加水分解によりサリチル酸を放出するバイオフィルム阻害コーティング
本発明は、表面におけるバイオフィルム増殖を調節するためのコーティング組成物に関し、該組成物は、Ａ）下記構造：
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、Ｂ）エチレン性不飽和化合物との反応生成物を含む。
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、Ｂ）エチレン性不飽和化合物との反応生成物を含む。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
カテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）は、防止すること、または頻度を減らすことさえ非常に難しいことがわかっている。ＣＡＵＴＩを治療するため殺菌性銀を放出するカテーテルは市場で成功してきているが、その臨床効果に関する証拠は混在している。抗生物質が、全身感染症を引き起こす浮遊性のプランクトン細菌の処理に効くことが判明しているが、非生物表面に細菌が難分解性バイオフィルムを形成するため、抗生物質はしばしば器具関連感染に対して機能しない。最大で、対応するプランクトン細菌を殺すために必要となる１０００倍の濃度での抗生物質に対するバイオフィルムの耐性の原因の１つは、その複雑な構造と機能の分化である。
【０００２】
グラム陽性菌およびグラム陰性菌ならびに酵母を含むいくつかの特有の微生物が、ＣＡＵＴＩを引き起こすことが観察されている。したがって、バイオフィルムおよびバイオフィルム関連感染症に対抗するため、幅広い活性による処理が強く求められている。一旦形成されると、バイオフィルムは除去するのが非常に難しいため、抗感染性医療機器の大部分の研究は、微生物が機器に接触するかまたは機器表面に近づくとすぐに微生物を殺す機器材料を目指す。
【０００３】
今まで限られた商業的影響を有していた、バイオフィルムおよび関連感染症を防止する他の可能性は、微生物を必ずしも殺すことなくバイオフィルムの形成を中断または阻害することである。このタイプの試みは、抗バイオフィルムと称される。例えば、細菌の菌体数感知信号（細菌がその遺伝子発現を修正するために用いる外部信号である）を妨げる化学物質が知られている。バイオフィルム形成を阻害し得る場合、表面上の細菌細胞密度を制限することができ、機器上の細菌コロニーの毒性を弱毒化し得ることが期待される。この分野の研究は最近大きな注目を集めており、数多くの対象分子が有効な菌体感知阻害剤として提案されている。
【０００４】
サリチル酸（ＳＡ）、アセチルサリチル酸（アスピリン）の代謝産物は、多くの種の細菌に対して、バイオフィルム形成の中断および毒性因子の弱毒化を含む幅広い効果を有することが言及されている。そのメカニズムは完全には解明されていないが、サリチル酸が、Staphylococcus epidermidis、Bacillus subtilis、およびPseudomonas aeruginosaならびにStaphylococcus aureusのバイオフィルムを阻害し、Pseudomonas aeruginosaおよびStaphylococcus aureusにおける毒性因子の合成を低減し、種々の微生物のカテーテルに対する付着を減らすことが実証されている。酵母Candida albicansに対するアスピリンと同様に、サリチル酸は、グラム陽性細菌（Staphylococcus）およびグラム陰性細菌（Pseudomonas）のいずれに対しても抗バイオフィルム効果を有する。
【０００５】
アクリル酸サリチルおよびそのポリマーは、上記物質の初期の目標であるポリマーに対して抗炎症特性を与えることで知られている。血液適合性は、同様の物質に対して他の言及される目標である。
【０００６】
国際公開第００２７４３８号および米国特許出願公開第２００２／０１６２７８号は、バイオフィルム除去用の混合された洗剤／抗菌性調製物における０．２％サリチル酸ナトリウムの使用を開示し、米国特許第６５８５９６１号が抗菌性組成物への任意添加剤としてサリチル酸を開示する。
【０００７】
米国特許出願第２００３／１５３９８３号および国際公開第２００５−２００５０２２４号は、殺生物剤および抗接着剤または抗菌剤を含有する生体適合性ポリマーを含む移植可能な医療機器を開示し、トリクロサンおよびサリチル酸を含むポリウレタンカテーテルを教示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第００２７４３８号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／０１６２７８号明細書
【特許文献３】米国特許第６５８５９６１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／１５３９８３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、バイオフィルム形成または増殖を阻害する目的でサリチル酸を放出することができ、同時にその構造完全性を維持することができる物質を、上記の公報はいずれも教示しない。したがって、本発明の課題は、加水分解によりサリチル酸を放出し、放出後も構造的に損傷のない物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、
Ａ）下記構造：
【化１】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）少なくとも１つのウレタン基を有するエチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含んでなるコーティング組成物に関する。
【００１１】
また、本発明は、表面におけるバイオフィルムの増殖を調節する方法であって、
Ａ）下記構造：
【化２】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）エチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含んでなる組成物により、前記表面を被覆することを含む方法に関する。
【００１２】
また、本発明は、ポリウレタン材料の製造方法であって、
１）Ａ）下記構造：
【化３】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）少なくとも１つのウレタン基を有するエチレン性不飽和化合物
を混合すること、および
２）該混合物を化学線に暴露すること
を含んでなる方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、
Ａ）下記構造：
【化４】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）少なくとも１つのウレタン基を有するエチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含んでなるコーティング組成物に関する。
【００１４】
成分Ａ）には、サリチル酸基を含む全てのエチレン性不飽和化合物が含まれ得る。限定されないが、その例としては、アクリル酸サリチル、メタクリル酸サリチルおよびフマル酸ビス（サリチル）などが挙げられる。
【００１５】
成分Ａ）として使用に適する化合物は、塩基の存在下、サリチル酸と不飽和酸塩化物との反応により、または、サリチル酸塩と不飽和酸塩化物との反応により製造し得る。適当な不飽和酸塩化物の例としては、限定されないが、アクリロイルクロリド、メタクリロイルクロリド、フマリルクロリドおよびイタコニルクロリドなどが挙げられる。塩基の例としては、限定されないが、トリエチルアミンまたはピリジンを含む種々の塩基が挙げられる。サリチル酸塩の例としては、限定されないが、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、サリチル酸リチウム、および有機サリチル酸塩などが挙げられる。
【００１６】
成分Ａ）として使用に適する化合物は、無水物とサリチル酸またはサリチル酸塩との反応により製造することができる。適当な無水物の例としては、限定されないが、アクリル酸無水物、メタクリル酸無水物、クロトン酸無水物およびチグリン酸無水物などが挙げられる。
【００１７】
