とした。つまり、化合物ピックアップ装置１０７にて９６化合物を選択し、化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３にてそれぞれの化合物を９６枚の個々のターゲットタンパクが収納されたプレートのウエルに注入して混ぜ合わせることになる。
【００４５】
制御装置１０６の内部では、決定木を下位学習機とした能動学習法（「発見科学とデータマイニング」参照、ＩＳＢＮ４−３２０−１２０１８−３）を用いて次に実験を行う化合物を決めた。能動学習をした結果、まだ実験を行っていない化合物からスコアが高く判定された順に試験選択順位を決定し、化合物を選び出した。
【００４６】
学習用データは、１０分割を行い、そのうちの１つのデータセットを活性既知データとして学習を開始し、他の９つのデータセットを活性未知データとして扱い、活性未知データの中から両受容体に作用する化合物を特定することにした。データの分割は、（i）Ｇ
ａｂａとＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅの両方の受容体に活性のないものを１０分割、（ii）ＧａｂａとＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅの両方の受容体に活性を有する化合物を１０分割、（iii）Ｇａｂａ受容体のみ活性を有する化合物を１０分割、（iv）Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体にのみ活性を有する化合物を１０分割した後、（i）乃至（iv）における１分割づつをあわせ、１０分割したデータを作成した。なお、正確に割り切れない部分は適当に振り分けた。
【００４７】
評価は両ターゲットタンパクに対する活性を持つ全５化合物がいかに早期の段階で特定できるのかということで行った。なお、選び出した化合物の活性の有無については、活性測定を実際に行うことをせず、データベースに登録されている情報により確認した。
【００４８】
制御装置１０６に記憶する活性の表現方法としては、以下の４種類である。
（Ａ）Ｇａｂａ及びＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅの両方の受容体に活性を有する化合物のみを１とし、他の化合物を０として表現した場合
（Ｂ）Ｇａｂａ受容体に活性を有する化合物のみを１とし、他の化合物を０として表現した場合
（Ｃ）Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体に活性を有する化合物のみを１とし、他の化合物を０として表現した場合
（Ｄ）Ｇａｂａ及びＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅのうちいずれか一方の受容体に活性を有する化合物のみを１とし、他の化合物を０として表現した場合
（Ａ）は両受容体に作用する化合物を直接特定するとき、（Ｂ）はＧａｂａ受容体に作用する化合物を手がかりとして両受容体に作用する化合物を特定するとき、（Ｃ）はＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体に作用する化合物を手がかりとして両受容体に作用する化合物を特定するとき、（Ｄ）はいずれかの受容体のに作用する化合物を手がかりとして両受容体に作用する化合物を特定するとき、に相当している。
【００４９】
（Ａ）及び（Ｃ）の場合には１０分割すると学習の初期段階において値１を持つデータが含まれていないようなデータセットが出現してしまい、性能を正確に測定することができなくなるおそれがあるため、理論的に妥当な５分割の１つのデータセットから学習を開始し、残りの４つのデータセットからデータを選び出すこととした。
【００５０】
そのような問題設定のもと、両タンパク受容体に対する全活性化合物を特定するために要した化合物数は、
（Ａ）では１４７３化合物、
（Ｂ）では９７６化合物、
（Ｃ）では８８０化合物、
（Ｄ）では７８４化合物
であった。
【００５１】
従来法のようにＨＴＳでそのままアッセイ実験を行う場合には全化合物について実験する必要があるため、４９６２化合物をすべて実験する必要がある。最初から２つのターゲットに対する活性を有する化合物のみを探索する場合（（Ａ）の場合）には１４７３化合物、Ｇａｂａ受容体に作用する化合物を探したのち、その中からＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体にも作用する化合物を探す場合には９７６化合物、Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体に作用する化合物を探したのちＧａｂａ受容体にも作用する化合物を探す場合には８８０化合物、Ｇａｂａ受容体とＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体とのいずれかに作用する化合物を探していく場合には７８４化合物で探し出すことができ、本発明の装置の有効性を示すことができた。
【００５２】
（実施例２）
制御装置１０６においては上記のような能動学習法だけでなく、通常の学習法も手段として使うことができる。
