本発明は、少なくとも１種の活性剤および薬学的に許容される担体を含んでなる、動物に経粘膜投与するための組成物を含む。好ましい活性剤は、メロキシカム、カプロフェン、エンロフロキサシン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジゴキシン、レボチロキシン、シクロスポリン、オンダンセトロン、リシン、ゾルピデム、プロポフォール、ニテンピラム、イベルメクチン、ミルベマイシン、および薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和体およびエステル類からなる群から選択される。他の実施形態において、本発明は、治療的または予防的有効量の活性剤および薬学的に許容される担体を含んでなる組成物を経粘膜投与することを含んでなる、動物における病態を治療または予防する方法を含む。

【発明の詳細な説明】
【関連技術の相互参照】
【０００１】
本出願は、２００５年３月２３日出願の米国仮特許出願第６０／６６４，１８３号明細書；２００５年２月１７日出願の米国仮特許出願第６０／６５３，９６４号明細書；２００５年３月１６日出願の米国仮特許出願第６０／６６１，９２０号明細書；２００５年３月２５日出願の米国仮特許出願第６０／６６４，９３９号明細書；２００５年３月２８日出願の米国仮特許出願第６０／６６５，５２５号明細書；２００５年３月２３日出願の米国仮特許出願第６０／６６４，１８１号明細書；２００５年３月２５日出願の米国仮特許出願第６０／６６４，９３８号明細書；２００５年４月１１日出願の米国仮特許出願第６０／６６９，８８８号明細書；２００５年４月１３日出願の米国仮特許出願第６０／６７０，６５１号明細書；および２００５年６月２７日出願の米国仮特許出願第６０／６９３，９４２号明細書に対する優先権を主張する。これらは各々、すべての目的のために参照として、その全体が本明細書に組み込まれている。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
一実施形態において、本発明は、障害の治療または予防に使用するために、動物に製薬組成物を経粘膜投与することに関する。特に、本発明の実施形態は、予防的または治療的有効量の一種または複数種の活性剤を、それを必要としている動物に経粘膜投与することによる、動物、好ましくは家畜における種々の疾患または病態と闘うための、種々の活性剤を含んでなる組成物および種々の活性剤を使用する方法を包含する。好ましい投与手段としては、限定はしないが、動物の口腔内への一種または複数種の活性剤のスプレーまたはミストが挙げられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
もともとヒトに使用するために開発された製薬化合物は、獣医学においても使用されている。しかし、ヒトと種々の非ヒト動物種との間の代謝の違いのために、非ヒト動物におけるヒト薬剤の有効性は予測不可能である。ある種内の個体に関してでさえ、具体的な薬剤の有効性は大きく変動し得る。例えば、クレマスチンなどのＨ_１受容体アンタゴニストは、ヒトと動物の両方に対する抗ヒスタミン剤として使用されてきた。しかし、ヒトでは有効な用量が、イヌおよびウマの対象では、クレマスチンの経口生物学的利用能が低く、排泄が速いことから有効でないことが分かっている（ハンソン（Ｈａｎｓｓｏｎ）ら、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００４、１５、１５２−１５８頁；およびトルネケ（Ｔｏｒｎｅｋｅ）ら、Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．２６、１５１−１５７頁、２００３年）を参照）。イヌおよびウマの対象でのクレマスチンの治療的血漿中濃度は、比較的高（ヒトに比べて）用量を用いた静脈内投与のみによって得られており、このため、獣医適用に対するクレマスチンの利用が非常に限定されている。
【０００４】
一定の生体活性化合物は、胃または腸などによる投与経路によるよりも、口腔粘膜を介してのほうがより良好に吸収されることが知られている。しかしながら、口腔粘膜を介するこのような投与に好適な製剤にはそれら自体の問題がある。例えば、生物活性化合物は、噴射剤、溶媒などの該組成物の他の成分と適合性でなくてはならない。多くのこのような製剤が提案されている。例えば、ドボルスキー（Ｄｖｏｒｓｋｙ）らに対する米国特許第４，６８９，２３３号明細書は、ポリエーテルアルコールの混合物中に溶解させた抗冠状動脈薬のニフェジピン投与のための軟ゼラチンカプセルを記載している。ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）らに対する米国特許第４，７５５，３８９号明細書は、ニフェジピンを含有する硬ゼラチンチュアブルカプセルを記載している。薬剤の溶液または分散液を含有するチュアブルゼラチンカプセルは、ボーカン（Ｂｏｒｋａｎ）らに対する米国特許第４，９３５，２４３号明細書に記載されている。アオウダ（Ａｏｕｄａ）らに対する米国特許第４，９１９，９１９号明細書およびクロッカーズ−ベスケ（Ｋｌｏｋｋｅｒｓ−Ｂｅｔｈｋｅ）に対する米国特許第５，３７０，８６２号明細書は、ニトログリセリン、エタノール、および他の成分を含んでなる、口腔粘膜投与のためのニトログリセリンスプレーを記載している。口腔投与ポンプスプレーは、米国特許第５，１８６，９２５号明細書において、コルチャ（Ｃｈｏｌｃｈａ）により記載されている。炭化水素噴射剤および粘膜表面に投与する薬剤を含有するエアロゾル組成物は、スー（Ｓｕ）に対する英国特許第２，０８２，４５７号明細書；シルソン（Ｓｉｌｓｏｎ）らに対する米国特許第３，１５５，５７４号明細書；ワング（Ｗａｎｇ）らに対する米国特許第５，０１１，６７８号明細書、および米国特許第５，１２８，１３２号明細書におけるパーネル（Ｐａｒｎｅｌｌ）に記載されている。これらの参考文献は、溶液を投与した粘膜を介する該溶液の生物学的利用能よりもむしろ、溶液の吸入による生物学的利用能を検討していることに注意すべきである。上記に特定した参考文献の各々は、参照として、その全体が本明細書に組み込まれている。
【０００５】
口腔粘膜表面を介する経粘膜吸収により、栄養物または薬物などの薬剤を、直接血流へ、次いで細胞内へ、数分の内に浸透させることが可能になる。口腔内では、薬剤を送達するために、限定はしないが、（ｉ）舌下表面、すなわち、口腔底裏の粘膜、（ｉｉ）頬側表面、すなわち、頬裏の粘膜、（ｉｉｉ）舌表面、すなわち、舌の表面の膜、（ｉｖ）口蓋表面、すなわち、口腔の蓋裏の膜、（ｖ）咽頭表面、すなわち、咽頭の膜、（ｖｉ）歯肉粘膜、すなわち、歯茎、および（ｖｉｉ）歯肉溝、すなわち、歯と歯茎との間に形成された空洞などの多数の粘膜表面を使用できる。所有者がかれらの動物に錠剤または液剤を飲み込ませることの困難、投薬された錠剤を嫌い治療に抵抗する動物の取り扱い不能、および経口製剤を服用することを困難にさせる医療状態、などの様々な理由から、従来の服用による薬剤の経口送達は容易に達成されないことが多い。動物は、これらの治療が動物の身体状態を改善するために意図されているに気づいていないために、動物におけるこれらの制限は悪化することが多い。
【０００６】
動物に対する薬剤の経口投与は、それに関連した欠点（例えば、嚥下刺激の困難、動物による錠剤の吐き出し、または適切な用量を得られない）を有していることが動物所有者および獣医などによく知られている。また、従来の動物への経口薬剤投与は、特定の種類の薬剤、特にペプチドおよびタンパク質の投与を妨げる肝臓一次通過代謝および胃腸管内での酵素分解などの不利な点を有する。静脈内投与は、これらの欠点を克服できるが、動物に対する侵襲性、動物所有者にとっての困難、ならびにコストおよび感染の危険性の増大により、静脈内投与は実行可能性の低い代替法である。
【０００７】
口腔粘膜は、動物への薬剤全身送達のための経粘膜投与の魅力的な経路を提供する。例えば、非毒性のエアロゾルポンプを有する経口スプレーは、薬剤を直接血流内に送達することができる。口腔内にスプレーされると、微小サイズの小滴は粘膜裏層を通って、口腔の裏層表面に近接して存在している毛細血管内へ直ちに吸収される。この方法は、臓器に余分なストレスを引き起こすことなく、短時間の内に薬剤の確実な吸収を与え得る。
【０００８】
粘膜表面上に使用するためのフィルム送達系もまた知られている。水不溶性であり、通常、積層、押出しフィルムまたは複合体フィルムの形態にあるこれらのタイプの系は、米国特許第４，５１７，１７３号明細書；第４，５７２，８３２号明細書；第４，７１３，２４３号明細書；第４，９００，５５４号明細書；および第５，１３７，７２９号明細書に記載されており、これらは参照として、それらの全体が本明細書に組み込まれている。米国特許第４，５１７，１７３号明細書は、薬剤層、水難溶性層、および中間層を含む少なくとも３層からなる膜接着性フィルムを記載し特許請求している。該薬剤層は、薬剤、ならびに、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されるセルロース誘導体を含む。水難溶性層は、１種または複数種のセルロース誘導体と水難溶性脂肪酸との組み合わせから作製され、中間層は、セルロース誘導体から作製される。米国特許第４，５７２，８３２号明細書は、水溶性タンパク質、ポリオール、およびセルロースや多糖などの多価アルコールの組み合わせ使用によって作製される頬側送達用の軟フィルムに関するものであり、着色剤および風味剤の使用も教示している。米国特許第４，７１３，２４３号明細書は、４０〜９５％の水溶性ヒドロキシプロピルセルロース、５〜６０％の水不溶性エチレンオキシド、０〜１０％の水不溶性エチルセルロース、プロピルセルロース、ポリエチレン、またはポリプロピレン、および薬剤から作製される単層または複層の生体接着性薄型フィルムを記載している。該フィルムは、３層の積層であり、生体接着層、貯留層、および非水溶性外側保護層を含む。米国特許第４，９００，５５４号明細書は、全身性薬剤を含有し、ビニルアセテート非水溶性ホモポリマー、アクリル酸ポリマー、およびセルロース誘導体の混合物を含んでなる、口腔粘膜に適用できる軟接着性フィルムを教示している。最後に、米国特許第５，１３７，７２９号明細書は、アクリル酸ポリマー、水不溶性セルロース誘導体、および薬学的製剤の混合物を含む接着層、ならびに水不溶性、またはわずかに水溶性の裏層を有する、口腔に使用されるデバイスを記載している。該接着層は、薬剤を含有し、粘膜表面へ適用されると該薬剤を送達する。
【０００９】
活性剤の頬側投与は、口腔粘膜を通して活性剤の吸収をもたらすことが最近実証されている。例えば、全ての目的のために、各々その全体が参照として本明細書に組み込まれている米国特許第５，８６９，０８２号明細書；第５，９５５，０９８号明細書；第６，１１０，４８６号明細書；および第６，６７６，９３１号明細書は、頬側エアロゾルスプレーまたはカプセルを用いる活性剤の投与を開示している。さらに、各々その全体が参照として本明細書に組み込まれている、公開された米国特許出願公開第２００５／００２５７１７号明細書、同第２００５／００２５７１６号明細書、同第２００５／００２５７１５号明細書、同第２００５／００２５７１４号明細書、同第２００５／００２５７１３号明細書、同第２００５／００２５７１２号明細書、同第２００５／０００２８６７号明細書、同第２００４／０２６５２３９号明細書、同第２００４／０１４１９２３号明細書、同第２００４／０１３６９１５号明細書、同第２００４／０１３６９１４号明細書、同第２００４／０１３６９１３号明細書、同第２００４／０１２０８９６号明細書、同第２００４／０１２０８９５号明細書、同第２００４／００６２７１６号明細書、同第２００３／０２１１０４７号明細書、同第２００３／０１９０２８６号明細書、同第２００３／０１８５７６１号明細書、同第２００３／００９５９２７号明細書、同第２００３／００９５９２６号明細書、同第２００３／００９５９２５号明細書、同第２００３／００８２１０７号明細書、同第２００３／００７７２２９号明細書、同第２００３／００７７２２８号明細書、同第２００３／００７７２２７号明細書、および同第２００３／００３９６８０号明細書は、口腔粘膜を介して吸収させる生物活性剤を提供する、極性および非極性溶媒を用いる頬側エアロゾルスプレーまたはカプセルを開示している。
【００１０】
しかし、例えば呼吸器系に対して、エアロゾルまたはスプレーを用いて投与された薬剤の生物学的利用能は、用いられる具体的な製剤に著しく依存する可能性があり、また、薬剤の十分な生物学的利用能を提供するエアロゾル製剤であっても、粘膜組織の刺激など、望ましくない副作用を示す可能性がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
一実施形態において、本発明は、一種または複数種の活性剤および薬学的に許容される担体を含む、動物に対する経粘膜投与のための組成物に関する。
【００１２】
他の実施形態において、本発明は、治療的または予防的有効量の活性剤および薬学的に許容される担体を含む組成物を経粘膜投与することを含む、動物における病態を治療または予防するための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
Ａ．概略
一実施形態において、本発明は、少なくとも１種の活性剤および薬学的に許容される担体を含む、動物に経粘膜投与するための組成物に関する。
【００１４】
他の実施形態において、本発明は、治療的または予防的有効量の少なくとも１種の活性剤を含む組成物を、それを必要としている動物に経粘膜投与する新規方法を包含する。
【００１５】
一実施形態において、本発明の組成物は、動物の任意の粘膜表面、好ましくは、舌表面、舌下表面、頬側表面、口蓋表面、および咽頭表面などを含む口腔粘膜に投与できる。他の実施形態において、本発明の組成物は、口腔粘膜の２以上の膜、例えば、舌表面と舌下表面、または舌表面と舌下表面と頬側表面などに投与することもできる。さらに他の実施形態において、本発明の組成物は、歯と頬との間にある動物の口腔領域に投与でき、それによって、本発明の組成物を、少なくとも頬側粘膜および歯肉に接触させることができる。
【００１６】
本発明の組成物の経粘膜投与は、エアロゾルまたはポンプスプレーなどのスプレーを用いて実施することができる。
【００１７】
本発明の組成物の他の実施形態において、少なくとも１種の活性剤が、薬学的に許容される担体と組み合わせて、非ステロイド系抗炎症剤、駆虫薬、抗ヒスタミン剤、心血管薬、ホルモン剤、免疫抑制剤、栄養剤、ビタミン剤、ミネラル剤、鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤、制吐剤、抗生物質からなる群から選択される。本発明の組成物は、経粘膜投与、好ましくは、口腔粘膜、より好ましくは、頬側粘膜または他の口腔粘膜の表面への投与に好適である。
【００１８】
本明細書に記載された実施形態の経粘膜投与法は、容易に投与され、動物に対して薬剤を投与するための安全で効力の高い方法を提供する。動物の口腔粘膜に経粘膜投与される組成物は、例えば、錠剤よりも投与が容易であり、必要とされる薬剤の量を減少させることができ、次いで、最大の用量反応を提供しつつ、副作用を減少させることができる。さらに、最高血漿中濃度に達するのに要するより短い時間枠およびより大きな生物学的利用能が、本発明の組成物および方法によって提供され得る。
【００１９】
本発明は、以下および本出願を通じて記載されたいくつかの定義を用いて本明細書において説明される。
【００２０】
Ｂ．定義
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「本発明の活性剤」および「活性剤」とは、非ステロイド系抗炎症剤、駆虫薬、抗ヒスタミン剤、心血管系薬、ホルモン剤、免疫抑制剤、栄養剤、ビタミン剤、ミネラル剤、鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤、制吐剤、抗生物質、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物または誘導体（例えば、エステル類）からなる群から選択される活性剤を言う。
【００２１】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「非ステロイド系抗炎症剤」とは、動物における炎症または炎症反応を減少させる非ステロイド化合物、例えば、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤を言う。
【００２２】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「駆虫薬」とは、動物寄生虫を死滅させる、またはそれらの成長および生殖を阻害することのできる任意の薬剤を言う。
【００２３】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「抗ヒスタミン剤」とは、動物におけるヒスタミン産生の生理学的作用、例えばアレルギー反応に拮抗する化合物を言う。
【００２４】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「心血管薬」とは、動物における心臓の病態または症状、例えば、心拍の異常／不規則、脱力、運動忍容性の減少、嗜眠、低酸素症、失神、息切れ、肺浮腫または腹水症、および／または意識喪失など、ならびにこれらの組み合わせによって引き起こされる疾患または病態を治療または寛解できる化合物を言う。
【００２５】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「ホルモン剤」とは、１つの組織によって産生され、血流によって他の組織へ運ばれ、成長または代謝など、動物において生理学的活性をもたらす物質、例えば、ペプチドまたはステロイド、または天然ホルモン様作用をする合成的に調製された化合物を言う。
【００２６】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「免疫抑制剤」とは、動物における免疫反応を抑制または阻害する化合物を言う。
【００２７】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「栄養剤」とは、食物、植物、または食用物質から単離または精製され、検知可能な生理学的利益を提供する化合物、抽出物、または製品を言う。
【００２８】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「ビタミン剤」とは、正常な成長および代謝過程にとって微量（または比較的少量）が必要とされる有機化合物を言い、身体ではこのような有機化合物を作ることができないか、または作らないという点で、それらは少なくともある程度食物または他の合成もしくは天然源から得なければならないか、または代謝されなければならない。
【００２９】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「ミネラル剤」とは、正常な成長および代謝過程にとって微量（または比較的少量）が必要とされる無機部分を言い、身体ではこのような有機化合物を作ることができないか、または作らないという点で、それらは典型的に、少なくともある程度食物または他の合成もしくは天然源から得なければならないか、または代謝されなければならない。このような無機部分は、有機部分と結合または会合でき（例えば、共有的に、塩としてイオン的に、水素結合の形態で、複合体などで）、身体内の、または身体による生物学的利用能または吸収を増加させることができる。
【００３０】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤」とは、動物に対して、鎮静的、精神安定的、または麻酔的効果を有する化合物を言う。
【００３１】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「制吐剤」とは、動物における嘔吐または吐気を予防、減少または止める化合物を言う。
【００３２】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「抗生物質」とは、動物における他の微生物（例えば細菌）の増殖を破壊または阻害する化合物を言う。
【００３３】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「約」は、通常の当業者に認識されるものであり、その用語が用いられる前後関係によってある程度変化する。それが用いられる前後関係が与えられて、通常の当業者に明確ではない用語の使用法がある場合、「約」とは、その具体的な用語または量の１０％プラスまたはマイナスまでを意味する。
【００３４】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「アルカノイルエステル」とは、式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシの一価の基を言う。アルコキシ基の炭化水素鎖は、炭素原子１個から８個の長さであることが好ましい。
【００３５】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「アルコキシ基」とは、アルキル基が下記に定義されている−Ｏ−アルキル基を言う。アルコキシ基は、非置換であっても、１つもしくは２つの好適な置換基によって置換されていてもよい。アルコキシ基のアルキル鎖は、１個から８個の炭素原子の長さであることが好ましく、１個から８個の炭素原子を有するアルコキシ基は、本明細書において「（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ」と称される。
【００３６】
用語の「アルキル基」は、飽和、一価、非分枝（線状）または分枝炭化水素鎖、例えば、１個から１８個の炭素の長さである飽和炭化水素鎖（すなわち、水素で置換された炭素原子の鎖）（本明細書では、「（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキル」と称される）、（Ｃ_１〜Ｃ_８）炭化水素鎖、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）炭化水素鎖を意味する。本発明のアルキル基は、非置換であっても、１つまたは２つの好適な置換基によって任意に置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、などの（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキル基、ならびにヘプチルおよびオクチルなどのより長いアルキル基が挙げられる。
【００３７】
用語の「炭化水素基」は、該「炭化水素基」が飽和炭化水素である場合、用語の「アルキル基」と交換可能に使用できる。しかし、「炭化水素基」という用語はさらに、一価不飽和炭化水素、例えば、アルケニル基およびアルキニル基を含む。したがって、好適な炭化水素基は、例えば、１つまたは２つの好適な置換基によって置換された（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、および（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルから選択される一価の基を含む。炭化水素基の炭化水素鎖は、本明細書において「（Ｃ_１〜Ｃ_６）炭化水素」と称される、１個から６個の炭素原子の長さであることが好ましい。炭化水素基の例としては、限定はしないが、上記のアルキル基、およびさらに、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどの不飽和炭化水素が挙げられる。
【００３８】
同様に、用語の「炭化水素」とは、炭素および水素からなる分子を言う。本発明の炭化水素は、任意に置換されていてもよい。本発明の好適な炭化水素は、４個以上の炭素原子を有し、好ましくは、４個から１８個の炭素原子を有する。
