動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬
動脈硬化、高血圧症、心臓疾患、腎臓疾患、又は脳血管性疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記の成分：（Ａ）下記の式（Ｉ）：
で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例えばオルメサルタン・メドキソミルなど）；及び（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれるカルシウム拮抗剤（例えばアゼルニジピンなど）を有効成分として含む医薬。
で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例えばオルメサルタン・メドキソミルなど）；及び（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれるカルシウム拮抗剤（例えばアゼルニジピンなど）を有効成分として含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は動脈硬化の予防及び／又は治療のための医薬に関するものである。
また、本発明は、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症）又は脳血管性疾患（脳梗塞若しくは脳出血）の予防及び／又は治療のための医薬に関するものである。
【背景技術】
現在、カルシウム拮抗剤及びレニン・アンジオテンシン系の抑制薬は、臨床において高血圧の治療や予防のための医薬として広く用いられている。カルシウム拮抗剤としては種々の系列の薬剤が用いられているが、なかでも１，４−ジヒドロピリジン系化合物であるアムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、フェロジピン、ニルバジピン、及びアゼルニジピンなどは持続性のカルシウム拮抗剤であり、高血圧症の第一選択薬として臨床で汎用されている。また、レニン・アンジオテンシン系の抑制薬としては、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、従来のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤にみられる咳などの副作用がなく、また、心血管や腎臓の障害に対し保護効果を示すことから使用が拡大している。しかし、これら既存の１種類の薬剤では、患者の血圧を十分にコントロールできない場合も多い。
カルシウム拮抗剤は、血管拡張作用に加え、ナトリウム利尿作用も有することから、体液貯留性（レニン非依存性）の高血圧にも有効である。一方、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、レニン依存性の高血圧に特に有効であり、また、優れた臓器保護効果を有している。従って、カルシウム拮抗剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の併用により、高血圧の病因によらず安定かつ十分な降圧治療が期待できる。
カルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を組み合わせた医薬が種々提案されており（例えば、国際公開第０１／１５６７４号パンフレット、国際公開第０１／７８６９９号パンフレット、国際公開第０２／４３８０７号パンフレット、国際公開第０１／７６６３２号パンフレット、国際公開第０１／７４３９０号パンフレット、特表２００２−５２４４０８号公報、国際公開第９２／１００９７号パンフレット、特公平７−０３５３７２号公報、英国特許出願公開２２６８７４３号明細書、特開平６−５６７８９号公報、特開平５−１５５８６７号公報、米国特許出願公開第２００１／０００４６４０号明細書、米国特許第６２０４２８１号明細書、特許第３０５７４７１号公報、特許第２９３０２５２号公報、特表２００２−５０７２１３号公報、特表２００１−５１３４９８号公報、特表２０００−５０８６３２号公報、特公平７−９１２９９号公報、特公平７−１４９３９号公報、特開平６−６５２０７号公報、特開平５−２１３８９４号公報、特表２００２−５１８４１７号公報、特表２００２−５０６０１０号公報、及び特表２００１−５２２８７２号公報）、これらのうちのいくつかの刊行物には、両者の組み合わせにより、いっそう望ましい降圧作用が達成されることが開示されている。しかしながら、本発明の特定のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と特定のカルシウム拮抗剤とを併用した例については知られていない。
一方、動脈硬化の初期病変の特徴は、中又は大動脈における病的な内膜肥厚であり、内皮傷害、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の内膜への遊走と増殖、及び細胞内への脂質蓄積（泡沫細胞）などにより特徴付けられる。また、動脈硬化の進展にかかわる高血圧などの病態では、血管にかかる種々の負荷に反応して血管壁の細胞構築が変化し、血管のリモデリングが生じることが知られている。血管リモデリングとは、血流量変化や血管壁の張力の変化などの血行動態変化に対してもたらされる血管の構造上の変化のことである。この過程には、成長因子やサイトカインなどの物質のほか、血管作動物質も関与することが示唆されている。例えば、内皮由来血管収縮因子であるアンジオテンシンＩＩは血管平滑筋細胞に対して増殖促進作用を有するが（臨床医，Ｖｏｌ．２１，１９２４，１９９５）、リモデリングに対して促進的に作用する物質であることが知られている（医学のあゆみ、Ｖｏｌ．１９３，３６１，２０００）。
もっとも、動脈硬化の発生から進展のメカニズムについては未だ十分に解明されておらず、血管リモデリングのメカニズムについても不明な点が多い。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と血管リモデリングとの関連については報告があるが（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０４，２７１６，２００１）、カルシウム拮抗剤が動脈硬化性病変や血管傷害に与える影響やメカニズムに関してはほとんど解明されておらず、カルシウム拮抗剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤との組み合わせによる動脈硬化の予防及び治療効果についてはほとんど報告がない。特に、カルシウム拮抗剤の作用とレニン−アンジオテンシン系との関わりや両薬剤の効果の相乗性については、治療面でも重要な問題であるにもかかわらず未だ不明な点が多い。
また、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）やステント植え込み術をはじめとする冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、その低侵襲性ゆえに現在の虚血性心疾患の治療において中心的地位を占めているが、術後数ヶ月以内に３０〜４５％の割合で生じる再狭窄が問題となっている。ＰＣＩ後の再狭窄の機序としては、平滑筋細胞群の増殖とそれらの産生する細胞外基質の蓄積による新生内膜の増生や肥厚に加えて、遠隔期の全血管径の縮小（すなわちリモデリング）が重要視されている（Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，１２；臨床医，Ｖｏｌ．２１，１９２４，１９９５）。このような状況下にあってＰＣＴ後の血管再狭窄を効果的に予防できる医薬の開発が求められているが、いまだ高い有効性を発揮できる薬剤は開発されていない。