【００５３】
その場合、制御装置１０６における処理の方法としては、学習を行った結果、ターゲットタンパクに対する活性を有する化合物の特徴を持つというスコア順にランキング付けを行うということになる。上記と同様のシステム構成によって、通常の学習法を使ったときの実験を行った。
【００５４】
下位学習機械としては決定木を使ったアンサンブル学習を行った。代表的なアンサンブル学習として、例えばバギング（Ｂａｇｇｉｎｇ）とブースティング（Ｂｏｏｓｔｉｎｇ）がある。
【００５５】
そのときの評価方法としては、学習後に選び出された最初の９６個の化合物中に、両受容体に活性を有する化合物がいくつ含まれているかを比較した。
【００５６】
その結果以下のような結果になった。
【００５７】
（Ａ）の場合０化合物
（Ｂ）の場合１化合物
（Ｃ）の場合０化合物
（Ｄ）の場合２化合物
この結果、早期の段階で、（Ｄ）が最も多くの活性化合物を探し出していることがわかり、制御装置１０６における学習方法は能動学習法だけでなく、通常の学習法も有効であることがわかった。
【００５８】
（実施例３）
制御装置１０６においては学習法だけでなくＴａｎｉｍｏｔｏ係数をはじめとする類似度計算手法も使うことができる。
【００５９】
その場合、制御装置１０６における処理方法として、高い活性をもつ化合物と化合物ライブラリ１０１に含まれる化合物との類似度を計算し、その類似度の高い順にランキング付けを行うということになる。そのような手法の有効性は＜非特許文献１＞の類縁化合物選択法の性能が示すように、能動学習法ほどではないにせよ、同様の優れた効果を持つことが示されている。
【００６０】
（実施例４）
本提案の手法は２つのターゲットを探索する場合だけでなく、３つ以上のターゲットに同時に作用するような化合物を探す場合にも容易に拡張できる。拡張方法はタンパクライブラリ１０２におけるターゲットの数を３以上にし、制御装置１０６では少なくとも１つのターゲットにおいて活性を認められた化合物に対して１、いずれのターゲットに対しても活性が認められなかった化合物には０と表現すればよいためである。そのように表現することによって前述の装置と同様の問題設定となるため、学習もしくは類似度検索により同様の効果をもつといえる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】本発明に係るシステムの一例の構成図である。
【図２】本発明に係るスクリーニング法の一例のフローを示す図である。
【符号の説明】
【００６２】
１０１：化合物ライブラリ
１０２：タンパクライブラリ
１０３：化合物タンパク混ぜ合わせ装置
１０４：実験装置
１０５：活性測定装置
１０６：制御装置
１０７：化合物ピックアップ装置
【技術分野】
【０００１】
本発明は創薬の分野において２種以上のターゲットタンパクに対して化合物のスクリーニングを行うときに効率の良いスクリーニング装置を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
創薬においてある１つのターゲットタンパクに対して化合物のスクリーニングを行う方法は確立されている。大手製薬会社においてはハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）という装置を使って自動的に実験を行うようなシステムが使われている。
【０００３】
最近、一つの化合物について２種以上のターゲットに対する活性をもつ化合物を探すという動きが出始めており、上述のシステムにおいて複数のターゲットタンパクに対する活性を調べようとすると、化合物ライブラリに含まれる全ての化合物についてターゲットタンパクに対する活性を調べた後、それらの結果をあわせて解析するということが行われる。
【０００４】
この方法によると、ライブラリに含まれる全ての化合物について個々のターゲットタンパクに対する活性を調べることとなり、多大な時間と費用が必要となる。
【０００５】
そこで、スクリーニング効率を向上させるため、学習法を用いて、あらかじめ計算機上でターゲットタンパクに作用する可能性のある化合物を探索し、候補を絞り込むということが行われる。例えば、スクリーニング効率を向上させる方法として、能動学習法を用いた創薬スクリーニング化合物選抜法が開発されている（非特許文献１）。
【０００６】
能動学習法とは、学習者（コンピュータ）が訓練データを能動的に選択することで予測精度を向上させる学習法である。学習者が能動的に学習データを選択するマイニング技術の一つであり、選択データの実験・学習・未実験データの予測により、未実験データのうちで実験すべきデータを選択することを繰り返して、少ない実験で十分な予測性能を実現することが可能となる。例えば、１９９７年発行の日本の雑誌「情報処理」３８巻７号５５８−５６１頁記載の安倍と中村による解説「能動学習概要」等に記されている。
【０００７】
非特許文献１は、能動学習により学習の効率を向上させ、膨大な種類の化合物の中から特定のタンパク質に対し活性のある化合物を効率的に発見する創薬スクリーニング方法として注目されている。
【０００８】
しかし、計算機で絞り込んだ化合物について活性を測定し、目的化合物を見つけ出すという、いわゆるインシリコ技術を使ったスクリーニング（＜非特許文献１＞）においても、個々のターゲットタンパクに対する活性を調べ、それらの結果を合わせるという点では、上記手法と本質的に変わりはない。