【００３９】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「追加の治療薬」とは、活性剤の他に追加される第２（または第３などの）薬剤（および／またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル）を言い、限定はしないが、透過増強剤または生体接着剤などの薬剤の吸収を増強させる薬剤または組み合わせを挙げることができる。
【００４０】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「動物」とは、哺乳類、鳥類、爬虫類、有袋類、両生類、および魚類などの任意の非ヒト動物を言う。好ましい一実施形態において、用語の「動物」は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、アヒル、カモ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモット、および好ましくは、イヌ、ネコ、またはウマなどの家畜を含む。用語の「動物」はまた、監禁状態の野生の非家畜動物および外来動物、例えば、飼いならされていない「ペット」および動物園または他の監禁環境に置かれている動物を含む。
【００４１】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「生体接着剤」および「生体接着ポリマー」とは、生体表面上、好ましくは口腔粘膜上、より好ましくは頬側粘膜上に接着でき、薬剤が口腔粘膜に接触する時間を増加することによってその吸収を増大させる任意の薬剤を言う。
【００４２】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「頬側粘膜」とは、頬の裏側の口腔粘膜を言う。
【００４３】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「経粘膜経口投与」は、活性剤の実質的部分が口腔のいずれかの粘膜を介する拡散または移動によって動物の血流に入る、動物の口腔に活性剤を投与する任意の方法を含む。「実質的部分」とは、口腔の粘膜を介する移動によって動物の血流に入る、投与された用量中の活性成分の少なくとも２０％を意味する。好ましくは、少なくとも５０％、より好ましくは、少なくとも８０％が、口腔の粘膜を介する移動によって動物の血流に入る。
【００４４】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「経粘膜経口ミスト」は、製剤が動物の口腔粘膜に接触する小滴の形態で製剤が投与される経粘膜経口投与法によって動物への投与が意図されている製剤の形態を含む。該小滴は、任意のサイズまたはサイズ分布であってもよく、空気中に懸濁され得るきわめて微小な小滴（例えば、エアロゾル）、またはポンプスプレー、エアロゾルスプレーなどの従来のスプレー装置によって提供される種類のより粗い小滴を含む。
【００４５】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「有効量」とは、任意の医療処置に伴う妥当な利益／危険比で所望の局所的または全身的効果を提供する上で十分な量の活性剤、またはその薬学的に許容される塩を意味する。特に、「有効量」という用語は、本発明による組成物によって、治療中の疾患または病態に関連した少なくとも１つの有害作用、または、治療が求められている病態、疾病、または疾患の少なくとも１つの識別可能な症状を軽減する、寛解させる、実質的に減少させる、または停止を生じさせる上で十分な量の活性剤、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはエステル類を意味する。「治療的に有効な」とはまた、動物によって必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの改善をもたらす量の活性剤を言う。さらに他の実施形態において、用語の「治療的に有効な」とは、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）であろうと、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）であろうと、または両方であろうと、少なくとも１つの有害作用の進行を阻止する上で十分な量の活性剤を言う。さらに他の実施形態において、用語の「治療的に有効な」とは、疾患または障害の発症の遅延をもたらす量の活性剤を言う。「治療的有効量」を構成する量の活性剤は、治療または予防される疾患、病態、障害、または疾病、病態の重症度、および治療される動物の年齢および体重に依って変化するが、通常の当業者が彼／彼女自身の知識およびこの開示を考慮して、慣例的に決定することができる。
【００４６】
該活性剤が非ステロイド系抗炎症剤である場合、非ステロイド系抗炎症剤の量に関して、用語の「治療的に有効な」とは、動物における痛み、炎症、および／もしくは熱に関連した少なくとも１つの有害作用、またはそれらの少なくとも１つの識別可能な症状の改善を生じさせることのできる量の非ステロイド系抗炎症剤を言う。
【００４７】
該活性剤が駆虫薬である場合、駆虫薬の量に関して、用語の「治療的に有効な」とは、動物の寄生虫感染に関連した少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの改善、例えば、該寄生虫の死滅をもたらす量の駆虫薬を言う。
【００４８】
該活性剤が抗ヒスタミン剤である場合、抗ヒスタミン剤の量に関して、用語の「治療的に有効な」とは、少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの改善、例えば、かゆみの減少、紅斑、腫脹または皮膚瘡痕の減少として示される皮膚炎症の減少、皮膚患部領域に対する引っ掻き、噛み付き、またはなめる行為の減少、自己外傷に起因する皮膚損傷の消散および二次的皮膚感染の消散をもたらす量の抗ヒスタミン剤を言う。
【００４９】
該活性剤が心血管薬である場合、心血管薬の量に関して、用語の「治療的に有効な」とは、動物における心拍の異常／不規則、脱力、運動忍容性の減少、嗜眠、低酸素症、失神、息切れ、肺浮腫または腹水症、および／または意識喪失などに関連した少なくとも１つの有害作用、または本発明による組成物による治療が求められる病態、疾病または疾患の少なくとも１つの識別可能な症状の改善を生じさせることのできる量の心血管薬を言う。
【００５０】
該活性剤がホルモン剤である場合、ホルモン剤の量に関して、用語の「治療的に有効な」とは、ホルモンまたはその代謝物の産生減少または産生しないことに関連した少なくとも１つの有害作用（例えば、甲状腺機能低下症、糖尿病、インスリン抵抗性疾患、インスリン血症、またはそれらの組み合わせ）を軽減するか、実質的に減少させるか、停止を生じさせる上で十分な量のホルモン剤を言う。
【００５１】
該活性剤が免疫抑制剤である場合、免疫抑制剤の量に関して、用語の「治療的に有効な」とは、例えば、免疫反応を有意に阻害または制限する量の免疫抑制剤を言う。
【００５２】
該活性剤が、鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤である場合、鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤の量に関して、用語の「治療的に有効な」とは、動物における不眠、ストレス、分離不安、活動過多、動揺病、および／または旅行ストレスなどに関連した少なくとも１つの有害作用の改善を生じさせることのできる量の鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤を言う。
【００５３】
該活性剤が抗生物質である場合、抗生物質の量に関して、用語の「治療的に有効な」とは、動物における細菌感染などを減少させるかまたは排除することのできる量の抗生物質を言う。
【００５４】
該活性剤が制吐剤である場合、制吐剤の量に関して、用語の「治療的に有効な」とは、動物における吐気および嘔吐を予防するか、減少させるか、または排除することのできる量の制吐剤を言う。
【００５５】
本明細書に用いられる用語の「実質的に減少させる」とは、例えば、下記に記載された少なくとも１つの有害作用を減少させる本発明の活性剤または組成物の能力を言う。好ましい一実施形態において、実質的に減少させるとは、疾患または病態に関連した全ての有害作用を減少させるか、または予防する本発明の活性剤または組成物の能力を言う。
【００５６】
該活性剤が非ステロイド系抗炎症剤である場合、有害作用としては、限定はしないが、痛み、炎症、発熱、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５７】
該活性剤が駆虫薬である場合、有害作用としては、限定はしないが、動物寄生虫に起因する疾患に関連した作用が挙げられる。
【００５８】
該活性剤が抗ヒスタミン剤である場合、有害作用としては、限定はしないが、アレルギー反応が挙げられる。「有効な」を定義すると解釈される臨床的結果としては、以下のものが挙げられる：かゆみの減少、紅斑、腫脹または皮膚瘡痕の減少として示される皮膚炎症の減少、皮膚患部領域に対する引っ掻き、噛み付き、またはなめる行為の減少、自己外傷に起因する皮膚損傷の消散および二次的皮膚感染の消散。
【００５９】
該活性剤が免疫抑制剤である場合、有害作用としては、限定はしないが、免疫反応の増強または過敏が挙げられる。例えば、免疫抑制剤は、関節炎、移植片拒絶などの治療に使用できる。
【００６０】
該活性剤が抗心血管薬である場合、有害作用としては、限定はしないが、心拍の異常／不規則、脱力、息切れ、運動忍容性の減少、嗜眠、低酸素症、肺浮腫、腹水症、意識喪失など、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６１】
該活性剤がホルモン剤である場合、有害作用としては、限定はしないが、ホルモンまたはその代謝物の産生減少または産生しないこと（例えば、甲状腺機能低下症、糖尿病、インスリン抵抗性疾患、インスリン血症、またはそれらの組み合わせ）が挙げられる。
【００６２】
該活性剤が鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤である場合、有害作用としては、限定はしないが、不眠、ストレス、分離不安、活動過多など、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６３】
該活性剤が栄養剤である場合、有害作用としては、限定はしないが、栄養物、ビタミン剤、ミネラル剤、それらの組み合わせ、またはそれらの代謝物の産生または食事による摂取の減少もしくは不在が挙げられる。
【００６４】
該活性剤が抗生物質である場合、有害作用としては、限定はしないが、細菌感染に関連した発熱、腫脹、分泌などが挙げられる。
【００６５】
該活性剤が制吐剤である場合、有害作用としては、限定はしないが、吐気、嘔吐、脱水、および体重減少が挙げられる。
【００６６】
該活性剤が非ステロイド系抗炎症剤である場合、非ステロイド系抗炎症剤の量に関して、用語の「予防的に有効な」とは、関節炎、痛み、炎症、発熱、またはそれらの組み合わせに起因する疾患または病態に関連した有害作用を予防的に軽減するか、または予防的に実質的に減少させることのできる量の非ステロイド系抗炎症剤を言う。非ステロイド系抗炎症剤を含んでなる本発明の組成物は、少なくとも１つの有害作用の予防、ならびに同時に他の有害作用の治療（例えば、痛み、炎症、および／または発熱の有害作用を予防しつつ、他の症状、疾患、または病態、例えば、嘔吐および／または下痢を治療）に使用できる。
【００６７】
該活性剤が駆虫薬である場合、駆虫薬の量に関して、用語の「予防的に有効な」とは、動物寄生虫に起因する疾患に関連した有害作用を軽減するか、または実質的に減少させることのできる量の駆虫薬を言う。したがって、駆虫薬を含んでなる本発明の組成物は、少なくとも１つの有害作用の予防、ならびに同時に他の有害作用の治療（例えば、寄生虫の有害作用を予防しつつ、他の有害作用の治療）に使用できる。
【００６８】
該活性剤が抗ヒスタミン剤である場合、抗ヒスタミン剤の量に関して、用語の「予防的に有効な」とは、アレルギー性の反応または病態に起因する疾患または病態に関連した有害作用を予防的に軽減できるか、または予防的に実質的に減少させることのできる量の活性剤を言う。抗ヒスタミン剤を含んでなる本発明の組成物は、少なくとも１つの有害作用の予防、ならびに同時に他の有害作用の治療（例えば、アレルギー性の反応または病態の有害作用を予防しつつ、他の症状、疾患、または病態、例えば、嘔吐、下痢、および／またはかゆみの治療）に使用できる。
【００６９】
該活性剤が心血管薬である場合、抗心血管薬の量に関して、用語の「予防的に有効な」とは、心拍の異常／不規則、脱力、息切れ、運動忍容性の減少、嗜眠、失神、低酸素症、肺浮腫、腹水症、意識喪失など、およびそれらの組み合わせに起因する疾患または病態に関連した有害作用を予防的に軽減できるか、または予防的に実質的に減少させることのできる量の活性剤を言う。心血管薬を含んでなる本発明の組成物は、少なくとも１つの有害作用の予防、ならびに同時に他の有害作用の治療（例えば、心拍の異常／不規則、脱力、息切れ、運動忍容性の減少、嗜眠、失神、低酸素症、肺浮腫、腹水症、意識喪失など、およびそれらの組み合わせの有害作用を予防しつつ、他の症状、疾患、または病態、例えば、嘔吐および／または下痢の治療）に使用できる。治療中の疾患または病態としては、限定はしないが、重度または鬱血性心不全、犬糸状虫または他の薬剤による心不全、心房細動、心房粗動、心房性頻脈、拡張心筋症、肥大性心筋症、先天性異常、糸球体腎炎を有する心不全、特発性大動脈弁下部狭窄、急性心筋梗塞、心筋炎、粘液水腫、慢性閉塞性心膜炎、心室性頻脈、期外心室収縮、不完全房室ブロック、重度の肺疾患または低酸素症、頚動脈洞過敏症、徐脈または完全房室ブロック（ブロックがジゴキシンによるものでない場合）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７０】
該活性剤がホルモン剤である場合、ホルモン剤の量に関して、用語の「予防的に有効な」とは、ホルモン剤またはその代謝物の産生の減少または不在に起因する疾患または病態に関連した有害作用を予防的に軽減できるか、または予防的に実質的に減少させることのできる量の活性剤を言う。ホルモン剤を含んでなる本発明の組成物は、少なくとも１つの有害作用の予防、ならびに同時に他の有害作用の治療（例えば、ホルモン剤またはその代謝物の産生の減少または不在の有害作用を予防しつつ、他の症状、疾患、または病態、例えば、心臓事象、嘔吐、および／または下痢の治療）に使用できる。
【００７１】
該活性剤が免疫抑制剤である場合、免疫抑制剤の量に関して、用語の「予防的に有効な」とは、免疫反応の増強または過敏に起因する疾患または病態に関連した有害作用を予防的に軽減できるか、または予防的に実質的に減少させることのできる量の活性剤を言う。免疫抑制剤を含んでなる本発明の組成物は、少なくとも１つの有害作用の予防、ならびに同時に他の有害作用の治療（例えば、免疫反応の増強または過敏の有害作用を予防しつつ、他の症状、疾患、または病態、例えば、アレルギーに関連してかゆみおよび引っ掻き行為を生じさせるアトピー性皮膚炎の治療）に使用できる。
【００７２】
該活性剤が栄養剤、ビタミン剤、および／またはミネラル剤である場合、栄養剤、ビタミン剤、および／またはミネラル剤の量に関して、用語の「予防的に有効な」とは、栄養剤、ビタミン剤、ミネラル剤、それらの組み合わせ、またはそれらの代謝物の産生もしくは摂取の減少または不在に起因する疾患または病態に関連した有害作用（例えば、栄養不足に典型的または症候性のもの）を予防的に軽減できるか、または予防的に実質的に減少させることのできる量の活性剤を言う。「予防的に有効な」という用語はまた、栄養剤、ビタミン剤、ミネラル剤、それらの組み合わせ、またはそれらの代謝物の自然な産生もしくは摂取を治療的に補助することのできる量の活性剤を言う。栄養剤、ビタミン剤、および／またはミネラル剤を含んでなる本発明の組成物は、少なくとも１つの有害作用の予防、ならびに同時に他の有害作用の治療（例えば、栄養剤、ビタミン剤、ミネラル剤、それらの組み合わせ、またはそれらの代謝物の産生もしくは食事による摂取の減少または不在の有害作用を予防しつつ、他の症状、疾患、または病態、例えば、アレルギー、嘔吐、および／または下痢の治療）に使用できる。
【００７３】
該活性剤が、鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤である場合、鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤の量に関して、用語の「予防的に有効な」とは、不眠、ストレス、分離不安、活動過多など、およびそれらの組み合わせに起因する疾患または病態に関連した有害作用を予防的に軽減できるか、または予防的に実質的に減少させることのできる量の鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤を言う。睡眠補助剤を含んでなる本発明の組成物は、少なくとも１つの有害作用の予防、ならびに同時に他の有害作用の治療（例えば、不眠、ストレス、分離不安、活動過多など、およびそれらの組み合わせの有害作用を予防しつつ、他の症状、疾患、または病態、例えば、嘔吐および／または下痢の治療）に使用できる。
【００７４】
該活性剤が、抗生物質である場合、抗生物質の量に関して、用語の「予防的に有効な」とは、細菌感染に起因する疾患または病態に関連した有害作用を予防的に軽減できるか、または予防的に実質的に減少させることのできる量の抗生物質を言う。抗生物質を含んでなる本発明の組成物は、少なくとも１つの有害作用の予防、ならびに同時に他の有害作用の治療（例えば、細菌感染を排除しつつ、他の症状、疾患、または病態、例えば、発熱および痛みの治療）に使用できる。
【００７５】
該活性剤が、制吐剤である場合、制吐剤の量に関して、用語の「予防的に有効な」とは、吐気、嘔吐など、およびそれらの組み合わせに関連した有害作用を予防的に軽減できるか、または予防的に実質的に減少させることのできる量の制吐剤を言う。制吐剤を含んでなる本発明の組成物は、少なくとも１つの有害作用の予防、ならびに同時に他の有害作用の治療（例えば、脱水、体重減少などの有害作用を予防しつつ、他の症状、疾患、または病態、例えば、癌または痛みの治療）に使用できる。
【００７６】
本明細書に用いられる用語の「風味剤」および「隠蔽剤」とは、動物に対する薬剤または組成物の味または受容性を改善する薬剤を言う。このような薬剤は、動物が本発明による治療をより容易に受け入れるように、味、におい、または両方を改善できる。
【００７７】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「非極性溶媒」は、限定はしないが、（Ｃ_２〜Ｃ_２４）脂肪酸、（Ｃ_２〜Ｃ_６）エステル類、（Ｃ_７〜Ｃ_１８）炭化水素、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカノイルエステル類、および対応する酸のトリグリセリドを含む。
【００７８】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「経粘膜投与」とは、粘膜を介して本発明の活性剤を拡散させる、本発明の活性剤の粘膜への投与を言う。
【００７９】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「口腔粘膜」とは、限定はしないが、口腔に見られる、または：（ｉ）舌表面、すなわち、舌の表面粘膜、（ｉｉ）舌下表面、すなわち、口腔底部裏層の粘膜、（ｉｉｉ）頬側表面、すなわち、頬裏層の粘膜、（ｉｖ）口蓋表面、すなわち、口蓋裏層の粘膜、（ｖ）咽頭表面、すなわち、咽頭裏層の粘膜、（ｖｉ）歯肉表面、すなわち、歯肉の粘膜、および（ｖｉｉ）歯肉溝、すなわち、歯と歯肉との間に形成された空洞、などの口腔に投与することによって到達できる任意の粘膜表面を言う。該動物が魚類の場合、「口腔粘膜」という用語は、魚類の任意の鰓粘膜を含む。
【００８０】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「透過増強剤」とは、口腔粘膜を介した薬剤の流入を増加させるために用いられる任意の物質を言う。
【００８１】
本明細書に用いられる用語の「薬剤」は、限定はしないが、分子組成に関わりなく、動物において、検出可能な生理学的、代謝的、表現型的、または他の変化を誘起する任意の剤、化合物またはその混合物を含み、必ずしも限定はしないが、小型有機分子、生物学的分子、栄養物、ビタミン類、代謝物、食物、ワクチン、タンパク質、脂質、および炭水化物を含み得る。
【００８２】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「薬学的に許容される」は、動物における使用に関して、連邦または州の政府の監督機関によって承認されているか、もしくは承認され得るか、または、米国薬局方または他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。用語の「媒体」とは、本発明の活性剤と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、または担体を言う。このような製薬媒体は、水または水性アルコール（例えば、水性エタノール）および石油、動物、植物の油類、または落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの合成源の油類などの液体であり得る。製薬媒体はまた、例えば、生理食塩水、水性アルコール、または水を含み得る。動物に投与する場合、本発明の活性剤および薬学的に許容される媒体は滅菌してあることが好ましい。本発明の薬剤は経粘膜投与されるため、水性エタノールが好ましい媒体である。当該組成物は、所望の場合、少量の湿潤剤または乳化剤、および／またはｐＨ緩衝剤もまた含有できる。
【００８３】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「極性溶媒」は、限定はしないが、４００〜１０００Ｍｗ（好ましくは、４００〜６００Ｍｗ）の低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、低分子量（Ｃ_２〜Ｃ_８）モノおよびポリオールならびに（Ｃ_７〜Ｃ_１８）直鎖または分枝鎖炭化水素のアルコールを含む。スプレーには、グリセリンが存在していてもよく、水もまた使用できる。好ましい極性溶媒は水性エタノールである。
【００８４】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「非極性溶媒」は、限定はしないが、線状または分枝状構造のＣ_７〜Ｃ_１８炭化水素、脂肪酸エステル、トリグリセリド、またはミグリオール（ｍｉｇｌｙｏｌ）を含む。
【００８５】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「経粘膜」とは、粘膜、好ましくは、口腔粘膜、より好ましくは、頬側粘膜を介した本発明の活性剤の拡散を言う。
【００８６】
別に指示されない限り、本明細書に用いられる用語の「ＡＵＣ」、「Ｔ_ｍａｘ」、「Ｃ_ｍａｘ」、および「ｔ_１／２」は通常の意味を有する。したがって、「ＡＵＣ」は、曲線下面積または投与後、動物に曝露した活性剤の総量を表す。用語の「Ｃ_ｍａｘ」は、動物への投与後、指示された単位で測定された活性剤の最高血漿中濃度を表す。用語の「Ｔ_ｍａｘ」は、投与後、活性剤が動物における最高血漿中濃度に到達するのにかかる時間を表す。ｔ_１／２は、投与後、活性剤の分散または排出について算出された速度である。吸収ｔ_１／２は、活性剤の算出された吸収半減期である。