成分Ｂ）には、少なくとも１つのウレタン基を有する全てのエチレン性不飽和化合物が含まれ得る。これに関して、好ましいアクリル酸ウレタンは、米国特許４，３８０，６０４号、同６，２３２，３６０号、同６，７５３，３９４号および同６，７９０，４８５号にも記載されている。そのような（メタ）アクリル酸ウレタンは、通常、１つ以上のポリイソシネートを１つ以上のヒドロキシ基含有不飽和（メタ）アクリレートおよび場合によりさらなるヒドロキシ基含有分子と反応させることにより製造される。
【００１８】
適当なポリイソシアネートには、脂肪族、脂環式および／または芳香族結合したイソシアネート基を有し、一般的に、約１４４〜約１０００の分子量、より好ましくは約１６８〜約３００の分子量を有する有機ポリイソシアネートが含まれる。適当な例としては、ブチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、３（４）−イソシアナトメチル−メチルシクロヘキシルイソシアネート（ＩＭＣＩ）、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（２，２，４および／または２，４，４−トリメチル−ヘキサメチレンジイソシアネート）、異性体ビス（４，４’−イソシアナト−シクロヘキシル）メタン（Ｈ１２ＭＤＩ）、異性体ビス（イソシアナト−メチル）−メチルシクロヘキサン、イソシアナトメチル−１，８−オクタンジイソシアネート、１，４−シクロへキシレンジイソシアネート、１，４−フェニレンジイソシアネート、２，４−および／または２，６−トルイレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、１，５−ナフチレンジイソシアネート、２，４’−および／または４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トリフェニルメタン−４，４’，４’’−トリイソシアネートまたは、ウレタン、イソシアヌレート、アロファネート、ビウレット、ウレトジオン、イミノオキサジアジンジオン構造を有するそれらの誘導体および／またはそれらの混合物、ならびに脂肪族および芳香族ジイソシアネートおよび／またはポリイソシアネートが挙げられる。そのような誘導体の製品は既知であり、例えば、米国特許第３，１２４，６０５号、同３，１８３，１１２号、同３，９１９，２１８号および４，３２４，８７９号および欧州特許第７９８２９９号に記載されている。
【００１９】
ＨＤＩ、ＩＰＤＩ、ＴＤＩ、Ｈ１２ＭＤＩおよび／またはＨＤＩ、ＴＤＩまたはＩＰＤＩの三量化により得られるイソシアネート基含有ポリイソシアネートを用いることが好ましい。ＨＤＩおよびＩＰＤＩならびにそれらの混合物が特に好ましい。
【００２０】
不飽和ウレタン（メタ）アクリレートの製造においては、ポリイソシアネートを、ｉ）約３０〜約３００のＯＨ価を有する不飽和ポリエーテル（メタ）アクリレート、ｉｉ）モノ−、ジ−、トリ−、またはポリヒドロキシＣ１〜Ｃ１０−アルキルあるいはＣ６〜Ｃ１０アリール（メタ）アクリレート、またはｉｉｉ）それらの混合物と、約０．９５：１〜約１：０．９５（より好ましくは１：１）のイソシアネート／ＯＨ当量比で反応させる。得られる不飽和（メタ）アクリル酸ウレタンは、１重量％未満のイソシアネート基含量を有するであろう。また、約１：１〜１０：１のイソシアネート／ＯＨ当量比でポリイソシアネートを反応させることにより、残存イソシアネート官能基を有する有用な不飽和（メタ）アクリル酸ウレタンを製造することもできる。得られるイソシアネート官能性（メタ）アクリル酸ウレタンは、１重量％を超える、好ましくは約３〜２０重量％のイソシアネート含量を有するであろう。
【００２１】
有用な不飽和ポリエーテル（メタ）アクリレートは、（２〜６のヒドロキシ官能基を有する）ポリエーテルポリオールをアクリル酸および／またはメタクリル酸と反応させることにより製造される。適当なポリエーテルポリオールは、ポリウレタン技術において既知のタイプのポリエーテルポリオールであり、通常、適当な出発分子（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタノール、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサンジオール、ペンタエリスリトールなど）をエチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはそれらの混合物と反応させることにより製造される。その後、このポリエーテルをアクリル酸および／またはメタクリル酸と反応させる。不飽和（メタ）アクリル酸ウレタンを製造するために不飽和（メタ）アクリレートを使用する場合、要求されるＯＨ価を有する（メタ）アクリレートを製造するためにポリエーテルを選択し、その成分を、得られる不飽和ポリエーテル（メタ）アクリレートが約３０〜約５００、好ましくは約１００〜約４００、最も好ましくは約２００〜約３００のＯＨ価を有するような量で反応させる。成分Ａ）の一部または全部として不飽和（メタ）アクリレートを用いる場合、要求されるＯＨ価を有する（メタ）アクリレートを製造するためにポリエーテルを選択し、そのポリエーテルとアクリル酸（および／またはメタクリル酸）を、得られる不飽和ポリエーテル（メタ）アクリレートが約３０〜約１００、好ましくは約１００〜約４００、最も好ましくは約２００〜約３００のＯＨ価を有するような量で反応させる。
【００２２】
有用なモノ−、ジ−、トリ−、またはポリヒドロキシＣ１〜Ｃ１０−アルキルあるいはＣ６〜Ｃ１０アリール（メタ）アクリレートは、ポリウレタン技術において既知である。そのような物質は、比較的低分子量のジオール、トリオールおよびポリオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタノール、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサンジオール、ペンタエリスリトールなど）をアクリル酸および／またはメタクリル酸と、得られる生成物が１つ以上のヒドロキシ基を含むような量で反応させることにより製造される。具体例としては、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシヘキシルアクリレート、トリグリセロールジアクリレート、ジペンタエリスリトールペンタアクリレート、およびそのメタクリレート対応物が挙げられる。
【００２３】
本発明に記載されるコーティング組成物は、遊離基を発生し得る１つ以上の開始剤を含んでもよい。開始剤は、光開始剤、熱開始剤、酸化還元開始剤またはその他の開始剤であり得る。光開始剤は、実質的に全ての光開始剤であり得る。本発明の放射線硬化組成物においては、様々な光開始剤を使用し得る。通常の光開始剤は、放射エネルギーに暴露された時に遊離基を発生するタイプである。適当な光開始剤としては、例えば、ベンゾフェノン、アルキルベンゾフェノン、ミヒラーケトン、アントロンハロゲン化ベンゾフェノンのような芳香族ケトン化合物が挙げられる。他の適当な化合物としては、例えば、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、フェニルグリオキシル酸エステル、アントラキノンおよびそれらの誘導体、ベンジルケタールおよびヒドロキシアルキルフェノンが挙げられる。さらなる適当な光開始剤には、２，２−ジエトキシアセトフェノン；２−または３−または４−ブロモアセトフェノン；３−または４−アリル−アセトフェノン；２−アセトナフトン；ベンズアルデヒド；ベンゾイン；アルキルベンゾインエーテル；ベンゾフェノン；ベンゾキノン；１−クロロアントラキノン；ｐ−ジアセチル−ベンゼン；９，１０−ジブロモアントラセン、９，１０−ジクロロアントラセン；４，４−ジクロロベンゾフェノン；チオキサントン；イソプロピルチオキサントン；メチルチオキサントン；α，α，α−トリクロロ−パラ−ｔ−ブチルアセトフェノン；４−メトキシベンゾフェノン；３−クロロ−８−ノニルキサントン；３−ヨード−７−メトキシキサントン；カルバゾール；４−クロロ−４’−ベンジルベンゾフェノン；フルオロエン；フルオエノン；１，４−ナフチルフェニルケトン；１，３−ペンタンジオン；２，２−ジ−ｓｅｃ．−ブトキシアセトフェノン；ジメトキシフェニルアセトフェノン；プロピオフェノン；イソプロピルチオキサントン；クロロチオキサントン；キサントン；マレイミドおよびそれらの誘導体；およびそれらの混合物が含まれる。