【非特許文献１】第３２回構造活性相関シンポジウム予稿集”記述子サンプリング法を用いた能動学習法に基づく創薬スクリーニング”
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述のように、複数のターゲットタンパクに活性を有する化合物をスクリーニングする場合には、学習法の利用の有無に関わらず、個々のターゲットタンパクについて活性を有する化合物を探索した後に、全てのターゲットタンパクに活性を有する化合物を選択するということが行われてきた。
【００１０】
したがって、複数のターゲットタンパクに同時に活性を有する化合物の探索を行う場合、従来のスクリーニング方法では、探索効率は著しく低いものであった。つまり、複数のターゲットについて同時に活性を見るシステムとしては従来装置では十分なものとはいえなかった。
【００１１】
そこで、本発明は、複数のターゲットタンパクについて活性を有する化合物の探索において、効率的なスクリーニング方法を提供するものである。
【００１２】
また、本発明は、複数のターゲットタンパクについて活性を有する化合物の探索において、効率的なスクリーニングを可能とする装置を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明に係るシステムは、
２種以上のターゲットタンパクに対する活性を有する化合物を特定するためのシステムであって、
複数の化合物を所定位置に配置してなる化合物ライブラリと、
２種以上のターゲットタンパクを各々独立して所定位置に配置した同一のプレートが複数枚含まれているタンパクライブラリと、
該プレートの各反応領域で試験化合物とターゲットタンパクとを反応させるための反応装置と、
該反応領域内での試験化合物とターゲットタンパクとの反応を検出するための検出装置と、
前記化合物ライブラリ中の化合物に試験選択順位を付けるための制御手段とを有することを特徴とするシステムである。
【００１４】
本発明に係るスクリーニング方法は、
２種以上のターゲットタンパクに活性を有する化合物のスクリーニング方法において、
化合物群から順次選択される化合物に対して、前記２種以上のターゲットタンパクの少なくとも１種に対する活性を測定する工程を含み、
学習法又は類似度計算方法によって次に測定する化合物を選び出すことを特徴とするスクリーニング方法である。
【００１５】
本発明に係るスクリーニング方法は、
２種以上のターゲットタンパクに活性を有する化合物のスクリーニング方法において、
化合物群から順次選択される化合物に対して、前記２種以上のターゲットタンパクの少なくとも１種に対する活性を測定する工程を含み、
活性を有する化合物と化合物ライブラリに含まれる個々の化合物との類似度を計算し、
類似度の計算結果を基に次に実験する化合物を選び出すことを特徴とするスクリーニング方法である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば複数のターゲットタンパクのスクリーニングを行う場合更なる効率化が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
図１に本発明における構成を示す。
【００１８】
本システムは、化合物が収納されている化合物ライブラリ１０１、ターゲットタンパクが格納されているタンパクライブラリ１０２、化合物とターゲットタンパクを混ぜ合わせるための化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３、混ぜ合わせた後に反応を行う反応装置１０４、反応後のプレートを受け取り活性を測定するための検出装置としての活性測定装置１０５、装置全体の制御を行うための制御手段としての制御装置１０６、制御装置からの情報を元に次に実験する化合物を運び出すための分配手段としての化合物ピックアップ装置１０７から構成されている。ここで、化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３、反応装置１０４、活性測定装置は１０５及びピックアップ装置１０７は、説明の簡略化のために別個独立の装置として記載したものであり、一般に個々の装置を別個に設ける必要はなく、化合物とターゲットタンパクを混ぜ合わせる機能、反応を行う機能、活性を測定する機能及び化合物を運び出す機能をあわせもつ実験装置として、一つにまとめて構成することも可能である。
【００１９】