【００８７】
Ｃ．本発明の組成物
本発明は、少なくとも１種の活性剤を含んでなる非ステロイド系抗炎症活性剤組成物の経粘膜投与、ならびに少なくとも１種の活性剤および少なくとも１種の追加の治療薬の経粘膜投与を包含する。
【００８８】
経粘膜投与に好適な製剤としては、国際公開第２００５／０３０１６７号パンフレット、国際公開第２００５／０３２５２０号パンフレット、国際公開第２００５／０３２５１８号パンフレット、国際公開第２００５／０３２５１９号パンフレット、および国際公開第２００５／０３２５１７号パンフレットに記載されているものが挙げられ、これらの各々は、全ての目的のために参照として、その全体が本明細書に組み込まれている。
【００８９】
本発明の種々の実施形態の組成物の活性剤（１種または複数種）は、該組成物の約０．０１重量％から約１０重量％の範囲の濃度を有し得る。他の実施形態において、該活性剤濃度は、約０．０５重量％、０．１０重量％、０．５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、７．５重量％、８．０重量％、８．５重量％、９．０重量％、および９．５重量％であり得、それらの間の全ての値および部分的範囲を含む。
【００９０】
好適な非ステロイド系抗炎症剤の非限定的な例は、メロキシカム、カルプロフェン、テポキサリン、フィロコキシブ、デラコキシブ、エトドラク、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブである。一実施形態において、非ステロイド系抗炎症剤は、メロキシカム、（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくはエステルである。本発明による組成物に使用できるメロキシカムの種々の塩は、欧州特許第０００２４８２Ｂ１号明細書、米国特許第４，２３３，２９９号明細書、およびＰＣＴ国際公開第９９／４９８６７号パンフレットに記載されており、それらの各々の開示は、全ての目的のために参照として、それらの全体が各々組み込まれている。
【００９１】
本発明の駆虫薬は、動物における寄生虫の存在を治療的に、または予防的に処置することのできる任意の薬剤、例えば、アバメクチン、イベルメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシムなどの大環状ラクトンが挙げられる。一実施形態において、該駆虫薬としては、限定はしないが、内部寄生虫用薬剤、外部寄生虫用薬剤、および体内外部寄生虫用薬剤が挙げられる。特定の一実施形態において、該駆虫薬は、アベルメクチン、ミルベマイシン、フェニルピラゾール、結節胞子酸（ｎｏｄｕｌｉｓｐｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、クロルスロン、クロサンテル、キナクリン、クロロキン、ビダラビン、ニテンピラム、イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、ルフェヌロン、サリメクチン、モキシデクチン、またはドリメクチンである。さらに特定の一実施形態において、該駆虫薬は、ニテンピラム、イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、ルフェヌロン、サリメクチン、モキシデクチン、ドリメクチン、もしくはパラヘルクアミド、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、またはエステル類である。
【００９２】
好適な抗ヒスタミン剤の非限定的な例としては、クレマスチン、フマル酸クレマスチン（２（Ｒ）−〔２−〔１−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−エトキシ〕エチル−１−メチルピロリジン）、デクスメデトミジン、ドキシルアミン、ロラチジン、デスロラチジンおよびプロメタジン、ならびにジフェンヒドラミン、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物またはエステル類が挙げられる。
【００９３】
好適な心血管薬の非限定的な例としては、ジゴキシン、または（３β，５β，１２β）−３−〔（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１，４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）−（１，４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ〕１２，１４−ジヒドロキシ−カード−２０（２２）−エノリド、リシノプリル、カプトプリル、ラミプリル、トランドラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、エナラプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、およびエナラプリラートなどのＡＣＥ阻害剤が、薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物またはエステル類を含めて挙げられる。ジゴキシンは、２３０℃超で溶解／分解し、水およびエーテルにほとんど溶けず、希釈（例えば、約５０％）アルコールおよびクロロホルムにわずかに溶け、ピリジンに溶けやすい、白色結晶形態で存在し得る。
【００９４】
好適なホルモン剤の非限定的な例としては、レボチロキシン塩、例えば、レボチロキシンナトリウム、エピネフリン、インスリン、および薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物またはエステル類が挙げられる。
【００９５】
好適な鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤の非限定的な例としては、ゾルピデム、またはＮ，Ｎ−６−トリメチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−アセトアミド、およびプロポフォールが挙げられる。ゾルピデムの好ましい塩は、酒石酸塩、より好ましくは、酒石酸水素塩（すなわち、例えば、ニューヨーク州、ニューヨークのサノフィ−シンセラボ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）から市販されているＡｍｂｉｅｎ（登録商標）における活性成分として記載されており、本明細書において酒石酸ゾルピデムと総称されている）。また、鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤として、クロミプラミンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤、またはセレギリンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤を挙げることができる。
【００９６】
好適な制吐剤の非限定的な例としては、フェノチアジン（例えば、プロクロペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、メトピマジン、アセプロマジンなど）；オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ヒドロドラセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、レリセトロン、インジセトロンおよびパロノセトロンなどの５ＨＴ−３受容体アンタゴニスト；および他のもの、例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン剤としても作用し得る）、シクリジン、メクリジン、プロメタジン、ヒロキシジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ヒヨスチン、臭化水素酸ヒヨスチン、塩酸ヒヨスチン、スコポラミン、クレボプリド、アリザプリド、イトプリド、ブロモプリド、ドロペリドール、ハロペリドール、ベンズキナミド、シュウ酸セリウム、ジフェニドール、ドロナビノール、ナビロン、ジンジャー、レボスルピリド、ブトルファノールおよびアプレピタントが挙げられる。
【００９７】
好適な抗生物質の非限定的な例としては、ペニシリン、アミノペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、ヘタシリンなど）、ペニシリナーゼ抵抗性抗生物質（例えば、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンなど）、拡張スペクトル抗生物質（例えば、アクスロシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリンなど）などのベータラクタム；セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファリキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロル、セファクマンドール、セフメタゾール、セフォニシド、セフォラニド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアクソン、モクサラクタムなど）；アズトレオナムなどのモノバクタム；イミペネムおよびエロペネムなどのカルバペネム；キノロン（シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、ジフロキサシン、オルビフロキサシン、マルボフロキサシンなど）；クロラムフェニコール（例えば、クロラムフェニコール、チアムフェニコール、フロルフェニコールなど）；テトラサイクリン（クロルテトラサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンなど）；マクロライド（例えば、エリスロマイシン、タイロシン、トリミコシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンなど）；リンコサミド（例えば、リンコマイシン、クリンダマイシンなど）；アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、アプラマイシン、トブラマイシン、ネオマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、パロモマイシンなど）；スルホンアミド（例えば、スルファドメトキシン、スルファメタジン、スルファキノキサリン、スルファメラジン、スルファチアゾール、スルファサラジン、スルファジアジン、スルファブロモメタジン、スルファエトキシピリダジンなど）；グリコペプチド（例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、ラモプラニン、およびデカプラニン）；および他の抗生物質（例えば、リファンピン、ニトロフラン、バージニアマイシン、ポリミキシン、トブラマイシンなど）が挙げられる。
【００９８】
栄養剤としては、限定はしないが、ビタミン剤およびミネラル剤などの微量栄養物質、米国食品医薬品局によって規制されているものなどの食事サプリメント、アミノ酸、香料植物、抗酸化剤、部族的薬剤、プレバイオティックス、プロバイオティックス、マクロバイオティックス、栄養サプリメントなど、ならびに、それらの組合せが挙げられる。栄養剤の例としては、限定はしないが、アストララグス（Ａｓｔｒａｌａｇｕｓ）、ビルベリー（Ｂｉｌｂｅｒｒｙ）、ブラックコホシュ（Ｂｌａｃｋ ｃｏｈｏｓｈ）、エキナセア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）、エルダーベリー（Ｅｌｄｅｒｂｅｒｒｙ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ）、チョウセンニンジン、オリーブ葉、パルメット（Ｐａｌｍｅｔｔｏ）、ソーパルメット（Ｓａｗ Ｐａｌｍｅｔｔｏ）、ソーパルメットベリー（Ｓａｗ Ｐａｌｍｅｔｔｏ Ｂｅｒｒｉｅｓ）、アムラ（Ａｍｌａ）、チュチュサイ（Ｃｈｕｃｈｕｓａｉ）、ライオンズメイン（Ｌｉｏｎ’ｓ Ｍａｎｅ）、アガリクス（Ａｇａｒｉｃｕｓ）、ロイヤルアガリクス（Ｒｏｙａｌ Ａｇａｒｉｃｕｓ）、シャタバリ（Ｓｈａｔａｖａｒｉ）、アロエベラ（Ａｌｏｅ Ｖｅｒａ）、チョウセンアザミ葉（Ａｒｔｉｃｈｏｋｅ Ｌｅａｖｅｓ）、カラスムギ（Ａｖｅｎａ Ｓａｔｉｖａ）（ワイルドオート）、ベーベリ（Ｂａｙｂｅｒｒｙ）、ベーベリ樹皮（Ｂａｙｂｅｒｒｙ Ｂａｒｋ）、ベーベリ根（Ｂａｙｂｅｒｒｙ Ｒｏｏｔ）、ベーベリ根樹皮（Ｂａｙｂｅｒｒｙ Ｂａｒｋ ｏｆ Ｒｏｏｔ）、ビート根（Ｂｅｅｔ Ｒｏｏｔ）、苦橙皮（Ｂｉｔｔｅｒ Ｏｒａｎｇｅ Ｈｅｒｂ）、ブラックコホシュ根（Ｂｌａｃｋ Ｃｏｈｏｓｈ Ｒｏｏｔ）、ブラックウォルナッツ殻（Ｂｌａｃｋ Ｗａｌｎｕｔ Ｈｕｌｌ）、ブラダーラック（Ｂｌａｄｄｅｒｗｒａｃｋ）、アザミ（Ｔｈｉｓｔｌｅ）、ブルーコホシュ（Ｂｌｕｅ Ｃｏｈｏｓｈ）、ゴボウ根（Ｂｕｒｄｏｃｋ Ｒｏｏｔ）、ブッチャーズブルーム（Ｂｕｔｃｈｅｒ’ｓ Ｂｒｏｏｍ）、カスカラサグラダ（Ｃａｓｃａｒａ Ｓａｇｒａｄａ）、カシアノマーメ（Ｃａｓｓｉａ Ｎｏｍａｍｅ）、キャッツクロー（Ｃａｔ’ｓ Ｃｌａｗ）、キャッツクロー樹皮（Ｃａｔ’ｓ Ｃｌａｗ Ｂａｒｋ）、カツアバ樹皮（Ｃａｔｕａｂａ Ｂａｒｋ）、カイエン（Ｃａｙｅｎｎｅ）、チックウィード（ＣｈｉｃｋＷｅｅｄ）、カモミレ（Ｃｈａｍｏｍｉｌｅ）、コルジセプス（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）、クランベリー抽出物（Ｃｒａｎｂｅｒｒｙ ｅｘｔｒａｃｔ）、タンポポ根（Ｄａｎｄｅｌｉｏｎ Ｒｏｏｔ）、デビルスクロー（Ｄｅｖｉｌ’ｓ Ｃｌａｗ）、ドンクワイ（Ｄｏｎｇ Ｑｕａｉ）、エキナセア根（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ Ｒｏｏｔ）、エキナセアアングストフォリア根（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇｕｓｔｆｏｌｉａ Ｒｏｏｔ）、エキナセアパープリアハーブ（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａ Ｈｅｒｂ）、エキナセアパープリア根（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａ Ｒｏｏｔ）、エキナセアピリダ（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｉｌｌｉｄａ）、エルダーベリー果粒（Ｅｌｄｅｒｂｅｒｒｙ Ｂｅｒｒｉｅｓ）、エルダーベリー花（Ｅｌｄｅｒｂｅｒｒｙ Ｆｌｏｗｅｒｓ）、スウィートエルダー（Ｓｗｅｅｔ Ｅｌｄｅｒ）、エリウセロ（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏ）、アイブライト（Ｅｙｅｂｒｉｇｈｔ）、フィーバーフュー葉（Ｆｅｖｅｒｆｅｗ ｌｅａｖｅｓ）、Ｆｏ−Ｔｉ、イラクサ葉（Ｎｅｔｔｌｅ Ｌｅａｆ）、ショウガ（Ｇｉｎｇｅｒ）、ゴールデンシール（Ｇｏｌｄｅｎｓｅａｌ）、ゴーツーコーラ（Ｇｏｔｕ Ｋｏｌａ）、グレープフルーツ種子抽出物、ガラナ（Ｇｕａｒａｎａ）、ホーソン果粒（Ｈａｗｔｈｏｒｎ ｂｅｒｒｉｅｓ）、ホップ（Ｈｏｐｓ）、トクサ（Ｈｏｒｓｅｔａｉｌ）、ヒソップ（Ｈｙｓｓｏｐ）、ジュニパーベリー（Ｊｕｎｉｐｅｒ Ｂｅｒｒｉｅｓ）、ケルプ（Ｋｅｌｐ）、ケルプヨード（Ｋｅｌｐ Ｉｏｄｉｎｅ）、レモンバームハーブ（Ｌｅｍｏｎ Ｂａｌｍ Ｈｅｒｂ）、甘草根（Ｌｉｃｏｒｉｃｅ ｒｏｏｔ）、マカ（Ｍａｃａ）、マカ根（Ｍａｃａ Ｒｏｏｔ）、舞茸（Ｍａｉｔａｋｅ Ｍｕｓｈｒｏｏｍ）、マシュマロ根、ミルクシスル（Ｍｉｌｋ Ｔｈｉｓｔｌｅ）、ミルクシスル抽出物（Ｍｉｌｋ Ｔｈｉｓｔｌｅ ｅｘｔｒａｃｔ）、ムイラプアマ（Ｍｕｉｒａ Ｐｕａｍａ）、ムイラプアマ根（Ｍｕｉｒａ Ｐｕａｍａ Ｒｏｏｔ）、ムレイン葉（Ｍｕｌｌｅｉｎ Ｌｅａｖｅｓ）、ミルラ（Ｍｙｒｒｈ）、ミルラゴム（Ｍｙｒｒｈ Ｇｕｍ）、ニーム（Ｎｅｅｍ）、イラクサ根（Ｎｅｔｔｌｅ Ｒｏｏｔ）、イラクサ根抽出物（Ｎｅｔｔｌｅ Ｒｏｏｔ ｅｘｔｒａｃｔ）、ノニ（Ｎｏｎｉ）、ノニ果実（Ｎｏｎｉ Ｆｒｕｉｔ）、オレガノ油（Ｏｒｅｇａｎｏ ｏｉｌ）、ブドウ根（Ｇｒａｐｅ Ｒｏｏｔ）、アルファルファ（Ａｌｆａｌｆａ）、セントジョーンズウォート（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ Ｗｏｒｔ）、吉草根（Ｖａｌｅｒｉａｎ Ｒｏｏｔ）、パセリ（Ｐａｒｓｌｅｙ）、トケイソウ（Ｐａｓｓｉｏｎ Ｆｌｏｗｅｒ）、ポーダルコ（Ｐａｕ Ｄ’Ａｒｃｏ）、ポーダルコ内樹皮（Ｐａｕ Ｄ’Ａｒｃｏ ｉｎｎｅｒ ｂａｒｋ）、オオバコ（Ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、オオバコ殻（Ｐｓｙｌｌｉｕｍ ｈｕｓｋ）、オオバコ種子（Ｐｓｙｌｌｉｕｍ Ｓｅｅｄｓ）、ステビア抽出物（Ｓｔｅｖｉａ ｅｘｔｒａｃｔ）、レッドクローバー（Ｒｅｄ Ｃｌｏｖｅｒ）、レッドクローバー花（Ｒｅｄ Ｃｌｏｖｅｒ Ｂｌｏｓｓｏｍｓ）、レッドラズベリー葉（Ｒｅｄ Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ Ｌｅａｖｅｓ）、レッドルート（Ｒｅｄ Ｒｏｏｔ）、霊芝（Ｒｅｉｓｈｉ ｍｕｓｈｒｏｏｍ）、ローズヒップ（Ｒｏｓｅ ｈｉｐｓ）、ローズマリー抽出物（Ｒｏｓｅｍａｒｙ ｅｘｔｒａｃｔ）、サフラワー（Ｓａｆｆｌｏｗｅｒ）、サルサパリラ根（Ｓａｒｓａｐａｒｉｌｌａ Ｒｏｏｔ）、センナ葉（Ｓｅｎｎａ ｌｅａｖｅｓ）、シイタケ（Ｓｈｉｉｔａｋｅ ｍｕｓｈｒｏｏｍ）、タツナミソウ（Ｓｋｕｌｌｃａｐ）、スリッパリーエルム樹皮（Ｓｌｉｐｐｅｒｙ Ｅｌｍ Ｂａｒｋ）、スピルリナ（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ）、ステビアシロップ（Ｓｔｅｖｉａ ｓｙｒｕｐ）、スマ（Ｓｕｍａ）、ウバウルシ（Ｕｖａ Ｕｒｓｉ）、クマツヅラ（Ｖｅｒｖａｉｎ）、ビテックス（Ｖｉｔｅｘ）、ホワイトオーク樹皮（Ｗｈｉｔｅ Ｏａｋ Ｂａｒｋ）、ホワイトウィロー樹皮（Ｗｈｉｔｅ Ｗｉｌｌｏｗ Ｂａｒｋ）、ワイルドヤム根（Ｗｉｌｄ Ｙａｍ Ｒｏｏｔ）、シオガマギク（Ｗｏｏｄ Ｂｅｔｏｎｙ）、ヤロー（Ｙａｒｒｏｗ）、イエロードック（Ｙｅｌｌｏｗ Ｄｏｃｋ）、ヨヒンベ（Ｙｏｈｉｍｂｅ）、ヨヒンベ樹皮（Ｙｏｈｉｍｂｅ Ｂａｒｋ）、ヨヒンベ樹皮抽出物（Ｙｏｈｉｍｂｅ Ｂａｒｋ ｅｘｔｒａｃｔ）、ユカ（Ｙｕｃｃａ）、コエンザイムＱ１０、ウシ軟骨、サメ軟骨、ニンニク、リシン、ヤドリギ抽出物、オメガ−３脂肪酸、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、カワ（Ｋａｖａ）、カワカワ（Ｋａｗａ ｋａｗａ）、チャッパラル（Ｃｈａｐｐａｒａｌ）、コンフリー（Ｃｏｍｆｒｅｙ）、マオウ（Ｍａ Ｈｕａｎｇ）、ジャーマンダー（Ｇｅｒｍａｎｄｅｒ）、ロベリア（Ｌｏｂｅｌｉａ）、ホオノキ（Ｍａｇｎｏｌｉａ）、ステファニア（Ｓｔｅｐｈａｎｉａ）、ニガヨモギ（Ｗｏｒｍｗｏｏｄ）、トリプトファン（Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、アンドログラフィス（Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ）、ザクロ抽出物（Ｐｏｍｅｇｒａｎａｔｅ ｅｘｔｒａｃｔ）、アルジュナ（Ａｒｊｕｎａ）、コリン、イノシトール、リコペン、パントテン（パンテチン）、パントテン酸、ビオフラボノイド、アセロラ、ケルセチン（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、ルチン、ブロメライン、５−ＨＴＰ、７−ケトＤＨＥＡ、ＤＨＥＡ、リポ酸、アルゼンチンレバー濃縮物、ベータグルカン、Ｄ−マンノース、ＤＭＡＥ、ガンマオリザノール、グルコサミンコンドロイチン、ヒアルロン酸、ホーニーゴートウィード（Ｈｏｒｎｙ Ｇｏａｔ Ｗｅｅｄ）、Ｌ−グルタミン、ブドウ種子、ＭＳＭ、グルコサミンＭＳＭ、オイスターマッシュルーム（Ｏｙｓｔｅｒ ｍｕｓｈｒｏｏｍ）、ポリコサノール（Ｐｏｌｉｃｏｓａｎｏｌ）、ピコリン酸（ピコリネート）、ピルビン酸（ピルベート）、レッドイーストライス（Ｒｅｄ Ｙｅａｓｔ Ｒｉｃｅ）、ＩＩ型コラーゲン、Ｉ型コラーゲン、クレアチン、ナットウキナーゼ、ゼラチン加水分解物、キシリトール、カルニチン、アルファ−Ｌ−カルニチン、硫酸コンドロイチン、初乳、コレスタチン、ラクトフェリン、ガグル（Ｇｕｇｇｕｌ）、ルテイン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、大豆抽出物（Ｓｏｙ ｅｘｔｒａｃｔ）、ティートリー油（Ｔｅａ Ｔｒｅｅ ｏｉｌ）、レシチン、スティンギングネットル（Ｓｔｉｎｇｉｎｇ Ｎｅｔｔｌｅ）、ユーカリ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ）、サンブカスカナデンシス（Ｓａｍｂｕｃｏｕｓ ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）、カメリアシネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、カメリアテア（Ｃａｍｅｌｌｉａｔｈｅａ）、カメリアテイフェラ（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｔｈｅｉｆｅｒａ）、テアシネンシス（Ｔｈｅａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、テアボヘア（Ｔｈｅａ ｂｏｈｅａ）、テアビリディス（Ｔｈｅａ ｖｉｒｉｄｉｓ）、ワイルドチェリー（Ｗｉｌｄ Ｃｈｅｒｒｙ）、クルクミン、エンブリカオフィシナリス（Ｅｍｂｌｉｃａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサン酸、サクラソウ油（ｐｒｉｍｒｏｓｅ ｏｉｌ）、セイヨウワサビ根（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｒｏｏｔ）、Ｌ−グルタミン、抗壊血病ビタミン、セビタミン酸、膜性ミルクベッチ（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｍｉｌｋ ｖｅｔｃｈ）、ミルクベッチ（ｍｉｌｋ ｖｅｔｃｈ）、モンゴリアンミルク（ｍｏｎｇｏｌｉａｎ ｍｉｌｋ）、モリンガ（ｍｏｒｉｎｇａ）、酵母、ジペプチド、トリペプチドなど、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００９９】
ビタミン剤の例としては、限定はしないが、ビタミンＡ（レチノール）、ベータカロテンなどのカロテン、カロテノイド、ビタミンＢ_１（チアミン）、ビタミンＢ_２（リボフラビン）、ビタミンＢ_３（ナイアシン）、ビオチン、ビタミンＢ_６（ピリドキシン）、ビタミンＢ_１２（シアノコバラミン）、葉酸（フォレート）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ビタミンＥ（トコフェロール）、ビタミンＫ、それらの代謝物、本出願時に知られているそれらの誘導体（例えば、メチルコバラミン、ナイアシンアミド、レチノイド、トコトリエノールなど）、それらの塩（例えば、アスコルビルパルミテート、トコフェロールスクシネートなど）、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。