いくつかの適切な光開始剤がCibaから市販されており、それらとしては、Irgacure（登録商標）184（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトン）、Irgacure（登録商標）819（ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシド）、Irgacure（登録商標）1850（ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４，４−トリメチルフェニル−ホスフィンオキシドと１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトンの５０／５０混合物）、Irgacure（登録商標）1700（ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４，４−トリメチルフェニル−ホスフィンオキシドと２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンの２５／７５混合物） 、Irgacure（登録商標）907（２−メチル−１［４−（メチルチオ）フェニル］−２−モルホロノプロパン−１−オン）、Darocur（登録商標）MBF（フェニルグリオキシル酸メチルエステル）、Irgacure（登録商標）2020光開始剤ブレンド（２０重量％のフェニルビス（２，３，６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシドおよび８０重量％の２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−１−プロパノン）ならびにDarocur（登録商標）4265（ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシドと２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンの５０／５０混合物） が挙げられる。上記のリストは例証にすぎず、任意の適切な光開始剤を除外するものではない。当業者であれば、光開始剤が有効に用いられる濃度が分かり、その濃度は一般に、放射線硬化性コーティング組成物の約１０重量％を越えるものではない。
【００２４】
光化学の当業者であれば、光活性化剤を前述の光開始剤と組み合わせて用い得ること、および、このような組み合わせを用いる場合に相乗作用が時にはもたらされることを、十分認識している。光活性化剤は当該分野で周知であり、どのような化合物であるか、およびそれらの有効な濃度を示すために、さらに説明を要しない。それでもなお、適切な光活性化剤の例として、メチルアミン、トリブチルアミン、メチルジエタノールアミン、２−アミノエチルエタノールアミン、アリルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロペンタジエニルアミン、ジフェニルアミン、ジトリルアミン、トリキシリルアミン、トリベンジルアミン、ｎ−シクロヘキシルエチレンイミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、２，２−ジメチル−１，３−ビス（３−Ｎ−モルホリニル）−プロピオニルオキシプロパン、およびそれらの混合物を挙げることができる。
【００２５】
必要に応じて促進剤の存在下で、およびフェニルスルホニウム金属塩のような超酸の存在下カチオン的に、熱開始剤はアゾ化合物、（ヒドロ）ペルオキシド、またはハロゲン化アルキルのような原子移動ラジカル重合阻害剤であり得る。
【実施例】
【００２６】
実施例１．アクリル酸サリチルの合成
窒素ガスでパージした３Ｌ丸底フラスコ中で、１２００ｍｌのアセトニトリル（Fisher A998）および過剰なトリエチルアミン（３１１．４ｇ、Acros 15791）にサリチル酸（１４１．７ｇ、Sigma-Aldrich 105910）を溶解し、室温で、大きな磁気攪拌子により攪拌した。２００ｍｌのアセトニトリルに溶解したアクリロイルクロリド（１０１ｇ、Aldrich A24109）を、サリチル酸溶液に２時間かけて滴下し、室温で一晩攪拌した。沈殿物、主としてトリエチルアミンヒドロクロリド塩を真空濾過により除去した。ヒドロキノン（０．０４０ｇ、Fluka 53960）を添加し、重合を抑制した。アセトニトリルを回転蒸発により除去することで、粘性のある茶色の液体を生じた。この粗生成物を塩化メチレン（１．５Ｌ）に溶解し、濾過し、１ＮのＨＣｌ（１．２Ｌ）で素早く洗浄し、その後、ほぼ飽和のＮａＣｌ水溶液（３００ｇ／Ｌ、１回の洗浄につき１．２Ｌ）で３回洗浄した。十分なＮａＯＨを塩洗浄物に加え、ｐＨ７まで中和し、加水分解から保護した。黄みがかった固体が、塩化メチレン溶液から晶出した。この生成物を濾過により分離し、６０℃まで（〜６０℃）の温度で生成物を溶解し、−５℃まで（〜−５℃）の温度で溶液を一晩冷却することにより、イソプロパノール／水（３：１）中で再結晶化させた。この生成物は薄黄色の固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）により、唯一の明らかな不純物として４％までの遊離サリチル酸（δ: 7.91d, 7.51t, 7.00d, 6.93t）を含むアクリル酸サリチル（δ: 8.13d, 7.64t, 7.39t, 7.20d, 6.66d, 6.40m, 6.05d、全て1H）であることが解明された。
【００２７】
実施例２．
Ａ．アクリル酸サリチル（ＳＡｃｒ）（１．０ｇ）をジメチルホルムアミド（１．５ｇ）に溶解し、アクリル酸ウレタン材料Desmolux VP LS 2308（２０％ヘキサンジオールジアクリレートに溶解した、ヘキサンジイソシアネート三量体およびヒドロキシアルキルアクリレートに基づくアクリル酸ウレタン、Bayer MaterialScience AG製、レバークーゼン、ドイツ）（１０ｇ）と混ぜ合わせた。光開始剤として、Ciba Darocur 4265（５０％の２，４，６−トリメチルベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド、５０％の２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オン）を１％の固体で加えた（０．１１ｇ）。
Ｂ．アクリル酸サリチルを抜いた以外は、実施例２Ａを反復した。
【００２８】
実施例３．
Ａ．Desmolux VP LS 2308に代えて、Desmolux U 100（不飽和脂肪族アクリル酸ウレタン（反応性希釈剤非含有）、ヒドロキシ含量：約０．３、Bayer MaterialScience AG製、ドイツ）（１０ｇ）を用いて実施例２Ａを反復した。
Ｂ．アクリル酸サリチルを抜いた以外は、実施例３Ａを反復した。
【００２９】
実施例４．
Ａ．Desmolux VP LS 2308に代えて、Desmolux XP 2513（不飽和脂肪族アクリル酸ウレタン（反応性希釈剤非含有）、Bayer MaterialScience AG製、ドイツ）（１０ｇ）を用いて実施例２Ａを反復した。
Ｂ．アクリル酸サリチルを抜いた以外は、実施例４Ａを反復した。
【００３０】
実施例５．
Ａ．Desmolux VP LS 2308に代えて、Desmolux VP LS 2396（イソシアネート含有アクリル酸ウレタン（反応性希釈剤非含有）、ヒドロキシ含量：、ＮＣＯ含量約７．５％、Bayer MaterialScience AG製、ドイツ）（１０ｇ）を用いて、さらにDesmolux VP LS 2396のイソシアネート官能基の湿気硬化を触媒するために０．３質量％のジブチルスズジラウレート（Dabco T-12）（０．０３７ｇ）を添加して、実施例２Ａを反復した。
Ｂ．アクリル酸サリチルを抜いた以外は、実施例５Ａを反復した。
【００３１】
実施例６．
３．０ｇのジメチルホルムアミドに溶解した２．０ｇのアクリル酸サリチルを用いた以外は、実施例５Ａを反復した。
【００３２】
実施例７．
６．０ｇのジメチルホルムアミドに溶解した４．０ｇのアクリル酸サリチルを用いた以外は、実施例５Ａを反復した。
【００３３】
実施例８．人工尿