化合物ライブラリ１０１と制御装置１０６は配線によって結ばれており、化合物ライブラリに含まれる化合物の情報が化合物ライブラリの管理装置から制御装置１０６に伝えられる。化合物ライブラリ１０１と化合物ピックアップ装置１０７は、化合物ライブラリに含まれる化合物が化合物ピックアップ装置１０７に収められるように結ばれている。タンパクライブラリ１０２と化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３は、ターゲットタンパクが収納されたプレートがこれらの間を移動できるように結ばれている。化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３と反応装置１０４は、混ぜ合わせた後のプレートが反応装置１０４に移動できるように結ばれている。反応装置１０４と活性測定装置１０５は、反応後のプレートが活性測定装置１０５に移動できるように結ばれている。活性測定装置１０５と制御装置１０６は活性を測定した化合物の活性測定情報を提供できるように結ばれている。制御装置１０６と化合物ピックアップ装置１０７は、制御装置１０６で決めた次に実験する選択化合物が化合物ピックアップ装置１０７に伝えられるように結ばれている。化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３と化合物ピックアップ装置１０７は、化合物ピックアップ装置１０７が化合物ライブラリ１０１から運び出した選択化合物を、タンパクライブラリ１０２から提供されたターゲットタンパクが収納されているプレートのウエルに入れることができるように結ばれている。
【００２０】
ここで、化合物ライブラリに含まれる化合物の情報はあらかじめ制御装置１０６に記憶されておいてもよい。
【００２１】
化合物ライブラリ及びタンパクライブラリは通常の構成の装置を用いて構成できる。例えば、アンプルやバイアル中に各化合物の溶液をそれぞれの位置情報により規定された位置に配置し、そこからピペッター等の分配装置により、プレートのウエル等から構成される反応領域に必要量を分配すればよい。
【００２２】
次に各装置の動作について図２を参照しながら説明する。
【００２３】
まず、ユーザーがタンパクライブラリ１０２に複数のターゲットタンパクを並べ、化合物ライブラリ１０１に活性を測定する化合物を並べているとする（ステップ２０１）。
【００２４】
化合物ライブラリ１０１に化合物を並べる順番に特に制約はない。また化合物の情報も同時に化合物ライブラリの管理装置等に記憶される。化合物の情報として記憶されるものは化合物を学習可能な形で表現したものであり、例えば化合物の構造記述子や物理化学定数等がある。また、化合物の情報は化合物ライブラリにおける位置情報とともに記憶される。
【００２５】
位置情報の記述方法としては、例えばプレートの端から順に番号付けを行っても良いし、プレート番号とプレート内部の番号という組で表現しても良い。
【００２６】
タンパクライブラリ１０２でも１枚のプレート内部では制約はないが、プレート間では同じ順序に並べなければならない。つまり任意のプレートにおいて１番目の穴は同じタンパクが注入されていることが前提条件となる。
【００２７】
次に、化合物ライブラリ１０１に含まれる化合物は化合物ピックアップ装置１０７に送られ、化合物の情報はその位置情報とともに制御装置１０６に送られる（ステップ２０２）。
【００２８】
次に、制御装置１０６では記憶された化合物の情報を学習し、次に実験する化合物を選択し、その情報を化合物ピックアップ装置１０７に伝える（ステップ２０３）。
【００２９】
このとき化合物を選択する手段としては、学習（マイニング）した結果、正例スコアの高い化合物を選び出すような手法や、活性を有した化合物との類似度をＴａｎｉｍｏｔｏ係数等の類似度計算方法によって計算して類似度が高いものから順に化合物を選び出す方法等がある。また、非特許文献１に記載されるような能動学習法を用いて、次に測定する化合物を選択することも可能である。
【００３０】
使用する学習法は、例えば、決定木、決定リスト、ニューラルネットワーク、ナイーブベイズ（Ｎａｉｖｅ Ｂａｙｅｓ）、ベイジアンネットワーク、遺伝的アルゴリズム、回帰分析、サポートベクタマシン等の何らかの表現形を用いて入出力データを学習するアルゴリズムであれば何でもよい。スコアは、個々の未知データの正例らしさの数値であり、例えば値が大きいほど、正例である可能性が高いことを示す。
【００３１】
次に、化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３では、化合物ピックアップ装置１０７から送られてきた選択化合物が、タンパクライブラリ１０２から送られてきたターゲットタンパクが収納されている個々のウエルに入れて混ぜられる。混ぜられた選択化合物とターゲットタンパクを有するプレートは反応装置１０４に送られる（ステップ２０４）。
【００３２】
次に、反応装置１０４では選択化合物のターゲットタンパクに対する活性を調べるため、それぞれのターゲットタンパクに対応した条件で反応が行われる。このときプレート内に配置された個々のターゲットタンパクの反応条件は同じであっても良いし、異なっていてもよい。反応終了後のプレートは活性測定装置１０５に送られる（ステップ２０５）。
【００３３】
活性測定装置１０５では選択化合物の個々のターゲットタンパクに対する活性が測定される。得られた活性測定情報は選択化合物の位置情報とともに制御装置１０６に伝えられる。ここで、活性測定情報とは、例えば、活性の有無、活性の測定値等がある。
【００３４】
次に、制御装置１０６では活性測定装置１０５から受け取った活性測定情報を蓄積し記憶する。そのとき個々のターゲットタンパクに対する化合物の活性情報の記憶方法としては、例えば、活性の測定値の情報をそのまま記憶させる、または、ある閾値を設けその閾値以上の活性を持つ場合には１、それ以外の場合には０として扱う手法等がある。