【発明の開示】
本発明の課題は、動脈硬化の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。より具体的には、血管平滑筋増殖及び新生内膜形成を抑制することができる医薬を提供することが本発明の課題である。また、本発明の別の課題は、血管リモデリングを有効に抑制でき、動脈硬化の進展やＰＣＩ後の再狭窄を予防することができる医薬を提供することにある。
また、本発明の別の課題は、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防又は治療のための医薬を提供することにある。より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症）又は脳血管性疾患（脳梗塞若しくは脳出血）の予防及び／又は治療のための医薬（特に、高血圧症の予防又は治療のための医薬）を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定のカルシウム拮抗剤と特定のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とを組み合わせることにより、血管平滑筋増殖及び新生内膜形成を強力に抑制することができること、及びその抑制作用が両者の相乗的作用により達成されており、両者のそれぞれの有効用量を下回る用量においても優れた抑制効果が得られることを見出した。さらに、本発明者らは、上記の組み合わせにより血管リモデリングを顕著に抑制することができ、この医薬がＰＣＩ後の再狭窄の抑制に極めて有効であることを見出した。
さらに、本発明者らは、上記の特定のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と特定のカルシウム拮抗剤とを組み合わせることにより、優れた血圧降下作用が達成できることを見出した。また、本発明者らは、この医薬が、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症）又は脳血管性疾患（脳梗塞若しくは脳出血）の予防及び／又は治療に極めて有効であることを見出した。本発明は、これらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、動脈硬化の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記の成分：
（Ａ）下記の式（Ｉ）：
で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；及び
（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含む医薬を提供するものである。
また、本発明の別の観点からは、血管平滑筋細胞の増殖抑制のための医薬であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬；血管新生内膜形成の抑制のための医薬であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬；及び、血管リモデリングの抑制のための医薬であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬が提供される。これらの医薬は、例えば、冠動脈インターベンション後の再狭窄の予防のための医薬として用いることができる。この観点からは、本発明により、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む冠動脈インターベンション後の再狭窄の予防のための医薬が提供される。
さらに、本発明により、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記の成分：
（Ａ）上記の式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；及び
（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含有する医薬；並びに
心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全、又は心肥大など］、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎、又は腎硬化症など）、又は脳血管性疾患（脳梗塞又は脳出血など）の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記の成分：
（Ａ）上記の式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；及び
（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含有する医薬
が提供される。
上記の各発明の好ましい態様によれば、上記医薬は成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の両者を有効成分として含む医薬組成物として提供される。この医薬組成物は、１種又は２種以上の製剤用添加物を含んでいてもよい。上記の各発明の別の好ましい態様によれば、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を同時に、又は成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を時間を変えて投与するための上記医薬が提供される。
また、上記の各発明のさらに好ましい態様によれば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレート（以下、本明細書において「オルメサルタン・メドキソミル」と呼ぶ場合がある。）である上記の医薬；カルシウム拮抗剤が、（±）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル（以下、本明細書において「アゼルニジピン」と呼ぶ場合がある。）、アムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、フェロジピン、及びニルバジピンからなる群から選ばれるカルシウム拮抗剤である上記の医薬；及びカルシウム拮抗剤がアゼルニジピンである上記の医薬が提供される。
本発明のさらに別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の使用；上記の医薬の製造のための１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤の使用が本発明により提供される。