【０１００】
ミネラル剤の例としては、決して限定はしないが、カルシウム、マグネシウム、鉄、セレニウム、亜鉛、クロム、銅、マンガン、コバルト、銀、バナジウム、スズ、ケイ素、ニッケル、ホウ素、モリブデン、ヨウ素、リン、チタン、ビスマス、アルミニウムなど、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。
【０１０１】
本発明による活性剤ならびに本発明による組成物中に存在する任意の活性剤または治療薬は、それらの遊離塩基（すなわち、純粋または非結合）形態で、または薬学的に許容される塩の形態で存在できる。該活性剤の性質に依存して、好適な薬学的塩としては、限定はしないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））など、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。追加して、または代替として、該活性剤は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、ＴＲＩＳ塩、塩基性アミノ酸による塩など、またはそれらの組み合わせの形態で存在し得る。
【０１０２】
本発明はまた、限定する意図はないが、集合的に担体と称される１つまたは複数の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体と一緒に活性剤組成物を含む。該組成物および薬学的に許容される担体は、経粘膜用に、好ましくは、口腔粘膜に対して、より好ましくは、頬側粘膜に対して製剤化される。
【０１０３】
該組成物は、少なくとも１種の活性剤を含んでなり、経粘膜投与に、好ましくは口腔粘膜への、より好ましくは頬側粘膜への投与に好適であることが好ましい。本発明の例示的実施形態において、少なくとも１種の活性剤および任意にさらなる治療薬の経粘膜投与の新規方法が記載されており、その使用方法が教示されている。
【０１０４】
本発明の種々の実施形態の組成物はまた、可溶化剤、好ましくは、ＦＤＡ不活性成分の手引き（全ての目的のために参照として、その全体が本明細書に組み込まれている）に記載された可溶化剤を含み得る。可溶化剤の例としては、限定はしないが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリソルベート８０またはツイーン８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、およびグリセリンなどのポリオールが挙げられる。
【０１０５】
本発明の種々の実施形態の組成物はまた、微生物の活性を阻害するか、または防ぐために、保存剤を含み得る。好適な保存剤の例としては、限定はしないが、プライト（Ｐｕｒｉｔｅ）（登録商標）、ベンジルアルコール、および安息香酸ナトリウムが挙げられる。エタノールが極性溶媒として十分な量で使用される場合、エタノールはまた、保存剤としても役立ち得る。
【０１０６】
一般に、該活性剤の吸収率は、投与様式（例えば、従来の経口摂取または飲み込ませる投与に比較した経粘膜）に依存して増加し得る。活性剤を含んでなる組成物を経粘膜投与するいくつかの開示された方法では、本発明の製薬組成物の粒子のサイズおよびサイズ範囲を制御するために努力が払われている。経粘膜投与に好適な活性剤製剤は、例えば、スプレーまたはミストを用いて口腔粘膜に投与されることが好ましい。
【０１０７】
従来の経口製剤または静脈内製剤に比較して、本発明の種々の実施形態の活性剤組成物の経粘膜投与の利点としては、限定はしないが、以下のことが挙げられる：（１）投与形態サイズがより小さい；（２）同一の薬理学的効果を得るために要する薬剤の投与量がより少ない；（３）生物学的利用能が高まる；（４）食物を与えられた状態でも空腹状態でも該組成物の薬理学的プロフィールは実質的に同様である；（５）薬理学的プロフィールが改善される；（６）投与する者（専門家または素人）にとって投与が容易である；（７）該組成物を、他の活性剤と関連させて使用できる；（８）患畜のストレスまたは不快感が減少する；（９）従来の経口摂取または飲み込ませる投与と比較して、送達用量の曝露がより多い；（１０）意識喪失動物に対して投与できる；および（１１）特に大型動物において、経口胃管栄養法または投薬銃と比較して、投与が容易である。
【０１０８】
好ましくも、本発明の活性剤組成物の経粘膜投与は、従来の先行活性剤製剤（例えば、従来の経口投与）に比較して、高い生物学的利用能を示し、必要とする用量がより少なく、投与後、最高血漿中濃度に到達するのにより短い時間を示す。例示的な一実施形態において、本発明の活性剤組成物の経粘膜投与によるより高い生物学的利用能によって、同一の治療的または予防的効果を達成するための剤形サイズをより小さくすることができる。反復的な治療または全群の、または全集団の治療を必要とする場合があり得る家畜などの動物集団にとって、これは特に重要である。本発明の他の例示的実施形態において、活性剤組成物の経粘膜投与は、該活性剤の用量を減少させることができ、このような活性剤に関連した毒性の危険性を減少をもたらす生物学的利用能の増強を与える。驚くべきことに、本発明において、活性剤組成物の経粘膜投与の方法により、従来の投与法よりも望ましくもより低用量の治療的および予防的濃度を可能にすることが見出されている。
【０１０９】
好ましくも、本発明はまた、動物に投与した際、望ましい薬物動態プロフィールを有する活性剤組成物の経粘膜投与法を提供する。該活性剤組成物の望ましい薬物動態プロフィールは、限定はしないが、好ましくも、以下のことを含む：（１）経粘膜投与後、動物の血漿中でアッセイした際、活性剤のＴ_ｍａｘが、好ましくも、同一用量で投与された同一の活性剤の従来の形態（例えば、錠剤）に関するＴ_ｍａｘ未満である；（２）経粘膜投与後、動物の血漿中でアッセイした際、活性剤のＣ_ｍａｘが、好ましくも、同一用量で投与された同一の活性剤の従来の形態（例えば、錠剤）に関するＣ_ｍａｘよりも大きい；および／または（３）経粘膜投与後、動物の血漿中でアッセイした際、活性剤のＡＵＣが、好ましくも、同一用量で投与された同一の活性剤の従来の形態（例えば、錠剤）に関するＡＵＣよりも大きい。
【０１１０】
本明細書に用いられる場合、望ましい薬物動態プロフィールは、ある用量の活性剤の最初の経粘膜投与後に測定された薬物動態プロフィールである。該組成物は、当業者に知られている方法を用いて、下記の様式で製剤化することができる。
【０１１１】
本発明の好ましい活性剤経粘膜組成物は、同一用量で投与された同一の活性剤の非経粘膜製剤による薬物動態比較試験において、同一の活性剤の非経粘膜製剤によって示されたＴ_ｍａｘの約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、または約１０％以下のＴ_ｍａｘを示し得る。本発明の活性剤経粘膜組成物のＴ_ｍａｘ値の範囲は、同一用量で投与された同一の活性剤の非経粘膜製剤による薬物動態比較試験において、同一の活性剤の非経粘膜製剤によって示されたＴ_ｍａｘの１０％〜９０％であり得、それらの間の全ての部分的範囲を含む（例えば、１０％〜８０％、２０％〜９０％、５０％〜７０％など）。
【０１１２】
本発明の好ましい活性剤経粘膜組成物はまた、同一用量で投与された同一の活性剤の非経粘膜製剤による薬物動態比較試験において、同一の活性剤の非経粘膜製剤によって示されたＣ_ｍａｘの少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、約５００％、または約１０００％のＣ_ｍａｘを示し得る。本発明の活性剤経粘膜組成物のＣ_ｍａｘ値の範囲は、同一用量で投与された同一の活性剤の非経粘膜製剤による薬物動態比較試験において、同一の活性剤の非経粘膜製剤によって示されたＣ_ｍａｘの１０％〜９０％であり得、それらの間の全ての部分的範囲を含む（例えば、１０％〜８０％、２０％〜９０％、５０％〜７０％など）。
【０１１３】
本発明の好ましい活性剤経粘膜組成物はまた、同一用量で投与された同一の活性剤の非経粘膜製剤による薬物動態比較試験において、同一の活性剤の非経粘膜製剤によって示されたＡＵＣの少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、約５００％、または約１０００％のＡＵＣを示し得る。本発明の活性剤経粘膜組成物のＡＵＣ値の範囲は、同一用量で投与された同一の活性剤の非経粘膜製剤による薬物動態比較試験において、同一の活性剤の非経粘膜製剤によって示されたＡＵＣの１０％から約１０００％であり得、それらの間の全ての部分的範囲を含む（例えば、２０％から約１０００％、５０％から約５００％、５００％から約１０００％など）。
【０１１４】
所望の薬物動態プロフィールを与える経粘膜組成物の任意の投与形態が、本発明による口腔粘膜への投与に好適である。このようなプロフィールを与える経粘膜製剤の典型的な投与形態は、活性剤組成物の液体分散剤、エアロゾル剤、ポンプスプレー剤、またはミスト剤である。本発明の経粘膜組成物は液体ミスト投与形態であることが好ましいが、動物の口腔粘膜への経粘膜投与のための任意の薬学的に許容される投与形態を利用することができる。
【０１１５】
本発明の活性剤組成物はまた、本明細書にさらに記載されているさらなる治療薬、例えば、１種または複数種の他の薬剤、透過増強剤、生体接着剤、風味剤、遮蔽剤などと組み合わせて経粘膜投与できる。
【０１１６】
本発明の非ステロイド系抗炎症剤組成物の経粘膜投与は、本明細書でさらに記載されている痛み、炎症、および／または発熱を治療または予防する方法において有用である。本発明の抗ヒスタミン剤組成物の経粘膜投与は、本明細書でさらに記載されているアレルギー性の反応または病態を治療または予防する方法において有用である。本発明の心血管用組成物の経粘膜投与は、本明細書でさらに記載されている心拍の異常／不規則、脱力、息切れ、運動忍容性の減少、嗜眠、失神、低酸素症、肺浮腫、腹水症、高血圧、および／または意識喪失などを治療または予防する方法において有用である。本発明のホルモン組成物の経粘膜投与は、本明細書でさらに記載されている特定のホルモン産生の減少または不在を治療または予防する方法において有用である。本発明の免疫抑制剤組成物の経粘膜投与は、本明細書でさらに記載されている免疫反応の増強または過敏を治療または予防する方法において有用である。本発明の栄養剤組成物の経粘膜投与は、本明細書でさらに記載されている特定の栄養剤の産生または食事による摂取の減少もしくは不在を治療または予防する方法において有用である。本発明の鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤組成物の経粘膜投与は、本明細書でさらに記載されている不眠、ストレス、分離不安、および／または活動過多などを治療または予防する方法において有用である。本発明の抗生物質組成物の経粘膜投与は、本明細書でさらに記載されている細菌感染などを治療または予防する方法において有用である。本発明の制吐剤組成物の経粘膜投与は、本明細書でさらに記載されている吐気および嘔吐などを治療または予防する方法において有用である。
【０１１７】
Ｄ．治療的／予防的投与および組成物
本発明の組成物の経粘膜投与からもたらされる生物学的利用能の増大の可能性および低用量の可能性または他の利点により、該組成物は獣医学の薬剤において有利に有用である。本明細書に記載されているとおり、本発明の組成物の経粘膜投与方法は、本明細書に記載されている種々の病態、疾患、または障害の治療または予防に有用である。
【０１１８】
本発明の１種または複数種の活性剤を含んでなる該組成物は、経粘膜、好ましくは、口腔粘膜、より好ましくは、頬側粘膜または歯肉粘膜に投与される。本発明の組成物は、任意の都合の良い経路により、例えば、上皮または粘膜皮膚の裏層（例えば、口腔粘膜または頬側粘膜）を介した吸収によって投与でき、さらなる薬剤と一緒に投与できる。本発明の活性剤を投与するための種々の送達系が知られている。投与方法としては、限定はしないが、例えば、ポンプスプレーまたはエアロゾルスプレーを用いた、特に、口腔粘膜、好ましくは、頬側粘膜への経粘膜投与が挙げられる。好ましい投与様式は担当医の裁量に委ねることができ、部分的には、対象となっている特定のタイプの医学的病態に依存し得る。多くの場合、投与は、血流中への本発明の活性剤の放出をもたらす。
【０１１９】
本発明の活性剤を含んでなる組成物の経粘膜投与の方法は、所望の治療的または予防的活性に関して、インビトロおよび／またはインビボでアッセイできる。例えば、本発明の特定の薬剤の投与が好ましいか、または本発明の活性剤の組み合わせが好ましいかどうかを判定するために、インビトロアッセイを用いることができる。本発明の活性剤はまた、実験動物モデル系を用いて、有効および安全であることを実証することもできる。このようなインビトロおよびインビボアッセイは当業界に知られている。
【０１２０】
該組成物は、動物への経粘膜投与用の形態を提供するために、好適な量の薬学的に許容される媒体と一緒に、本発明の治療的または予防的に有効な量の活性剤、任意に本発明の２種以上の活性剤（またはそれらの塩、溶媒和物または誘導体）を、好ましくは、純粋形態で含有する。
【０１２１】
本発明の方法に使用される組成物は、溶液、懸濁液、乳液、エアロゾル、ドライパウダーまたは微粒子、スプレー、ミスト、カプセルの形態、または動物の口腔粘膜、好ましくは、頬側粘膜への薬剤の経粘膜投与における使用に好適な他の任意の形態をとることができる。一実施形態において、薬学的に許容される媒体は、経粘膜経口スプレーである（例えば、参照として本明細書に組み込まれている米国特許第６，６７６，９３１号明細書を参照）。好適な製薬媒体の他の例は、やはり参照として本明細書に組み込まれている、Ｅ．Ｗ．マーチン（Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ）による「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【０１２２】
例示的な一実施形態において、本発明の活性剤は、動物の口腔粘膜への経粘膜投与に適合させた製薬組成物として、所定の方法に従って製剤化される。典型的には、経粘膜投与用の本発明の組成物は、滅菌等張性水性アルコール緩衝液の溶液である。任意に、該組成物は風味剤を含んでもよい。一般に、該成分は、別個に、または、例えば、活性剤の量を示すエアロゾルスプレーまたはポンプスプレーとして、単位用量形態で一緒に混合して供給される。任意の風味剤としては、薬学的に快い製剤を提供するために、例えば、天然または合成の動物の風味剤または風味増強剤、動物に対する該組成物の嗜好性風味または香りを改善する薬剤、および保存剤が挙げられる。例えば、使用できる着香料としては、限定はしないが、レバー、鶏肉、牛肉、またはベーコンの着香料が挙げられる。いくつかの例において、本発明の組成物は：イヌに対してはレバー、牛肉、鶏肉、チーズ、または蜂蜜；ネコに対しては、魚類、マグロ、イワシまたはタラの肝油；ウマに対してはアップル、アップル／キャラメル、クローバーまたは蜂蜜、ウシに対してはエッグノッグ、アニス、アルファルファまたはカエデ、爬虫類に対しては、レモンカスタードまたはバナナクリーム；フェレットに対しては、チョコレートまたはピーナッツ；ウサギに対しては、ニンジン、セロリまたはレタス；および鳥類に対しては、砂糖づけ果物、ピナコラーダまたはタンジェリン、などの種に特異的な薬剤を含むように製剤化できる。
【０１２３】
本発明の多様な実施形態の組成物はまた、該組成物の嗜好性風味を改善するために、甘味料を含むことができる。好適な甘味料の例としては、限定はしないが、スクラロース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）（Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）として市販されている）、スクロース、ネオテーム（ｎｅｏｔａｍｅ）、およびアセスルファメートＫ（ａｃｅｓｕｌｆａｍａｔｅ Ｋ）が挙げられる。
【０１２４】
本明細書に開示された特定の障害、疾患、または病態の治療に有効となる本発明の活性剤の量は、その障害、疾患、または病態の性質にしばしば依存する可能性があり、標準的な臨床的方法によって決定することができる。また、最適な用量範囲の確認を助けるために、インビトロまたはインビボのアッセイを必要に応じて使用できる。該組成物において使用される正確な用量はまた、投与経路および疾患、障害、または病態の重症度、および治療される動物にも依存する可能性があり、担当医の判断および各動物の具体的な状況に従って決定すべきである。
【０１２５】
本明細書に記載されている用量は、投与される総量を言い、すなわち、本発明の２種以上の薬剤が投与される場合は、好ましい用量は、投与される各薬剤の総量に相当する。経口組成物は、典型的には、約１０重量％から約９５重量％の活性剤を含有する。
【０１２６】
ｉ．エアロゾルスプレー
例示的な一実施形態において、本発明は、エアロゾルスプレーを用いる口腔粘膜への本発明の組成物の経粘膜投与を包含する。該エアロゾルスプレーは、懸濁液、乳液、または溶液の形態における１種または複数種の活性剤を含み、該活性剤の経粘膜送達のために使用できる。特定のある適用は、微粒子形態における活性剤の経粘膜投与用の薬学的懸濁液を含む。
【０１２７】
特定の一実施形態は、口腔粘膜に投与される、容器内に保持された薬剤の懸濁液の個々の用量を測定するための一定の容量の計測バルブを有する加圧容器からなる定量エアロゾルスプレーを包含する。例えば、獣医学的使用に好都合なように、エアロゾルスプレーは、各動物の種類、例えば、イヌ、ネコ、またはウマに対して、治療的または予防的有効量の活性剤の正確な適用を可能にする定量を含有できる。さらに、個々の動物の具体的なサイズに対して、用量を計測できる。例えば、大型（約５０ポンド超）または小型（約２５ポンド未満）犬のために定量が調製される。正確な用量の活性剤の経粘膜投与を確実にするためには、該懸濁液が一定に、均一に分散されており、容器の寿命を通じて、バルブ性能の再現性があり、有効であることが不可欠である。該懸濁液は、通常、使用時に噴射剤として働く液化ガス中に分散された活性剤粒子を含んでなる。計測バルブのバルブステムを押し下げると、懸濁している微粒子活性剤をエアロゾル化するために、定量の噴射剤画分が速やかに気化し、次いで口腔粘膜に投与される。
【０１２８】
経粘膜口腔ミストを投与するために、動物の（例えば、イヌの、ネコの、またはウマの）唇の交連を掴んで歯肉から引き離し、頬側空間を開ける。該ミストは、典型的には、尾方向にして、歯肉および／または頬側の粘膜面に向ける。ミスト頭部を十分に押し下げ、口からミストが漏れていないことを確認する。用量が約３００マイクロリットルを超えて５００マイクロリットルまでの場合は、その用量を口腔の両側で分割してもよい。
【０１２９】
伝統的に、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２、およびＣＦＣ−１１４などのクロロフルオロカーボンが、定量吸入器における噴射剤として用いられてきた。経粘膜投与に意図された微粒子薬剤は、約０．０５μｍから約１１μｍの空気力学的中位径の粒子サイズを有し得る。約０．０５μｍと約１１μｍとの間の粒子は、高表面エネルギーを有し得、したがって、初めは噴射剤中に分散させるのが困難であり、いったん分散すると、望ましくない凝集が急速に生じる傾向を示し得、結果的に、該粒子の非可逆的凝集に至り得る。噴射剤としてＣＦＣを使用する場合、薬剤粒子を被覆して、立体的妨害により凝集を防ぐためのＣＦＣに可溶性の界面活性剤の添加によって、この問題は克服された。界面活性剤の存在はまた、バルブ性能を助けるとも考えられる。実際、薬剤粒子は、例えば、レシチン、オレイン酸、またはソルビタントリオレエートなどの噴射剤可溶性の界面活性剤を含んだ液体噴射剤中に均一化される。次いで、得られたバルク懸濁液を個々の定量吸入器に分散させ、高蒸気圧噴射剤を加える。
【０１３０】
先に使用されたＣＦＣ噴射剤の物理的性質といくらか類似した物理的性質を共有し、定量吸入器における使用が提案されていた代替噴射剤は、ハイドロフルオロアルカン類、特にＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７である。該噴射剤は典型的に、非フレオン材料、好ましくは、線状または分枝状（Ｃ_３〜Ｃ_８）炭化水素である。該噴射剤は、実質的に非水性であるべきで、予想される通常の使用下で、バルブを作動させた際に、容器から溶媒を放出させる上で十分な圧力が生じるが、容器またはバルブ封止装置を損なうような過剰な圧力は生じないように、エアロゾル容器内に圧力を生じさせることができる。
【０１３１】
特定の一実施形態において、薬学的に許容される非極性溶媒に可溶性の生理学的活性剤の経粘膜投与のための本発明のエアロゾルスプレー組成物は、全組成物の重量％で：約５％から約８０％の薬学的に許容される噴射剤、約１９％から約８５％の非極性溶媒、約０．０５％から約５０％の活性剤を含んでなり、好適にはさらに、全組成物の重量で、約０．０１％から約１０％（存在する場合）の任意の風味剤または香り増強剤を含んでなる。一実施形態において、該組成物は：（ａ）約１０％から約７０％の噴射剤、約２５％から約８９．９％の非極性溶媒、約０．０１％から約４０％の活性剤、および約０．０１％から約８％（存在する場合）の任意の風味剤または香り増強剤（１種または複数種）；または（ｂ）約２０％から約７０％の噴射剤、約２５％から約７４．７５％の非極性溶媒、約０．２５％から約３５％の活性剤、および約０．０２％から約７．５％（存在する場合）の任意の風味剤または香り増強剤（１種または複数種）を含んでなる。
【０１３２】
本発明の他の特定の実施形態は、薬学的に許容される極性溶媒に可溶性の生理学的活性剤の経粘膜投与のための極性エアロゾルスプレー組成物を含んでなり、これもまた、噴射剤によって推進されるエアロゾル形態で投与される。この場合、該組成物は、全組成物の重量％で：約１０％から約９９％の水性極性溶媒、約０．１％から約２５％の活性剤を含んでなり、好適にはさらに、全組成物の重量で、約０．０１％から約１０％（存在する場合）の任意の風味剤または香り増強剤（１種または複数種）および約２％から約１０％の噴射剤を含んでなる。
【０１３３】
他の実施形態において、該組成物は：（１）約２０％から約９９％の水性極性溶媒、約０．０１％から約１５％の活性剤、約０．１％から約５％（存在する場合）の任意の風味剤または香り増強剤（１種または複数種）、および約２％から約５％の噴射剤；または（２）約２５％から約９９％の水性極性溶媒、約０．２％から約２５％の活性剤、約０．０２％から約２．５％（存在する場合）の任意の風味剤または香り増強剤（１種または複数種）、および約２％から約４％の噴射剤を含んでなる（全組成物の重量％で）。
【０１３４】
本発明の他の特定の実施形態は、非極性または極性のエアロゾルスプレー製剤の組成物を含有する密封エアロゾルスプレー容器、および前記容器から予め決められた量の前記組成物を放出するのに好適な計測バルブを包含する。
【０１３５】
該非極性または極性の溶媒は、活性剤を溶解し、噴射剤に混和性でなければならない（すなわち、約０℃から約４０℃の間の温度、および約１ａｔｍから約３ａｔｍの間の圧力範囲で、溶媒と噴射剤は単相を形成しなくてはならない）。
【０１３６】
本発明の非極性または極性エアロゾルスプレー組成物は、密封加圧容器から投与されることが意図されている。各駆動後に、容器への空気の流入を許すポンプスプレーとは違って、本発明のエアロゾル容器は製造時に密封される。該容器の内容物は、各駆動により大気ガスを流入させない計測バルブの駆動によって放出される。このような容器は市販されている。
【０１３７】
ｉｉ ポンプスプレー
本発明の他の実施形態は、ポンプスプレー製剤の経粘膜投与のための組成物を含有するポンプスプレー容器、および前記容器から予め決められた量の前記組成物を放出するのに好適な計測バルブを包含する。