【００３５】
また、選択化合物の複数のターゲットタンパクに対する実験結果については、例えば、個々のターゲットタンパクの結果を個々に記憶させたり、いずれか少なくとも１つのタンパクにおいて活性が認められた場合には１、すべてのタンパクにおいて活性が認められなかった場合には０として値を記憶させることもできる。また、活性測定情報は選択化合物の位置情報と対応付けて制御装置１０６に記憶される。
【００３６】
次に、制御装置１０６に蓄積された化合物の情報と新たに取得した選択化合物の活性測定情報を基に、学習や類似度計算を行い、その結果スコアリング結果が高い化合物のうち実験を行っていないものから順に次に実験する化合物が選択される。そして、新たに選択された化合物の位置情報が化合物ピックアップ装置１０７に送られる（ステップ２０７）。新たな選択化合物の位置情報を送った後はステップ２０３から２０７の処理が、それらの処理をユーザーが終了させるまで、繰り返される。
【００３７】
なお、本発明の構成を、ターゲットタンパクがプレートのウエルに収納され、そこに試験化合物を入れて反応を行う方法による例に基づいて説明したが、特にこの例に限定されるものではない。例えば、ターゲットタンパクを収納する容器として試験管やバイアルを使用してもよいし、反応を行う容器としても試験管やバイアル等を使用し、その試験管等に化合物溶液やタンパク溶液を混ぜ合わせることができる。
【００３８】
また、本発明の構成を説明するにあたり、次に活性を測定する化合物を選択する方法として能動学習法を利用しているが、本発明で使用する学習法は特に能動学習法に限定されるものではなく、通常の学習法や類似度計算方法を使用することもできる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例を挙げ、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００４０】
（実施例１）
実施例１では、化合物ライブラリとして４９６２個の市販ライブラリに含まれる化合物を使い、ターゲットタンパクとしてはＧａｂａ、Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅという２つの受容体を用い、両ターゲットタンパクに活性を有する化合物の探索に本発明の構成を有するスクリーニング装置を用いた場合に、どの程度効率的に探索できるのかを確認した。
【００４１】
使用した化合物ライブラリに含まれる化合物において、Ｇａｂａ受容体のみに対し活性を有する化合物は３９個、Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体のみに対し活性を有する化合物は６個、Ｇａｂａ及びＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ両方の受容体に活性を有する化合物は５個含まれている。なお、Ｇａｂａ受容体に対し活性を有する化合物は４４個、Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体に対し活性を有する化合物は１１個含まれていることになる。
【００４２】
以上のような目的で本提案装置を適合させると以下のようになる。
【００４３】
化合物ライブラリ１０１には４９６２個の化合物が存在しており、タンパクライブラリ１０２に格納されるターゲットタンパクを収納するプレートには、少なくとも２つのウエルがあり、それぞれのウエルには個々のターゲットタンパクが収納されている。そのウエルが反応領域となり、活性を測定する化合物を注入し混ぜ合わせ、反応を行うことになる。１種の化合物について１プレート使用する設定となるため、個々のターゲットタンパクが所定位置のウエルに収納された同一のプレートが複数枚用意されていることになる。
【００４４】
また、化合物ピックアップ装置１０７においては同時に９６化合物を選び出すようなシステム構成とした。つまり、化合物ピックアップ装置１０７にて９６化合物を選択し、化合物タンパク混ぜ合わせ装置１０３にてそれぞれの化合物を９６枚の個々のターゲットタンパクが収納されたプレートのウエルに注入して混ぜ合わせることになる。
【００４５】
制御装置１０６の内部では、決定木を下位学習機とした能動学習法（「発見科学とデータマイニング」参照、ＩＳＢＮ４−３２０−１２０１８−３）を用いて次に実験を行う化合物を決めた。能動学習をした結果、まだ実験を行っていない化合物からスコアが高く判定された順に試験選択順位を決定し、化合物を選び出した。
【００４６】
学習用データは、１０分割を行い、そのうちの１つのデータセットを活性既知データとして学習を開始し、他の９つのデータセットを活性未知データとして扱い、活性未知データの中から両受容体に作用する化合物を特定することにした。データの分割は、（i）Ｇ
ａｂａとＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅの両方の受容体に活性のないものを１０分割、（ii）ＧａｂａとＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅの両方の受容体に活性を有する化合物を１０分割、（iii）Ｇａｂａ受容体のみ活性を有する化合物を１０分割、（iv）Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体にのみ活性を有する化合物を１０分割した後、（i）乃至（iv）における１分割づつをあわせ、１０分割したデータを作成した。なお、正確に割り切れない部分は適当に振り分けた。