人工尿の処方は、一般的な尿化学製品の平均値を記載する種々の文献源から構築した。水溶液を、３１０ｍＭの尿素、５８．４ｍＭの塩化ナトリウム、３９．１３ｍＭの塩化カリウム、２８ｍＭの塩化アンモニウム、２．１７ｍＭの塩化カルシウム、１３．２ｍＭの硫酸ナトリウム、２．５８ｍＭの硫酸マグネシウム、８．６７ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、および１．７１ｍＭのクエン酸を含むよう調製し、ＮａＯＨを加えることによりｐＨ６．０６に調整した。
【００３４】
実施例９．膜形成および試験
上記（実施例２〜７）の各調製物を、ガラス板上に８ミルの湿潤厚さ（２００μｍ）で延展し、ジメチルホルムアミドの除去のため、自然条件下で一晩乾燥させた。溶剤非含有コーティングを、超高圧水銀ＵＶランプ（(Fusion UV Systems社）下に２０フィート／分で２回通した；ＵＶＡ強度は１．２Ｗ／ｃｍ２、ＵＶＢ強度は１．０Ｗ／ｃｍ２、ＵＶＣ強度は０．１６Ｗ／ｃｍ２、および可視０．８５Ｗ／ｃｍ２であった。これらのコーティング全てが、均一であり、透明でありかつ光沢があり、満足のできる機械的特性であると認められた。
各膜のサンプル（０．５０ｇ）を、ガラス基板から剥がし、３７℃または６０℃のオーブン内の密閉容器中で、１０ｍＬの水または人工尿に浸した。
【００３５】
実施例１０．サリチル酸放出の分析
収集した各サンプルのサリチル酸濃度を、石英マイクロタイター９６ウェルプレート（Hellma）を用いて２９７ｎｍでの吸光度を評価するため、分光高度計（Tecan Safire）を用いて測定した。各コントロール（実施例２Ｂ、３Ｂ、４Ｂおよび５Ｂ）の吸光強度を、サリチル酸を含有する対応調製物（それぞれ、実施例２Ａ、３Ａ、４Ａおよび（５Ａ、６および７））の強度から差し引き、樹脂または光開始剤によるシグナルを調整した。測定した吸光強度から、および水および人工尿に対する標準較正曲線を用いて、各サンプルにおけるサリチル酸の濃度を算出した。サリチル酸の測定におけるこの技術の感度は、１ミリリットルあたり約１マイクログラムであることがわかった。実施例の物質のサリチル酸放出特性を表１に記載する。放出速度は、実質的に処方により異なった。サリチル酸の放出は、人工尿中の方が水中よりも速かった。放出は、６０℃で、３７℃よりも速かった。他は同じであるがより濃度の高いアクリル酸サリチルの調製物では、相対的な尺度においてより速くサリチル酸を放出した。この実施例の全ての膜は、実験中ずっとそれらの均一で、透明で光沢のある外観およびそれらの満足のできる機械的特性を維持していた。
【００３６】
【表１】
【００３７】
実施例１１．
実施例５Ａおよび５Ｂに記載の調製物を用いて実施例９に記載される方法により作製した膜（０．５ｇ）を、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液に浸した。サンプルを、実施例９に記載したように収集した。この条件下、観察されたサリチル酸放出の９０％が１日以内に起こり、残りの１０％が２日目に起こった。２Ｎの水酸化ナトリウムに暴露した後、この実施例の膜はその外観および機械的特性を維持していた。
【００３８】
実施例１２．振子硬度
サンプル５Ａ、５Ｂ、６および７において、振子硬度をＡＳＴＭ Ｄ４３６６−９５に記載の方法にしたがって測定した。結果を表２に示す。より高いアクリル酸サリチル濃度は、硬い膜を生じた。
【００３９】
【表２】
【００４０】
上記において、本発明を例示の目的で詳細に記載したが、かかる詳細は例示の目的にすぎないこと、ならびに、特許請求の範囲によって限定され得るものを除いて、本発明の精神および範囲を逸脱することなく当業者によってそれらに変形がなされ得ることを理解されたい。
【背景技術】
【０００１】
カテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）は、防止すること、または頻度を減らすことさえ非常に難しいことがわかっている。ＣＡＵＴＩを治療するため殺菌性銀を放出するカテーテルは市場で成功してきているが、その臨床効果に関する証拠は混在している。抗生物質が、全身感染症を引き起こす浮遊性のプランクトン細菌の処理に効くことが判明しているが、非生物表面に細菌が難分解性バイオフィルムを形成するため、抗生物質はしばしば器具関連感染に対して機能しない。最大で、対応するプランクトン細菌を殺すために必要となる１０００倍の濃度での抗生物質に対するバイオフィルムの耐性の原因の１つは、その複雑な構造と機能の分化である。
【０００２】
グラム陽性菌およびグラム陰性菌ならびに酵母を含むいくつかの特有の微生物が、ＣＡＵＴＩを引き起こすことが観察されている。したがって、バイオフィルムおよびバイオフィルム関連感染症に対抗するため、幅広い活性による処理が強く求められている。一旦形成されると、バイオフィルムは除去するのが非常に難しいため、抗感染性医療機器の大部分の研究は、微生物が機器に接触するかまたは機器表面に近づくとすぐに微生物を殺す機器材料を目指す。
【０００３】
今まで限られた商業的影響を有していた、バイオフィルムおよび関連感染症を防止する他の可能性は、微生物を必ずしも殺すことなくバイオフィルムの形成を中断または阻害することである。このタイプの試みは、抗バイオフィルムと称される。例えば、細菌の菌体数感知信号（細菌がその遺伝子発現を修正するために用いる外部信号である）を妨げる化学物質が知られている。バイオフィルム形成を阻害し得る場合、表面上の細菌細胞密度を制限することができ、機器上の細菌コロニーの毒性を弱毒化し得ることが期待される。この分野の研究は最近大きな注目を集めており、数多くの対象分子が有効な菌体感知阻害剤として提案されている。
【０００４】
サリチル酸（ＳＡ）、アセチルサリチル酸（アスピリン）の代謝産物は、多くの種の細菌に対して、バイオフィルム形成の中断および毒性因子の弱毒化を含む幅広い効果を有することが言及されている。そのメカニズムは完全には解明されていないが、サリチル酸が、Staphylococcus epidermidis、Bacillus subtilis、およびPseudomonas aeruginosaならびにStaphylococcus aureusのバイオフィルムを阻害し、Pseudomonas aeruginosaおよびStaphylococcus aureusにおける毒性因子の合成を低減し、種々の微生物のカテーテルに対する付着を減らすことが実証されている。酵母Candida albicansに対するアスピリンと同様に、サリチル酸は、グラム陽性細菌（Staphylococcus）およびグラム陰性細菌（Pseudomonas）のいずれに対しても抗バイオフィルム効果を有する。
【０００５】
アクリル酸サリチルおよびそのポリマーは、上記物質の初期の目標であるポリマーに対して抗炎症特性を与えることで知られている。血液適合性は、同様の物質に対して他の言及される目標である。
【０００６】
国際公開第００２７４３８号および米国特許出願公開第２００２／０１６２７８号は、バイオフィルム除去用の混合された洗剤／抗菌性調製物における０．２％サリチル酸ナトリウムの使用を開示し、米国特許第６５８５９６１号が抗菌性組成物への任意添加剤としてサリチル酸を開示する。
【０００７】
米国特許出願第２００３／１５３９８３号および国際公開第２００５−２００５０２２４号は、殺生物剤および抗接着剤または抗菌剤を含有する生体適合性ポリマーを含む移植可能な医療機器を開示し、トリクロサンおよびサリチル酸を含むポリウレタンカテーテルを教示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第００２７４３８号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／０１６２７８号明細書
【特許文献３】米国特許第６５８５９６１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／１５３９８３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、バイオフィルム形成または増殖を阻害する目的でサリチル酸を放出することができ、同時にその構造完全性を維持することができる物質を、上記の公報はいずれも教示しない。したがって、本発明の課題は、加水分解によりサリチル酸を放出し、放出後も構造的に損傷のない物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、
Ａ）下記構造：