【０１３８】
特定の一実施形態において、薬学的に許容される非極性溶媒に可溶性である活性剤の経粘膜投与のための本発明のポンプスプレー組成物（すなわち、噴射剤の無い組成物）は、全組成物の重量％で；約３０％から約９９．６９％の水性非極性溶媒、約０．００５％から約５５％の活性剤、好適にはさらに、約０．１％から約１０％（存在する場合）の任意の風味剤（１種または複数種）を含んでなる。
【０１３９】
他の特定の実施形態は、薬学的に許容される極性溶媒に可溶性である生理学的活性剤の経粘膜投与のための本発明のポンプスプレー組成物（すなわち、噴射剤の無い組成物）が、全組成物の重量％で；約３０から約９９．６９％の水性非極性溶媒、約０．００１％から約６０％の活性剤、好適にはさらに、約０．１％から約１０％（存在する場合）の任意の風味剤（１種または複数種）を含んでなる。好ましくは、該組成物は：（ａ）約３７％から約９８．８％の水性極性溶媒、約０．００５％から約５５％の活性剤、および約０．５％から約８％（存在する場合）の任意の風味剤；または（ｂ）約６０．９％から約９８．８％の水性極性溶媒、約０．０１％から約４０％の活性剤、および約０．７５％から約７．５％（存在する場合）の任意の風味剤、を含んでなる。
【０１４０】
他の実施形態において、該組成物は：（ａ）約７０％から約９９％の水性極性溶媒、および約０．０１％から約１．０％の活性剤；または（ｂ）約８０％から約９９％の水性極性溶媒、および約０．１％から約０．５％の活性剤、を含んでなる。さらに他の実施形態において、該組成物の極性溶媒は、７．５％から２０％のエタノール、好ましくは、７．５％から１５％のエタノール水溶液を含んでなる。
【０１４１】
ｉｉｉ．用量および組成物
本明細書に記載された投与量とは、投与される総量を言う。すなわち、本発明の２種以上の薬剤が投与される場合、好ましい投与量は、投与される各薬剤の総量に相当する。経口用組成物は、典型的には、約１０重量％から約９５重量％の活性成分を含有する。
【０１４２】
抗炎症薬
本発明の一実施形態は、本発明の非ステロイド系抗炎症薬を含んでなる治療的または予防的有効量の組成物を、それを必要とする動物の口腔粘膜に経粘膜投与することによる治療方法または予防方法を包含する。好ましい非ステロイド系抗炎症薬は、メロキシカムまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはエステル類である。
【０１４３】
口腔粘膜への経粘膜投与に好適な投与量の範囲は、通常、本発明の非ステロイド系抗炎症薬が体重１キログラム当り約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラムである。本発明の特定の好ましい実施形態において、非ステロイド系抗炎症薬の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００５ミリグラムから約１００ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０３ミリグラムから約２０ミリグラム、さらにより好ましくは、体重１キログラム当り約０．０５ミリグラムから約５ミリグラムである。最も好ましい実施形態において、本発明の非ステロイド系抗炎症薬の経口用量は、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムである。
【０１４４】
本発明による組成物は、関節炎の治療ため、急性炎症の治療のため、術後の状況において、疝痛の治療において、または鎮痛が望まれる任意の状況下で動物に利用できる。さらにまた、ヒトにおける公知の選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム）でもある、本発明による非ステロイド系抗炎症薬組成物は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤が、望ましく、および／または治療的に有効であると考えられる疾患、病態、または障害を治療するために使用できる。
【０１４５】
抗ヒスタミン剤
口腔粘膜への経粘膜投与に好適な投与量の範囲は、通常、本発明の抗ヒスタミン剤が体重１キログラム当り約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラムである。本発明の特定の好ましい実施形態において、抗ヒスタミン剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００１ミリグラムから約７０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．５ミリグラムから約２０ミリグラム、さらにより好ましくは、体重１キログラム当り約１ミリグラムから約１０ミリグラムである。最も好ましい実施形態において、本発明の抗ヒスタミン剤の経口用量は、体重１キログラム当り約５ミリグラムである。
【０１４６】
本発明の特定の好ましい実施形態において、抗ヒスタミン剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約７０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．５ミリグラムから約２０ミリグラム、さらにより好ましくは、体重１キログラム当り約１ミリグラムから約１０ミリグラムである。最も好ましい実施形態において、本発明の抗ヒスタミン剤の経口用量は、体重１キログラム当り約５ミリグラムである。
【０１４７】
心血管薬
口腔粘膜への経粘膜投与に好適な投与量範囲は、通常、本発明の心血管薬、例えば、強心配糖体が体重１キログラム当り約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラムである。本発明の特定の好ましい実施形態において、心血管薬の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００５ミリグラムから約１７５ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約１５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０２ミリグラムから約１００ミリグラム、例えば、体重１キログラム当り約０．０５ミリグラムから約５０ミリグラムである。好ましい実施形態において、本発明の心血管薬の経口用量は、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約２５ミリグラムである。
【０１４８】
本発明の特定の好ましい実施形態において、心血管薬の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００５ミリグラムから約１７５ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約１５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０２ミリグラムから約１００ミリグラム、例えば、体重１キログラム当り約０．０５ミリグラムから約５０ミリグラムである。好ましい実施形態において、本発明の心血管薬の経口用量は、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約２５ミリグラムである。
【０１４９】
ホルモン剤
口腔粘膜への経粘膜投与に好適な投与量範囲は、通常、本発明のホルモン剤が体重１キログラム当り約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラムである。本発明の特定の好ましい実施形態において、ホルモン剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００２ミリグラムから約１００ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．００３ミリグラムから約５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．００４ミリグラムから約２０ミリグラム、さらにより好ましくは、体重１キログラム当り約０．００５ミリグラムから約５ミリグラムである。最も好ましい実施形態において、本発明のホルモン剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約０．５ミリグラムである。
【０１５０】
本発明の特定の好ましい実施形態において、ホルモン剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００２ミリグラムから約１００ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．００３ミリグラムから約５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．００４ミリグラムから約２０ミリグラム、さらにより好ましくは、体重１キログラム当り約０．００５ミリグラムから約５ミリグラムである。最も好ましい実施形態において、本発明のホルモン剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約０．５ミリグラムである。
【０１５１】
免疫抑制剤
口腔粘膜への経粘膜投与に好適な投与量範囲は、通常、本発明の免疫抑制剤が体重１キログラム当り約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラムである。本発明の特定の好ましい実施形態において、免疫抑制剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００５ミリグラムから約１００ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０３ミリグラムから約２０ミリグラム、さらにより好ましくは、体重１キログラム当り約０．０５ミリグラムから約５ミリグラムである。最も好ましい実施形態において、本発明の免疫抑制剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約１ミリグラムである。
【０１５２】
本発明の特定の好ましい実施形態において、免疫抑制剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００５ミリグラムから約１００ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０３ミリグラムから約２０ミリグラム、さらにより好ましくは、体重１キログラム当り約０．０５ミリグラムから約５ミリグラムである。最も好ましい実施形態において、本発明の免疫抑制剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約１ミリグラムである。
【０１５３】
栄養剤、ビタミン剤、および／またはミネラル剤
口腔粘膜への経粘膜投与に好適な投与量の範囲は、通常、本発明の栄養剤が体重１キログラム当り約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラムである。本発明の特定の好ましい実施形態において、栄養剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００５ミリグラムから約１５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約１２５ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０２ミリグラムから約１００ミリグラム、さらにより好ましくは、体重１キログラム当り約０．０５ミリグラムから約７５ミリグラムである。幾つかの実施形態において、本発明の栄養剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約５０ミリグラムである。
【０１５４】
本発明の特定の好ましい実施形態において、栄養剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００５ミリグラムから約１５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約１２５ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０２ミリグラムから約１００ミリグラム、さらにより好ましくは、体重１キログラム当り約０．０５ミリグラムから約７５ミリグラムである。幾つかの実施形態において、本発明の栄養剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約５０ミリグラムである。
【０１５５】
鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤
口腔粘膜への経粘膜投与に好適な投与量範囲は一般に、本発明の睡眠補助剤が体重１キログラム当り約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラムである。本発明の特定の好ましい実施形態において、睡眠補助剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００５ミリグラムから約１５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０５ミリグラムから約５０ミリグラム、例えば、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約２５ミリグラムである。最も好ましい実施形態において、本発明の睡眠補助剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．２ミリグラムから約１０ミリグラムである。
【０１５６】
本発明の特定の好ましい実施形態において、鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．００５ミリグラムから約１５０ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラム、より好ましくは、体重１キログラム当り約０．０５ミリグラムから約５０ミリグラム、例えば、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約２５ミリグラムである。最も好ましい実施形態において、本発明の鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤の経口用量は、体重１キログラム当り約０．２ミリグラムから約１０ミリグラムである。
【０１５７】
駆虫薬
本発明の駆虫薬は、動物における外部寄生虫または内部寄生虫の存在を、治療的または予防的に治療できる任意の薬剤を含む。好ましい駆虫薬としては、限定はしないが、内部殺寄生虫剤、外部殺寄生虫剤、および体内外殺寄生虫剤が挙げられる。特定の実施形態において、駆虫薬は、アベルメクチン、ミルベマイシン、フェニルピラゾール、ノデュリスポリン酸、クロルスロン、クロサンテル、パラヘルクアミド、キナクリン、クロロキン、ビダラビン、ニテンピラム、イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、ルフェヌロン、サリメクチン、モキシデクチン、またはドリメクチンである。さらに特定の実施形態において、駆虫薬は、ニテンピラム、イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、ルフェヌロン、サリメクチン、モキシデクチン、またはドリメクチンである。
【０１５８】
駆虫薬は、全組成物の約０．００１重量パーセントから約８０重量パーセントの量で存在する。別の例示的な実施形態において、薬学的に許容される担体は、全組成物の約２０重量パーセントから約９９．９９９重量パーセントの量で存在する。別の例示的な実施形態において、該組成物は、全組成物の約０．１重量パーセントから約１０重量パーセントの量で風味剤を含んでなる。別の例示的な実施形態において、薬学的に許容される担体は、全組成物の約３０重量パーセントから約９５重量パーセントの量で存在し、駆虫薬は、全組成物の約０．００５重量パーセントから約５５重量パーセントの量で存在し、風味剤は、全組成物の約０．５重量パーセントから約８重量パーセントの量で存在する。
【０１５９】
特定の実施形態において、本発明は、全組成物の約０．１重量パーセントから約２５重量パーセントの量の駆虫薬；全組成物の約１０重量パーセントから約重量９７パーセントの量の極性または非極性溶媒；全組成物の約０．０５重量パーセントから約重量１０パーセントの量の風味剤を含んでなる経粘膜投与のための組成物を包含する。
【０１６０】
経粘膜口腔ミストは、内部寄生虫（体内寄生虫）、外部寄生虫（体外寄生虫）および幾つかの場合、体内および体外両方の寄生虫（体内外寄生虫）に対する活性を有する。外部寄生虫（体外寄生虫）駆除の場合、製剤化された経粘膜ミストは、ペットの成体ノミを駆除し、昆虫の発育を阻止することによってノミのライフサイクルを破壊する。具体的には、ルフェヌロンは、ノミの卵の発育を阻止し、ニテンピラムは、成体ノミを死滅させる。経粘膜送達は、錠剤よりも作用の迅速な開始を可能にし、外部殺寄生虫剤および体内外殺寄生虫剤に関してより迅速なノミの死滅をもたらす。内部寄生虫（体内）駆除の場合、製剤化された経粘膜ミストは、種々の寄生虫を駆除する。ミルベマイシンオキシムの場合、経粘膜経口ミストは、イヌ糸状虫により引き起こされる犬糸状虫疾患を制御し、成体鈎虫（イヌ鈎虫）の駆除、イヌおよびネコにおける成体回虫（トキサカラカニス（ｔｏｘａｃａｒａ ｃａｎｉｓ）、イヌ小回虫、および鞭虫（イヌ鞭虫））の除去と駆除、具体的には、犬糸状虫疾患（イヌ糸状虫）の制御、成体回虫（トキサカラカチ（ｔｏｘａｃａｒａ ｃａｔｉ））および成体鈎虫（鈎虫属ツバエフォーム）（ｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ））を駆除する。イヌにおける経粘膜経口ミストにより送達されるキャップスターは、成体ノミを駆除する。経粘膜経口ミストにより投与されるルフェヌロンは、ノミの卵および幼生の発育を阻止する。イヌにおける経粘膜経口ミストにより送達されるセラメクチンは、成体ノミ（イヌノミ属）、犬糸状虫疾患（イヌ糸状虫）を死滅させ、ミミダニ外寄生（ミミヒゼンダニ属シアノティス（ｃｙａｎｏｔｉｓ））および他の重要な外部寄生虫を処理し、駆除する。イヌにおける経粘膜経口ミストにより投与されるイベルメクチンおよびモキシデクチンは、犬糸状虫疾患および体内寄生虫を駆除する。ウマ、ウシおよびヒツジ対象に対して経粘膜経口ミストにより投与されるイベルメクチン、モキシデクチン、ドラメクチンおよびアバメクチンなどのアベルメクチン類は、動物の健康および行動に影響を及ぼす体内および体外両方の経済的に重要な寄生虫を駆除する。
【０１６１】
例示的な一実施形態において、薬学的に許容される非極性溶媒に可溶性の駆虫薬化合物の経粘膜投与のために、本発明の組成物は、全組成物の重量％で、薬学的に許容される噴射剤が約５〜８０％、非極性溶媒が約１９〜８５％、駆虫薬化合物が約０．０５〜５０％を含むことができ、さらに好適には、全組成物の重量％で約０．０１〜１０％の風味剤を任意に含む。該組成物は、全組成物の重量％で：噴射剤が約１０〜７０％、非極性溶媒が約２５〜８９．９％、活性化合物が約０．０１〜４０％、風味剤が約１〜８％；最も好適には、噴射剤が約２０〜７０％、非極性溶媒が約２５〜７４．７５％、活性化合物が約０．２５〜３５％、風味剤が約２〜７．５％を含むことが好ましい。
【０１６２】
薬学的に許容される極性溶媒に可溶性の駆虫薬化合物の経粘膜投与のために、本発明の種々の実施形態の組成物は、噴射剤により駆動されるエアロゾル剤の形態でも投与できる。この場合、該組成物は、全組成物の重量％で：水性極性溶媒が約１０〜９７％、活性化合物が約０．１〜２５％を含み、さらに好適には、全組成物の重量％で約０．０５〜１０％の風味剤および噴射剤が：約２〜１０％を含む。該組成物は全組成物の重量％で：極性溶媒が約２０〜９７％、活性化合物が約０．１〜１５％、風味剤が約０．１〜５％および噴射剤が約２〜５％；最も好適には、極性溶媒が約２５〜９７％、活性化合物が約０．２〜２５％、風味剤が約０．１〜２．５％および噴射剤が約２〜４％を含むことが好ましい。
【０１６３】
本発明の種々の実施形態の組成物は、駆虫薬化合物の経粘膜投与のために噴射剤無しのポンプを用いて投与でき、前記活性化合物が薬学的に許容される非極性溶媒に可溶性であり、該組成物は、全組成物の重量％で：非極性溶媒が約３０〜９９．９９％、活性化合物が約０．００５〜５５％、さらに好適には、風味剤が約０．１〜１０％を含む。
【０１６４】
本発明の種々の実施形態の経粘膜用組成物は、ポンプによっても投与できる（例えば、噴射剤無しの組成物）。薬学的に許容される極性溶媒に可溶性の薬理学的駆虫薬化合物の経粘膜投与のために、全組成物の重量％で：水性極性溶媒が約３０〜９９．６９％、活性化合物が約０．００１〜６０％を含み、さらに好適には、全組成物の重量％で約０．１〜１０％の風味剤を含む。該組成物は全組成物の重量％で：極性溶媒が約３７〜９８．５８％、活性化合物が約０．００５〜５５％、風味剤が約０．５〜８％；最も好適には、極性溶媒が約６０．９〜９７．０６％、活性化合物が約０．０１〜４０％、風味剤が約０．７５〜７．５％を含むことが好ましい。
【０１６５】
一実施形態において、経粘膜用組成物の投与は、動物への単回適用を提供できる。すなわち、意図した用量は、例えば、動物の口腔粘膜への、活性剤の意図した容量および濃度を含んでなる単回スプレーをすることにより適用され、それによって動物の治療に好適な活性剤の適切量を提供する。別の実施形態において、より高用量の活性剤を必要とする大型動物は、反復適用により治療できる（すなわち、複数回スプレーの各々が、規定された活性剤の濃度を有する組成物の規定されたスプレー容量を有する）。動物の口腔粘膜への反復適用は、短時間内で実施でき（すなわち、追加の各スプレーは、先行するスプレーの直後に実施される）、または各適用は、動物への活性剤の意図した放出プロフィールに依って、先行するスプレーから時間を（すなわち、数分または数時間）あけることができる。
【０１６６】
Ｅ．併用療法
本発明の一定の実施形態において、本発明の活性剤は、少なくとも１種の追加の治療薬との併用療法に使用できる。本発明の活性剤および追加の治療薬は、相加的またはより好ましくは、相乗的に作用し得る。好ましい実施形態において、本発明の活性剤を含んでなる組成物は、本発明の活性剤と同じ組成物の一部または異なる組成物の一部であり得る別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の活性剤を含んでなる組成物は、さらなる治療剤の添加前または添加後に投与される。さらに、追加の治療剤は本発明の活性剤であることもできる。したがって、本発明による併用療法は、２種以上（例えば、２種、３種、４種またはそれ以上）の活性剤の組合せを含むことができる。例えば、該併用療法は、２種以上の抗ヒスタミン剤、および抗ヒスタミン剤と制吐剤、などを含むことができる。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の活性剤と第二の治療薬との投与を包含する。第二の治療薬の非限定例としては、鎮痙剤、抗痙攣性剤、骨再吸収阻害剤、平滑筋収縮剤、カルシウム吸収増強剤、筋弛緩剤、またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１６８】
