動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するためのアンギオテンシンＩＩＡＴ１受容体拮抗薬製剤の調製
【課題】動脈性高血圧症、他の心血管疾患及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン、その誘導体及び／又は生分解性ポリマーを使用したＡＴ１受容体拮抗薬製剤の調製。
【解決手段】現在までのところ、従来技術において、動脈性高血圧症、他の心血管疾患及びその合併症を治療するためのＡＴ１１受容体拮抗薬、シクロデキストリンまたは誘導体及び／又は生分解性ポリマーを使用する適用は見出されていない。本発明は、２つの異なる技術の組合せ、１つは、シクロデキストリン中にＡＴ１１受容体拮抗薬を分子カプセル化する技術、もう１つは、生分解性ポリマー中にミクロカプセル化する技術の組合せを特徴とする。本発明はまた、ＡＴ１１受容体拮抗薬の有効性の増大及びその生物学的有効性の増大も含む。本発明は、動脈性高血圧症、他の心血管疾患及びその合併症を治療するための新規でより有効な代替法を含む。
【解決手段】現在までのところ、従来技術において、動脈性高血圧症、他の心血管疾患及びその合併症を治療するためのＡＴ１１受容体拮抗薬、シクロデキストリンまたは誘導体及び／又は生分解性ポリマーを使用する適用は見出されていない。本発明は、２つの異なる技術の組合せ、１つは、シクロデキストリン中にＡＴ１１受容体拮抗薬を分子カプセル化する技術、もう１つは、生分解性ポリマー中にミクロカプセル化する技術の組合せを特徴とする。本発明はまた、ＡＴ１１受容体拮抗薬の有効性の増大及びその生物学的有効性の増大も含む。本発明は、動脈性高血圧症、他の心血管疾患及びその合併症を治療するための新規でより有効な代替法を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するために、シクロデキストリン又はその誘導体、リポソーム、及び生分解性ポリマーを使用したアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の新規な製剤の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界の大多数の国では、成人人口の１５％から２５％は動脈圧が高い（Ｓ．ＭａｃＭａｈｏｎ，ｅｔ ａｌ．，「血圧、脳卒中、及び冠状動脈性心臓病（Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｓｔｒｏｋｅ，ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｌａｎｃｅｔ ３３５：７６５−７７４，１９９０）。心血管病のリスクは、動脈圧のレベルと共に上昇する。すなわち、動脈圧が高いほど、冠血管病の発症の危険性は高くなる。冠血管疾患、大脳疾患及び腎血管性疾患の主要因と考えられる高血圧症は、成人における死亡及び身体障害（ｉｎａｃａｐａｃｉｔｙ）の第１の原因である。
【０００３】
心不全は、世界的に、年齢６０〜８０才の年齢グループで入院の主因である。人々の高齢化だけでも既に、その発生の増加の一因となっている。年齢２５〜５４才で心不全を患う人は１％であるが、高齢者では、その発生はさらに多く年齢７５才を超える人々の１０％の水準に達する（Ｗ．Ｂ．Ｋａｎｎｅｌ，ｅｔ ａｌ．，「心疾患の変化する疫学的特徴（Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ）」，Ｂｒ．Ｈｅａｒ Ｊ １９９４；７２（ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ３−Ｓ９）。
【０００４】
心不全は、その臨床的特徴のために、悪化すると患者の生活の質を低下させ、最も重篤な場合は、現代でも、１年目に死亡率が６０％を超える悪性疾患の特徴を示す、制限の多い疾患である（Ｍ．Ｔ．Ｏｌｉｖｅｉｒａ，「高度に鬱血性心不全の患者の臨床的特徴、及び予後（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｃｏｎｇｅｓｔｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）」，Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＵＳＰ，１９９９）。今日、先進工業国世界だけでも１５００万人を超える人々がこれに罹患し、例えば、米国だけでも１９７３〜１９９０年の間に症例数は４５０％増加したと推定されている（Ｗ．Ｂ．Ｋａｎｎｅｌ ｅｔ ａｌ．，「心疾患の変化する疫学的特徴（Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ）」，Ｂｒ．Ｈｅａｒ Ｊ １９９４；７２（ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ３−Ｓ９）。
【０００５】
高血圧症は、複合的、多因子性であり有病率が高く、様々な有害な影響の原因となり、罹患率及び死亡率が高い（Ｎ．Ｍ．Ｋａｐｌａｎ，「心血管の危険因子としての血圧：予防と治療（Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｓ ａ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ：ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．）」ＪＡＭＡ．２７５：１５７１−１５７６，１９９６）。この疾患の理解を深める目的で、一般集団及び特殊グループにおける、その抑制効率の評価に関して無数の研究がなされてきた。関連する危険因子（糖尿病、肥満、タバコ）に対する広範な非薬物的介入及び／又は薬剤介入なしに血圧を制御すると、死亡率の低下における、動脈性高血圧症の長期的治療の恩恵をかなり低減させる恐れがある（Ｐ．Ｗ．Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「高血圧症（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ．９４−１１４）。
【０００６】
高血圧症は、心臓動脈硬化症の最も有力な原因となっている病気である（「高血圧の発見、診断、及び治療に関する米国合同委員会の第５次報告（Ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）」，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＶＪＮＣ）．Ａｒｃｈ，Ｉｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．１５３：１５４−１８１，１９９４）。統計によれば、アメリカ人の４人に１人は、現在又は将来高血圧となり、４７８万の人々が心不全を患っていると推定される。毎年、４０万件の新規症例が診断され、８０万人の入院をもたらし、その治療に米国ドルで１７８億ドルが費やされている。
【０００７】
ブラジルでは、ＳＵＳ（Ｓｉｓｔｅｍａ Ｕｎｉｆｉｃａｄｏ ｄｅ Ｓａｕｄｅ）のデータから、１９９７年、心不全は、心血管疾患のうちで主たる入院の原因であり、その治療に政府は１億５０００万レアル支出したことが判明したが、この数字は保健医療に当てた全支出の４．６％に相当した（Ａｌｂａｎｅｓｉ Ｆ．Ｆｉｌｈｏ，「ブラジルにおける心不全（Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ｂｒａｚｉｌ）」，Ａｒｑ．Ｂｒａｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．７１：５６１−５６２，１９９８）。
【０００８】
強力な血管収縮薬であるアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）は、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最も重要な活性ホルモンであり、高血圧症の病態生理の重要な決定要因となっている。ＡｎｇＩＩは、直接的及び間接的に末梢抵抗を増大させる。直接的には、小動脈の血管収縮を引き起こし、それよりも程度は低いが、多数のアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体が見出される後毛細血管細静脈のレベルでも血管収縮を引き起こす。ＡｎｇＩＩによって媒介される動脈収縮により、血管抵抗は増大するが、これは動脈圧上昇に関与する基本的な血行力学的機構である。収縮の強度は、腎臓において高く、脳、肺及び骨格筋において低い。また、ＡｎｇＩＩは、副腎腺によるアルドステロンの放出をも導く。アルドステロンの放出によって、ナトリウム及び水の再吸収が増加し、腎臓によるカリウムの排泄も増加して血液量が増加する（Ｅ．Ｄ．Ｆｒｏｈｌｉｃｈ，「アンギオテンシン変換酵素阻害剤（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １３（ｓｕｐｐｌ Ｉ）：１２５−１３０，１９８９）。それにより心拍出量の増大に応答して動脈圧が上昇することが、動脈圧の上昇における第２の基本的な血行力学的機構と考えられている。ＡｎｇＩＩによる副腎髄質からのカテコールアミンの放出、神経終末によるノルエピネフリン放出の刺激、及び中枢神経系の活性化によって交感神経放電が増加することが示唆されている（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎの「薬物療法学の薬理学的基礎第８版（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８ｔｈ ｅｄ．）」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ７５５，１９９０）。
【０００９】
ＲＡＳは、血漿中にアンギオテンシンＩを産生するために、レニンが肝臓由来のアンギオテンシン前駆体に作用する内分泌系である。次いで、このペプチドは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の作用によってＡｎｇＩＩに変換される。その後、ＡｎｇＩＩは、血流によってその標的臓器に取り込まれ、選択的にアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に結合する（ｋ．Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，「ウシの副腎性アンギオテンシンＩＩ受容体１型をコードする相補ＤＮＡのクローニング及び発現（Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ＤＮＡ ｅｎｃｏｎｄｉｎｇ ａ ｂｏｖｉｎｅ ａｄｒｅｎａｌ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ−１）」，Ｎａｔｕｒｅ，３５１：２３０−２３３，１９９１）。
【００１０】
高血圧症の治療は、保健医療費の削減のみならず、生活の質の変化と、必要な場合には薬物療法の使用によって、標的臓器の障害を予防することをも目的とする「高血圧の発見、診断、及び治療に関する米国合同委員会の第５次報告（Ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）」，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＶＩＮＣ）．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｍ．Ｍｅｄ．１５３：１５４−１８１，１９９４）。
【００１１】
収縮期動脈圧が１８０ｍｍＨｇを上回る、又は拡張期動脈圧が１１０ｍｍＨｇを超える患者は全て、他の現在の要因の有無にかかわらず、薬理的治療を受けなければならない「カナダ高血圧学会報告、第３回コンセンサス会議、本態性高血圧の薬理的治療（Ｒｅｐｏｒｔ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．３．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」，Ｘａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．１４９（３）：５７５−５８４，１９９３）。
【００１２】
しかし、６０年代以降、抗高血圧薬は、高血圧の治療における重要なツールとなった（Ｊ．Ｍｅｎａｒｄ，「レニン・アンギオテンシン系選集：アンギオテンシンＩＩ拮抗薬についての１００の参照手引き（Ａｎｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：Ａ ｏｎｅ ｈｕｎｄｒｅｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １１（ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ３−Ｓ１１，１９９３）。過去４０年間に、高血圧症を治療するために薬理学的研究によって新しいタイプの薬物、６０年代に利尿薬、７０年代にベータ遮断薬、８０年代にカルシウムチャネル遮断薬及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤、９０年代にアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬が生み出された。
【００１３】
ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥＩ）は、アンギオテンシンＩのＡｎｇＩＩへの変換を阻害することができる。したがって、ＡｎｇＩＩの血管収縮作用は最小限に抑えられる。予備調査では、臨床的に使用された初めての阻害剤であるテプロタイドが、静脈内経路で投与した場合には抗高血圧作用を有するが、経口経路では不活性であることが示された。このためその使用はごく限られていた。
【００１４】
今日、ＡＣＥは、多作用性酵素であることが知られており、それはＡＣＥが様々な基質に作用することを意味している。アンギオテンシンＩ及びブラジキニンにおいてジペプチダーゼとして作用する以外にも、ＡＣＥは、いくつかのペプチドを加水分解する能力を有し、様々な組織でこの酵素が作用できることを示唆している。
【００１５】
ＡＣＥＩは、単独療法で投与したときに優れている。ＡＣＥＩは、動脈性高血圧症の患者の６０〜７０％において、比較的迅速に動脈圧を低下させる（Ｗ．Ｇａｎｏｎｇ，「心血管制御における神経ペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ）」，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ２（ｓｕｐｐｌ ３）：１５−２２，１９８４）。これは、一般的に許容性は良好であるが、その使用によって有害な副作用及び反応が引き起こされる恐れがあり、そのいくつかはやや重篤で、それらの中には血管神経性浮腫及び空咳（８〜１０％）が含まれる。
【００１６】
ＡｎｇＩＩ拮抗薬を開発するための最初の試みは、７０年代初めにさかのぼり、ＡｎｇＩＩに類似するペプチドの開発に努力が注がれ、その最初のものがサララシン（１−サルコシン、８−イソロイシンアンギオテンシンＩＩ）である。しかし、これらの誘導体は、部分的なアゴニスト活性をも示したので臨床には受け容れられなかった。１９８２年、２種類の、初めてのアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体の非ペプチド拮抗薬が開発された（Ｓ−８３０７及びＳ−８３０８）。しかし、これらは高度に特異的であるにもかかわらず、アゴニスト活性がなくＡｎｇＩＩ受容体への結合が弱かった。これら２種類の前駆体の分子構造に一連の変更を加えて、経口用で高度に特異的な、新規で強力な生成物ロサルタンが開発された。次いで、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、タソサルタン、ゾロサルタンなど、他の多くの非ペプチド拮抗薬が開発された。
【００１７】
ロサルタンは、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−エタノールのモノカリウム塩として化学的に記述される分子である。実験式はＣ２２Ｈ２２ＣＩＫＮ６Ｏで、自由流動する青味を帯びた白色の透明度の高い粉末で、モル質量は４６１．０１ｇ／ｍｏｌである。速やかに吸収され生物学的有効性は３３％を示し、１時間以内に最高濃度のピークに達し、半減期は約２時間である。水に可溶、アルコールにも可溶、アセトニトリルやメチル−エチル−ケトンなど通常の有機溶媒にはわずかに溶ける。ロサルタンは、新規で特異的、かつ選択的な作用機序、すなわちＡｎｇＩＩ受容体を遮断することにより、ＡｎｇＩＩの供給源又は生成方式にかかわらず動脈圧だけを低下させる。ロサルタンは、心血管調節の際に、他のホルモン受容体、酵素、又は重要なイオンチャンネルを遮断しない。
【００１８】
イミダゾール環中の５−ヒドロキシメチル基を酸化すると、ＥＸＰ−３１７４と称されるロサルタンの活性代謝物が得られる。ロサルタンのこの特異な作用の機構は、血漿中で誘発されたレニン活性、及びＡｎｇＩＩのレベルの上昇を測定することによって、ＡＣＥの阻害と区別することができる（Ａｇｏｓｔｉｎｈｏ Ｔａｖａｒｅｓ ｅｔ ａｌ，「アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、薬理学及び心血管薬物療法学（Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」，３０５−３１５，１９９８）。ロサルタンの投与中は、レニン活性が増大することにより、血漿中のＡｎｇＩＩも増加する。ロサルタンの投与を中止すると、レニン活性及びＡｎｇＩＩレベルは治療前レベルに戻る。ロサルタンの経口投与量の約９２％は糞尿中に検出され、５％はロサルタンとして、８％はＥＸＰ−３１７４として、残りは不活性代謝産物として排泄される（Ｍ．Ｍｅｌｎｔｙｒｅ ｅｔ．ａｌ．，「ロサルタン、経口的に活性なアンギオテンシン、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬：本態性高血圧におけるその効力と安全性の総説（Ｌｏｓａｒｔａｎ，ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＡＮＧＩＯＴＥＮＳＩＮ ＩＩ ＡＴ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｉｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７４（２）：１８１−１９４，１９９７）。
【００１９】
バルサルタン（１−オキソペンチル−Ｎ’［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バニリン）は、受容体ＡＴ１の競合的拮抗薬であり、生物学的有効性は２５％を示し、半減期は９時間、約２時間で最大ピークに達する。代謝は最小限であり、特に糞便によって排出され、尿中には１５〜２０％しか排出されない（Ｌ．ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏ Ｃｒｉｓｃｉｏｎｅ ｅｔ．ａｌ．，「バルサルタンの薬理学的プロフィール（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｖａｌｓａｒｔａｎ）」 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１０：７６１−７７１，１９９３）。アテノロール、シメチジン、ジゴキシン、フロセミドと共に投与した場合、薬物動態的相互作用の効果が強化される。
【００２０】
イルべルサルタン（２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］４−イル１，３−ジアザスピロル［４，４］−ノン−１エン−４−オロン）は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体の競合的拮抗薬である。本来、酸化によって代謝され、１．５〜２時間で濃度のピークが示され、半減期は、およそ１１〜１５時間である（Ｄ．Ｎｉｓａｔｏ，「新しいアンギオテンシンＩＩ拮抗物質薬イルべサルタンの総説（Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）」，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ）。有効性は６０〜８０％であり、これも胆汁によって大部分が排出される（８０％）。
【００２１】
カンデサルタン（２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に対して高親和性を有し、徐々に分解し、半減期は９時間、生物学的有効性は約４０％を示し、大部分は尿と胆汁によって排出される（Ｙ．Ｓｈｉｂｏｕｔａ ｅｔ．ａｌ．，「極めて強力で長時間作用するアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の薬理学的プロフィール（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６６：１１４−１２０，１９９３）。ニフェジピン、ジゴキシン又はグリベンクラミドと共に投与したとき、より良好な結果が得られている。
【００２２】
エプロサルタン（（Ｅ）−α−［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン］−２−チオフェンプロパン酸）も、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に対して高親和性を有し、生物学的有効性は１３〜１５％、約２時間で最高濃度に達する。約９０％は糞便を介し、残りは尿中に排出される（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃ．Ｒｕｄｄｙ ｅｔ．ａｌ．，「アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」、７１：６２１−６３３，１９９９）。
【００２３】
テルミサルタン（４’−［（１，４’−ジメチル］−２’プロピル［２，６’−ｂｉ−１Ｈ−ベンズイミダゾール］−１’−イル）メチル］−１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸）は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体の競合的阻害剤であり、生物学的有効性は４５％を示す。大部分は胆汁によって排出される（９７％）（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃ．Ｒｕｄｄｙ ｅｔ．ａｌ．，「アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」７１：６２１−６３３，１９９９）。
【００２４】
アンギオテンシン−（１−７）、（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ）、及びその誘導体Ｓａｒ１−Ａｎｇ−（１−７）も、ヒト（Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ １１：２５９Ａ−２６０Ａ ｓｕｐｐｌ．Ｓ Ｄｅｃ ２０００）、及びラットにおいてＡｎｇＩＩの血圧への効果を打ち消す。ウサギ及びヒトの摘出した動脈においても、ＡｎｇＩＩによって生じた収縮は、アンギオテンシン−（１−７）によって軽減される（Ｒｏｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ ２２：５３−５３ Ｓｕｐｐｌ．Ｓ Ｓｅｐ，２００１）。
【００２５】
Ｙｏｓｈｉｙａｓｕ，ＴｏｙｏｎａｒａらのＵＳ４３４０５９８（１９８２年）（ＣＡ１１５２５１５、ＪＰ５６０７１０７３、ＥＰ００２８８３３、ＤＥ３０６６３１３Ｄ）は、イミダゾール誘導体を得るために、イミダゾール環をフェニル基、ハロゲン基、ニトロ基又はアミノ基で置換することによって、新規な抗高血圧化合物を得る方法を開発している。これらの化合物は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に対して優れたアンタゴニスト活性を示し、降圧剤として利用されている。
【００２６】
Ｒｕｔｈ Ｒ．ＷｅｘｌｅｒのＵＳ４５７６９５８（１９８６年）（ＵＳ４３７２９６４）も、その血管拡張特性のために抗高血圧効果を示す、４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノールの誘導体を複数開発している。この知見は、一連の化学反応、特に、フリーデル−クラフツアシル化反応、ホルムアミド中での還流、及び酸化に基づいていた。
【００２７】
Ｍａｓｈｉｒｏ，ＫａｗａｈａｒａらのＵＳ４５９８０７０（１９８６年）（ＣＡ１２１５３５９、ＤＫ３５６６８４、ＥＰ１３５０４４、ＥＳ８５０６７５７、ＧＲ８２３２２、ＪＰ６００２５９６７）は、抗高血圧剤トリパミドとシクロデキストリン（−シクロデキストリン及び−シクロデキストリン）の間の包接化合物の調製に基づく発明を開発している。シクロデキストリンの使用によって、トリパミドの溶解性が向上した。
【００２８】
Ｍａｒｋ．Ｔ．ｄｅ ＣｒｏｓｔａらのＵＳ４６６６７０５（１９８７年）は、高血圧症を治療するための新規な薬剤徐放システムを提案している。半減期が２時間であり、吸収が速やかであるという理由でＡＣＥ阻害剤カプトプリルが使用された。体内での存在を長引かせるために、錠剤の形で、カプトプリルがポリマー又はコポリマーと結合された。使用したポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、利用した技術は乾燥造粒法であった。その結果、薬物の持続性は４〜１６時間増加した。
【００２９】
Ｋ．Ｐｒａｓｕｎ，ＣｈａｋｒａｖａｒｔｙらのＵＳ５０６４８２５（１９９１年）は、７員環であり、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に対してアンタゴニスト活性を示す新規なイミダゾール環誘導体を得ている。
【００３０】
Ｈａｎｓ ＢｕｎｄｇａａｒｄらのＵＳ５０７３６４１（１９９１年）は、ＡＣＥ阻害剤として新規なカルボン酸のエステル誘導体を得ている。特に、エチルエステルのペントプリル（Ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）は、ヒト血漿中で高度に安定していることが判明した。
【００３１】
Ｄａｖｉｄ ＲｏｂｅｒｔｓらのＵＳ５１７１７４８（１９９２年）（ＪＰ３００５４６４、ＣＡ２０１７０６５、ＥＰ０３９９７３２）も、新規なイミダゾール環の複素環誘導体を得ているが、これはアンギオテンシンＩＩの作用を打ち消す。
【００３２】
Ｒｅｉｎｈａｒｄ ＢｅｃｋｅｒらのＵＳ５２５６６８７（１９９３年）は、利尿剤（フロセミド又はピレタニド）に関連付けたＡＣＥ阻害剤（タンドールプリル（Ｔａｎｄｏｌｐｒｉｌ）又はパミプリル（Ｐａｍｉｐｒｉｌ））からなる薬剤組成物、及び高血圧症の治療におけるその使用を特許請求しており、このようにしてＡＣＥ阻害剤の有効性が増大している。
【００３３】