また、本発明により、動脈硬化の予防及び／又は治療方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内において血管平滑筋細胞の増殖を抑制する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内において血管新生内膜形成を抑制する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内において血管リモデリングを抑制する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び、冠動脈インターベンション後の再狭窄を予防する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。好ましくは、上記の各発明において、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の組み合わせにおける各成分の有効量は、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）をそれぞれ単独で用いた場合の有効用量の下限付近又はそれを下回る量である。
また、本発明により、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；高血圧症を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；心臓疾患を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；狭心症を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；心筋梗塞を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；不整脈を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；突然死を予防する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；心不全を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；心肥大を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；腎臓疾患を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；糖尿病性腎症を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；糸球体腎炎を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；腎硬化症を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳血管性疾患を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳梗塞を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び／又は、脳出血を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
第１図は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲でカルシウム拮抗剤であるアゼルニジピン投与により血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成が抑制された結果を示した図である。
第２図は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲でカルシウム拮抗剤であるアゼルニジピン投与により新生内膜形成が抑制された結果を示した図である。
第３図は、０．５〜３．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲でアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるオルメサルタン投与により血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成が抑制された結果を示した図である。
第４図は、０．５〜３．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲でアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるオルメサルタン投与により新生内膜形成が抑制された結果を示した図である。
第５図は、アゼルニジピン０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとオルメサルタン０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（それぞれ単独では有意な効果を示さない用量である）の同時投与により血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成が抑制された結果を示した図である。
第６図は、アゼルニジピン０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとオルメサルタン０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（それぞれ単独では有意な効果を示さない用量である）の同時投与により新生内膜形成が抑制された結果を示した図である。
第７図は、ラット培養血管平滑筋細胞でのアンジオテンシンＩＩ刺激によるＤＮＡ合成亢進がアゼルニジピン投与により用量依存的に抑制された結果を示した図である。
第８図は、それぞれ単独では効果の認められない低用量のアゼルニジピンとオルメサルタンとの併用により培養血管平滑筋細胞におけるＤＮＡ合成が有意に抑制された結果を示した図である。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の医薬は、（Ａ）上記の式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；及び（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤を有効成分として含むことを特徴としている。
上記の式（Ｉ）で表される化合物〔４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸〕は公知であり、例えば、特開平５−７８３２８号公報（米国特許第５，６１６，５９９号明細書）等に記載された方法により容易に入手可能である。上記の式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。上記の式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；又はアンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のようなアミン塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。好適には、アルカリ金属塩を用いることができ、特に好適には、ナトリウム塩を用いることができる。