別の実施形態において、第二の治療薬は、尿失禁を治療するための薬剤である。経粘膜投与による尿失禁の治療に好適な薬剤としては、限定はしないが、ダリフェナシン、バミカミド、デトロール、ジトロパン、イミプラミン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６９】
別の実施形態において、第二の治療薬は、止瀉薬である。経粘膜投与に好適な止瀉薬としては、限定はしないが、オンダンセトロン、パルノセトロン、トロピセトロン、アッタプルガイト、アトロピン、ビスマス、ジフェノキシレート、ロペラミド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１７０】
別の実施形態において、第二の治療薬は、吐き気および／または嘔吐を処置するための薬剤である。経粘膜投与による吐き気および／または嘔吐の処置に好適な薬剤としては、限定はしないが、アロセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、メクリジン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、パルノセトロン、プロクロペラジン、プロメタジン、トリメトベンザミオード、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１７１】
別の実施形態において、第二の治療薬は、オピオイドである。経粘膜投与に好適なオピオイド類としては、限定はしないが、アルフェンタニル、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、スフェンタニル、トラマドール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１７２】
別の実施形態において、第二の治療薬は、抗菌剤である。経粘膜投与に好適な抗菌剤としては、限定はしないが、アミノグリコシド、アゾール、セファロスポリン、クロルヘキシジン、ＧＡＲ−９３６、メトロニダゾール、パズフロアキサシン、ペネム、ペニシリン、リファペンテン、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファチアゾール、テイコールプラニン、テリトロマイシン、エンロフロキサシン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１７３】
別の実施形態において、第二の治療薬は、真菌感染を治療するための薬剤である。経粘膜投与による真菌感染の治療に好適な薬剤としては、限定はしないが、ボリコナゾール、グリセオフルビン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１７４】
別の実施形態において、第二の治療薬は、鎮静剤である。経粘膜投与に好適な鎮静剤としては、限定はしないが、デキスメデトミジン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデム、およびザレプロンが挙げられる。
【０１７５】
別の実施形態において、活性剤は、ステロイドと併用して投与される抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、制吐剤、抗生物質、または駆虫薬である。このような組合せの非限定例としては：プレドニゾンなどのステロイドと併用して投与されるクレマスチンまたはジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤；プレドニゾンなどのステロイドと併用するシクロスポリンなどの免疫抑制剤；プレドニゾンなどのステロイドと併用するオンダンセトロンなどの制吐剤；プレドニゾンなどのステロイドと併用するエンロフロキサシンなどの抗生物質；およびプレドニゾンなどのステロイドと併用するニテンピラム、イベルメクチンまたはミルベマイシンなどの駆虫薬が挙げられる。プレドニゾン以外のステロイド類もまた考慮されている。さらに、用語の「組合せ」は、単一の剤形中に、活性剤または薬剤と第二の治療薬（例えば、ステロイド）との物理的組合せ、ならびに別々の剤形中に、活性剤または薬剤と第二の治療薬との投与（例えば、ＴＭＯＭ（商標）を介する活性剤の投与、次いでまたは先行して任意の剤形での第二の治療薬の投与）を含むことができる。あるいは、活性剤または薬剤および第二の治療剤は、殆ど同時に投与できる。
【０１７６】
ｉ．生体接着剤
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、活性剤に加えて任意に生体接着剤を含むことができる。本発明の種々の実施形態の生体接着剤は、活性剤の生体基質、好ましくは、口腔粘膜、より好ましくは、頬側への接着を可能にして、非ステロイド系抗炎症薬と送達部位との継続的な接触を維持する。該基質が粘膜組織である場合、この過程は、粘膜接着と称されている（例えば、全ての目的のために参照としてその全体が組み込まれている、チャング（Ｃｈａｎｇ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９８５）７４、４、３９９−４０５頁を参照）。
【０１７７】
一実施形態において、本発明の生体接着剤は、下記に、より詳細に記載されている少なくとも１種の表面安定化剤（例えば、カチオン性表面安定化剤）を含んでなる。本発明の種々の実施形態の生体接着剤は、口腔粘膜または頬側粘膜などの生体表面に対して経粘膜用組成物の生体接着またはさらなる生体接着をもたらす。用語の生体接着は、２つの生体表面の間または生体表面と合成的表面との間の任意の誘引性相互作用を含む。生体接着剤の場合、用語の生体接着は、本発明の経粘膜用組成物と生体基質（例えば、口腔粘膜または頬側粘膜）との間の接着を述べるために用いられる（例えば、全ての目的のために参照としてその全体が組み込まれている、「Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｃａｔｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」に関する米国特許第６，４２８，８１４号明細書を参照）。
【０１７８】
生体接着現象の原因となり得る機序としては、限定はしないが、機械的または物理的相互作用および化学的相互作用が挙げられる。これらのうちの最初の機械的または物理的機序は、生体接着剤と受容体組織との間の物理的かみ合わせまたは相互浸透を含み、生体接着表面の湿潤、生体接着ポリマーの膨潤、組織表面の間隙内への生体接着剤の浸透、または生体接着組成物の鎖と口腔粘膜または他のこのような関連組織の鎖との浸透から生じる。生体接着の第二の可能な機序は、イオン性誘引、双極子力、ファンデルワールス相互作用、および水素結合などの力を含む。この主として本発明の経粘膜組成物の生体接着性の主な原因となっているのは、第二の、または化学的な生体接着形態であると考えられている。しかしながら、物理的および機械的相互作用もまた、このような組成物の生体接着において役割を果たし得る。
【０１７９】
さらに生体接着剤を含んでなる本発明の種々の実施形態の経粘膜用組成物は、該組成物を生体表面に適用することが望ましい任意の状況において有用である。該組成物は、典型的にヒトの裸眼には見えないが活性剤の浸透を可能にする、連続的かつ均一のフィルムで標的表面を被覆できる。
【０１８０】
生体接着剤の例としては、限定はしないが、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、オン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストリン、ラウリン酸、ラウリン酸／プロピレングリコール、リソホスファチジルコリン、メントール、メトキシサリシレート、メチルオレエート、オレイン酸、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡのナトリウム塩類、グリココレート、グリコデオキシコレート、ラウリルサルフェート、サリシレート、タウロコレート、およびタウロデオキシコレート、スルホキシド類、または種々のアルキルグリコシド類が挙げられる。
【０１８１】
ｉｉ．透過増強剤
本発明の種々の実施形態の組成物は、活性剤の口腔粘膜を介する通過を増加させるために透過増強剤を任意に含むことができる。透過増強剤または浸透増強剤または同様の用語は、口腔粘膜を介する活性剤の治療的または予防的有効量の透過を増強する物質を述べるために用いられる。透過増強剤を用いてかなり大きな分子量の製剤でも頬側送達が可能であることが研究により示唆されている（参照として本明細書に組み込まれている、オングスト（Ａｕｎｇｓｔ）およびロジャース（Ｒｏｇｅｒｓ）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８９）５３、２２７−２３５頁）。口腔粘膜を通過する活性剤のフラックスは、抵抗（すなわち、拡散係数）または駆動力（すなわち、拡散勾配）のいずれかを変化させることにより増加させることができる。フラックスは、いわゆる透過増強剤の使用により増加させることができる。
【０１８２】
本発明の種々の実施形態の経粘膜送達経の使用に好ましい透過増強剤としては、限定はしないが、細胞外被不規則化剤、溶媒、ステロイド系界面活性剤、胆汁酸塩、キレート化剤、界面活性剤、非界面活性剤、脂肪酸、およびそれらの混合物が挙げられ、胆汁酸塩の増強剤がより好ましい。
【０１８３】
細胞外被不規則化剤は、局所用製剤に有用なものとして当業界に知られており、皮膚または粘膜を介する薬物送達においても機能する。これらの薬剤は、角質層細胞外被の脂質構造を不規則化することにより皮膚浸透を補助するものと考えられている。このような薬剤のリストは、参照として本明細書に組み込まれている、１９８２年６月１３日に公開された欧州特許出願第４３，７３８号明細書に記載されている。任意の細胞外被不規則化剤が、本発明の組成物および方法の種々の実施形態に使用できると考えられる。
【０１８４】
好適な溶媒としては、水；プロピレングリコールおよびグリセロールなどのジオール類；エタノール、プロパノール、および高級アルコールなどのモノアルコール類；ＤＭＳＯ；ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２−ピロリドン；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、および他のｎ−置換−アルキル−アザシクロアルキル−２−オン類（アトン類）；などが挙げられる。
【０１８５】
本発明の組成物および方法の種々の実施形態に使用できる他の透過増強剤としては、ハーシュラー（Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒ）に対する米国特許第３，５５１，５５４号明細書、ハーシュラー（Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒ）に対する米国特許第３，７１１，６０２号明細書、およびハーシュラー（Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒ）に対する米国特許第３，７１１，６０６号明細書に教示されたものなどのＤＭＳＯまたはＤＭＳＯの水性溶液、およびクーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）に対する米国特許第４，５５７，９４３号明細書に記載されたものなどのアトン類（例えば、ｎ−置換−アルキル−アザシクロアルキル−２−オン類）が挙げられる。
【０１８６】
本発明の組成物および方法の種々の実施形態と組合わせて使用される透過増強剤としては、限定はしないが、ポリソルベート−８０、ソルビトール、およびホスファチジルコリンが挙げられる。
【０１８７】
Ｆ．キット
本発明の種々の実施形態はまた、口腔粘膜への少なくとも１回の経粘膜投与、例えば、動物の口腔粘膜に１回のエアロゾルスプレーとして好適な本発明の１種または複数種の薬剤または組成物を充填した１つまたは複数の容器を含んでなる薬剤パックまたはキットを提供する。容器およびキットは、複数回投与のために２以上のアクチュエータ、用量調節を可能にする調節用アクチュエータ、粒子スプレーサイズまたはミストサイズを調節するために、または特定のタイプまたはサイズの動物に投与できるように、種々の形状およびサイズのアクチュエータを含むことができる。場合によっては、このような容器に関して、医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府当局により定められた形式での通達が存在する場合もあり、この通達が、動物投与のための製造、使用、または販売の当局による承認または認可を示している。一定の実施形態において、キットは、１種超の本発明の非ステロイド系抗炎症薬を含んでいる。別の実施形態において、キットは、本発明の非ステロイド系抗炎症薬および、限定はしないが、生体接着促進剤、透過増強剤、風味剤あるいは香り隠蔽剤、またはそれらの組合わせなどのさらなる治療剤を含んでなる。
【０１８８】
本発明を、例示を意図しているが、限定的でない以下の実施例を参照にしてさらに明らかにする。
【実施例】
【０１８９】
Ｇ．実施例
本発明は、本発明の幾つかの態様の例示を意図した実施例で開示された具体的な実施形態による範囲内に限定されず、機能的に等価であるいずれの実施形態も本発明の範囲内に入る。実際、本明細書に示され、記載された修飾に加えて本発明の種々の修飾が、当業者にとって明らかであろうし、それらは添付の特許請求の範囲に入るように意図されている。
【０１９０】
非ステロイド系抗炎症薬
本発明による組成物は、全ての目的のために参照として各々、その全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第５，８６９，０８２号明細書、米国特許第５，９５５，０９８号明細書、米国特許第６，１１０，４８６号明細書、および米国特許第６，６７６，９３１号明細書の１つ以上の教示に従って作製され、これらの組成物は、メロキシカム（０．５〜１．０％）、エタノール、ポリエチレングリコール４００、ポビドン、塩化ナトリウムおよび水を含有するように作製された。
【０１９１】
実施例１：メロキシカム製剤
本発明による組成物の例は、下記の表１に示されている：
【０１９２】
【表１】

【０１９３】
表１の製剤は、おおよそ８．４のｐＨを有し、以下の方法により調製することができる：
【０１９４】
０．９３％のメロキシカム貯蔵液の調製
２５０ｍＬの媒体用容器に、９４．００ｇの精製水（ＵＳＰ）中のメロキシカム、ＢＰ（０．９３ｇ）および４．９５ｇの１Ｍの水酸化ナトリウム液を入れる。メロキシカムが完全に溶解後、ｐＨはおおよそ１１．５になるはずである。ｐＨ調整が必要でない場合、さらに精製水を加えて全溶液重量を１００ｇに調整する。ｐＨが、１１．５±０．２の範囲外である場合、１Ｍの水酸化ナトリウムを加えてｐＨをこの範囲内の値に調整し、さらに精製水を加えて合計１００ｇの溶液重量を用意する。
【０１９５】
アルカリ性ホウ酸緩衝液の調製
ホウ酸、ＮＦ（１２．３７ｇ）および１４．９１ｇの塩化カリウム（ＵＳＰ）を、７５０ｍＬの精製水と共に１０００ｍＬのメスフラスコに加える。溶液を十分に混合し、１０００ｍＬに希釈する。生じた溶液（５０ｍＬ）を、２００ｍＬのメスフラスコ中、８．６ｍＬの０．２Ｍの水酸化ナトリウムと共に混合し、さらに精製水で希釈して、２００ｍＬのアルカリ性ホウ酸緩衝液を用意する。
【０１９６】
表１の製剤の調製
メロキシカム貯蔵液（上記のとおり調製された）を、１０ｇの５％ポリビニルアルコール（水溶液）と混合し、完全に混合する。２０ｇのアルカリ性ホウ酸緩衝液（上記のとおり調製された）を加え、十分に混合する。最後に、１５ｇの無水エチルアルコールを加え、溶液を混合する。次いでｐＨを試験し、必要な場合、０．２ＭのＨＣｌを用いてｐＨ８．５±０．２に調整する。次にアルカリ性ホウ酸緩衝液をさらに加えて、メロキシカムの０．４７％（ｗ／ｗ）溶液を用意する。
【０１９７】
メロキシカムの溶解度
メロキシカムは、可溶性に乏しく、その溶解度はｐＨに依存する。種々の溶液中のメロキシカムの溶解度は、下記の表２に示している。
【０１９８】
【表２】

【０１９９】
しかしながら、ごく少量の１ＭのＮａＯＨを添加すると、メロキシカムは完全に溶解する。
【０２００】
種々の他の溶媒系中のメロキシカムの溶解度を評価した。十分なメロキシカムを、８０％水／１５％ＥｔＯＨ／５％ポロキサマー１８８の混合物に加えて、最終濃度が１％のメロキシカムを得た。メロキシカムは、完全には溶解せず、生じた混合物は、おおよそ５．８のｐＨを有した。ＮａＯＨ溶液（１Ｍ）をこの混合物に加えるとｐＨ１０を呈した。メロキシカムの溶解が見られた。次いでこの溶液を、０．２ＭのＨＣｌによりｐＨ７の酸性にすると、メロキシカムの沈殿が見られた。さらに１ＭのＮａＯＨを加え、ｐＨを８に調整すると、メロキシカムが再度溶解し、溶液状態のままであった。
【０２０１】
十分なメロキシカムを、１００％水または８５：１５の水：エタノールに加えて、１％メロキシカム溶液を得た。次いで各々の場合、１ＭのＮａＯＨを加えてメロキシカムの完全溶解を確実にした。次いで各溶液をＨＣｌ（水溶液）により滴定した。１００％水溶液に関して、ｐＨを７．２の値に低下させた場合にメロキシカムの沈殿が見られた。ｐＨを１０．１に調整後、メロキシカムは再度溶解した。次に、ｐＨをおおよそ７．８の値に低下させたが、さらなる沈殿は見られなかった。同様に、８５：１５の水：エタノール溶媒系に関して、初期の見かけのｐＨ１２を、（ＨＣｌの添加により）７．７に低下した場合に沈殿が形成された。
【０２０２】
メロキシカムの１％溶液を、９５：５の水：プロピレングリコール溶媒系中に調製した。濃ＮａＯＨ溶液（１０Ｍ）を加えてメロキシカムの溶解を補助した。しかしながら、ＮａＯＨ溶液の濃度が高過ぎたため、メロキシカムは溶解しなかった。８未満のｐＨ値を有する溶液は、メロキシカムの沈殿を生じたことが確認された。メロキシカムが溶液状態のままであることを確保するためには、ｐＨが約８．０よりも大きいことが必要がある。しかしながら、安全性および動物（例えば、イヌ）の嗜好性のためには、ｐＨが約９．０未満である必要がある。
【０２０３】
貯蔵安定性
組成物の製剤化が、スプレータイプのデバイスにより投与されることが意図されている場合、貯蔵安定性は重要な考慮事項である。例えば、本発明の活性剤の沈殿または分解により、所望の用量未満の送達、および／またはスプレーデバイスの目詰まりが生じ得る。したがって、本発明の組成物は、５℃での安定性を評価した。メロキシカム（０．５％ｗ／ｗ）を、下表３に示された各々の溶媒系に溶解した。
【０２０４】
【表３】

【０２０５】
各溶液を２つのアリコートに分け、その１つをろ過し、他はろ過しないままにした。２４時間後、表３の各々の溶液は透明でかつ黄色であり、沈殿はなかった。７日後、以下の溶液だけが、沈殿の無い状態のままであった：９５：５の水：ＥｔＯＨ中の０．５％メロキシカム、９５：５の水：プロピレングリコール中の０．５％メロキシカム、および９５：５の水：プロピレングリコール中の０．７５％メロキシカム、これらは全てろ過した。１６日後および１９日後、以下のもののみが、沈殿の無い状態のままであった：９５：５の水：ＥｔＯＨ中の０．５％メロキシカム、ろ過およびメタカム（Ｍｅｔａｃａｍ（登録商標））（すなわち、ベーリンガー−インゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）から入手できる注射用メロキシカム溶液；各ｍＬには、５．０ｍｇのメロキシカム、１５％アルコール、１０％グリコフラール（テトラグリコール）、５％ポロキサマー１８８、０．６％ＮａＣｌ、０．５％グリシン、０．３％メグルミン、平衡水を含有する）。２７日後、メタカム（Ｍｅｔａｃａｍ（登録商標））のみに、沈殿が無かった。
【０２０６】
種々の可溶化剤によるメロキシカムの安定性
ＰＶＡ、ポリソルベート８０、またはグリセリンのいずれかを用いたメロキシカムの貯蔵において、ポリソルベート８０またはグリセリンよりもＰＶＡによる方が、メロキシカム溶液の物理的安定性が大きいことを示した。
【０２０７】
スプレー特性
安定化剤としてＰＶＡをさらに含んでなるメロキシカムの水溶液は、噴霧パターンの「肉眼」の観察により、比較的不良なスプレー特性を提供することが分かった。エタノールは、２つの濃度：７．５％および１５％でこれらの水／ＰＶＡ／メロキシカム溶液に加えた。スプレー特性試験結果を、表４および表５に示している。用語の「＜１０μｍ」とは、１０μｍ未満の直径を有する粒子のパーセンテージを称す。用語の「Ｄｖ（１０）」、「Ｄｖ（５０）」、および「Ｄｖ（９０）」とは、それ以下で、示されたパーセンテージの累積集団が生じる粒径を称す。したがって、「Ｄｖ（１０）」とは、粒子の累積集団の１０％が、それ未満かまたはそれに等しい粒径を示す。用語の「楕円率」は、Ｄ_ｍａｘ／Ｄ_ｍｉｎ比であり、Ｄ_ｍａｘは、基本単位でＣＯＭｗ（すなわち、噴霧パターンの質量中心）を通過する噴霧パターン内に描くことのできるｍｍにおける最大弦であり、Ｄ_ｍｉｎは、基本単位でＣＯＭｗを通過する噴霧パターン内に描くことのできる最小弦である。楕円率が１．０に接近するほど、噴霧パターンの形状がより対称的になる。より対称的な噴霧パターンが望ましい。０．５％のＰＶＡ製剤は、１．２６の楕円率を有し、０．２５％のＰＶＡ製剤は、１．５１の楕円率を有する。したがって、０．５０％のＰＶＡ製剤の噴霧パターンが好ましい。
【０２０８】
エタノールの濃度の増加は、溶液粘度を減じることにより組成物の流動学的特性を改善した。さらに、エタノールのより高い濃度は、抗菌保存剤として役立つ。１５％のエタノールを含有する製剤は、好適なスプレー「プルーム」を提供した。
【０２０９】
【表４】

【０２１０】
【表５】

【０２１１】
グリコフラールを含有するメロキシカム製剤の安定性
グリコフラールは、局所用および鼻腔内用製剤の浸透増強剤として使用され、市販の注射用メタカム（Ｍｅｔａｃａｍ（登録商標））製剤の成分である。しかしながら、下表４〜６に示されるように、メロキシカムは、エタノールを含有する製剤よりもグリコフロールを含有する製剤の方が安定性は低かった。
【０２１２】
【表６】

【０２１３】
【表７】

【０２１４】
【表８】

【０２１５】
グリコフロールとの製剤に関して、初期メロキシカム濃度は、ラベル主張で９６．８％であったが、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．での４ヵ月目の時点で８２．２％まで低下した。さらに、不純物「Ｂ」を確認した。不純物「Ｂ」の濃度は、２週目での０．１％から始まり、４ヵ月目で０．７％まで増加した。グリコフロールを含有する製剤は、特に加速安定性条件下で、時間と共に化学的安定性の不足を示した。
【０２１６】
７．５％エタノール製剤に関して、初期メロキシカム濃度は、９５．０％であり、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．での４ヵ月後に９６．４％であった。４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．条件下で、不純物「Ｂ」の濃度は、試験の８週間に亘って０．１％未満であった。観察可能な不純物「Ｂ」の濃度は、１２週目で出現し（０．２％）、４ヵ月目で０．４％まで増加した。この不純物「Ｂ」の形成は、グリコフロールを含有する製剤に見られたものよりも少なかった。
【０２１７】
１５％エタノール製剤に関して、初期メロキシカム濃度は、９４．０％であり、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．での４ヵ月後に１００．８％まで増加した。このメロキシカム濃度の増加は、エタノールの幾らかの蒸発によるものと考えられる。４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．条件下で、不純物「Ｂ」の濃度は、試験の８週間に亘って０．１％未満であった。観察可能な不純物「Ｂ」の濃度は、１２週目で出現し（０．１％）、４ヵ月目で０．４％まで増加した。この不純物「Ｂ」の形成は、グリコフロールを含有する製剤、および７．５％エタノールを含有する製剤に見られたものよりも少なかった。