【００４７】
評価は両ターゲットタンパクに対する活性を持つ全５化合物がいかに早期の段階で特定できるのかということで行った。なお、選び出した化合物の活性の有無については、活性測定を実際に行うことをせず、データベースに登録されている情報により確認した。
【００４８】
制御装置１０６に記憶する活性の表現方法としては、以下の４種類である。
（Ａ）Ｇａｂａ及びＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅの両方の受容体に活性を有する化合物のみを１とし、他の化合物を０として表現した場合
（Ｂ）Ｇａｂａ受容体に活性を有する化合物のみを１とし、他の化合物を０として表現した場合
（Ｃ）Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体に活性を有する化合物のみを１とし、他の化合物を０として表現した場合
（Ｄ）Ｇａｂａ及びＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅのうちいずれか一方の受容体に活性を有する化合物のみを１とし、他の化合物を０として表現した場合
（Ａ）は両受容体に作用する化合物を直接特定するとき、（Ｂ）はＧａｂａ受容体に作用する化合物を手がかりとして両受容体に作用する化合物を特定するとき、（Ｃ）はＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体に作用する化合物を手がかりとして両受容体に作用する化合物を特定するとき、（Ｄ）はいずれかの受容体のに作用する化合物を手がかりとして両受容体に作用する化合物を特定するとき、に相当している。
【００４９】
（Ａ）及び（Ｃ）の場合には１０分割すると学習の初期段階において値１を持つデータが含まれていないようなデータセットが出現してしまい、性能を正確に測定することができなくなるおそれがあるため、理論的に妥当な５分割の１つのデータセットから学習を開始し、残りの４つのデータセットからデータを選び出すこととした。
【００５０】
そのような問題設定のもと、両タンパク受容体に対する全活性化合物を特定するために要した化合物数は、
（Ａ）では１４７３化合物、
（Ｂ）では９７６化合物、
（Ｃ）では８８０化合物、
（Ｄ）では７８４化合物
であった。
【００５１】
従来法のようにＨＴＳでそのままアッセイ実験を行う場合には全化合物について実験する必要があるため、４９６２化合物をすべて実験する必要がある。最初から２つのターゲットに対する活性を有する化合物のみを探索する場合（（Ａ）の場合）には１４７３化合物、Ｇａｂａ受容体に作用する化合物を探したのち、その中からＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体にも作用する化合物を探す場合には９７６化合物、Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体に作用する化合物を探したのちＧａｂａ受容体にも作用する化合物を探す場合には８８０化合物、Ｇａｂａ受容体とＢｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ受容体とのいずれかに作用する化合物を探していく場合には７８４化合物で探し出すことができ、本発明の装置の有効性を示すことができた。
【００５２】
（実施例２）
制御装置１０６においては上記のような能動学習法だけでなく、通常の学習法も手段として使うことができる。
【００５３】
その場合、制御装置１０６における処理の方法としては、学習を行った結果、ターゲットタンパクに対する活性を有する化合物の特徴を持つというスコア順にランキング付けを行うということになる。上記と同様のシステム構成によって、通常の学習法を使ったときの実験を行った。
【００５４】
下位学習機械としては決定木を使ったアンサンブル学習を行った。代表的なアンサンブル学習として、例えばバギング（Ｂａｇｇｉｎｇ）とブースティング（Ｂｏｏｓｔｉｎｇ）がある。
【００５５】
そのときの評価方法としては、学習後に選び出された最初の９６個の化合物中に、両受容体に活性を有する化合物がいくつ含まれているかを比較した。
【００５６】
その結果以下のような結果になった。
【００５７】
（Ａ）の場合０化合物
（Ｂ）の場合１化合物
（Ｃ）の場合０化合物
（Ｄ）の場合２化合物
この結果、早期の段階で、（Ｄ）が最も多くの活性化合物を探し出していることがわかり、制御装置１０６における学習方法は能動学習法だけでなく、通常の学習法も有効であることがわかった。
【００５８】
（実施例３）
制御装置１０６においては学習法だけでなくＴａｎｉｍｏｔｏ係数をはじめとする類似度計算手法も使うことができる。
【００５９】