【化１】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）少なくとも１つのウレタン基を有するエチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含んでなるコーティング組成物に関する。
【００１１】
また、本発明は、表面におけるバイオフィルムの増殖を調節する方法であって、
Ａ）下記構造：
【化２】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）エチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含んでなる組成物により、前記表面を被覆することを含む方法に関する。
【００１２】
また、本発明は、ポリウレタン材料の製造方法であって、
１）Ａ）下記構造：
【化３】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）少なくとも１つのウレタン基を有するエチレン性不飽和化合物
を混合すること、および
２）該混合物を化学線に暴露すること
を含んでなる方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、
Ａ）下記構造：
【化４】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）少なくとも１つのウレタン基を有するエチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含んでなるコーティング組成物に関する。
【００１４】
成分Ａ）には、サリチル酸基を含む全てのエチレン性不飽和化合物が含まれ得る。限定されないが、その例としては、アクリル酸サリチル、メタクリル酸サリチルおよびフマル酸ビス（サリチル）などが挙げられる。
【００１５】
成分Ａ）として使用に適する化合物は、塩基の存在下、サリチル酸と不飽和酸塩化物との反応により、または、サリチル酸塩と不飽和酸塩化物との反応により製造し得る。適当な不飽和酸塩化物の例としては、限定されないが、アクリロイルクロリド、メタクリロイルクロリド、フマリルクロリドおよびイタコニルクロリドなどが挙げられる。塩基の例としては、限定されないが、トリエチルアミンまたはピリジンを含む種々の塩基が挙げられる。サリチル酸塩の例としては、限定されないが、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、サリチル酸リチウム、および有機サリチル酸塩などが挙げられる。
【００１６】
成分Ａ）として使用に適する化合物は、無水物とサリチル酸またはサリチル酸塩との反応により製造することができる。適当な無水物の例としては、限定されないが、アクリル酸無水物、メタクリル酸無水物、クロトン酸無水物およびチグリン酸無水物などが挙げられる。
【００１７】
成分Ｂ）には、少なくとも１つのウレタン基を有する全てのエチレン性不飽和化合物が含まれ得る。これに関して、好ましいアクリル酸ウレタンは、米国特許４，３８０，６０４号、同６，２３２，３６０号、同６，７５３，３９４号および同６，７９０，４８５号にも記載されている。そのような（メタ）アクリル酸ウレタンは、通常、１つ以上のポリイソシネートを１つ以上のヒドロキシ基含有不飽和（メタ）アクリレートおよび場合によりさらなるヒドロキシ基含有分子と反応させることにより製造される。
【００１８】
適当なポリイソシアネートには、脂肪族、脂環式および／または芳香族結合したイソシアネート基を有し、一般的に、約１４４〜約１０００の分子量、より好ましくは約１６８〜約３００の分子量を有する有機ポリイソシアネートが含まれる。適当な例としては、ブチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、３（４）−イソシアナトメチル−メチルシクロヘキシルイソシアネート（ＩＭＣＩ）、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（２，２，４および／または２，４，４−トリメチル−ヘキサメチレンジイソシアネート）、異性体ビス（４，４’−イソシアナト−シクロヘキシル）メタン（Ｈ１２ＭＤＩ）、異性体ビス（イソシアナト−メチル）−メチルシクロヘキサン、イソシアナトメチル−１，８−オクタンジイソシアネート、１，４−シクロへキシレンジイソシアネート、１，４−フェニレンジイソシアネート、２，４−および／または２，６−トルイレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、１，５−ナフチレンジイソシアネート、２，４’−および／または４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トリフェニルメタン−４，４’，４’’−トリイソシアネートまたは、ウレタン、イソシアヌレート、アロファネート、ビウレット、ウレトジオン、イミノオキサジアジンジオン構造を有するそれらの誘導体および／またはそれらの混合物、ならびに脂肪族および芳香族ジイソシアネートおよび／またはポリイソシアネートが挙げられる。そのような誘導体の製品は既知であり、例えば、米国特許第３，１２４，６０５号、同３，１８３，１１２号、同３，９１９，２１８号および４，３２４，８７９号および欧州特許第７９８２９９号に記載されている。
【００１９】
ＨＤＩ、ＩＰＤＩ、ＴＤＩ、Ｈ１２ＭＤＩおよび／またはＨＤＩ、ＴＤＩまたはＩＰＤＩの三量化により得られるイソシアネート基含有ポリイソシアネートを用いることが好ましい。ＨＤＩおよびＩＰＤＩならびにそれらの混合物が特に好ましい。
【００２０】
不飽和ウレタン（メタ）アクリレートの製造においては、ポリイソシアネートを、ｉ）約３０〜約３００のＯＨ価を有する不飽和ポリエーテル（メタ）アクリレート、ｉｉ）モノ−、ジ−、トリ−、またはポリヒドロキシＣ１〜Ｃ１０−アルキルあるいはＣ６〜Ｃ１０アリール（メタ）アクリレート、またはｉｉｉ）それらの混合物と、約０．９５：１〜約１：０．９５（より好ましくは１：１）のイソシアネート／ＯＨ当量比で反応させる。得られる不飽和（メタ）アクリル酸ウレタンは、１重量％未満のイソシアネート基含量を有するであろう。また、約１：１〜１０：１のイソシアネート／ＯＨ当量比でポリイソシアネートを反応させることにより、残存イソシアネート官能基を有する有用な不飽和（メタ）アクリル酸ウレタンを製造することもできる。得られるイソシアネート官能性（メタ）アクリル酸ウレタンは、１重量％を超える、好ましくは約３〜２０重量％のイソシアネート含量を有するであろう。
【００２１】
有用な不飽和ポリエーテル（メタ）アクリレートは、（２〜６のヒドロキシ官能基を有する）ポリエーテルポリオールをアクリル酸および／またはメタクリル酸と反応させることにより製造される。適当なポリエーテルポリオールは、ポリウレタン技術において既知のタイプのポリエーテルポリオールであり、通常、適当な出発分子（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタノール、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサンジオール、ペンタエリスリトールなど）をエチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはそれらの混合物と反応させることにより製造される。その後、このポリエーテルをアクリル酸および／またはメタクリル酸と反応させる。不飽和（メタ）アクリル酸ウレタンを製造するために不飽和（メタ）アクリレートを使用する場合、要求されるＯＨ価を有する（メタ）アクリレートを製造するためにポリエーテルを選択し、その成分を、得られる不飽和ポリエーテル（メタ）アクリレートが約３０〜約５００、好ましくは約１００〜約４００、最も好ましくは約２００〜約３００のＯＨ価を有するような量で反応させる。成分Ａ）の一部または全部として不飽和（メタ）アクリレートを用いる場合、要求されるＯＨ価を有する（メタ）アクリレートを製造するためにポリエーテルを選択し、そのポリエーテルとアクリル酸（および／またはメタクリル酸）を、得られる不飽和ポリエーテル（メタ）アクリレートが約３０〜約１００、好ましくは約１００〜約４００、最も好ましくは約２００〜約３００のＯＨ価を有するような量で反応させる。
【００２２】