【０２１８】
上記の本発明の組成物を、約０．２ｍｇ／ｋｇ（おおよそ０．１ｍｇ／ｌｂ）体重の標的用量で各動物の唇と歯との間の頬側粘膜を介してイヌに投与されるスプレー中に形成した。
【０２１９】
獣医学の当業者は、標的用量が、治療または予防する病態の性質および重症度、治療を受ける動物種、治療を受ける動物のサイズなどに依って変わり得ることを認識するであろう。
【０２２０】
さらに、種々の治療プロトコルを使用できる。例えば、動物は、治療される病態の性質、治療を受ける動物のサイズおよび病態に依って１回の治療、または１日の間の複数間隔での反復治療、あるいは長期に亘って複数間隔で治療できる。例えば、急性病態は、本発明による組成物の１回または複数回の投与により短期間で治療し得るが、一方、慢性病態は、長期に亘って組成物の反復投与（例えば、毎日）を必要とし得る。
【０２２１】
実施例２：イヌのメロキシカム吸収試験
メロキシカムの従来の経口投与（すなわち、メタカム（Ｍｅｔａｃａｍ（登録商標）経口用懸濁液）と、メロキシカムの経粘膜投与（すなわち、経粘膜経口用スプレーを介して適用される市販のメタカム（Ｍｅｔａｃａｍ（登録商標）注射用溶液）とを比較する、６匹のイヌによる二方向交差実験を実施した。標的用量は、メロキシカムの０．２ｍｇ／ｋｇであった。経口用懸濁液の平均用量は、０．２０ｍｇ／ｋｇ（範囲０．１９〜０．２１ｍｇ／ｋｇ）であり、経粘膜経口投与を用いる平均用量は、０．２０ｍｇ／ｋｇ（範囲０．１９〜０．２１ｍｇ／ｋｇ）であった。血液サンプルを、投与後、０分、５分、３０分、ならびに１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、および７２時間目に得た。
【０２２２】
図１は、ＴＭＯＭ（商標）を用いるメロキシカムの投与後、吸収時間、ピーク血漿中濃度、および全吸収が、経口用懸濁液により得られた送達プロフィールに比して同等か、またはより良好であることを示している。したがって、ＴＭＯＭ（商標）は、従来の経口用製剤と同じく有効にメロキシカムを送達する、より簡便な投与法を提供する。
【０２２３】
図２は、該経口用懸濁液の投与およびＴＭＯＭ（商標）を用いる投与に関する薬物動態学的パラメータを示している。ＡＵＣは、２つの異なる剤形による投与後の動物への薬物曝露の曲線下面積または全量を表す。Ｃ_ｍａｘは、その剤形により投与された際のｎｇ／ｍｌで測定されたメロキシカムの最高血漿中濃度を表す。Ｔ_ｍａｘは、両方の剤形の投与後、メロキシカムの最高血漿中濃度に達するのにかかる時間を示す。ｔ_１／２は、両方の剤形により投与された場合の、活性剤（この場合、メロキシカム）の算出された排泄半減期（血漿中の濃度が５０％まで減少するのにかかる時間）である。吸収半減期は、吸収される吸収部位にその半分が残るのにかかる時間量である。
【０２２４】
図３は、ＴＭＯＭ（商標）を介して投与されたメロキシカムが、経口用懸濁液を介して投与されたメロキシカムと生物学的同等性であることを示している。
【０２２５】
実施例３：麻酔下のイヌのメロキシカム吸収試験
麻酔下のイヌの吸収試験もまた実施した。対象は、最少量の前麻酔薬（気管内チューブを介したイソフルラン）を用いる麻酔下のイヌであった。胃腸管への流れ込みおよび吸収の可能性は、フォーリーカテーテルにより食道を塞ぐことにより防止した。メロキシカムは、経粘膜経口ミストを用いて投与し、３０分後、イヌの口腔を洗浄して残りの経口ミスト製剤を除去した。血液サンプルを、投与後、０分、５分、３０分、ならびに１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、および７２時間目に採取した。頚静脈および橈側皮静脈サンプルを、投与後、５分、３０分、ならびに４時間、８時間目に得た。標的用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ（１５％エタノール中、４．６６ｍｇ／ｍＬメロキシカム、０．５％ポリビニルアルコール、８．５に調整されたｐＨ、２００μＬ（０．０９ｍｇ）、用量範囲０．０８〜０．１５ｍｇ／ｋｇ）であった。この結果を、図４および図５に示す。
【０２２６】
メロキシカムの経粘膜送達は、明瞭に確認された。メロキシカムの吸収は、胃腸管吸収が不可能である、経粘膜であることを図４は示している。この結果は、３０分目と４時間目に橈側皮静脈（全身）濃度と比較して、メロキシカムのより高い頚静脈血漿（すなわち、口腔粘膜の排水経路）中濃度により確認された。さらに、この結果は、経粘膜吸収が麻酔下で生じ得ることを示している。
【０２２７】
さらに、覚醒下の動物において用量のおおよそ９０％までが、経粘膜的に送達された。図５は、麻酔下のイヌおよび覚醒下の動物（図１に示される以前の試験から、０．２ｍｇ／ｋｇの橈側皮静脈におけるＴＭＯＭ（商標）投与）におけるメロキシカムの血漿中濃度を比較している。覚醒下の動物に投与されたより高用量のＴＭＯＭ（商標）の補正後、麻酔下の動物に関するＡＵＣは、覚醒下の動物に関するＡＵＣと同等（約９２％）である。
【０２２８】
実施例４：イヌのカルプロフェン試験
カルプロフェンの従来の経口投与（リマジル（Ｒｉｍａｄｙｌ（登録商標））キャプレット、２５ｍｇ；平均用量１．０６ｍｇ／ｌｂ（０．９３〜１．１４ｍｇ／ｌｂ））、カルプロフェンの経粘膜経口投与（リマジル（Ｒｉｍａｄｙｌ（登録商標））注射用溶液、５０ｍｇ／ｍＬ；平均用量１．０８ｍｇ／ｌｂ（０．９６〜１．１４ｍｇ／ｌｂ））、およびカルプロフェンの皮下注射（リマジル（Ｒｉｍａｄｙｌ（登録商標））注射用溶液、５０ｍｇ／ｍＬ；平均用量１．０８ｍｇ／ｌｂ（０．９６〜１．１６ｍｇ／ｌｂ））を比較する６匹のイヌによる三方向交差実験を実施した。血液サンプルを、投与後、０分、５分、３０分、ならびに１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、および２４時間目に得た。この結果を、図６および図７に示す。
【０２２９】
経粘膜経口投与は、皮下注射（図６）よりもキャプレット投与と類似していた。皮下注射投与は、キャプレット投与またはＴＭＯＭ（商標）投与のいずれよりも吸収が遅く、ピーク濃度（Ｔ_ｍａｘ）に達する時間が長い結果となった。図７は、この３つの投与法のＡＵＣ値全てが類似しており、皮下注射のＣ_ｍａｘは、キャプレットまたは経粘膜経口投与のおおよそ半分であったことを示している。経粘膜経口投与では、キャプレットよりもカプロフェン吸収が僅かに速かった−遅延時間がなく、Ｔ_ｍａｘがより短かった。カルプロフェンのキャプレットおよび経粘膜経口投与に関するＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ値は、極めて類似していた。
【０２３０】
実施例５：麻酔下のイヌのカプロフェン吸収試験
麻酔下のイヌの吸収試験もまた実施した。対象は、最少量の前麻酔薬（気管内チューブを介してのイソフルラン）を用いる麻酔下のイヌであった。胃腸管への流れ込みおよび吸収の可能性は、フォーリーカテーテルにより食道を塞ぐことにより防止した。カプロフェンは、経粘膜経口ミストを用いて投与した。血液サンプルを、投与後、０分、５分、１５分、３０分、ならびに１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、および２４時間目に採取した。頚静脈および橈側皮静脈サンプルを、投与後、５分、１５分および３０分、ならびに１時間および２時間目に得た。標的用量は、２．２ｍｇ／ｋｇ（５０ｍｇ／ｍＬのリマジル（Ｒｉｍａｄｙｌ（登録商標））注射用溶液、３００μＬ（１５ｍｇ）、標的用量範囲１．９〜２．５ｍｇ／ｋｇ）であった。この結果は、図８および図９に示す。
【０２３１】
図８により、３０分目での橈側皮静脈濃度と比較して、カプロフェンのより高い頚静脈の血漿中濃度により確認され、胃腸管吸収が不可能なカプロフェンの経粘膜送達が確認された。図９は、麻酔下および覚醒下のイヌにおけるカプロフェンの血液血漿中濃度（図６の橈側皮静脈から）を示している。麻酔下の動物に関するＡＵＣは、覚醒下の動物に関するＡＵＣのおおよそ２５％であった。
【０２３２】
抗ヒスタミン剤
本発明による組成物は、米国特許第５，８６９，０８２号明細書、米国特許第５，９５５，０９８号明細書、米国特許第６，１１０，４８６号明細書、および米国特許第６，６７６，９３１号明細書の１つまたは複数の教示に従って作製された。この組成物を、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重または約１ｍｇ／ｋｇ体重の標的用量で各動物の唇と歯との間の頬側粘膜を介してイヌ、ウマ、およびネコに投与されるスプレー中に形成した。
【０２３３】
実施例６
クレマスチン錠剤（タビスト（Ｔａｖｉｓｔ（登録商標）））およびクレマスチンの経粘膜経口投与組成物（２５ｍｇ／ｍＬのフマル酸クレマスチン、媒体：７５％エタノール、２５％水）を用いて、６匹の動物（各種において：イヌ、ネコ、ウマ）による二方向交差実験を実施した。イヌ対象に関する標的用量は、１ｍｇ／ｋｇ（経粘膜経口投与および錠剤の両方）であった。平均錠剤用量は、０．９６ｍｇ／ｋｇ（０．９５〜０．９７ｍｇ／ｋｇ）であり、平均経粘膜経口投与用量は、スプレーデバイスの４〜７つのポンプを用いて４００〜６５０μＬのスプレー容量で投与される０．９７ｍｇ／ｋｇ（０．９１〜１．０６ｍｇ／ｋｇ）であった。ネコ対象に関する標的用量は、経粘膜経口投与および錠剤の両方に関して１ｍｇ／ｋｇであった。平均錠剤用量は、１．０７ｍｇ／ｋｇ（０．８９〜１．２２ｍｇ／ｋｇ）であり、平均経粘膜経口投与用量は、スプレーデバイスの１〜２つのポンプを用いて１００〜２００μＬのスプレー容量で投与される０．９５ｍｇ／ｋｇ（０．８３〜１．１４ｍｇ／ｋｇ）であった。ウマ対象に関する標的用量は、経粘膜経口投与および錠剤の両方に関して０．１ｍｇ／ｋｇであった。平均錠剤用量（胃チューブを介して）は、０．１ｍｇ／ｋｇ（０．１０〜０．１１ｍｇ／ｋｇ）であり、平均経粘膜経口投与用量は、スプレーデバイスの１４〜１７つのポンプを用いて１．４〜１．７ｍＬのスプレー容量で投与される０．１ｍｇ／ｋｇ（０．０９〜０．１１ｍｇ／ｋｇ）であった。
【０２３４】
血液サンプルを、投与後、５分、１５分、３０分、ならびに１時間、２時間、４時間、７時間、１２時間、２４時間目に採取した。変動性（無しから中程度、軽度から重度）の唾液分泌が、イヌおよびネコにそれぞれ見られた。
【０２３５】
図１０および図１１は、従来の経口投与と比較して経粘膜経口投与を用いるネコ対象においてクレマスチン吸収が速いこと（Ｔ_ｍａｘがより短い）を示している。ネコ対象に関してより低いＡＵＣ値は、これらの対象に見られた唾液分泌のアーチファクトであると思われる。
【０２３６】
図１２および図１３は、ウマ対象において経粘膜経口投与による、有意により良好なクレマスチンの生物学的利用能およびより迅速な薬物吸収（より短いＴ_ｍａｘ）を示す。錠剤形態のクレマスチンのウマ対象における著しく不良な生物学的利用能のために、従来の経口投与アプローチ（すなわち、経口胃管栄養法）と経粘膜経口投与のＰＫパラメータとを比較することは困難であった。しかしながら、経粘膜経口投与によるｔ_１／２は、文献に記載されたものと類似している（経粘膜経口投与による２．８時間対経口胃管栄養法よる２．９時間；トルネケ（Ｔｏｒｎｅｋｅ）ら、Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．２６、１５１−１５７頁、２００３年）。
【０２３７】
図１４および図１５は、イヌ対象において従来の経口（すなわち、錠剤）投与と比較して、経粘膜経口投与により達成されたはるかにより高いピーク（Ｃ_ｍａｘ）を有した、有意により良好なクレマスチンの相対的生物学的利用能（ＡＵＣ）を示している。
【０２３８】
クレマスチン組成物の経粘膜経口用スプレー製剤は、各動物タイプに対して経口用錠剤形態を介した同様の用量（ｍｇ／ｋｇベースで）の投与と比較して、イヌ（図１４および図１５を参照）およびウマ（図１２および図１３を参照）において予想外に高い血漿中薬物濃度を示した。ネコにおいて（図１０および図１１を参照）、クレマスチンは、十分に吸収されたが、その種における薬物代謝は他の種と異なり、その結果、経粘膜経口用スプレー製剤と経口用錠剤との間での血漿中濃度の差が低かった。
【０２３９】
イヌでは、例えば、図１５から見ることができるように、ＡＵＣにより表される利用できるクレマスチンの血流への全送達、およびＣ_ｍａｘにより表される血液中の最大クレマスチン濃度の両方が、経口用錠剤投与経路よりも、ＴＭＯＭ（商標）の投与経路でおおよそ一桁大きな数値である。さらに、イヌの血流への抗ヒスタミン剤の最大放出は、ＴＭＯＭ（商標）の投与経路では、Ｔ_ｍａｘ値により示されるように、経口用錠剤投与経路よりも約１０分速く生じる。
【０２４０】
したがって、ＴＭＯＭ（商標）投与は、従来の経口用剤形（例えば、錠剤）と比較して、動物、特にイヌおよびウマにおいて、クレマスチンの実質的により高い血漿中濃度を提供すると思われ、有意により便利でかつより安全な、静脈内投与の代替法を提供する。
【０２４１】
実施例７：麻酔下のイヌの吸収試験
麻酔下のイヌの吸収試験もまた実施した。対象は、最少量の前麻酔薬（気管内チューブを介してのイソフルラン）を用いる麻酔下のイヌであった。胃腸管への流れ込みおよび吸収の可能性は、フォーリーカテーテルにより食道を塞ぐことにより防止された。クレマスチンは、ＴＭＯＭ（商標）を用いて投与された。血液サンプルを、投与後、０分、５分、１５分、３０分、ならびに１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、および２４時間目に採取した。頚静脈および橈側皮静脈サンプルを、投与後、５分、１５分および３０分、ならびに１時間および２時間目に得た。標的用量は、０．３３ｍｇ／ｋｇ（７５％エタノール中、１６．６７ｍｇ／ｍＬのクレマスチン、２５％水、２００μＬ（３．３ｍｇ）、用量範囲０．３０〜０．５５ｍｇ／ｋｇ）であった。
【０２４２】
図１６および図１７は、クレマスチンが経粘膜経路を介して、麻酔下のイヌ対象により容易に吸収されたことを示している。用量を変化させても（すなわち、覚醒条件は１．０ｍｇ／ｋｇであり、麻酔条件は０．４６ｍｇ／ｋｇ）曝露の類似性があったことは、麻酔効果のために飽和（例えば、吸収、肝代謝）が生じた可能性があることを示した。
【０２４３】
実施例８：アトピー性イヌ対象に対する経粘膜経口投与
経粘膜経口投与により投与されたクレマスチンの有効性を、自発性食物アレルギーのアトピー性イヌ対象（マルチーズ×ビーグル犬）の集団に対して評価した。図１８は、肥満細胞からのヒスタミン放出により生じた皮膚膨疹・潮紅反応に対してＴＭＯＭ（商標）（１６．６７ｍｇ／ｍＬ、４．１７ｍｇ／ｍＬのフマル酸クレマスチン、７５％エタノールおよび２５％水）を介した数回の投与量（０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇ）で送達されたクレマスチンの有効性を示している。クレマスチンの経粘膜経口投与は、２４時間までにこの反応のおおよそ４０〜７０％阻害を提供した。
【０２４４】
実施例９：ジフェンヒドラミンによるイヌの試験
市販の注射用製剤（ベナドリル（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）、滅菌、５０ｍｇの塩酸ジフェンヒドラミン／ｍＬ；標的用量３ｍｇ／ｋｇ；平均用量２．７ｍｇ／ｋｇ（２．５〜２．９ｍｇ／ｋｇ）を含有する発熱物質の無い溶液；４００μＬの容量）を用いてジフェンヒドラミンのＴＭＯＭ（商標）投与を評価するために３匹のイヌの試験を実施した。血液サンプルを、投与後、１０分、３０分、ならびに１時間、２時間、４時間、８時間、および１２時間目に採取し、１０分および３０分、４時間目のサンプルを、頚静脈および橈側皮静脈穿刺から採取した。この結果を、図１９および図２０に示す。ジフェンヒドラミンの有意な濃度が得られ、頚靜脈／橈側皮静脈の差異は、経粘膜経路を介したジフェンヒドラミンの送達を裏付ける。
【０２４５】
心血管薬
本発明による組成物は、該組成物が：体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約２５ミリグラムのジゴキシン、および少なくとも１種の担体を含有するように、米国特許第５，８６９，０８２号明細書、米国特許第５，９５５，０９８号明細書、米国特許第６，１１０，４８６号明細書、および米国特許第６，６７６，９３１号明細書の１つ以上の教示に従って作製される。このような組成物は、動物、例えば、イヌおよびネコにおける異常／不規則心拍動、弱さ、息切れ、耐運動量の減少、傾眠、失神、無酸素症、肺浮腫、腹水症、および／または意識喪失などを治療するために治療的および／または予防的に有効であり得る。多くの場合、動物１匹当りジゴキシンの全投与量は、１日、体重１ｋｇ当り約４ミリグラムから約２５ミリグラムである。
【０２４６】
ホルモン剤
該組成物が、動物におけるチロキシンなどの甲状腺ホルモンの産生減少または不在を治療するために治療的および／または予防的に有効であるように、該組成物が：体重１キログラム当り約０．０１ミリグラムから約０．５ミリグラムのレボチロキシンナトリウム、および少なくとも１種の担体を含有するように、本発明による組成物を、米国特許第５，８６９，０８２号明細書、米国特許第５，９５５，０９８号明細書、米国特許第６，１１０，４８６号明細書、および米国特許第６，６７６，９３１号明細書の１つ以上の教示に従って作製する。
【０２４７】
レボチロキシンの推奨される平均用量比は、イヌでは１日、１回または２回投与される約０．２ｍｇ／ｋｇ体重であり、ネコでは１日、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇである。典型的に獣医師は、４〜１２週後、レボチロキシン（Ｔ_４）が十分な血中濃度あるように投与回数を調整する。甲状腺ホルモンの産生減少または不在は、通常、不可逆的であるので、治療は、典型的にその動物の残りの一生に亘って継続される。
【０２４８】
この組成物を、適切な標的用量で各動物の唇と歯との間で頬側粘膜を介してイヌに投与されるスプレー中に形成する。
【０２４９】
別の実施例において、該組成物が、動物におけるインスリンの産生減少または不在を治療するために治療的および／または予防的に有効であるように、該組成物が：インスリン（自然由来のブタからの供給源、組換えＤＮＡ技法を含む供給源から、またはそれらの組合わせから）、および少なくとも１種の担体を含有するように、本発明による組成物を、米国特許第５，８６９，０８２号明細書、米国特許第５，９５５，０９８号明細書、米国特許第６，１１０，４８６号明細書、および米国特許第６，６７６，９３１号明細書の１つ以上の教示に従って作製する。
【０２５０】
この組成物を、適切な標的用量で各動物の唇と歯との間で頬側粘膜を介してイヌに投与されるスプレー中に形成する。
【０２５１】
免疫抑制剤
該組成物が、動物における免疫反応の増強または過敏性を治療するために治療的および／または予防的に有効であるように、該組成物が、体重１キログラム当り約０．１ミリグラムから約１ミリグラムのシクロスポリンＡ、および少なくとも１種の担体を含有するように、本発明による組成物を、米国特許第５，８６９，０８２号明細書、米国特許第５，９５５，０９８号明細書、米国特許第６，１１０，４８６号明細書、および米国特許第６，６７６，９３１号明細書の１つ以上の教示に従って作製する。
【０２５２】
シクロスポリンの推奨される平均用量比は、以下のスキームに従って投与される１日、約５ｍｇ／ｋｇ体重である。一例としてアトピー性皮膚炎に関して、満足すべき臨床改善が見られるまで、本発明の組成物を最初は毎日投与する。臨床改善は一般に、４週から８週後である。アトピー性皮膚炎の臨床的徴候が、十分に制御されたら、本発明の組成物を、おおよそ２日おきに投与できる。次いでこの投与により徴候が制御されたら、本発明の組成物を、おおよそ３日から４日おきに投与できる。獣医外科医は、この応答に対して投与回数を調整するであろう。臨床徴候が制御されたら、治療を中止できる。臨床徴候が再発した場合は、毎日の投与による治療を再開する必要があり、ある特定の症例においては、反復治療過程が必要となり得る。
【０２５３】
この組成物は、適切な標的用量で各動物の唇と歯との間で頬側粘膜を介してイヌに投与されるスプレー中に形成される。該方法および組成物は、イヌなどの動物において、例えば、腎臓移植などの臓器移植中の免疫系を全身的に調節するために使用でき、および／またはアトピー皮膚炎、免疫媒介溶血性貧血、円板状紅斑性狼瘡、乾性角結膜炎を治療するために使用できる。該方法および組成物は、ドイツシェパードパンヌスを治療するためにも使用できる。
【０２５４】
栄養剤、ビタミン剤、および／またはミネラル剤
該組成物が、動物におけるリシンの産生減少あるいは不在を治療するために、または食事摂取のために治療的および／または予防的に有効であるように、該組成物が：リシンまたは薬学的に許容されるその塩；および少なくとも１種の担体を含有するように、本発明による組成物を、米国特許第５，８６９，０８２号明細書、米国特許第５，９５５，０９８号明細書、米国特許第６，１１０，４８６号明細書、および米国特許第６，６７６，９３１号明細書の１つ以上の教示に従って作製する。
【０２５５】
この組成物を適切な標的用量で各動物の唇と歯との間で頬側粘膜を介してイヌ、ウマ、および／またはネコに投与されるスプレー中に形成する。
【０２５６】
鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤
該組成物が：体重１キログラム当り約０．０５ミリグラムから約０．６ミリグラムの酒石酸ゾルピデム、および少なくとも１種の担体を含有するように、本発明による組成物を、米国特許第５，８６９，０８２号明細書、米国特許第５，９５５，０９８号明細書、米国特許第６，１１０，４８６号明細書、および米国特許第６，６７６，９３１号明細書の１つ以上の教示に従って作製した。このような組成物は、動物、例えば、イヌおよびネコにおいて不眠症、ストレス、分離不安、および／または活動亢進を治療するために治療的および／または予防的に有効であり得る。
【０２５７】
実施例１０：ゾルピデム
対象に、ゾルピデム錠剤または２．５％酒石酸ゾルピデム溶液の経粘膜経口用ミストを投与する、６匹の動物（イヌおよびネコ）による二方向交差実験を実施した。
【０２５８】
イヌの対象に、錠剤（平均用量０．５５ｍｇ／ｋｇ（０．４０〜０．６３ｍｇ／ｋｇ））または経粘膜経口用ミスト（平均用量０．５５ｍｇ／ｋｇ（０．４２〜０．６２ｍｇ／ｋｇ））を投与した。経粘膜経口用ミストの投与は、スプレーディスペンサーの２〜３つのポンプにおいて２００〜２５０μＬのスプレー容量を用いた。比較すると、平均的なヒトの用量は、０．０８〜０．１７ｍｇ／ｋｇである。
【０２５９】
ネコの対象は、錠剤（平均用量０．７４ｍｇ／ｋｇ）または経粘膜経口用ミスト（平均用量０．７２ｍｇ／ｋｇ）であった。経粘膜経口用ミストは、スプレーディスペンサーの１つのポンプにおいて１００μＬのスプレー容量を用いた。
【０２６０】
両対象に関して、血液サンプルは、投与後、５分、１５分、３０分、ならびに１時間、２時間、４時間および８時間目に採取した。
【０２６１】
図２１および図２２は、経口投与用錠剤製剤の同様の用量と比較して、上記の睡眠補助剤組成物による、それぞれイヌおよびネコの治療の経時的平均血漿中濃度を示す。図２３および図２４は、イヌおよびネコそれぞれにおけるその試験から測定され、および／または算出された薬物動態学的パラメータの比較を示す。図２１の副次的ピークは、経口−胃腸吸収を示している。しかしながら、幾らかの経口−胃腸吸収が生じる場合でも、経粘膜投与は一般に、従来の経口投与法と比較して、血漿中濃度のより迅速な上昇を提供する。図２１のデータは、ＴＭＯＭ（商標）を用いた酒石酸ゾルピデムの投与後、錠剤で見られた送達プロフィールと比較して、吸収時間と吸収半減期とが、有意により低く（より短く）、ピーク血漿中濃度が、より高いことを示している。図２２のデータは、ＴＭＯＭ（商標）を用いた酒石酸ゾルピデムの投与後、錠剤で見られた送達プロフィールと比較すると、吸収時間と、吸収半減期と全吸収とが、同等である（実験誤差範囲内）ことを示している。