その場合、制御装置１０６における処理方法として、高い活性をもつ化合物と化合物ライブラリ１０１に含まれる化合物との類似度を計算し、その類似度の高い順にランキング付けを行うということになる。そのような手法の有効性は＜非特許文献１＞の類縁化合物選択法の性能が示すように、能動学習法ほどではないにせよ、同様の優れた効果を持つことが示されている。
【００６０】
（実施例４）
本提案の手法は２つのターゲットを探索する場合だけでなく、３つ以上のターゲットに同時に作用するような化合物を探す場合にも容易に拡張できる。拡張方法はタンパクライブラリ１０２におけるターゲットの数を３以上にし、制御装置１０６では少なくとも１つのターゲットにおいて活性を認められた化合物に対して１、いずれのターゲットに対しても活性が認められなかった化合物には０と表現すればよいためである。そのように表現することによって前述の装置と同様の問題設定となるため、学習もしくは類似度検索により同様の効果をもつといえる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】本発明に係るシステムの一例の構成図である。
【図２】本発明に係るスクリーニング法の一例のフローを示す図である。
【符号の説明】
【００６２】
１０１：化合物ライブラリ
１０２：タンパクライブラリ
１０３：化合物タンパク混ぜ合わせ装置
１０４：実験装置
１０５：活性測定装置
１０６：制御装置
１０７：化合物ピックアップ装置
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種以上のターゲットタンパクに対する活性を有する化合物を特定するためのシステムであって、
複数の化合物を所定位置に配置してなる化合物ライブラリと、
２種以上のターゲットタンパクを各々独立して所定位置に配置した同一のプレートが複数枚含まれているタンパクライブラリと、
該プレートの各反応領域で試験化合物とターゲットタンパクとを反応させるための反応装置と、
該反応領域内での試験化合物とターゲットタンパクとの反応を検出するための検出装置と、
前記化合物ライブラリ中の化合物に試験選択順位を付けるための制御手段とを有することを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記化合物ライブラリから試験化合物を取り出して、前記プレートの反応領域中に分配するための分配手段を更に有し、
前記制御手段により、前記試験選択順位に基づいて選択された試験化合物の新たな分析プレートへの分配が前記分配手段に指令される請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記制御手段は、前記化合物ライブラリにおける化合物の位置情報を用いて前記試験選択順位に基づいて選択された化合物を、前記化合物ライブラリにおける化合物の位置情報を用いて選択し、選択された位置にある化合物を新たなプレートへの分配を指令する請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記試験選択順位は、前記検出装置からの検出データと前記化合物ライブラリの各化合物に関する情報とを用いた学習又は類似度計算により決定されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかの請求項に記載のシステム。
【請求項５】
前記学習又は類似度計算を行うときのターゲットタンパクに対する活性の表現方法として、
少なくとも１つのターゲットタンパクに対する活性を持つことを示す値と、
いずれのターゲットタンパクに対しても活性を持たないことを示す値との２値により表現を行うことを特徴とする請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記学習又は類似度計算を行うときのターゲットタンパクに対する活性の表現方法として、
活性値が最も高い値によって表現を行うことを特徴とする請求項４に記載のシステム。
【請求項７】
２種以上のターゲットタンパクに活性を有する化合物のスクリーニング方法において、
化合物群から順次選択される化合物に対して、前記２種以上のターゲットタンパクの少なくとも１種に対する活性を測定する工程を含み、
学習法又は類似度計算方法によって次に測定する化合物を選択することを特徴とするスクリーニング方法。
【請求項８】
上記学習法が能動学習によって次に測定する化合物を選択することを特徴とする請求項７に記載のスクリーニング方法。
【請求項９】
上記学習法の学習機が決定木アルゴリズムであることを特徴とする請求項７又は８に記載のスクリーニング方法。
【請求項１０】
２種以上のターゲットタンパクに活性を有する化合物のスクリーニング方法において、
化合物群から順次選択される化合物に対して、前記２種以上のターゲットタンパクの少なくとも１種に対する活性を測定する工程を含み、
活性を有する化合物と化合物ライブラリに含まれる個々の化合物との類似度を計算し、
類似度の計算結果を基に次に実験する化合物を選択することを特徴とするスクリーニング方法。
【請求項１１】
学習や類似度計算を行うときのターゲットタンパクに対する活性の表現方法として、
少なくとも１つのターゲットタンパクに対する活性を持つことを示す値と、
いずれのターゲットタンパクに対しても活性を持たないことを示す値との２値により表現を行うことを特徴とする請求項７乃至１０のいずれかの請求項に記載のスクリーニング方法。