有用なモノ−、ジ−、トリ−、またはポリヒドロキシＣ１〜Ｃ１０−アルキルあるいはＣ６〜Ｃ１０アリール（メタ）アクリレートは、ポリウレタン技術において既知である。そのような物質は、比較的低分子量のジオール、トリオールおよびポリオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタノール、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサンジオール、ペンタエリスリトールなど）をアクリル酸および／またはメタクリル酸と、得られる生成物が１つ以上のヒドロキシ基を含むような量で反応させることにより製造される。具体例としては、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシヘキシルアクリレート、トリグリセロールジアクリレート、ジペンタエリスリトールペンタアクリレート、およびそのメタクリレート対応物が挙げられる。
【００２３】
本発明に記載されるコーティング組成物は、遊離基を発生し得る１つ以上の開始剤を含んでもよい。開始剤は、光開始剤、熱開始剤、酸化還元開始剤またはその他の開始剤であり得る。光開始剤は、実質的に全ての光開始剤であり得る。本発明の放射線硬化組成物においては、様々な光開始剤を使用し得る。通常の光開始剤は、放射エネルギーに暴露された時に遊離基を発生するタイプである。適当な光開始剤としては、例えば、ベンゾフェノン、アルキルベンゾフェノン、ミヒラーケトン、アントロンハロゲン化ベンゾフェノンのような芳香族ケトン化合物が挙げられる。他の適当な化合物としては、例えば、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、フェニルグリオキシル酸エステル、アントラキノンおよびそれらの誘導体、ベンジルケタールおよびヒドロキシアルキルフェノンが挙げられる。さらなる適当な光開始剤には、２，２−ジエトキシアセトフェノン；２−または３−または４−ブロモアセトフェノン；３−または４−アリル−アセトフェノン；２−アセトナフトン；ベンズアルデヒド；ベンゾイン；アルキルベンゾインエーテル；ベンゾフェノン；ベンゾキノン；１−クロロアントラキノン；ｐ−ジアセチル−ベンゼン；９，１０−ジブロモアントラセン、９，１０−ジクロロアントラセン；４，４−ジクロロベンゾフェノン；チオキサントン；イソプロピルチオキサントン；メチルチオキサントン；α，α，α−トリクロロ−パラ−ｔ−ブチルアセトフェノン；４−メトキシベンゾフェノン；３−クロロ−８−ノニルキサントン；３−ヨード−７−メトキシキサントン；カルバゾール；４−クロロ−４’−ベンジルベンゾフェノン；フルオロエン；フルオエノン；１，４−ナフチルフェニルケトン；１，３−ペンタンジオン；２，２−ジ−ｓｅｃ．−ブトキシアセトフェノン；ジメトキシフェニルアセトフェノン；プロピオフェノン；イソプロピルチオキサントン；クロロチオキサントン；キサントン；マレイミドおよびそれらの誘導体；およびそれらの混合物が含まれる。いくつかの適切な光開始剤がCibaから市販されており、それらとしては、Irgacure（登録商標）184（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトン）、Irgacure（登録商標）819（ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシド）、Irgacure（登録商標）1850（ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４，４−トリメチルフェニル−ホスフィンオキシドと１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトンの５０／５０混合物）、Irgacure（登録商標）1700（ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４，４−トリメチルフェニル−ホスフィンオキシドと２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンの２５／７５混合物） 、Irgacure（登録商標）907（２−メチル−１［４−（メチルチオ）フェニル］−２−モルホロノプロパン−１−オン）、Darocur（登録商標）MBF（フェニルグリオキシル酸メチルエステル）、Irgacure（登録商標）2020光開始剤ブレンド（２０重量％のフェニルビス（２，３，６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシドおよび８０重量％の２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−１−プロパノン）ならびにDarocur（登録商標）4265（ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシドと２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンの５０／５０混合物） が挙げられる。上記のリストは例証にすぎず、任意の適切な光開始剤を除外するものではない。当業者であれば、光開始剤が有効に用いられる濃度が分かり、その濃度は一般に、放射線硬化性コーティング組成物の約１０重量％を越えるものではない。
【００２４】
光化学の当業者であれば、光活性化剤を前述の光開始剤と組み合わせて用い得ること、および、このような組み合わせを用いる場合に相乗作用が時にはもたらされることを、十分認識している。光活性化剤は当該分野で周知であり、どのような化合物であるか、およびそれらの有効な濃度を示すために、さらに説明を要しない。それでもなお、適切な光活性化剤の例として、メチルアミン、トリブチルアミン、メチルジエタノールアミン、２−アミノエチルエタノールアミン、アリルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロペンタジエニルアミン、ジフェニルアミン、ジトリルアミン、トリキシリルアミン、トリベンジルアミン、ｎ−シクロヘキシルエチレンイミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、２，２−ジメチル−１，３−ビス（３−Ｎ−モルホリニル）−プロピオニルオキシプロパン、およびそれらの混合物を挙げることができる。
【００２５】
必要に応じて促進剤の存在下で、およびフェニルスルホニウム金属塩のような超酸の存在下カチオン的に、熱開始剤はアゾ化合物、（ヒドロ）ペルオキシド、またはハロゲン化アルキルのような原子移動ラジカル重合阻害剤であり得る。
【実施例】
【００２６】
実施例１．アクリル酸サリチルの合成
窒素ガスでパージした３Ｌ丸底フラスコ中で、１２００ｍｌのアセトニトリル（Fisher A998）および過剰なトリエチルアミン（３１１．４ｇ、Acros 15791）にサリチル酸（１４１．７ｇ、Sigma-Aldrich 105910）を溶解し、室温で、大きな磁気攪拌子により攪拌した。２００ｍｌのアセトニトリルに溶解したアクリロイルクロリド（１０１ｇ、Aldrich A24109）を、サリチル酸溶液に２時間かけて滴下し、室温で一晩攪拌した。沈殿物、主としてトリエチルアミンヒドロクロリド塩を真空濾過により除去した。ヒドロキノン（０．０４０ｇ、Fluka 53960）を添加し、重合を抑制した。アセトニトリルを回転蒸発により除去することで、粘性のある茶色の液体を生じた。この粗生成物を塩化メチレン（１．５Ｌ）に溶解し、濾過し、１ＮのＨＣｌ（１．２Ｌ）で素早く洗浄し、その後、ほぼ飽和のＮａＣｌ水溶液（３００ｇ／Ｌ、１回の洗浄につき１．２Ｌ）で３回洗浄した。十分なＮａＯＨを塩洗浄物に加え、ｐＨ７まで中和し、加水分解から保護した。黄みがかった固体が、塩化メチレン溶液から晶出した。この生成物を濾過により分離し、６０℃まで（〜６０℃）の温度で生成物を溶解し、−５℃まで（〜−５℃）の温度で溶液を一晩冷却することにより、イソプロパノール／水（３：１）中で再結晶化させた。この生成物は薄黄色の固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）により、唯一の明らかな不純物として４％までの遊離サリチル酸（δ: 7.91d, 7.51t, 7.00d, 6.93t）を含むアクリル酸サリチル（δ: 8.13d, 7.64t, 7.39t, 7.20d, 6.66d, 6.40m, 6.05d、全て1H）であることが解明された。