Ｍａｓａｋａｔｓｕ ＯｔａｗａのＵＳ５２６６５８３（１９９３年）は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に対してアンタゴニスト活性を示すロサルタンの代謝物を単離している。
【００３４】
Ｄａｒｊａ Ｆｅｒｃｅｊ−ＴｅｍｅｌｊｏｏｖらのＵＳ５５１９０１２（１９９６年）は、１，４−ジヒドロピリジンと、メチル−β−シクロデキストリンやβ−シクロデキストリンヒドロキシレートなどの他の誘導体との、抗高血圧剤用の新規な包接化合物を請求している。
【００３５】
Ｃｈｉｈ−Ｍｉｎｇ ＣｈｅｎらのＵＳ５７２８４０２（１９９８年）は、カプトプリル（ＡＣＥ阻害剤）及びヒドロゲルから構成される内部相と、胃内で不溶な外部相とを含む薬剤組成物の調製及び使用を特許請求している。この製剤によって、薬物の吸収の持続時間が延長された。
【００３６】
Ｒｏｄｇｅｒｓ、Ｋａｔｈｌｅｎ ＥｌｉｚａｂｅｔｈらのＵＳ５８３４４３２（１９９８年）（ＡＵ５９９０７９６、ＣＡ２２２１７３０、ＥＰ０８２８５０５、ＷＯ０９６３９１６４、ＪＰ１１５０７３６２５）は、ＡＴ２受容体の作用薬を使用して創傷治癒を改善した。
【００３７】
Ｐａｔｒｉｃｋ ＢｒｅｅｎらのＵＳ５８５９２５８（１９９９年）（ＨＲ９７０５６５、ＣＮ１２４１８６、ＳＫ５７０９９、ＥＰ０９３７０６８、ＡＵ５０８９８９８）は、溶媒（特に、イソプロパノール、水、シクロヘキサン）の添加と、それに続く蒸留によって、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬ロサルタンを結晶化する方法を開発している。
【００３８】
Ｓ Ｄ．Ａｎｋｅｒ及びＡｊ．Ｓ．ＣａｔｓらのＡＵ２０００１２７２８−Ａ（１９９９年）は、経口投与した場合、ロサルタンよりも有効な新規なイミダゾール環の誘導体を開発している。
【００３９】
Ｇｉｕｓｅｐｐｅ ＲｅｍｕｚｚｉのＷＯ９９１６４３７（１９９９年）は、新規なイミダゾール誘導体を開発している。得られた薬物は、腎臓及び心臓移植を行った患者の生存率を上げることができた。
【００４０】
Ｇａｌｂｉａｔ Ｂａｒｂａｒａ Ｖｉａ ＧｏｌｄｏｍｉらのＷＯ０１１０８５１（１９９９年）は、リソノプリル（Ｌｉｓｏｎｏｐｒｉｌ）の合成の際の中間生成物であるリジン−カルボン酸無水物の調製方法を開発している。
【００４１】
Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ ＳａｎｏｆｉらのＷＯ００３７０７５（１９９９年）は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬（イルベサルタン）と、免疫抑制剤（シクロスポリン）とを組み合わせて使用することを特許請求している。この組合せは、心血管疾患の治療に有効であることが判明した。
【００４２】
Ｔｚｙｙ−Ｓｈｏｗ Ｈ．ＣｈｅｎらのＵＳ６０８７３８６（ＷＯ９７４９３９２Ａ１）（２０００年）は、ロサルタン（アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬）の一層と、マレイン酸エナラプリル（ＡＣＥ阻害剤）の別の層とを含む薬剤の調製及び使用を特許請求している。この製剤は、副作用を減らし吸収を長引かせ、薬理学的作用の向上をもたらした。
【００４３】
Ｌａｒｓ ＦａｎｄｒｉｋｓらのＵＳ６０９６７７２（ＡＵ１１８４０９７、ＡＵ７０６６６０、ＣＡ２２２５１７５、ＨＵ９９０１４４８、ＣＮ１１９２６８１、ＪＰ１１５０７９２１Ｔ、ＺＡ９６０４６９０）は、非ペプチド性（ｄｉｓｐｅｐｔｉｄｉｃ）症状の治療又は予防のために、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬を使用している。
【００４４】
Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｓ．ＫｉｅｖａｌらのＵＳ６１７８３４９（２００１年）は、心血管疾患を治療するための、神経の刺激による薬物の放出を基礎とするデバイスを開発している。このデバイスは、神経に接続した電極と、移植可能なパルス発生装置と、投与する薬物を入れる貯蔵部からなる。使用中、電極及び薬剤の放出が神経を刺激し、心血管系に関わる制御に作用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４５】
動脈性高血圧症を治療するための、より有効でかつ／又はより毒性が少ない薬物を得るために、様々な方法が開発されている。これは、背景端技術の所で挙げた多数の特許から明らかである。しかし、これらの方法でも依然として深刻な副作用が現れ、得られた薬物は、しばしば半減期が短く生物学的有効性が低い。
【課題を解決するための手段】
【００４６】
本発明の知見は、薬物の半減期を９〜６０時間増加させるシクロデキストリン及びその誘導体を使用して、生体系で拮抗薬の生物学的有効性の上昇をもたらす、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬用の徐放システムの調製及び使用を含む。これは、得られた製剤が、温血動物の高血圧症の治療に使用する際に、代替薬物として大きな潜在能力を有することを意味している。
【００４７】
特定の薬物を化学的に改変して、体内分布、薬物動態学、溶解性など、その特性を変化させることができる。薬物の溶解性及び安定性を上げるための様々な方法、特に、有機溶媒の使用、乳濁液又はリポソーム内への取り込み、ｐＨの調整、化学的改変、シクロデキストリンとの複合体の形成が利用されてきた。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
シクロデキストリンは、環状オリゴ糖類であり、６、７又は８個のグルコピラノース単位を含む。立体配置による相互作用のために、シクロデキストリンＣＤは、内部空洞が無極性の（円錐台）の形をした環状構造を形成している。これらは、位置選択的に改変することができる、化学的に安定した化合物である。シクロデキストリンホストは、その空洞内で様々な疎水性ゲスト（分子）と錯体を形成する。Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，（１９９８），９８，１７４３−１７５３．Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７），７，５７５−５８７に記載されるように、ＣＤは、薬物、香水、香料の可溶化及びカプセル化に使用されてきた。
【００４９】
［Ｒ．Ａ．Ｒａｊｅｗｓｋｉ，Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９６），８５，１１４２−１１６９］に記載される、シクロデキストリンに関する毒性、突然変異生成、奇形発生及び発癌性についての詳細な研究によれば、Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，「シクロデキストリン：特性及び応用（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」，Ｄｒｕｇ ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．，２（ｓｕｐｐｌ．４）：１１−２１，１９９０に報告された通り、これらは、特に（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）の低毒性を示す。赤血球に有害となる、多少高濃度の一部の誘導体を除き、これらの生成物は、一般に健康に有害ではない。食品の添加物としてのシクロデキストリンの使用は、日本やハンガリーなどの国では既に認可されており、フランス及びデンマークでは、より特異的な適用が認可されている。その上、これらは、アミドの再生可能な分解源から入手される。全てのこうした特徴は、新規な適用の研究開発に向かう大きな動機となっている。ＣＤ分子の構造は、円錐台の構造に類似し、Ｃｎはほぼ対称である。主たる水酸基は、分子内水素結合によって円錐の最も狭い側に位置し、この要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）は、十分な柔軟性を有し規則正しい形から相当逸脱することが可能である。
【００５０】
既知のシクロデキストリン誘導体は、その極性、大きさ、生体活性などによって分類することができ、その実用性によって以下のように分類される。１．生体活性物質用担体（可溶化剤、安定剤）、２．酵素モデル、３．分離剤（クロマトグラフィー法又はバッチ法用）、４．触媒及び添加剤（洗浄剤、粘度調節剤などとして）、Ｌ．Ｓｚｅｎｔｅ ａｎｄ Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．３６（１９９９），１７。ＣＤは、水、メタノール及びエタノールに適度に可溶であり、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドピリジンなどの極性溶媒に容易に溶ける。
【００５１】
包接化合物の利用による、シクロデキストリンを使用した水にほとんど不溶なゲストの水溶性上昇の効果について、多数の研究成果が文献に見られ、Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，（１９９８），９８，１７４３−１７５３．Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７），７，５７５−５８７に記載されている。
【００５２】
薬物送達システム（ＤＤＳ）を設計するために、必要量の薬物を標的部位へ必要期間、効率的にかつ正確に送達する、様々な種類の高性能担体材料が開発されている。
【００５３】
シクロデキストリン、生分解性又は非生分解性ポリマー、リポソーム、乳濁液、複合乳濁液は、ゲスト分子の物理的、化学的、及び生物学的特性を変化させる能力があるので、このような役割に対する潜在的な候補である。
【００５４】
シクロデキストリンに加え、ポリマー、ミクロカプセル、ミクロ粒子、リポソーム、乳濁液を含めて、複数の薬物送達システムが調べられてきた。これらの多くは、ポリ無水物やポリ（ヒドロキシ酸）などの合成生分解性ポリマーから調製される。こうした系では、薬物は、重合性ミクロ球中に組み込まれ、このミクロ球は、数日、数ヶ月、又は数年間、少量ずつ制御した一日量で生体内に薬物を放出する。
【００５５】
既に、数種のポリマーが徐放システムで、例えば、ポリウレタンでは弾性、ポリシロキサン又はシリコンでは良好なその遮断性、ポリメタクリル酸メチルでは物理的な強度、ポリビニル・アルコールでは疎水性及び耐性、ポリエチレンでは硬度及び不浸透性についてテストされている（Ｄ．Ｋ．Ｇｉｌｄｉｎｇ，「生分解性ポリマー（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）」，Ｂｉｏｃｏｍｐａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｐｌ．Ｍａｔｅｒ．２：２０９−２３２，１９８１）である。生分解性ポリマー及び生体適合性ポリマーは、表面分解を受けることができるので、徐放システムの賦形剤として徹底的に調べられている。Ｔａｍａｄａ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ，３（４）：３１５−３５３に記載されるように、この種のポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシ−エチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、乳酸（ＰＬＡ）由来ポリマー、グリコール酸（ＰＧＡ）由来ポリマー、及びその各々のポリマーのコポリマー、（ＰＬＧＡ）、ポリ（無水物）から選択することができる。
【００５６】
本発明の製剤は、薬剤として許容される賦形剤などの他の成分を含むことができる。例えば、本発明の製剤は、保護する動物に許容可能な賦形剤に入れ製剤することができる。賦形剤は、緩衝液の等張性及び化学的安定性を高める物質など、少量の添加剤を含むことができる。標準的な製剤は、注射用液体、又は注射もしくは経口製剤用に懸濁液又は溶液として適当な液体に溶解することができる固体のどちらでもよい。適当な徐放賦形剤には、生体適合性ポリマー、他の重合性マトリックス、カプセル、ミクロカプセル、ナノカプセル、ミクロ粒子、ナノ粒子、巨丸調製物、浸透圧性ポンプ、拡散デバイス、リポソーム、リポ球（ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅｓ）、インプラントが可能な又は不可能な経皮送達システムが含まれるがそれだけには限らない。
【００５７】
過去数年、薬物の吸収を改善し、薬物の安定性を高め、特定の細胞集団を標的として薬物を送達するため、薬物送達システムの複数のシステムが研究されてきた。これらの研究によって、シクロデキストリン、乳濁液、リポソーム及びポリマーをベースとする、薬物の運搬及び送達のための幾つかの生成物が開発されるに至った。こうした製剤は、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、又はインプラントすることができるデバイスを介して投与することができる。
【００５８】
現在までのところ、動脈性高血圧症、又は温血動物での心不全など他の心血管疾患を治療するための従来技術において、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬、シクロデキストリンまたはその誘導体、リポソーム、生分解性ポリマー、及びそれらの組合せを使用する適用は見出されていない。これにより、本発明は、これらの病気及びその合併症を治療するための新規でより有効な代替法として特徴付けられる。
【００５９】