上記の式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容されるエステルは、上記の式（Ｉ）で表される化合物のカルボン酸部分がエステル化された化合物を意味している。薬理学的に許容されるエステルの種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。該エステルは生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得るものであることが好ましい。該エステルを構成する基（該エステルを−ＣＯＯＲで表した場合にＲで表される基）としては、例えば、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、フェノキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル基、シアノメチル、２−シアノエチルのようなシアノＣ１−Ｃ４アルキル基、メチルチオメチル、エチルチオメチルのようなＣ１−Ｃ４アルキルチオメチル基、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールチオメチル基、２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルＣ１−Ｃ４低級アルキル基、２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルＣ１−Ｃ４アルキル基、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのようなＣ１−Ｃ７脂肪族アシルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、ベンゾイルオキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基，（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよいフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基又はフタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのようなＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されてもよいフタリジル基などを挙げることができる。好適には、ピバロイルオキシメチル基、フタリジル基、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を用いることができ、さらに好適には（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を用いることができる。
上記の式（Ｉ）で表される化合物のエステルが薬理学的に許容される塩を形成する場合、薬理学的に許容される塩の種類は当業者に適宜選択可能であり、特に限定されることはない。例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のようなＣ１−Ｃ６脂肪酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などを挙げることができる。好適には、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、又は燐酸塩を用いることができ、特に好適には、塩酸塩を用いることができる。
成分（Ａ）として用いられるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として、好適には、上記式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるそのエステルを用いることができ、より好ましくは、上記式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容されるそのエステルを用いることができ、更により好適には、上記式（Ｉ）で表される化合物のピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステルを用いることができる。最も好ましくは、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートを用いることできる。
上記式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質としては、水和物又は溶媒和物を用いることもできる。上記式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容されるそのエステルを用いる場合には、該エステル化合物が１又は２以上の不斉炭素を有することがあるが、該不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、あるいは立体異性体の任意の混合物又はラセミ体などを成分（Ａ）として用いることもできる。
成分（Ｂ）として用いられる１，４−ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤は、分子内に１，４−ジヒドロピリジン部分構造又はそれと化学的に等価な部分構造を有することを特徴とするカルシウム拮抗剤である。１，４−ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤として種々の薬剤が提案されており、実際に臨床で使用されているので、当業者は本発明の効果を奏する適宜の薬剤を選択することが可能である。１，４−ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤として、例えば、アゼルニジピン、アムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、フェロジピン、又はニルバジピンなどを用いることができるが、これらに限定されることはない。なお、アゼルニジピンは特開昭６３−２５３０８２号公報（米国特許第４，７７２，５９６号明細書）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。また、アムロジピンは米国特許第４，５７２，９０９号明細書又は米国特許第４，８７９，３０３号明細書に記載の方法に従い容易に製造することができる。
１，４−ジヒドロピリジン系化合物の薬理学的に許容される塩の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。薬理学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよい。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；又はアンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のようなアミン塩などの塩基付加塩；あるいは弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のようなＣ１−Ｃ６脂肪酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
１，４−ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤としては、上記の化合物又は薬理学的に許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。また、１，４−ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤は、分子内に１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、該不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、あるいは立体異性体の任意の混合物又はラセミ体などを成分（Ｂ）として用いることもできる。成分（Ｂ）としては、（±）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル、（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル、アムロジピン・ベシレート、又はアムロジピン・マリエートが好ましい。