【請求項１２】
学習や類似度計算を行うときのターゲットタンパクに対する活性の表現方法として、活性値が最も高い値によって表現を行うことを特徴とする請求項７乃至１０のいずれかの請求項に記載のスクリーニング方法。
【請求項１】
２種以上のターゲットタンパクに対する活性を有する化合物を特定するためのシステムであって、
複数の化合物を所定位置に配置してなる化合物ライブラリと、
２種以上のターゲットタンパクを各々独立して所定位置に配置した同一のプレートが複数枚含まれているタンパクライブラリと、
該プレートの各反応領域で試験化合物とターゲットタンパクとを反応させるための反応装置と、
該反応領域内での試験化合物とターゲットタンパクとの反応を検出するための検出装置と、
前記化合物ライブラリ中の化合物に試験選択順位を付けるための制御手段とを有することを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記化合物ライブラリから試験化合物を取り出して、前記プレートの反応領域中に分配するための分配手段を更に有し、
前記制御手段により、前記試験選択順位に基づいて選択された試験化合物の新たな分析プレートへの分配が前記分配手段に指令される請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記制御手段は、前記化合物ライブラリにおける化合物の位置情報を用いて前記試験選択順位に基づいて選択された化合物を、前記化合物ライブラリにおける化合物の位置情報を用いて選択し、選択された位置にある化合物を新たなプレートへの分配を指令する請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記試験選択順位は、前記検出装置からの検出データと前記化合物ライブラリの各化合物に関する情報とを用いた学習又は類似度計算により決定されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかの請求項に記載のシステム。
【請求項５】
前記学習又は類似度計算を行うときのターゲットタンパクに対する活性の表現方法として、
少なくとも１つのターゲットタンパクに対する活性を持つことを示す値と、
いずれのターゲットタンパクに対しても活性を持たないことを示す値との２値により表現を行うことを特徴とする請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記学習又は類似度計算を行うときのターゲットタンパクに対する活性の表現方法として、
活性値が最も高い値によって表現を行うことを特徴とする請求項４に記載のシステム。
【請求項７】
２種以上のターゲットタンパクに活性を有する化合物のスクリーニング方法において、
化合物群から順次選択される化合物に対して、前記２種以上のターゲットタンパクの少なくとも１種に対する活性を測定する工程を含み、
学習法又は類似度計算方法によって次に測定する化合物を選択することを特徴とするスクリーニング方法。
【請求項８】
上記学習法が能動学習によって次に測定する化合物を選択することを特徴とする請求項７に記載のスクリーニング方法。
【請求項９】
上記学習法の学習機が決定木アルゴリズムであることを特徴とする請求項７又は８に記載のスクリーニング方法。
【請求項１０】
２種以上のターゲットタンパクに活性を有する化合物のスクリーニング方法において、
化合物群から順次選択される化合物に対して、前記２種以上のターゲットタンパクの少なくとも１種に対する活性を測定する工程を含み、
活性を有する化合物と化合物ライブラリに含まれる個々の化合物との類似度を計算し、
類似度の計算結果を基に次に実験する化合物を選択することを特徴とするスクリーニング方法。
【請求項１１】
学習や類似度計算を行うときのターゲットタンパクに対する活性の表現方法として、
少なくとも１つのターゲットタンパクに対する活性を持つことを示す値と、
いずれのターゲットタンパクに対しても活性を持たないことを示す値との２値により表現を行うことを特徴とする請求項７乃至１０のいずれかの請求項に記載のスクリーニング方法。
【請求項１２】
学習や類似度計算を行うときのターゲットタンパクに対する活性の表現方法として、活性値が最も高い値によって表現を行うことを特徴とする請求項７乃至１０のいずれかの請求項に記載のスクリーニング方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００８−２２４２３５（Ｐ２００８−２２４２３５Ａ）
【公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５８７４１（Ｐ２００７−５８７４１）
【出願日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【出願人】（０００００４２３７）日本電気株式会社 (19,353)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【出願人】（０００００４２３７）日本電気株式会社 (19,353)
【Ｆターム（参考）】
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