本発明は、２つの異なる技術の組合せを特徴とする。一つは、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬をシクロデキストリン及び／又はリポソーム中に分子カプセル化する技術、もう一つは、生分解性ポリマー中にミクロカプセル化する技術である。また、本発明は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の有効性の増進、及びその生物学的有効性の増進を特徴とする。
【００６０】
さらに、本発明は、シクロデキストリンと組み合わせたアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬、及び生分解性ポリマーと組み合わせた同拮抗薬の血圧降下剤効果を増大させる。
【００６１】
本発明は、以下の実施例のいくつかによって容易に理解できるが、本発明はそれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００６２】
β−シクロデキストリンとアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬（例としてロサルタン）の包接化合物の調製
調製は、シクロデキストリンと、ＡＴ１受容体拮抗薬とを等モル比で行う。手短に言えば、β−シクロデキストリン及び／又はその誘導体を水中で攪拌、加熱しながら溶解する。次いで、当該量のロサルタンをこの水溶液に加える。溶解に続いて、混合液を液体窒素中で凍結し、凍結乾燥法にかけると乾燥固体が得られる。次いで、得られた固体を、赤外域での吸収分光、熱分析（ＴＧ／ＤＴＧ及びＤＳＣ）及びＸ線回析を利用して物理化学的特徴付けを行う。β−シクロデキストリンの赤外スペクトルでは、３５００ｃｍ−１付近でνＯＨ、２９１０ｃｍ−１でνＣＨ３（非対称）、及び１４４０ｃｍ−１でｖＣ＝Ｏのバンドが観察された。ロサルタンでは、３４００ｃｍ−１付近でνＮＨに対応するバンド、２９８０ｃｍ−１でνＣＨ３（非対称）、２７７０ｃｍ−１でνＣＨ３（対称）、１６００ｃｍ−１付近で芳香族のνＣ＝Ｃ、１３５０ｃｍ−ｌ付近でνＣＨのバンド、１５００〜１６００ｃｍ−１でνＣ＝Ｃ＋Ｃ＝Ｎの振動様式の組合せに関連するバンド、７６０ｃｍ−１でＣＨ３「ｒｏｃｋ（振動）」の動作に対応する強いバンドが確認された。包接化合物のＩＲスペクトルでは、ＣＨ３「ｒｏｃｋ」、２７７０ｃｍ−１でのνＣ−Ｈ（対称）、３４００ｃｍ−ｌでのνＮ−Ｅのバンドは見られず、１５００〜１６００ｃｍ−１でイミダゾール及び芳香環のモードに関連するバンドが減少した。これらの観察から、包接化合物の形成が証明される。
【００６３】
β−シクロデキストリンのＴＧ／ＤＴＧ曲線は、２つの分解段階を示し、一つは８５℃付近での空洞中に含まれていた７つの水分子の損失による段階、もう一つは、３２０℃付近での物質の分解に対応する段階で、この結果は、個々のＤＳＣ曲線によっても支持される。ロサルタンのＴＧ／ＤＴＧ曲線は、３つの分解を示し、第１は、水の損失に対応する１１０℃付近での分解、第２は、物質の溶融を表す１９０℃付近での分解、第３は、ロサルタンの完全分解が起きる４００℃付近での分解である。包接化合物のＴＧ曲線は、高純度ロサルタンと比較した場合、熱安定性の上昇を示している。他方で、この同じＴＧ曲線で２つの熱分解事象が観察される。第１は、３つの水分子の損失に対応する６０℃付近での事象であり、もう１つは、約３００℃で超分子化合物の完全分解によるものである。
【００６４】
包接化合物のＸ線パターン回折では新規な結晶相が示され、観察時、β−シクロデキストリンのＸＲＤパターンでは、主ピークは４°、１２°、２５°（２θ）に、ロサルタンのＸＲＤパターンでは１１°、１５．２°、１９°、２３°及び２９．２°（２θ）に示され、他方、包接化合物のＸＲＤパターンでは、４°、２３°及び２５°（２θ）でピークの消失、６°及び１５°（２θ）で新たなピークの出現というよりアモルファスな特徴が示された。
【実施例２】
【００６５】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬（例としてロサルタン）の包接化合物の調製
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体との調製物をモル比１：１で調製した。手短に言えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び／又はその誘導体を水中で攪拌、加熱しながら溶解する。次いで、当該量のロサルタンをこの水溶液に加える。溶解に続いて、この混合液を液体窒素中で凍結し、凍結乾燥法にかけると乾燥固体が得られる。次いで、得られた固体を、赤外域での吸収分光、熱分析（ＴＧ／ＤＴＧ及びＤＳＣ）及びＸ線回析を利用して物理化学的特徴付けを行う。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの赤外スペクトルでは、３４００ｃｍ−１でνＯ−Ｈ、２９００ｃｍ−１付近でνＣ−Ｈ、１１４０ｃｍ−１でνＣ−Ｏ−Ｃ、及び１６３０ｃｍ−ｌでνＯＨの吸収バンドが示された。包接化合物のＩＲスペクトルでは、ＣＨ３「ｒｏｃｋ（振動）」、２７７０ｃｍ−ｌでのνＣ−Ｈ（対称）、及び３４００ｃｍ−１でのνＮ−Ｈのバンドの不在が確認されたが、これは包接化合物の形成を証明する。
【００６６】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのＴＧ／ＤＴＧ曲線では、２つの水分子の損失に関連する質量損失が６０℃付近で示された。次いで、約３００℃で熱安定となるが、そのとき試料は完全に分解される。同じ現象は、ＤＳＣ曲線でも確認され、３６７℃で発熱ピークが観察された所で、この物質の分解が示されていた。包接化合物のＴＧ／ＤＴＧ曲線では、２つの分解プロセスが示されていた。第１は、３つの水分子の損失に対応する１００℃付近で、もう１つは、完全分解に起因する約３００℃で示された。包接後、ゲスト分子の熱安定性が上昇することも確認されている。
【００６７】
包接化合物のＸ線パターン回折では、アモルファス物質として示されるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンＸ線パターンと比較したとき、新規な結晶相が示された。ロサルタンのＸ線パターンでは、１１°、１５．２°、１９°、２３°及び２９．２°（２θ）でピークが示された。
【実施例３】
【００６８】
生分解性ポリマー（ＰＬＧＡ）と実施例１及び２から入手した包接化合物とをベースとするミクロ球の調製
まず、ジクロロメタンに溶かしたポリ（乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から構成される有機相と、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体の拮抗剤、例えばロサルタンから構成される水相とから構成される乳濁液を調製する。次いで、この乳濁液を３０秒間超音波処理し、１％の（ＰＶＡ）溶液に加えると、第２の乳濁液が生成する。この乳濁液を１分間攪拌して、ミクロ乳濁液の均質化を完了する。この系を溶媒が蒸発するまで、加熱せずに２時間攪拌下で維持する。この混合液を２、３回遠心分離機にかけ、水で３度洗浄して表面に吸着したＰＶＡを除去し、最終的に水２ｍｌで再懸濁して凍結乾燥する。次いで、この固体のミクロ球を熱分析及び走査型電子顕微鏡ＳＥＭによって特徴付ける。このミクロ球のＤＳＣ曲線は、ＰＬＧＡポリマーで観察されたガラス転移に類似するガラス転移を示した。個々のＳＥＭ顕微鏡写真から、粒径は５０ミクロンであった。また、ミクロ球の表面が多孔質であることも確認されている。使用した異なる系の較正曲線をＵＶ−ＶＩＳ分光法によって作成し、濃度と吸光度の関係を得てカプセル化能力を決定し、それによって取り込まれたロサルタンの量を定量した（表１を参照のこと）。
【００６９】
【表１】
【００７０】
表１のデータからカプセル化の割合の値に大きな差異が確認された。この結果は、ロサルタン、β−シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶解度の違いによるもので、β−シクロデキストリンは、溶解度が低く、カプセル化の割合が高いことを示している。
【実施例４】
【００７１】
ラットでの、ＡｎｇＩＩの昇圧効果における、β−シクロデキストリン及びＨＰ−β−シクロデキストリンに包接されたロサルタンの効果の比較
大腿動脈及び大腿静脈にカテーテルを埋め込んだラットに、ロサルタン投与の前、及び投与（０，２ｍｇ／Ｋｇ）の２、６、２４、４８時間後に、アンギオテンシンＩＩを傾斜用量（５、１０及び２０ｎｇ／１００μＬ）で注入した。ロサルタンはシクロデキストリンに包接されていた（胃管栄養法）。シクロデキストリンに包接されたロサルタンは、４８時間までＡｎｇＩＩの昇圧効果を約７５％妨害した。ロサルタン単独では、約８時間ＡｎｇＩＩの効果を妨害した。
【実施例５】
【００７２】
ラットでのＡｎｇＩＩの昇圧効果における、ロサルタンと生分解性ポリマーに取り込まれたロサルタンとの効果の比較
動脈圧遠隔測定記録装置（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ）を装着した体重（３３０〜３５０ｇ）の雄ラットに麻酔をかけ、大腿静脈にカテーテルを埋め込んだ。ロサルタン（０，７ｍｇ）、この薬物を（０，７ｍｇ）含む、生分解性ポリマーに取り込ませたロサルタン、又はポリマーのみの皮下注射の前後に、ＡｎｇＩＩ（５、１０及び２０ｎｇ／１００μＬ）の注射を行った。ＡｎｇＩＩの注射を２、８及び２４時間後、次いで２４時間間隔で１５日間行った。生分解性ポリマー−ロサルタン−β−シクロデキストリンの組合せを用いて、ＡｎｇＩＩの昇圧効果の著しい妨害を１５日目まで実証することができた。賦形剤の投与による著しい変化は観察されなかった。ロサルタンは、単独で約８時間ＡｎｇＩＩの効果を妨害した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するために、シクロデキストリン又はその誘導体、リポソーム、及び生分解性ポリマーを使用したアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の新規な製剤の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界の大多数の国では、成人人口の１５％から２５％は動脈圧が高い（Ｓ．ＭａｃＭａｈｏｎ，ｅｔ ａｌ．，「血圧、脳卒中、及び冠状動脈性心臓病（Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｓｔｒｏｋｅ，ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｌａｎｃｅｔ ３３５：７６５−７７４，１９９０）。心血管病のリスクは、動脈圧のレベルと共に上昇する。すなわち、動脈圧が高いほど、冠血管病の発症の危険性は高くなる。冠血管疾患、大脳疾患及び腎血管性疾患の主要因と考えられる高血圧症は、成人における死亡及び身体障害（ｉｎａｃａｐａｃｉｔｙ）の第１の原因である。
【０００３】
心不全は、世界的に、年齢６０〜８０才の年齢グループで入院の主因である。人々の高齢化だけでも既に、その発生の増加の一因となっている。年齢２５〜５４才で心不全を患う人は１％であるが、高齢者では、その発生はさらに多く年齢７５才を超える人々の１０％の水準に達する（Ｗ．Ｂ．Ｋａｎｎｅｌ，ｅｔ ａｌ．，「心疾患の変化する疫学的特徴（Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ）」，Ｂｒ．Ｈｅａｒ Ｊ １９９４；７２（ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ３−Ｓ９）。
【０００４】
心不全は、その臨床的特徴のために、悪化すると患者の生活の質を低下させ、最も重篤な場合は、現代でも、１年目に死亡率が６０％を超える悪性疾患の特徴を示す、制限の多い疾患である（Ｍ．Ｔ．Ｏｌｉｖｅｉｒａ，「高度に鬱血性心不全の患者の臨床的特徴、及び予後（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｃｏｎｇｅｓｔｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）」，Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＵＳＰ，１９９９）。今日、先進工業国世界だけでも１５００万人を超える人々がこれに罹患し、例えば、米国だけでも１９７３〜１９９０年の間に症例数は４５０％増加したと推定されている（Ｗ．Ｂ．Ｋａｎｎｅｌ ｅｔ ａｌ．，「心疾患の変化する疫学的特徴（Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ）」，Ｂｒ．Ｈｅａｒ Ｊ １９９４；７２（ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ３−Ｓ９）。
【０００５】
高血圧症は、複合的、多因子性であり有病率が高く、様々な有害な影響の原因となり、罹患率及び死亡率が高い（Ｎ．Ｍ．Ｋａｐｌａｎ，「心血管の危険因子としての血圧：予防と治療（Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｓ ａ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ：ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．）」ＪＡＭＡ．２７５：１５７１−１５７６，１９９６）。この疾患の理解を深める目的で、一般集団及び特殊グループにおける、その抑制効率の評価に関して無数の研究がなされてきた。関連する危険因子（糖尿病、肥満、タバコ）に対する広範な非薬物的介入及び／又は薬剤介入なしに血圧を制御すると、死亡率の低下における、動脈性高血圧症の長期的治療の恩恵をかなり低減させる恐れがある（Ｐ．Ｗ．Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「高血圧症（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ．９４−１１４）。