本発明の医薬は、本明細書の実施例に具体的に示すように、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）が相乗的に作用することにより血管新生内膜形成及び血管平滑筋細胞増殖を抑制し、その結果として血管リモデリングを抑制することができる。上記の作用に基づいて、本発明の医薬は、動脈硬化症の予防及び／又は治療のほか、冠動脈インターベンション後の再狭窄の予防に用いることもできる。
本発明の医薬では、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）をそれぞれ単独で用いた場合の有効用量の下限付近又はそれ以下の用量で組み合わせることによっても、優れた血管新生内膜形成抑制効果及び血管平滑筋細胞増殖抑制効果を達成できるという特徴がある。特に、それぞれの成分の単独投与では効果が認められない低用量での組み合わせが好ましい。
また、明細書の実施例に具体的に示すように、本発明の医薬では、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）が相乗的に作用することにより、より効果的に血圧を降下させることができる。上記の作用に基づいて、本発明の医薬は、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全、又は心肥大など］、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎、又は腎硬化症など）又は脳血管性疾患（脳梗塞又は脳出血など）の予防及び／又は治療、好ましくは治療に用いることができる。本発明の医薬では、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤が組み合わせて使用されることにより、それぞれ単独で投与された場合に比べて優れた効果を示す。
本発明の医薬としては、上記の成分（Ａ）及び（Ｂ）の両者を有効成分として含む医薬組成物（いわゆる「合剤」の形態である）として調製することもできる。例えば、両者の有効成分を混合して物理的に１個の単位投与形態として調製することができる。また、上記の成分（Ａ）及び（Ｂ）をそれぞれ別々の単位投与形態として調製しておき、それらの投与形態の組み合わせを含む医薬として提供することもできる。後者の医薬は、上記の成分（Ａ）及び（Ｂ）を同時に、又は時間を変えて投与するための医薬として用いることができる。
本明細書において、成分（Ａ）及び（Ｂ）を「同時に」投与するとは、両者の成分をほぼ同じ時間に投与することを意味しており、厳密に同時に投与する態様に限定して解釈してはならない。同時に投与するための投与形態は特に限定されず、例えば、一方の成分を経口投与し、他方の成分を非経口投与する形態なども包含されるが、両者の成分を単一の組成物として調製して投与することが好ましい。
本発明に於いて、成分（Ａ）及び（Ｂ）を「時間を置いて別々に」投与するとは、両者の成分を異なった時間に別々に投与することを意味している。時間をおいて別々に投与するための投与形態は特に限定されず、例えば、最初にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を投与し、次いで、所定の時間の経過後にカルシウム拮抗剤を投与する形態、あるいは最初にカルシウム拮抗剤を投与し、次いで、所定の時間の経過後にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を投与する形態などが包含されるが、これらの態様に限定されることはない。
本発明の医薬は、有効成分である上記成分（Ａ）及び（Ｂ）のほか、必要に応じて適宜の薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法に従い製造される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、若しくはシロップ剤等の経口投与に適した医薬、又は注射剤若しくは坐剤等の非経口投与に適した医薬として調製して投与することができる。本発明の医薬に含まれる成分（Ａ）及び（Ｂ）は、一般的には経口的に投与される薬剤であることから、本発明の医薬は、経口的に投与することが望ましい。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；あるいは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。
「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。
「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。
「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物のような、通常、希釈剤として用いられるものを挙げることができる。
有効成分であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤との投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により適宜選択し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には５００ｍｇ）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１ｍｇ（好適には０．０５ｍｇ）、上限１００ｍｇ（好適には５０ｍｇ）を、成人に対して１日当たり１ないし６回程度、症状に応じて同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。例えば、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との投与量比率は、重量比で１：１００００ないし１００００：１の範囲内、好適には１：１０００ないし１０００：１の範囲内であり、さらに好適には１：１００ないし１００：１の範囲内とすることができる。
本発明の医薬を動脈硬化の予防及び／又は治療のために用いる場合には、一般的には、投与後の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の血中濃度が、それぞれ単独での有効血中濃度の下限付近又はそれを下回る濃度となるように適宜調整することが望ましい。
本発明の医薬を高血圧の予防及び／又は治療のために用いる場合には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の容量は、本来的な用途である降圧剤としての通常の用量よりも低く設定することができ、カルシウム拮抗剤との併用による優れた効果により一般的には投与量を大幅に下げることができる。
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。実施例中、オルメサルタン・メドキソミルを単に「オルメサルタン」と呼ぶ。
例１：動脈硬化抑制作用