【００２７】
実施例２．
Ａ．アクリル酸サリチル（ＳＡｃｒ）（１．０ｇ）をジメチルホルムアミド（１．５ｇ）に溶解し、アクリル酸ウレタン材料Desmolux VP LS 2308（２０％ヘキサンジオールジアクリレートに溶解した、ヘキサンジイソシアネート三量体およびヒドロキシアルキルアクリレートに基づくアクリル酸ウレタン、Bayer MaterialScience AG製、レバークーゼン、ドイツ）（１０ｇ）と混ぜ合わせた。光開始剤として、Ciba Darocur 4265（５０％の２，４，６−トリメチルベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド、５０％の２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オン）を１％の固体で加えた（０．１１ｇ）。
Ｂ．アクリル酸サリチルを抜いた以外は、実施例２Ａを反復した。
【００２８】
実施例３．
Ａ．Desmolux VP LS 2308に代えて、Desmolux U 100（不飽和脂肪族アクリル酸ウレタン（反応性希釈剤非含有）、ヒドロキシ含量：約０．３、Bayer MaterialScience AG製、ドイツ）（１０ｇ）を用いて実施例２Ａを反復した。
Ｂ．アクリル酸サリチルを抜いた以外は、実施例３Ａを反復した。
【００２９】
実施例４．
Ａ．Desmolux VP LS 2308に代えて、Desmolux XP 2513（不飽和脂肪族アクリル酸ウレタン（反応性希釈剤非含有）、Bayer MaterialScience AG製、ドイツ）（１０ｇ）を用いて実施例２Ａを反復した。
Ｂ．アクリル酸サリチルを抜いた以外は、実施例４Ａを反復した。
【００３０】
実施例５．
Ａ．Desmolux VP LS 2308に代えて、Desmolux VP LS 2396（イソシアネート含有アクリル酸ウレタン（反応性希釈剤非含有）、ヒドロキシ含量：、ＮＣＯ含量約７．５％、Bayer MaterialScience AG製、ドイツ）（１０ｇ）を用いて、さらにDesmolux VP LS 2396のイソシアネート官能基の湿気硬化を触媒するために０．３質量％のジブチルスズジラウレート（Dabco T-12）（０．０３７ｇ）を添加して、実施例２Ａを反復した。
Ｂ．アクリル酸サリチルを抜いた以外は、実施例５Ａを反復した。
【００３１】
実施例６．
３．０ｇのジメチルホルムアミドに溶解した２．０ｇのアクリル酸サリチルを用いた以外は、実施例５Ａを反復した。
【００３２】
実施例７．
６．０ｇのジメチルホルムアミドに溶解した４．０ｇのアクリル酸サリチルを用いた以外は、実施例５Ａを反復した。
【００３３】
実施例８．人工尿
人工尿の処方は、一般的な尿化学製品の平均値を記載する種々の文献源から構築した。水溶液を、３１０ｍＭの尿素、５８．４ｍＭの塩化ナトリウム、３９．１３ｍＭの塩化カリウム、２８ｍＭの塩化アンモニウム、２．１７ｍＭの塩化カルシウム、１３．２ｍＭの硫酸ナトリウム、２．５８ｍＭの硫酸マグネシウム、８．６７ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、および１．７１ｍＭのクエン酸を含むよう調製し、ＮａＯＨを加えることによりｐＨ６．０６に調整した。
【００３４】
実施例９．膜形成および試験
上記（実施例２〜７）の各調製物を、ガラス板上に８ミルの湿潤厚さ（２００μｍ）で延展し、ジメチルホルムアミドの除去のため、自然条件下で一晩乾燥させた。溶剤非含有コーティングを、超高圧水銀ＵＶランプ（(Fusion UV Systems社）下に２０フィート／分で２回通した；ＵＶＡ強度は１．２Ｗ／ｃｍ２、ＵＶＢ強度は１．０Ｗ／ｃｍ２、ＵＶＣ強度は０．１６Ｗ／ｃｍ２、および可視０．８５Ｗ／ｃｍ２であった。これらのコーティング全てが、均一であり、透明でありかつ光沢があり、満足のできる機械的特性であると認められた。
各膜のサンプル（０．５０ｇ）を、ガラス基板から剥がし、３７℃または６０℃のオーブン内の密閉容器中で、１０ｍＬの水または人工尿に浸した。
【００３５】
実施例１０．サリチル酸放出の分析
収集した各サンプルのサリチル酸濃度を、石英マイクロタイター９６ウェルプレート（Hellma）を用いて２９７ｎｍでの吸光度を評価するため、分光高度計（Tecan Safire）を用いて測定した。各コントロール（実施例２Ｂ、３Ｂ、４Ｂおよび５Ｂ）の吸光強度を、サリチル酸を含有する対応調製物（それぞれ、実施例２Ａ、３Ａ、４Ａおよび（５Ａ、６および７））の強度から差し引き、樹脂または光開始剤によるシグナルを調整した。測定した吸光強度から、および水および人工尿に対する標準較正曲線を用いて、各サンプルにおけるサリチル酸の濃度を算出した。サリチル酸の測定におけるこの技術の感度は、１ミリリットルあたり約１マイクログラムであることがわかった。実施例の物質のサリチル酸放出特性を表１に記載する。放出速度は、実質的に処方により異なった。サリチル酸の放出は、人工尿中の方が水中よりも速かった。放出は、６０℃で、３７℃よりも速かった。他は同じであるがより濃度の高いアクリル酸サリチルの調製物では、相対的な尺度においてより速くサリチル酸を放出した。この実施例の全ての膜は、実験中ずっとそれらの均一で、透明で光沢のある外観およびそれらの満足のできる機械的特性を維持していた。
【００３６】
【表１】
【００３７】
実施例１１．
実施例５Ａおよび５Ｂに記載の調製物を用いて実施例９に記載される方法により作製した膜（０．５ｇ）を、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液に浸した。サンプルを、実施例９に記載したように収集した。この条件下、観察されたサリチル酸放出の９０％が１日以内に起こり、残りの１０％が２日目に起こった。２Ｎの水酸化ナトリウムに暴露した後、この実施例の膜はその外観および機械的特性を維持していた。
【００３８】
実施例１２．振子硬度
サンプル５Ａ、５Ｂ、６および７において、振子硬度をＡＳＴＭ Ｄ４３６６−９５に記載の方法にしたがって測定した。結果を表２に示す。より高いアクリル酸サリチル濃度は、硬い膜を生じた。
【００３９】
【表２】
【００４０】
上記において、本発明を例示の目的で詳細に記載したが、かかる詳細は例示の目的にすぎないこと、ならびに、特許請求の範囲によって限定され得るものを除いて、本発明の精神および範囲を逸脱することなく当業者によってそれらに変形がなされ得ることを理解されたい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）下記構造：
【化１】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物またはその塩と、
Ｂ）少なくとも１つのウレタン基を有するエチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含んでなる組成物。
【請求項２】
成分Ａ）が、
【化２】
、
【化３】
または、
【化４】
あるいはその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
成分Ａ）が、
【化５】
またはその塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
成分Ｂ）が、少なくとも１つの（ｉ）イソシアネート官能性化合物と、少なくとも１つの（ｉｉ）（メタ）アクリレート官能性化合物との反応生成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
化合物Ｂ）（ｉ）が、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネートのポリマー、イソホロンジイソシアネート、およびイソホロンジイソシネートのポリマーからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
化合物Ｂ）（ｉｉ）が、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、および２−ヒドロキシプロピルメタクリレートからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
加水分解によりサリチル酸を放出するポリウレタン材料。
【請求項８】
ポリウレタン材料の製造方法であって、
１）Ａ）下記構造：