【０００６】
高血圧症は、心臓動脈硬化症の最も有力な原因となっている病気である（「高血圧の発見、診断、及び治療に関する米国合同委員会の第５次報告（Ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）」，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＶＪＮＣ）．Ａｒｃｈ，Ｉｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．１５３：１５４−１８１，１９９４）。統計によれば、アメリカ人の４人に１人は、現在又は将来高血圧となり、４７８万の人々が心不全を患っていると推定される。毎年、４０万件の新規症例が診断され、８０万人の入院をもたらし、その治療に米国ドルで１７８億ドルが費やされている。
【０００７】
ブラジルでは、ＳＵＳ（Ｓｉｓｔｅｍａ Ｕｎｉｆｉｃａｄｏ ｄｅ Ｓａｕｄｅ）のデータから、１９９７年、心不全は、心血管疾患のうちで主たる入院の原因であり、その治療に政府は１億５０００万レアル支出したことが判明したが、この数字は保健医療に当てた全支出の４．６％に相当した（Ａｌｂａｎｅｓｉ Ｆ．Ｆｉｌｈｏ，「ブラジルにおける心不全（Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ｂｒａｚｉｌ）」，Ａｒｑ．Ｂｒａｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．７１：５６１−５６２，１９９８）。
【０００８】
強力な血管収縮薬であるアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）は、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最も重要な活性ホルモンであり、高血圧症の病態生理の重要な決定要因となっている。ＡｎｇＩＩは、直接的及び間接的に末梢抵抗を増大させる。直接的には、小動脈の血管収縮を引き起こし、それよりも程度は低いが、多数のアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体が見出される後毛細血管細静脈のレベルでも血管収縮を引き起こす。ＡｎｇＩＩによって媒介される動脈収縮により、血管抵抗は増大するが、これは動脈圧上昇に関与する基本的な血行力学的機構である。収縮の強度は、腎臓において高く、脳、肺及び骨格筋において低い。また、ＡｎｇＩＩは、副腎腺によるアルドステロンの放出をも導く。アルドステロンの放出によって、ナトリウム及び水の再吸収が増加し、腎臓によるカリウムの排泄も増加して血液量が増加する（Ｅ．Ｄ．Ｆｒｏｈｌｉｃｈ，「アンギオテンシン変換酵素阻害剤（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １３（ｓｕｐｐｌ Ｉ）：１２５−１３０，１９８９）。それにより心拍出量の増大に応答して動脈圧が上昇することが、動脈圧の上昇における第２の基本的な血行力学的機構と考えられている。ＡｎｇＩＩによる副腎髄質からのカテコールアミンの放出、神経終末によるノルエピネフリン放出の刺激、及び中枢神経系の活性化によって交感神経放電が増加することが示唆されている（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎの「薬物療法学の薬理学的基礎第８版（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８ｔｈ ｅｄ．）」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ７５５，１９９０）。
【０００９】
ＲＡＳは、血漿中にアンギオテンシンＩを産生するために、レニンが肝臓由来のアンギオテンシン前駆体に作用する内分泌系である。次いで、このペプチドは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の作用によってＡｎｇＩＩに変換される。その後、ＡｎｇＩＩは、血流によってその標的臓器に取り込まれ、選択的にアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に結合する（ｋ．Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，「ウシの副腎性アンギオテンシンＩＩ受容体１型をコードする相補ＤＮＡのクローニング及び発現（Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ＤＮＡ ｅｎｃｏｎｄｉｎｇ ａ ｂｏｖｉｎｅ ａｄｒｅｎａｌ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ−１）」，Ｎａｔｕｒｅ，３５１：２３０−２３３，１９９１）。
【００１０】
高血圧症の治療は、保健医療費の削減のみならず、生活の質の変化と、必要な場合には薬物療法の使用によって、標的臓器の障害を予防することをも目的とする「高血圧の発見、診断、及び治療に関する米国合同委員会の第５次報告（Ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）」，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＶＩＮＣ）．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｍ．Ｍｅｄ．１５３：１５４−１８１，１９９４）。
【００１１】
収縮期動脈圧が１８０ｍｍＨｇを上回る、又は拡張期動脈圧が１１０ｍｍＨｇを超える患者は全て、他の現在の要因の有無にかかわらず、薬理的治療を受けなければならない「カナダ高血圧学会報告、第３回コンセンサス会議、本態性高血圧の薬理的治療（Ｒｅｐｏｒｔ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．３．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」，Ｘａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．１４９（３）：５７５−５８４，１９９３）。
【００１２】
しかし、６０年代以降、抗高血圧薬は、高血圧の治療における重要なツールとなった（Ｊ．Ｍｅｎａｒｄ，「レニン・アンギオテンシン系選集：アンギオテンシンＩＩ拮抗薬についての１００の参照手引き（Ａｎｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：Ａ ｏｎｅ ｈｕｎｄｒｅｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １１（ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ３−Ｓ１１，１９９３）。過去４０年間に、高血圧症を治療するために薬理学的研究によって新しいタイプの薬物、６０年代に利尿薬、７０年代にベータ遮断薬、８０年代にカルシウムチャネル遮断薬及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤、９０年代にアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬が生み出された。
【００１３】
ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥＩ）は、アンギオテンシンＩのＡｎｇＩＩへの変換を阻害することができる。したがって、ＡｎｇＩＩの血管収縮作用は最小限に抑えられる。予備調査では、臨床的に使用された初めての阻害剤であるテプロタイドが、静脈内経路で投与した場合には抗高血圧作用を有するが、経口経路では不活性であることが示された。このためその使用はごく限られていた。
【００１４】
今日、ＡＣＥは、多作用性酵素であることが知られており、それはＡＣＥが様々な基質に作用することを意味している。アンギオテンシンＩ及びブラジキニンにおいてジペプチダーゼとして作用する以外にも、ＡＣＥは、いくつかのペプチドを加水分解する能力を有し、様々な組織でこの酵素が作用できることを示唆している。
【００１５】
ＡＣＥＩは、単独療法で投与したときに優れている。ＡＣＥＩは、動脈性高血圧症の患者の６０〜７０％において、比較的迅速に動脈圧を低下させる（Ｗ．Ｇａｎｏｎｇ，「心血管制御における神経ペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ）」，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ２（ｓｕｐｐｌ ３）：１５−２２，１９８４）。これは、一般的に許容性は良好であるが、その使用によって有害な副作用及び反応が引き起こされる恐れがあり、そのいくつかはやや重篤で、それらの中には血管神経性浮腫及び空咳（８〜１０％）が含まれる。
【００１６】
ＡｎｇＩＩ拮抗薬を開発するための最初の試みは、７０年代初めにさかのぼり、ＡｎｇＩＩに類似するペプチドの開発に努力が注がれ、その最初のものがサララシン（１−サルコシン、８−イソロイシンアンギオテンシンＩＩ）である。しかし、これらの誘導体は、部分的なアゴニスト活性をも示したので臨床には受け容れられなかった。１９８２年、２種類の、初めてのアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体の非ペプチド拮抗薬が開発された（Ｓ−８３０７及びＳ−８３０８）。しかし、これらは高度に特異的であるにもかかわらず、アゴニスト活性がなくＡｎｇＩＩ受容体への結合が弱かった。これら２種類の前駆体の分子構造に一連の変更を加えて、経口用で高度に特異的な、新規で強力な生成物ロサルタンが開発された。次いで、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、タソサルタン、ゾロサルタンなど、他の多くの非ペプチド拮抗薬が開発された。
【００１７】
ロサルタンは、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−エタノールのモノカリウム塩として化学的に記述される分子である。実験式はＣ２２Ｈ２２ＣＩＫＮ６Ｏで、自由流動する青味を帯びた白色の透明度の高い粉末で、モル質量は４６１．０１ｇ／ｍｏｌである。速やかに吸収され生物学的有効性は３３％を示し、１時間以内に最高濃度のピークに達し、半減期は約２時間である。水に可溶、アルコールにも可溶、アセトニトリルやメチル−エチル−ケトンなど通常の有機溶媒にはわずかに溶ける。ロサルタンは、新規で特異的、かつ選択的な作用機序、すなわちＡｎｇＩＩ受容体を遮断することにより、ＡｎｇＩＩの供給源又は生成方式にかかわらず動脈圧だけを低下させる。ロサルタンは、心血管調節の際に、他のホルモン受容体、酵素、又は重要なイオンチャンネルを遮断しない。
【００１８】
イミダゾール環中の５−ヒドロキシメチル基を酸化すると、ＥＸＰ−３１７４と称されるロサルタンの活性代謝物が得られる。ロサルタンのこの特異な作用の機構は、血漿中で誘発されたレニン活性、及びＡｎｇＩＩのレベルの上昇を測定することによって、ＡＣＥの阻害と区別することができる（Ａｇｏｓｔｉｎｈｏ Ｔａｖａｒｅｓ ｅｔ ａｌ，「アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、薬理学及び心血管薬物療法学（Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」，３０５−３１５，１９９８）。ロサルタンの投与中は、レニン活性が増大することにより、血漿中のＡｎｇＩＩも増加する。ロサルタンの投与を中止すると、レニン活性及びＡｎｇＩＩレベルは治療前レベルに戻る。ロサルタンの経口投与量の約９２％は糞尿中に検出され、５％はロサルタンとして、８％はＥＸＰ−３１７４として、残りは不活性代謝産物として排泄される（Ｍ．Ｍｅｌｎｔｙｒｅ ｅｔ．ａｌ．，「ロサルタン、経口的に活性なアンギオテンシン、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬：本態性高血圧におけるその効力と安全性の総説（Ｌｏｓａｒｔａｎ，ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＡＮＧＩＯＴＥＮＳＩＮ ＩＩ ＡＴ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｉｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７４（２）：１８１−１９４，１９９７）。
【００１９】
バルサルタン（１−オキソペンチル−Ｎ’［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バニリン）は、受容体ＡＴ１の競合的拮抗薬であり、生物学的有効性は２５％を示し、半減期は９時間、約２時間で最大ピークに達する。代謝は最小限であり、特に糞便によって排出され、尿中には１５〜２０％しか排出されない（Ｌ．ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏ Ｃｒｉｓｃｉｏｎｅ ｅｔ．ａｌ．，「バルサルタンの薬理学的プロフィール（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｖａｌｓａｒｔａｎ）」 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１０：７６１−７７１，１９９３）。アテノロール、シメチジン、ジゴキシン、フロセミドと共に投与した場合、薬物動態的相互作用の効果が強化される。