【０２６２】
図２３は、錠剤による従来の経口投与と比較して、イヌ対象への経粘膜経口投与が、より速い薬物吸収（例えば、より短いＴ_ｍａｘ、より大きなＣ_ｍａｘ、およびより短い吸収半減期）を提供することを示している。さらに、従来の経口法と比較して、経粘膜経口投与は、ゾルピデムの良好な吸収（例えば、より大きなＡＵＣ）を提供する。
【０２６３】
図２３および図２４は、良好な薬物動態学／薬力学的一致を伴って経粘膜経口投与を用いたイヌおよびネコにおける迅速な薬物の取込みを示している。しかしながら、ネコ対象の唾液分泌は、経粘膜経口投与を用いた吸収を減少（より低いＡＵＣ）させ得る。また、頚靜脈のサンプル採取により得られたＡＵＣおよびＣ_ｍａｘ値は、橈側皮静脈サンプル採取により得られた値よりも高いことがあり得る（図２４のみ）。
【０２６４】
イヌ対象のうちの１匹は、ゾルピデムのＴＭＯＭ（商標）投与１２分後に嘔吐した。この動物におけるゾルピデムの血漿中濃度は、この試験で嘔吐しなかった残りのイヌに見られたゾルピデムの血漿中濃度と変わらなかった。このことは、実質的に全てのゾルピデム用量は、投与１２分以内に吸収されたことを示している。さらに、このことは、従来の経口用剤形（すなわち、錠剤または経口用懸濁液）よりも動物における経粘膜投与の利点を立証している。従来の経口用剤形の投与直後の対象動物の嘔吐により、その動物の投与不足が生じることが予想されると思われる（活性剤の有意な吸収が生じる前に、錠剤または経口用懸濁液が、動物の消化管から排出されると考えられるからである）。対照的に、経粘膜投与により動物の血流に供された活性剤の用量は、比較的嘔吐により影響されないと思われる。したがって、経粘膜投与は、患蓄が、従来の経口用剤形に抵抗または嫌がる可能性のある獣医学医療において明確な利点を提供する。
【０２６５】
実施例１１：プロポフォール
ＩＶにより投与された標的用量の６．０ｍｇ／ｋｇのプロポフォール、および経粘膜投与を用いて３０ｍｇ／ｋｇのプロポフォールより、６匹のイヌによる二方向交差実験を実施した。ＩＶの平均用量（プロポフロ（Ｐｒｏｐｏｆｌｏ（商標））、１０ｍｇ／ｍＬ）は、５．９ｍｇ／ｋｇ（５．７〜６．２ｍｇ／ｋｇ）であり、経粘膜経口投与の平均用量（プロポフォール、９５０ｍｇ／ｍＬ）は、３１．３ｍｇ／ｋｇ（２８．６〜３４．２ｍｇ／ｋｇ；スプレーデバイスの４〜６つのポンプを用いて３５０〜５５０μＬ）であった。血液サンプルを、投与後、０分、２分、５分、１５分、３０分、ならびに１時間、２時間、４時間および６時間目に得た。
【０２６６】
プロポフォールの平均血漿中濃度は図２５に示され、薬物動態パラメータは図２６に示されている。ＩＶ投与とは異なるが、経粘膜経口投与を用いるプロポフォールの取込みは速かった。経粘膜投与されたプロポフォールの９０％超は、２時間までに吸収された。しかしながら、プロポフォールの急速な分布により、ＩＶ投与と比較して、いくぶんより低いＣ_ｍａｘ値が提供された。
【０２６７】
駆虫薬
例示的な駆虫薬製剤は下記に示される。
【０２６８】
【表９】

【０２６９】
【表１０】

【０２７０】
生物学的データ
広い重量範囲の標的動物患蓄にわたって、所望の用量レベルを達成させるために製剤中の活性成分の濃度は変わり得る。例えば、経粘膜経口ミストの１回から３回のスプレーで投与された１２０ポンドのイヌでは、１回から３回のスプレーにより１２ポンドのイヌの治療に必要な濃度よりも高くなる。適用ごとのスプレー回数は、同じ理由で変わり得る。
【０２７１】
活性成分は、いずれの製品においても標的化された寄生虫のスペクトルに依って変わり得る。何千という寄生虫により標的動物種は感染され、活性成分は、所望の医療結果を達成するために変わり得る。
【０２７２】
治療を受けた口腔粘膜表面積は変動する可能性があり、頬側、歯肉、舌、または舌下表面など、口腔内の任意の表面を含み得る。
【０２７３】
実施例１２：ミルベマイシンによるイヌの試験
経粘膜経口投与によるミルベマイシンの従来の経口投与（すなわち、錠剤）と比較するために、１２匹のイヌの無作為平行デザインを実施した。使用された錠剤は、インターセプター（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｏｒ（登録商標））フレーバータブ（Ｆｌａｖｏｒ Ｔａｂ（登録商標））、５．７５ｍｇおよび１１．５ｍｇであり、０．７８ｍｇ／ｋｇ（０．５０〜０．９９ｍｇ／ｋｇ）の平均用量を供した。経粘膜経口投与用製剤（１４．３ｍｇ／ｍＬのミルベマイシン（４．９％）、３１．９％ＤＭＳＯ、１４．７％エタノール、４．９％ベンジルアルコール、２．４５％ツイーン−２０、２．４５ｍｇ／ｍＬのＢＡＣ、２．４５ｍｇ／ｍＬの肝臓抽出物、１．９６％タラ肝油エステル、１７．２％プロピレングリコールおよび２２．１％水）は、０．２８ｍｇ／ｋｇ（０．２４〜０．３４ｍｇ／ｋｇ；スプレーデバイスの２〜３つのポンプを用いて２００〜３００μＬのスプレー容量）の平均用量（投与後の分析に基づき）を提供した。血液サンプルを、投与後、０分、５分、１５分、３０分、ならびに１時間、２時間、４時間および８時間目に得た。
【０２７４】
この試験結果を図２７および図２８に示す。経粘膜経口投与によるミルベマイシンの取込みは良好であった。経粘膜経口投与により、従来の錠剤を用いた生物学的利用能は、類似していたが、経粘膜投与は、より変動性の少ない血漿中濃度を示した。
【０２７５】
抗生物質
実施例１３：エンロフロキサシンによるネコの試験
従来の経口投与（すなわち、錠剤、ベイトリル（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）））と経粘膜経口投与（ベイトリル（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標））１００；１００ｍｇのエンロフロキサシン、２００ｍｇのＬ−アルギニン塩基、３０ｍｇのｎ−ブチルアルコール、２０ｍｇのベンジルアルコール（保存剤として）、および注射用水、適量）とを比較するために、６匹のネコによる二方向交差実験を実施した。標的用量は、５ｍｇ／ｋｇのエンロフロキサシンであった。平均錠剤用量は、４．７ｍｇ／ｋｇであり、ＴＭＯＭ（商標）の平均用量は、４．９ｍｇ／ｋｇ（２５０〜３００μＬ）であった。血液サンプルを、投与後、５分、３０分、ならびに１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間目に得た。この結果を図２９〜３１に示しているが、これらの図は、経粘膜投与が、本質的にＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘまたはｔ_１／２値に相違はなく、従来の投与により提供されたものと類似のエンロフロキサシンプロフィールを提供することを示している。さらに、ＴＭＯＭ（商標）によるエンロフロキサシンの取込みにおいて遅延時間が見られず、有意な５分の血漿濃度が達成された。５分の時点で、橈側皮静脈中濃度と比較して、一定かつ有意により高い頚靜脈の血漿中濃度が測定されたことにより、エンロフロキサシンに関する送達が経粘膜経路であることが確認される。
【０２７６】
実施例１４：受容性試験
経粘膜経口投与および種々の経粘膜経口投与製剤の受容性を、動物対象について評価した。この結果を図３２〜４４に示す。全体的に、経粘膜経口投与は、大抵の対象により容易に耐容性を示すものと思われる（図４４を参照）。
【０２７７】
図３２および図３３は、ＴＭＯＭ（商標）により投与された種々の媒体のイヌ対象による受容性および反応の苛酷性を示す。試験された全ての媒体は、大抵の対象に受容されたが、グリコフロールを含有する製剤は、僅かに受容性が低いことが判った。
【０２７８】
図３４および図３５は、ＴＭＯＭ（商標）により投与された種々の媒体のネコ対象により受容体および反応の苛酷性を示す。サーモン風味剤を含有する製剤は、他の風味剤を含有するか、または風味剤のない他の製剤よりも幾分受容性が低いことが判った。
【０２７９】
図３６〜３９は、種々のメロキシカム製剤が、イヌ対象により容易に受容されたことを示す。
【０２８０】
図４０〜４３は、種々の媒体に対し、ＴＭＯＭ（商標）投与に対する多くの用量に亘ってのイヌおよびネコの対象の受容性および反応の苛酷性を示す。
【０２８１】
図４４は、イヌおよびネコの対象に対しＴＭＯＭ（商標）投与を用いて成功した用量投与パーセントを示す。ＴＭＯＭ（商標）投与は、殆ど９９％成功し、投与の９９％超は補助を必要としなかった。したがって、経粘膜投与は、活性剤を動物に投与するために簡便かつ非常に有効な方法である。
【０２８２】
実施例１５：ＴＭＯＭ（商標）投与による複数用量
複数のＴＭＯＭ（商標）投与を用いてクレマスチンの種々の用量をイヌに投与した。図４５は、１３ｍｇ／ｍＬのフマル酸クレマスチンを含有する製剤のＴＭＯＭ（商標）用量を増やすと（スプレー数を増やすことにより）、血漿中濃度が増加したことを示している。口腔の両側のうちの一方、口腔の両側間の割れ目に投与された複数用量は、同様の結果を得た。
【図面の簡単な説明】
【０２８３】
図面の簡単な説明
【図１】同一用量（約０．２ｍｇ／ｋｇ）での２つの異なる投与形態（経口用懸濁液および経粘膜経口ミスト（以下、「ＴＭＯＭ（商標）」））を用いて投与した際のメロキシカムの平均血漿中濃度を示す図である。経口用懸濁液は、イヌに経口投与し、飲み込ませた。ミストは、イヌの口腔にスプレーした。
【図２】イヌへの、約０．２ｍｇ／ｋｇの用量のメロキシカムの経口用懸濁液による投与およびＴＭＯＭ（商標）を用いた投与に関する薬物動態パラメータの比較を示す図である。ＡＵＣは、２つの異なる投与形態による投与後の、曲線下面積または動物に対する薬剤曝露の総量を表している。Ｃ_ｍａｘは、その投与形態によって投与された際のｎｇ／ｍｌで測定されたメロキシカムの最高血漿中濃度を表す。Ｔ_ｍａｘは、両方の投与形態の投与後に達成されるメロキシカムの最高血漿中濃度に到達するのにかかる時間を表す。ｔ_１／２は、両方の投与形態によって投与された際のメロキシカムの分散または排泄の算出速度である。
【図３】イヌにおける、メロキシカムのＴＭＯＭ（商標）による投与と経口用懸濁液の投与（約０．２ｍｇ／ｋｇ）との間の生物学的同等性試験の結果を示す図である。
【図４】麻酔下イヌにおける、ＴＭＯＭ（商標）により投与されたメロキシカムの橈側皮静脈および頚静脈の平均血漿中濃度を示す図である。
【図５】麻酔下および覚醒下のイヌにおいて２つの異なるメロキシカムＴＭＯＭ（商標）製剤に関してメロキシカムの血液血漿中濃度を示す図である。
【図６】イヌにおいて、キャプレット、ＴＭＯＭ（商標）、または注射を介して投与されたカプロフェンの血液血漿中濃度の比較を示す図である。
【図７】キャプレット、ＴＭＯＭ（商標）および皮下注射を介してイヌへのカプロフェン投与後の薬物動態パラメータおよび生物学的同等性を示す図である。
【図８】ＴＭＯＭ（商標）を介して投与された麻酔下のイヌにおいてカプロフェンの橈側皮静脈および頚靜脈の平均血液血漿中濃度を示す図である。
【図９】麻酔下および覚醒下のイヌにおいてＴＭＯＭ（商標）を介して投与されたカプロフェンの血液血漿中濃度を示す図である。
【図１０】ネコに対し、同じ投与量（１ｍｇ／ｋｇ）で２つの異なる剤形（正規の嚥下錠剤およびＴＭＯＭ（商標））を用いて投与され、および経口経路により両方が投与され場合のフマル酸クレマスチンの平均血漿中濃度を示す図である。
【図１１】ネコに対し、おおよそ１ｍｇ／ｋｇの投与量で錠剤によるフマル酸クレマスチンの投与およびＴＭＯＭ（商標）を用いる投与に関して薬物動態パラメータの比較を示す図である。
【図１２】ウマに対し、同じ投与量（０．１ｍｇ／ｋｇ）で２つの異なる剤形（正規の嚥下錠剤およびＴＭＯＭ（商標））を用いて投与され、および経口経路により両方が投与され場合のフマル酸クレマスチンの平均血漿中濃度を示す図である。錠剤は砕き、胃管栄養法として経鼻胃管を介して投与され、ＴＭＯＭ（商標）は、頬側口腔粘膜に投与された。フマル酸クレマスチンの血漿中濃度は、対数スケールで示される。錠剤による投与後、血漿中濃度が検出濃度に達した３つの時点でのみフマル酸クレマスチンを測定することが可能であり、それ故、その曲線は、短時間でのみ描かれる。
【図１３】ウマに対し、ＴＭＯＭ（商標）および胃管栄養法を介してフマル酸クレマスチンの投与後、薬物動態パラメータを示す図である。
【図１４】イヌにおいて約１．０ｍｇ／ｋｇでのＴＭＯＭ（商標）および錠剤投与後のフマル酸クレマスチンの平均血漿中濃度を示す図である。
【図１５】イヌに対し、１ｍｇ／ｋｇでフマル酸クレマスチンを投与した場合の錠剤およびＴＭＯＭ（商標）に関する薬物動態パラメータの比較を示す図である。
【図１６】麻酔下のイヌにおいて、ＴＭＯＭ（商標）を介して投与されたフマル酸クレマスチンの橈側皮静脈および頚靜脈の血液血漿中濃度を示す図である。
【図１７】覚醒下および麻酔下のイヌにおいて、ＴＭＯＭ（商標）を介して投与されたフマル酸クレマスチンの血液血漿中濃度を示す図である。
【図１８】アトピー性イヌに関して、ＴＭＯＭ（商標）を介して投与されたフマル酸クレマスチンのＰＫ／ＰＤ阻害パーセント対ＩｇＥ−ＩＤＴのプロットを示す図である。
【図１９】イヌにおいて、ＴＭＯＭ（商標）を介して投与された塩酸ジフェンヒドラミンの橈側皮静脈および頚靜脈の血液血漿中濃度を比較する図である。
【図２０】イヌに対し、ＴＭＯＭを介して投与された塩酸ジフェンヒドラミン投与後の薬物動態パラメータを示す図である。
【図２１】イヌに対し、同じ投与量で（約０．５ｍｇ／ｋｇ）で２つの異なる剤形（ＴＭＯＭ（商標）および錠剤）を用いて投与される場合の酒石酸ゾルピデムの平均血漿中濃度を示す図である。
【図２２】ネコに対し、同じ投与量（約０．５ｍｇ／ｋｇ）で２つの異なる剤形（ＴＭＯＭ（商標）および錠剤）を用いて投与され、および経口経路により両方が投与され場合の酒石酸ゾルピデムの平均血漿中濃度を示す図である。
【図２３】イヌに対し、約０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で経口用懸濁液による酒石酸ゾルピデムの投与およびＴＭＯＭ（商標）を用いる投与に関する薬物動態パラメータの比較を示す図である。
【図２４】ネコに対し、約０．６ｍｇの用量で酒石酸ゾルピデムが投与される場合の経口用懸濁液およびＴＭＯＭ（商標）に関する薬物動態パラメータの比較を示す図である。
【図２５】約６．０ｍｇ／ｋｇでの静脈内投与および約３０．０ｍｇ／ｋｇでのＴＭＯＭ（商標）を介する投与後のプロポフォールの平均血漿中濃度を示す図である。
【図２６】イヌに対し、静脈内投与およびＴＭＯＭ（商標）を介してプロポフォールの投与後の薬物動態パラメータを示す図である。
【図２７】イヌにおいて、ＴＭＯＭ（商標）および経口咀嚼錠を介して投与されるミルベマイシンの平均血液血漿中濃度を示す図である。
【図２８】イヌに対し、錠剤およびＴＭＯＭ（商標）を介してミルベマイシンオキシムの投与後の薬物動態パラメータ（投与量に関して補正）を示す図である。
【図２９】ネコにおいて、錠剤およびＴＭＯＭ（商標）を介して投与されたエンロフロキサシンの平均血漿中濃度曲線を示す図である。
【図３０】ネコにおいて、錠剤およびＴＭＯＭ（商標）を介して投与されたエンロフロキサシンの薬物動態パラメータを示すチャートである。
【図３１】ネコにおいて、ＴＭＯＭ（商標）を介して投与後の頚靜脈および橈側皮静脈の血漿中濃度を示すチャートである。
【図３２】種々の媒体のＴＭＯＭ（商標）投与に関してイヌの受容性を示すチャートである。
【図３３】種々の媒体のＴＭＯＭ（商標）投与に関してイヌの反応苛酷性を示すチャートである。
【図３４】種々の媒体のＴＭＯＭ（商標）投与に関してネコの受容性を示すチャートである。
【図３５】種々の媒体のＴＭＯＭ（商標）投与に関してネコの反応苛酷性を示すチャートである。
【図３６】種々のメロキシカム製剤のＴＭＯＭ（商標）投与に関してイヌの受容性を示すチャートである。
【図３７】種々のメロキシカム製剤のＴＭＯＭ（商標）投与に関してイヌの受容性を示すチャートである。
【図３８】種々のメロキシカム製剤のＴＭＯＭ（商標）投与に対してイヌの反応苛酷性を示すチャートである。
【図３９】種々のメロキシカム製剤のＴＭＯＭ（商標）投与に対してイヌの反応苛酷性を示すチャートである。
【図４０】用量数および製剤により種々の媒体のＴＭＯＭ（商標）投与に対してネコの反応苛酷性を示すチャートである。
【図４１】用量数および製剤により種々の媒体のＴＭＯＭ（商標）投与に対してネコの反応苛酷性を示すチャートである。
【図４２】用量数および製剤により種々のメロキシカム製剤のＴＭＯＭ（商標）投与に対してイヌの反応苛酷性を示すチャートである。
【図４３】用量数および製剤により種々のメロキシカム製剤のＴＭＯＭ（商標）投与に対してイヌの反応苛酷性を示すチャートである。
【図４４】ＴＭＯＭ（商標）投与に対してイヌおよびネコの応答を示すチャートである。
【図４５】ＴＭＯＭ（商標）投与を介して０．２５ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇまでの用量を増加させて投与されたイヌにおけるクレマスチンの平均血漿中濃度を示すプロットである。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ヒト動物における病態を治療または予防する方法であって、
少なくとも１種の活性剤および薬学的に許容される担体を含む組成物を、それを必要とする動物の口腔粘膜に投与し、それによって前記動物の全身循環器系への前記活性剤の薬学的有効量の経粘膜吸収を提供することを含む方法。
【請求項２】
前記投与が、噴霧を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記噴霧が、前記非ヒト動物の頬側粘膜、歯肉粘膜、舌粘膜、口蓋粘膜、咽頭粘膜、舌下粘膜、またはそれらの組合せに対する噴霧を含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記噴霧が、頬側粘膜に対する噴霧を含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記活性剤が、非ステロイド系抗炎症薬、駆虫薬、抗ヒスタミン剤、心血管薬、ホルモン剤、免疫抑制剤、栄養剤、ビタミン剤、ミネラル剤、鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤、制吐剤、および抗生物質、または薬学的に許容されるそれらの塩類、溶媒和物あるいはエステル類からなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記活性剤が、メロキシカム、カルプロフェン、エンロフロキサシン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジゴキシン、レボチロキシン、シクロスポリン、オンダンセトロン、ゾルピデム、プロポフォール、ニテンピラム、イベルメクチン、ミルベマイシン、および薬学的に許容されるそれらの塩類、溶媒和物あるいはエステル類からなる群から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記薬学的に許容される担体が、水性エタノールを含む請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記活性剤が、全組成物の約０．０１重量パーセントから約１０重量パーセントの濃度を有する請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的に許容される担体が、全組成物の約１５重量パーセントから約９９．９９９重量パーセントの濃度を有する請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される担体が、全組成物の約１０重量パーセントから約９９重量パーセントの濃度を有し、前記活性剤が、全組成物の約０．００５重量パーセントから約１０重量パーセントの濃度を有する請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記非ヒト動物が、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、または家禽である請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記活性剤が、非ステロイド系抗炎症薬、駆虫薬、抗ヒスタミン剤、心血管薬、ホルモン剤、免疫抑制剤、栄養剤、ビタミン剤、ミネラル剤、鎮静剤／精神安定剤／行動改変剤、制吐剤、および抗生物質、または薬学的に許容されるそれらの塩類、溶媒和物あるいはエステル類からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記活性剤が、メロキシカム、カルプロフェン、エンロフロキサシン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジゴキシン、レボチロキシン、シクロスポリン、オンダンセトロン、ゾルピデム、プロポフォール、ニテンピラム、イベルメクチン、ミルベマイシン、および薬学的に許容されるそれらの塩類、溶媒和物あるいはエステル類からなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記活性剤が、メロキシカムである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記活性剤が、クレマスチンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性剤が、ミルベマイシンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記活性剤が、エンロフロキサシンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬学的に許容される担体が、水性エタノールであり、前記組成物が、約８超で約９未満のｐＨを有する請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、少なくとも１種の追加の治療薬を投与することをさらに含む請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
前記非ヒト動物が、麻酔される請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記活性剤の薬学的有効量が、前記動物の口腔粘膜に２回以上噴霧することによって投与される請求項１に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【公表番号】特表２００８−５３０２３３（Ｐ２００８−５３０２３３Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５６３０６（Ｐ２００７−５５６３０６）
【出願日】平成１８年２月１７日（２００６．２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５５７５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９０８２
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（５０７２７６１４０）ベルセラ　ファーマシューティカルズ (2)
【出願人】（５０７２７７４３５）ノバデル　ファーマ，インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】