【化６】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物またはその塩と、
Ｂ）少なくとも１つのウレタン基を有するエチレン性不飽和化合物
を混合すること、および
２）該混合物を化学線に暴露すること
を含んでなる方法。
【請求項９】
請求項８の方法により製造するポリウレタン材料により被覆した医療機器。
【請求項１０】
Ａ）下記構造：
【化７】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）エチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含み、微生物バイオフィルムの形成を低減し得る組成物。
【請求項１１】
基板におけるバイオフィルムの増殖を調節する方法であって、
Ａ）下記構造：
【化８】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）エチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含んでなる組成物により、前記基板を被覆することを含む方法。
【請求項１２】
基板における微生物バイオフィルムの形成を低減し得るポリマー組成物であって、該ポリマー組成物が、非生物分解性ポリマー骨格に組み込まれた少なくとも１つのヒドロキシ含有生物活性剤を含み、該生物活性剤が水性条件への暴露により加水分解で放出されるポリマー組成物。
【請求項１３】
サリチル酸またはその塩が生物活性剤である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ポリマー組成物がポリウレタンである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
サリチル酸またはその塩が生物活性剤である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ポリマー組成物が（メタ）アクリレートである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
サリチル酸またはその塩が生物活性剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１】
Ａ）下記構造：
【化１】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物またはその塩と、
Ｂ）少なくとも１つのウレタン基を有するエチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含んでなる組成物。
【請求項２】
成分Ａ）が、
【化２】
、
【化３】
または、
【化４】
あるいはその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
成分Ａ）が、
【化５】
またはその塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
成分Ｂ）が、少なくとも１つの（ｉ）イソシアネート官能性化合物と、少なくとも１つの（ｉｉ）（メタ）アクリレート官能性化合物との反応生成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
化合物Ｂ）（ｉ）が、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネートのポリマー、イソホロンジイソシアネート、およびイソホロンジイソシネートのポリマーからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
化合物Ｂ）（ｉｉ）が、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、および２−ヒドロキシプロピルメタクリレートからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
加水分解によりサリチル酸を放出するポリウレタン材料。
【請求項８】
ポリウレタン材料の製造方法であって、
１）Ａ）下記構造：
【化６】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物またはその塩と、
Ｂ）少なくとも１つのウレタン基を有するエチレン性不飽和化合物
を混合すること、および
２）該混合物を化学線に暴露すること
を含んでなる方法。
【請求項９】
請求項８の方法により製造するポリウレタン材料により被覆した医療機器。
【請求項１０】
Ａ）下記構造：
【化７】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）エチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含み、微生物バイオフィルムの形成を低減し得る組成物。
【請求項１１】
基板におけるバイオフィルムの増殖を調節する方法であって、
Ａ）下記構造：
【化８】
で示される少なくとも１つの基を有するエチレン性不飽和化合物と、
Ｂ）エチレン性不飽和化合物
との反応生成物を含んでなる組成物により、前記基板を被覆することを含む方法。
【請求項１２】
基板における微生物バイオフィルムの形成を低減し得るポリマー組成物であって、該ポリマー組成物が、非生物分解性ポリマー骨格に組み込まれた少なくとも１つのヒドロキシ含有生物活性剤を含み、該生物活性剤が水性条件への暴露により加水分解で放出されるポリマー組成物。
【請求項１３】
サリチル酸またはその塩が生物活性剤である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ポリマー組成物がポリウレタンである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
サリチル酸またはその塩が生物活性剤である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ポリマー組成物が（メタ）アクリレートである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
サリチル酸またはその塩が生物活性剤である、請求項１６に記載の組成物。
【公表番号】特表２０１２−５０８８０６（Ｐ２０１２−５０８８０６Ａ）
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６３２９（Ｐ２０１１−５３６３２９）
【出願日】平成２１年１１月１３日（２００９．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６１０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６３４５
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０３３４９７０７）バイエル・マテリアルサイエンス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (178)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＭａｔｅｒｉａｌＳｃｉｅｎｃｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１３日（２００９．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６１０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６３４５
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０３３４９７０７）バイエル・マテリアルサイエンス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (178)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＭａｔｅｒｉａｌＳｃｉｅｎｃｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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