【００２０】
イルべルサルタン（２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］４−イル１，３−ジアザスピロル［４，４］−ノン−１エン−４−オロン）は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体の競合的拮抗薬である。本来、酸化によって代謝され、１．５〜２時間で濃度のピークが示され、半減期は、およそ１１〜１５時間である（Ｄ．Ｎｉｓａｔｏ，「新しいアンギオテンシンＩＩ拮抗物質薬イルべサルタンの総説（Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）」，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ）。有効性は６０〜８０％であり、これも胆汁によって大部分が排出される（８０％）。
【００２１】
カンデサルタン（２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に対して高親和性を有し、徐々に分解し、半減期は９時間、生物学的有効性は約４０％を示し、大部分は尿と胆汁によって排出される（Ｙ．Ｓｈｉｂｏｕｔａ ｅｔ．ａｌ．，「極めて強力で長時間作用するアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の薬理学的プロフィール（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６６：１１４−１２０，１９９３）。ニフェジピン、ジゴキシン又はグリベンクラミドと共に投与したとき、より良好な結果が得られている。
【００２２】
エプロサルタン（（Ｅ）−α−［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン］−２−チオフェンプロパン酸）も、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に対して高親和性を有し、生物学的有効性は１３〜１５％、約２時間で最高濃度に達する。約９０％は糞便を介し、残りは尿中に排出される（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃ．Ｒｕｄｄｙ ｅｔ．ａｌ．，「アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」、７１：６２１−６３３，１９９９）。
【００２３】
テルミサルタン（４’−［（１，４’−ジメチル］−２’プロピル［２，６’−ｂｉ−１Ｈ−ベンズイミダゾール］−１’−イル）メチル］−１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸）は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体の競合的阻害剤であり、生物学的有効性は４５％を示す。大部分は胆汁によって排出される（９７％）（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃ．Ｒｕｄｄｙ ｅｔ．ａｌ．，「アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」７１：６２１−６３３，１９９９）。
【００２４】
アンギオテンシン−（１−７）、（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ）、及びその誘導体Ｓａｒ１−Ａｎｇ−（１−７）も、ヒト（Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ １１：２５９Ａ−２６０Ａ ｓｕｐｐｌ．Ｓ Ｄｅｃ ２０００）、及びラットにおいてＡｎｇＩＩの血圧への効果を打ち消す。ウサギ及びヒトの摘出した動脈においても、ＡｎｇＩＩによって生じた収縮は、アンギオテンシン−（１−７）によって軽減される（Ｒｏｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ ２２：５３−５３ Ｓｕｐｐｌ．Ｓ Ｓｅｐ，２００１）。
【００２５】
Ｙｏｓｈｉｙａｓｕ，ＴｏｙｏｎａｒａらのＵＳ４３４０５９８（１９８２年）（ＣＡ１１５２５１５、ＪＰ５６０７１０７３、ＥＰ００２８８３３、ＤＥ３０６６３１３Ｄ）は、イミダゾール誘導体を得るために、イミダゾール環をフェニル基、ハロゲン基、ニトロ基又はアミノ基で置換することによって、新規な抗高血圧化合物を得る方法を開発している。これらの化合物は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に対して優れたアンタゴニスト活性を示し、降圧剤として利用されている。
【００２６】
Ｒｕｔｈ Ｒ．ＷｅｘｌｅｒのＵＳ４５７６９５８（１９８６年）（ＵＳ４３７２９６４）も、その血管拡張特性のために抗高血圧効果を示す、４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノールの誘導体を複数開発している。この知見は、一連の化学反応、特に、フリーデル−クラフツアシル化反応、ホルムアミド中での還流、及び酸化に基づいていた。
【００２７】
Ｍａｓｈｉｒｏ，ＫａｗａｈａｒａらのＵＳ４５９８０７０（１９８６年）（ＣＡ１２１５３５９、ＤＫ３５６６８４、ＥＰ１３５０４４、ＥＳ８５０６７５７、ＧＲ８２３２２、ＪＰ６００２５９６７）は、抗高血圧剤トリパミドとシクロデキストリン（−シクロデキストリン及び−シクロデキストリン）の間の包接化合物の調製に基づく発明を開発している。シクロデキストリンの使用によって、トリパミドの溶解性が向上した。
【００２８】
Ｍａｒｋ．Ｔ．ｄｅ ＣｒｏｓｔａらのＵＳ４６６６７０５（１９８７年）は、高血圧症を治療するための新規な薬剤徐放システムを提案している。半減期が２時間であり、吸収が速やかであるという理由でＡＣＥ阻害剤カプトプリルが使用された。体内での存在を長引かせるために、錠剤の形で、カプトプリルがポリマー又はコポリマーと結合された。使用したポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、利用した技術は乾燥造粒法であった。その結果、薬物の持続性は４〜１６時間増加した。
【００２９】
Ｋ．Ｐｒａｓｕｎ，ＣｈａｋｒａｖａｒｔｙらのＵＳ５０６４８２５（１９９１年）は、７員環であり、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に対してアンタゴニスト活性を示す新規なイミダゾール環誘導体を得ている。
【００３０】
Ｈａｎｓ ＢｕｎｄｇａａｒｄらのＵＳ５０７３６４１（１９９１年）は、ＡＣＥ阻害剤として新規なカルボン酸のエステル誘導体を得ている。特に、エチルエステルのペントプリル（Ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）は、ヒト血漿中で高度に安定していることが判明した。
【００３１】
Ｄａｖｉｄ ＲｏｂｅｒｔｓらのＵＳ５１７１７４８（１９９２年）（ＪＰ３００５４６４、ＣＡ２０１７０６５、ＥＰ０３９９７３２）も、新規なイミダゾール環の複素環誘導体を得ているが、これはアンギオテンシンＩＩの作用を打ち消す。
【００３２】
Ｒｅｉｎｈａｒｄ ＢｅｃｋｅｒらのＵＳ５２５６６８７（１９９３年）は、利尿剤（フロセミド又はピレタニド）に関連付けたＡＣＥ阻害剤（タンドールプリル（Ｔａｎｄｏｌｐｒｉｌ）又はパミプリル（Ｐａｍｉｐｒｉｌ））からなる薬剤組成物、及び高血圧症の治療におけるその使用を特許請求しており、このようにしてＡＣＥ阻害剤の有効性が増大している。
【００３３】
Ｍａｓａｋａｔｓｕ ＯｔａｗａのＵＳ５２６６５８３（１９９３年）は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に対してアンタゴニスト活性を示すロサルタンの代謝物を単離している。
【００３４】
Ｄａｒｊａ Ｆｅｒｃｅｊ−ＴｅｍｅｌｊｏｏｖらのＵＳ５５１９０１２（１９９６年）は、１，４−ジヒドロピリジンと、メチル−β−シクロデキストリンやβ−シクロデキストリンヒドロキシレートなどの他の誘導体との、抗高血圧剤用の新規な包接化合物を請求している。
【００３５】
Ｃｈｉｈ−Ｍｉｎｇ ＣｈｅｎらのＵＳ５７２８４０２（１９９８年）は、カプトプリル（ＡＣＥ阻害剤）及びヒドロゲルから構成される内部相と、胃内で不溶な外部相とを含む薬剤組成物の調製及び使用を特許請求している。この製剤によって、薬物の吸収の持続時間が延長された。
【００３６】
Ｒｏｄｇｅｒｓ、Ｋａｔｈｌｅｎ ＥｌｉｚａｂｅｔｈらのＵＳ５８３４４３２（１９９８年）（ＡＵ５９９０７９６、ＣＡ２２２１７３０、ＥＰ０８２８５０５、ＷＯ０９６３９１６４、ＪＰ１１５０７３６２５）は、ＡＴ２受容体の作用薬を使用して創傷治癒を改善した。
【００３７】
Ｐａｔｒｉｃｋ ＢｒｅｅｎらのＵＳ５８５９２５８（１９９９年）（ＨＲ９７０５６５、ＣＮ１２４１８６、ＳＫ５７０９９、ＥＰ０９３７０６８、ＡＵ５０８９８９８）は、溶媒（特に、イソプロパノール、水、シクロヘキサン）の添加と、それに続く蒸留によって、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬ロサルタンを結晶化する方法を開発している。
【００３８】
Ｓ Ｄ．Ａｎｋｅｒ及びＡｊ．Ｓ．ＣａｔｓらのＡＵ２０００１２７２８−Ａ（１９９９年）は、経口投与した場合、ロサルタンよりも有効な新規なイミダゾール環の誘導体を開発している。
【００３９】
Ｇｉｕｓｅｐｐｅ ＲｅｍｕｚｚｉのＷＯ９９１６４３７（１９９９年）は、新規なイミダゾール誘導体を開発している。得られた薬物は、腎臓及び心臓移植を行った患者の生存率を上げることができた。
【００４０】
Ｇａｌｂｉａｔ Ｂａｒｂａｒａ Ｖｉａ ＧｏｌｄｏｍｉらのＷＯ０１１０８５１（１９９９年）は、リソノプリル（Ｌｉｓｏｎｏｐｒｉｌ）の合成の際の中間生成物であるリジン−カルボン酸無水物の調製方法を開発している。
【００４１】
Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ ＳａｎｏｆｉらのＷＯ００３７０７５（１９９９年）は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬（イルベサルタン）と、免疫抑制剤（シクロスポリン）とを組み合わせて使用することを特許請求している。この組合せは、心血管疾患の治療に有効であることが判明した。
【００４２】
Ｔｚｙｙ−Ｓｈｏｗ Ｈ．ＣｈｅｎらのＵＳ６０８７３８６（ＷＯ９７４９３９２Ａ１）（２０００年）は、ロサルタン（アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬）の一層と、マレイン酸エナラプリル（ＡＣＥ阻害剤）の別の層とを含む薬剤の調製及び使用を特許請求している。この製剤は、副作用を減らし吸収を長引かせ、薬理学的作用の向上をもたらした。
【００４３】
Ｌａｒｓ ＦａｎｄｒｉｋｓらのＵＳ６０９６７７２（ＡＵ１１８４０９７、ＡＵ７０６６６０、ＣＡ２２２５１７５、ＨＵ９９０１４４８、ＣＮ１１９２６８１、ＪＰ１１５０７９２１Ｔ、ＺＡ９６０４６９０）は、非ペプチド性（ｄｉｓｐｅｐｔｉｄｉｃ）症状の治療又は予防のために、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬を使用している。
【００４４】
Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｓ．ＫｉｅｖａｌらのＵＳ６１７８３４９（２００１年）は、心血管疾患を治療するための、神経の刺激による薬物の放出を基礎とするデバイスを開発している。このデバイスは、神経に接続した電極と、移植可能なパルス発生装置と、投与する薬物を入れる貯蔵部からなる。使用中、電極及び薬剤の放出が神経を刺激し、心血管系に関わる制御に作用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４５】
動脈性高血圧症を治療するための、より有効でかつ／又はより毒性が少ない薬物を得るために、様々な方法が開発されている。これは、背景端技術の所で挙げた多数の特許から明らかである。しかし、これらの方法でも依然として深刻な副作用が現れ、得られた薬物は、しばしば半減期が短く生物学的有効性が低い。
【課題を解決するための手段】
【００４６】
本発明の知見は、薬物の半減期を９〜６０時間増加させるシクロデキストリン及びその誘導体を使用して、生体系で拮抗薬の生物学的有効性の上昇をもたらす、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬用の徐放システムの調製及び使用を含む。これは、得られた製剤が、温血動物の高血圧症の治療に使用する際に、代替薬物として大きな潜在能力を有することを意味している。
【００４７】
特定の薬物を化学的に改変して、体内分布、薬物動態学、溶解性など、その特性を変化させることができる。薬物の溶解性及び安定性を上げるための様々な方法、特に、有機溶媒の使用、乳濁液又はリポソーム内への取り込み、ｐＨの調整、化学的改変、シクロデキストリンとの複合体の形成が利用されてきた。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
シクロデキストリンは、環状オリゴ糖類であり、６、７又は８個のグルコピラノース単位を含む。立体配置による相互作用のために、シクロデキストリンＣＤは、内部空洞が無極性の（円錐台）の形をした環状構造を形成している。これらは、位置選択的に改変することができる、化学的に安定した化合物である。シクロデキストリンホストは、その空洞内で様々な疎水性ゲスト（分子）と錯体を形成する。Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，（１９９８），９８，１７４３−１７５３．Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７），７，５７５−５８７に記載されるように、ＣＤは、薬物、香水、香料の可溶化及びカプセル化に使用されてきた。
【００４９】
［Ｒ．Ａ．Ｒａｊｅｗｓｋｉ，Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９６），８５，１１４２−１１６９］に記載される、シクロデキストリンに関する毒性、突然変異生成、奇形発生及び発癌性についての詳細な研究によれば、Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，「シクロデキストリン：特性及び応用（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」，Ｄｒｕｇ ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．，２（ｓｕｐｐｌ．４）：１１−２１，１９９０に報告された通り、これらは、特に（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）の低毒性を示す。赤血球に有害となる、多少高濃度の一部の誘導体を除き、これらの生成物は、一般に健康に有害ではない。食品の添加物としてのシクロデキストリンの使用は、日本やハンガリーなどの国では既に認可されており、フランス及びデンマークでは、より特異的な適用が認可されている。その上、これらは、アミドの再生可能な分解源から入手される。全てのこうした特徴は、新規な適用の研究開発に向かう大きな動機となっている。ＣＤ分子の構造は、円錐台の構造に類似し、Ｃｎはほぼ対称である。主たる水酸基は、分子内水素結合によって円錐の最も狭い側に位置し、この要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）は、十分な柔軟性を有し規則正しい形から相当逸脱することが可能である。
【００５０】
既知のシクロデキストリン誘導体は、その極性、大きさ、生体活性などによって分類することができ、その実用性によって以下のように分類される。１．生体活性物質用担体（可溶化剤、安定剤）、２．酵素モデル、３．分離剤（クロマトグラフィー法又はバッチ法用）、４．触媒及び添加剤（洗浄剤、粘度調節剤などとして）、Ｌ．Ｓｚｅｎｔｅ ａｎｄ Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．３６（１９９９），１７。ＣＤは、水、メタノール及びエタノールに適度に可溶であり、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドピリジンなどの極性溶媒に容易に溶ける。
【００５１】
包接化合物の利用による、シクロデキストリンを使用した水にほとんど不溶なゲストの水溶性上昇の効果について、多数の研究成果が文献に見られ、Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，（１９９８），９８，１７４３−１７５３．Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７），７，５７５−５８７に記載されている。
【００５２】
薬物送達システム（ＤＤＳ）を設計するために、必要量の薬物を標的部位へ必要期間、効率的にかつ正確に送達する、様々な種類の高性能担体材料が開発されている。
【００５３】
シクロデキストリン、生分解性又は非生分解性ポリマー、リポソーム、乳濁液、複合乳濁液は、ゲスト分子の物理的、化学的、及び生物学的特性を変化させる能力があるので、このような役割に対する潜在的な候補である。
【００５４】
シクロデキストリンに加え、ポリマー、ミクロカプセル、ミクロ粒子、リポソーム、乳濁液を含めて、複数の薬物送達システムが調べられてきた。これらの多くは、ポリ無水物やポリ（ヒドロキシ酸）などの合成生分解性ポリマーから調製される。こうした系では、薬物は、重合性ミクロ球中に組み込まれ、このミクロ球は、数日、数ヶ月、又は数年間、少量ずつ制御した一日量で生体内に薬物を放出する。
【００５５】
既に、数種のポリマーが徐放システムで、例えば、ポリウレタンでは弾性、ポリシロキサン又はシリコンでは良好なその遮断性、ポリメタクリル酸メチルでは物理的な強度、ポリビニル・アルコールでは疎水性及び耐性、ポリエチレンでは硬度及び不浸透性についてテストされている（Ｄ．Ｋ．Ｇｉｌｄｉｎｇ，「生分解性ポリマー（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）」，Ｂｉｏｃｏｍｐａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｐｌ．Ｍａｔｅｒ．２：２０９−２３２，１９８１）である。生分解性ポリマー及び生体適合性ポリマーは、表面分解を受けることができるので、徐放システムの賦形剤として徹底的に調べられている。Ｔａｍａｄａ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ，３（４）：３１５−３５３に記載されるように、この種のポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシ−エチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、乳酸（ＰＬＡ）由来ポリマー、グリコール酸（ＰＧＡ）由来ポリマー、及びその各々のポリマーのコポリマー、（ＰＬＧＡ）、ポリ（無水物）から選択することができる。
【００５６】
本発明の製剤は、薬剤として許容される賦形剤などの他の成分を含むことができる。例えば、本発明の製剤は、保護する動物に許容可能な賦形剤に入れ製剤することができる。賦形剤は、緩衝液の等張性及び化学的安定性を高める物質など、少量の添加剤を含むことができる。標準的な製剤は、注射用液体、又は注射もしくは経口製剤用に懸濁液又は溶液として適当な液体に溶解することができる固体のどちらでもよい。適当な徐放賦形剤には、生体適合性ポリマー、他の重合性マトリックス、カプセル、ミクロカプセル、ナノカプセル、ミクロ粒子、ナノ粒子、巨丸調製物、浸透圧性ポンプ、拡散デバイス、リポソーム、リポ球（ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅｓ）、インプラントが可能な又は不可能な経皮送達システムが含まれるがそれだけには限らない。
【００５７】
過去数年、薬物の吸収を改善し、薬物の安定性を高め、特定の細胞集団を標的として薬物を送達するため、薬物送達システムの複数のシステムが研究されてきた。これらの研究によって、シクロデキストリン、乳濁液、リポソーム及びポリマーをベースとする、薬物の運搬及び送達のための幾つかの生成物が開発されるに至った。こうした製剤は、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、又はインプラントすることができるデバイスを介して投与することができる。
【００５８】
現在までのところ、動脈性高血圧症、又は温血動物での心不全など他の心血管疾患を治療するための従来技術において、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬、シクロデキストリンまたはその誘導体、リポソーム、生分解性ポリマー、及びそれらの組合せを使用する適用は見出されていない。これにより、本発明は、これらの病気及びその合併症を治療するための新規でより有効な代替法として特徴付けられる。
【００５９】
本発明は、２つの異なる技術の組合せを特徴とする。一つは、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬をシクロデキストリン及び／又はリポソーム中に分子カプセル化する技術、もう一つは、生分解性ポリマー中にミクロカプセル化する技術である。また、本発明は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の有効性の増進、及びその生物学的有効性の増進を特徴とする。
【００６０】
さらに、本発明は、シクロデキストリンと組み合わせたアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬、及び生分解性ポリマーと組み合わせた同拮抗薬の血圧降下剤効果を増大させる。
【００６１】
本発明は、以下の実施例のいくつかによって容易に理解できるが、本発明はそれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００６２】
β−シクロデキストリンとアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬（例としてロサルタン）の包接化合物の調製
調製は、シクロデキストリンと、ＡＴ１受容体拮抗薬とを等モル比で行う。手短に言えば、β−シクロデキストリン及び／又はその誘導体を水中で攪拌、加熱しながら溶解する。次いで、当該量のロサルタンをこの水溶液に加える。溶解に続いて、混合液を液体窒素中で凍結し、凍結乾燥法にかけると乾燥固体が得られる。次いで、得られた固体を、赤外域での吸収分光、熱分析（ＴＧ／ＤＴＧ及びＤＳＣ）及びＸ線回析を利用して物理化学的特徴付けを行う。β−シクロデキストリンの赤外スペクトルでは、３５００ｃｍ−１付近でνＯＨ、２９１０ｃｍ−１でνＣＨ３（非対称）、及び１４４０ｃｍ−１でｖＣ＝Ｏのバンドが観察された。ロサルタンでは、３４００ｃｍ−１付近でνＮＨに対応するバンド、２９８０ｃｍ−１でνＣＨ３（非対称）、２７７０ｃｍ−１でνＣＨ３（対称）、１６００ｃｍ−１付近で芳香族のνＣ＝Ｃ、１３５０ｃｍ−ｌ付近でνＣＨのバンド、１５００〜１６００ｃｍ−１でνＣ＝Ｃ＋Ｃ＝Ｎの振動様式の組合せに関連するバンド、７６０ｃｍ−１でＣＨ３「ｒｏｃｋ（振動）」の動作に対応する強いバンドが確認された。包接化合物のＩＲスペクトルでは、ＣＨ３「ｒｏｃｋ」、２７７０ｃｍ−１でのνＣ−Ｈ（対称）、３４００ｃｍ−ｌでのνＮ−Ｅのバンドは見られず、１５００〜１６００ｃｍ−１でイミダゾール及び芳香環のモードに関連するバンドが減少した。これらの観察から、包接化合物の形成が証明される。
【００６３】
β−シクロデキストリンのＴＧ／ＤＴＧ曲線は、２つの分解段階を示し、一つは８５℃付近での空洞中に含まれていた７つの水分子の損失による段階、もう一つは、３２０℃付近での物質の分解に対応する段階で、この結果は、個々のＤＳＣ曲線によっても支持される。ロサルタンのＴＧ／ＤＴＧ曲線は、３つの分解を示し、第１は、水の損失に対応する１１０℃付近での分解、第２は、物質の溶融を表す１９０℃付近での分解、第３は、ロサルタンの完全分解が起きる４００℃付近での分解である。包接化合物のＴＧ曲線は、高純度ロサルタンと比較した場合、熱安定性の上昇を示している。他方で、この同じＴＧ曲線で２つの熱分解事象が観察される。第１は、３つの水分子の損失に対応する６０℃付近での事象であり、もう１つは、約３００℃で超分子化合物の完全分解によるものである。
【００６４】
包接化合物のＸ線パターン回折では新規な結晶相が示され、観察時、β−シクロデキストリンのＸＲＤパターンでは、主ピークは４°、１２°、２５°（２θ）に、ロサルタンのＸＲＤパターンでは１１°、１５．２°、１９°、２３°及び２９．２°（２θ）に示され、他方、包接化合物のＸＲＤパターンでは、４°、２３°及び２５°（２θ）でピークの消失、６°及び１５°（２θ）で新たなピークの出現というよりアモルファスな特徴が示された。
【実施例２】
【００６５】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬（例としてロサルタン）の包接化合物の調製
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体との調製物をモル比１：１で調製した。手短に言えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び／又はその誘導体を水中で攪拌、加熱しながら溶解する。次いで、当該量のロサルタンをこの水溶液に加える。溶解に続いて、この混合液を液体窒素中で凍結し、凍結乾燥法にかけると乾燥固体が得られる。次いで、得られた固体を、赤外域での吸収分光、熱分析（ＴＧ／ＤＴＧ及びＤＳＣ）及びＸ線回析を利用して物理化学的特徴付けを行う。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの赤外スペクトルでは、３４００ｃｍ−１でνＯ−Ｈ、２９００ｃｍ−１付近でνＣ−Ｈ、１１４０ｃｍ−１でνＣ−Ｏ−Ｃ、及び１６３０ｃｍ−ｌでνＯＨの吸収バンドが示された。包接化合物のＩＲスペクトルでは、ＣＨ３「ｒｏｃｋ（振動）」、２７７０ｃｍ−ｌでのνＣ−Ｈ（対称）、及び３４００ｃｍ−１でのνＮ−Ｈのバンドの不在が確認されたが、これは包接化合物の形成を証明する。
【００６６】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのＴＧ／ＤＴＧ曲線では、２つの水分子の損失に関連する質量損失が６０℃付近で示された。次いで、約３００℃で熱安定となるが、そのとき試料は完全に分解される。同じ現象は、ＤＳＣ曲線でも確認され、３６７℃で発熱ピークが観察された所で、この物質の分解が示されていた。包接化合物のＴＧ／ＤＴＧ曲線では、２つの分解プロセスが示されていた。第１は、３つの水分子の損失に対応する１００℃付近で、もう１つは、完全分解に起因する約３００℃で示された。包接後、ゲスト分子の熱安定性が上昇することも確認されている。
【００６７】
包接化合物のＸ線パターン回折では、アモルファス物質として示されるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンＸ線パターンと比較したとき、新規な結晶相が示された。ロサルタンのＸ線パターンでは、１１°、１５．２°、１９°、２３°及び２９．２°（２θ）でピークが示された。
【実施例３】
【００６８】
生分解性ポリマー（ＰＬＧＡ）と実施例１及び２から入手した包接化合物とをベースとするミクロ球の調製
まず、ジクロロメタンに溶かしたポリ（乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から構成される有機相と、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体の拮抗剤、例えばロサルタンから構成される水相とから構成される乳濁液を調製する。次いで、この乳濁液を３０秒間超音波処理し、１％の（ＰＶＡ）溶液に加えると、第２の乳濁液が生成する。この乳濁液を１分間攪拌して、ミクロ乳濁液の均質化を完了する。この系を溶媒が蒸発するまで、加熱せずに２時間攪拌下で維持する。この混合液を２、３回遠心分離機にかけ、水で３度洗浄して表面に吸着したＰＶＡを除去し、最終的に水２ｍｌで再懸濁して凍結乾燥する。次いで、この固体のミクロ球を熱分析及び走査型電子顕微鏡ＳＥＭによって特徴付ける。このミクロ球のＤＳＣ曲線は、ＰＬＧＡポリマーで観察されたガラス転移に類似するガラス転移を示した。個々のＳＥＭ顕微鏡写真から、粒径は５０ミクロンであった。また、ミクロ球の表面が多孔質であることも確認されている。使用した異なる系の較正曲線をＵＶ−ＶＩＳ分光法によって作成し、濃度と吸光度の関係を得てカプセル化能力を決定し、それによって取り込まれたロサルタンの量を定量した（表１を参照のこと）。
【００６９】
【表１】
【００７０】
表１のデータからカプセル化の割合の値に大きな差異が確認された。この結果は、ロサルタン、β−シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶解度の違いによるもので、β−シクロデキストリンは、溶解度が低く、カプセル化の割合が高いことを示している。
【実施例４】
【００７１】
ラットでの、ＡｎｇＩＩの昇圧効果における、β−シクロデキストリン及びＨＰ−β−シクロデキストリンに包接されたロサルタンの効果の比較
大腿動脈及び大腿静脈にカテーテルを埋め込んだラットに、ロサルタン投与の前、及び投与（０，２ｍｇ／Ｋｇ）の２、６、２４、４８時間後に、アンギオテンシンＩＩを傾斜用量（５、１０及び２０ｎｇ／１００μＬ）で注入した。ロサルタンはシクロデキストリンに包接されていた（胃管栄養法）。シクロデキストリンに包接されたロサルタンは、４８時間までＡｎｇＩＩの昇圧効果を約７５％妨害した。ロサルタン単独では、約８時間ＡｎｇＩＩの効果を妨害した。
【実施例５】
【００７２】
ラットでのＡｎｇＩＩの昇圧効果における、ロサルタンと生分解性ポリマーに取り込まれたロサルタンとの効果の比較
動脈圧遠隔測定記録装置（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ）を装着した体重（３３０〜３５０ｇ）の雄ラットに麻酔をかけ、大腿静脈にカテーテルを埋め込んだ。ロサルタン（０，７ｍｇ）、この薬物を（０，７ｍｇ）含む、生分解性ポリマーに取り込ませたロサルタン、又はポリマーのみの皮下注射の前後に、ＡｎｇＩＩ（５、１０及び２０ｎｇ／１００μＬ）の注射を行った。ＡｎｇＩＩの注射を２、８及び２４時間後、次いで２４時間間隔で１５日間行った。生分解性ポリマー−ロサルタン−β−シクロデキストリンの組合せを用いて、ＡｎｇＩＩの昇圧効果の著しい妨害を１５日目まで実証することができた。賦形剤の投与による著しい変化は観察されなかった。ロサルタンは、単独で約８時間ＡｎｇＩＩの効果を妨害した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン及びその誘導体の使用を特徴とする、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤。
【請求項２】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン及びその誘導体を組み合わせた、又は組み合わせない生分解性ポリマーの使用を特徴とする、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤。
【請求項３】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン、又はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシプロピル及びアシル又はシクロデキストリンを含む群から選択されたシクロデキストリンの誘導体、又はシクロデキストリンのポリマーの有機水溶液と、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬とを混合する請求項１又は２の製剤。
【請求項４】
拮抗効果の持続時間及び／又は有効性の増大を特徴とする、シクロデキストリン、その誘導体、及び生分解性ポリマーを使用したアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤。
【請求項５】
ロサルタン、その誘導体／類似体、及び請求項１又は２の製剤の拮抗作用の持続時間及び／又は有効性を増大させる方法。
【請求項６】
拮抗薬の生物学的有効性の増大を特徴とする、シクロデキストリン、その誘導体、及び生分解性ポリマーを使用した、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤。
【請求項７】
ロサルタン、その誘導体／類似体、及び請求項１又は２の製剤の生物学的有効性を増大させる方法。
【請求項８】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン、その誘導体、及び生分解性ポリマーの使用を特徴とする、アンギオテンシン−（１−７）及び／又はロサルタン、及びその誘導体／類似体の製剤。
【請求項９】
拮抗効果の持続時間及び／又は有効性の増大を特徴とする、アンギオテンシン−（１−７）及び／又はロサルタン、及びその誘導体／類似体と、シクロデキストリン、その誘導体及び生分解性ポリマーとの製剤。
【請求項１０】
アンギオテンシン−（１−７）及び／又はロサルタン、及びその誘導体／類似体、及び請求項１、２、８又は９の製剤の、拮抗効果の持続時間及び／又は有効性を増大する方法。
【請求項１１】
拮抗薬の生物学的有効性の増大を特徴とする、アンギオテンシン−（１−７）及び／又はロサルタン、及びその誘導体／類似体と、シクロデキストリン、その誘導体、及び生分解性ポリマーとの製剤。
【請求項１２】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン及びその誘導体を含む、請求項１、２、８又は９に記載のアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤であって、経口投与、筋肉注射、静脈内注射、皮下注射、吸入、又は生体適合性ポリマー、他の重合性マトリックス、カプセル、ミクロカプセル、ナノカプセル、ミクロ粒子、ナノ粒子、巨丸調製物、浸透圧ポンプ、拡散デバイス、リポソーム、リポ球（ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅ）を含む徐放賦形剤、及びインプラント又は注入することができる経皮送達システム、動物に投与するとイン・サイツで固体又はゲルを形成する液体を含む本発明の他の徐放組成物を特徴とする製剤。
【請求項１３】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン及びその誘導体と組み合わせた、又は組み合わせない重合性生分解物の使用を特徴とする、請求項１、２、８又は１２に記載のアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤であって、経口製剤、筋肉注射、静脈内注射、皮下注射、吸入、又はインプラント又は注入することができるデバイスであることを特徴とする製剤。
【請求項１】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン及びその誘導体の使用を特徴とする、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤。
【請求項２】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン及びその誘導体を組み合わせた、又は組み合わせない生分解性ポリマーの使用を特徴とする、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤。
【請求項３】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン、又はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシプロピル及びアシル又はシクロデキストリンを含む群から選択されたシクロデキストリンの誘導体、又はシクロデキストリンのポリマーの有機水溶液と、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬とを混合する請求項１又は２の製剤。
【請求項４】
拮抗効果の持続時間及び／又は有効性の増大を特徴とする、シクロデキストリン、その誘導体、及び生分解性ポリマーを使用したアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤。
【請求項５】
ロサルタン、その誘導体／類似体、及び請求項１又は２の製剤の拮抗作用の持続時間及び／又は有効性を増大させる方法。
【請求項６】
拮抗薬の生物学的有効性の増大を特徴とする、シクロデキストリン、その誘導体、及び生分解性ポリマーを使用した、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤。
【請求項７】
ロサルタン、その誘導体／類似体、及び請求項１又は２の製剤の生物学的有効性を増大させる方法。
【請求項８】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン、その誘導体、及び生分解性ポリマーの使用を特徴とする、アンギオテンシン−（１−７）及び／又はロサルタン、及びその誘導体／類似体の製剤。
【請求項９】
拮抗効果の持続時間及び／又は有効性の増大を特徴とする、アンギオテンシン−（１−７）及び／又はロサルタン、及びその誘導体／類似体と、シクロデキストリン、その誘導体及び生分解性ポリマーとの製剤。
【請求項１０】
アンギオテンシン−（１−７）及び／又はロサルタン、及びその誘導体／類似体、及び請求項１、２、８又は９の製剤の、拮抗効果の持続時間及び／又は有効性を増大する方法。
【請求項１１】
拮抗薬の生物学的有効性の増大を特徴とする、アンギオテンシン−（１−７）及び／又はロサルタン、及びその誘導体／類似体と、シクロデキストリン、その誘導体、及び生分解性ポリマーとの製剤。
【請求項１２】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン及びその誘導体を含む、請求項１、２、８又は９に記載のアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤であって、経口投与、筋肉注射、静脈内注射、皮下注射、吸入、又は生体適合性ポリマー、他の重合性マトリックス、カプセル、ミクロカプセル、ナノカプセル、ミクロ粒子、ナノ粒子、巨丸調製物、浸透圧ポンプ、拡散デバイス、リポソーム、リポ球（ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅ）を含む徐放賦形剤、及びインプラント又は注入することができる経皮送達システム、動物に投与するとイン・サイツで固体又はゲルを形成する液体を含む本発明の他の徐放組成物を特徴とする製剤。
【請求項１３】
動脈性高血圧症、他の心血管疾患、及びその合併症を治療するための、シクロデキストリン及びその誘導体と組み合わせた、又は組み合わせない重合性生分解物の使用を特徴とする、請求項１、２、８又は１２に記載のアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬の製剤であって、経口製剤、筋肉注射、静脈内注射、皮下注射、吸入、又はインプラント又は注入することができるデバイスであることを特徴とする製剤。
【公開番号】特開２０１０−４７６１１（Ｐ２０１０−４７６１１Ａ）
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７２００２（Ｐ２００９−２７２００２）
【出願日】平成２１年１１月３０日（２００９．１１．３０）
【分割の表示】特願２００２−５７８９４９（Ｐ２００２−５７８９４９）の分割
【原出願日】平成１４年４月９日（２００２．４．９）
【出願人】（５０３３７４０５３）ユニベルシダデ フェデラル デ ミナス ジェライス − ユーエフエムジー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月３０日（２００９．１１．３０）
【分割の表示】特願２００２−５７８９４９（Ｐ２００２−５７８９４９）の分割
【原出願日】平成１４年４月９日（２００２．４．９）
【出願人】（５０３３７４０５３）ユニベルシダデ フェデラル デ ミナス ジェライス − ユーエフエムジー (2)
【Ｆターム（参考）】
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