（Ａ）材料及び方法
（１）カフ血管損傷モデル
動物は１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。一部の実験においてはＡＴ１ａ受容体遺伝子欠損（ＡＴ１ａＫＯ）マウスを使用した。マウスの大腿動脈周囲にポリエチレンチューブをカフ状に留置し、炎症性血管傷害を誘発した。この傷害血管において、以下の項目について検討した。なお、血管リモデリング解析へのこのモデルの有用性に関してはすでに報告がある（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．，２，ｐｐ．１３−３０，２０００；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０４，ｐｐ．２７１６−２７２１，２００１；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０６，ｐｐ．８４７−８５３，２００２）。
（２）新生内膜形成とＤＮＡ合成
カフ留置１４日後の傷害血管のパラフィン切片を作成し、Ｅｌａｓｔｉｃａ ｖａｎ Ｇｉｅｓｏｎ染色を行い、新生内膜および中膜の断面積を画像解析ソフトにより計測した。血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成の定量化は、カフ留置７日目のマウスにＢｒｄＵを投与し、その細胞核への取り込み指数を算出した。
（３）野生型マウスにＡＴ１受容体ブロッカーであるオルメサルタンを浸透圧ミニポンプを用いて腹腔内に投与して上記（２）の測定を行い、オルメサルタンの用量依存性を検討した。野生型マウスに、カフ留置術時よりアゼルニジピンを経口投与したのち、上記（２）の測定を行い、アゼルニジピン効果の用量依存性について検討した。
（４）野生型マウスに、オルメサルタンとアゼルニジピンの両者を同時に投与して上記（２）の測定を行い、併用投与の効果を単独投与の場合を比較検討した。オルメサルタンとアゼルニジピンはそれぞれ単独投与でも有効な用量での検討と、相乗効果をより明らかに観察するため、単独投与では効果のない用量どおしでの併用効果を観察した。
（５）ラット培養血管平滑筋細胞を用い、アンジオテンシンＩＩ刺激によるＤＮＡ合成亢進（［３Ｈ｝チミジン取り込みにて測定）に及ぼすオルメサルタンとアゼルニジピンの併用効果を検討した。
（Ｂ）結果
（１）野生型マウスにカフ血管傷害を惹起させた場合において、血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成増加と増強新生内膜形成とが認められた。この変化は０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲でアゼルニジピン投与により血圧に影響することなく用量依存的に抑制された（第１図及び第２図）。また、オルメサルタンも血圧に影響を与えない用量である０．５〜３．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲で用量依存性の抑制作用を示した（第３図及び第４図）。野生型マウスに、アゼルニジピン０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとオルメサルタン０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（それぞれ単独では有意な効果を示さない用量である）を同時に投与すると、カフ傷害血管における血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成増強及び新生内膜形成が有意に抑制された（第５図及び第６図）。この結果により、アゼルニジピンとオルメサルタンの併用により両者が相乗的に作用し、血管平滑筋細胞の増殖を抑制するとともに血管リモデリングを改善することがイン・ビボの実験で示された。
（２）上記の相乗作用をイン・ビトロの実験において検討した。第７図に示すように、ラット培養血管平滑筋細胞でのアンジオテンシンＩＩ刺激によるＤＮＡ合成亢進は、アゼルニジピン投与により用量依存的に抑制された。単独では効果の認められない低用量のアゼルニジピンと、単独では効果の認められない低用量のオルメサルタンとを併用すると、培養血管平滑筋細胞におけるＤＮＡ合成が有意に抑制された（第８図）。
例２：降圧作用
５６匹の２０週齢雄性ＳＨＲ［Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔ、ＳＰＦグレード、生産元：株式会社星野試験動物飼育所：高血圧自然発症ラット］に、血圧測定用テレメトリー送信機（ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０、ＤＡＴＡ ＳＣＩＥＮＣＥＳ．Ｉｎｃ．）の埋め込み手術を実施した。手術からの回復を待ち、２４週齢から血圧のモニターを開始し、いずれの動物にも、０．５％カルボキシメチルセルロースＮａ（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液（２ｍｌ／ｋｇ）を７日間連日（１日１回）経口ゾンデで経口投与した。０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液投与から５日及び６日目の測定値を基準に血圧が均一になるように７群（各群８匹）に動物を分け（群構成を表１に示す）、２５週齢から、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液（２ｍｌ／ｋｇ：コントロール群）もしくは被験物質を０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に縣濁した液（２ｍｌ／ｋｇ）を、１４日間連日（１日１回）経口投与し、血圧の推移を観察した。群６及び群７の血圧の変化を表２に示す（表中の数値は平均値±標準偏差を示す）。オルメサルタン・メドキソミルとアゼルニジピンの併用群で、優れた降圧作用が確認された。
例３：降圧作用
１２週齢の雄性アポリポプロテインＥ（ＡｐｏＥ）ノックアウトマウスを、コントロール群（０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液投与）、オルメサルタンメドキソミル（３ｍｇ／ｋｇ）投与群、アゼルニジピン（３ｍｇ／ｋｇ）投与群、オルメサルタンメドキソミル（３ｍｇ／ｋｇ）／アゼルニジピン（３ｍｇ／ｋｇ）併用群の４群（各群１５例）にわけ、２４週間薬物を経口投与した。またいずれの群にも、薬物投与開始時（１２週齢）から高脂肪食（０．１５％コレステロール、１５％無塩バター含有）を与えた。薬物投与２３週めの投薬２１−２４時間後に、ラット・マウス用無加温型非観血式血圧計（ＭＯＤＥＬ ＭＫ−２０００、室町機械株式会社）を用いて収縮期血圧を測定した。結果を表３に示す（表中の数値は平均値±標準誤差を示す）。
上記結果のように、オルメサルタンメドキソミル／アゼルニジピン併用群では、単独投与群ではみられないような顕著な降圧作用（ｐ＝０．００６３；ダネットの多重比較検定）が認められ、単独投与群に比べその効果は相乗的であった（ｐ＝０．００６５；２元配置分散分析）。
製剤例１
錠剤（合剤）
オルメサルタン・メドキソミル １０．０ｍｇ
アゼルニジピン １０．０ｍｇ
乳糖 ２７８．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ５０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠３５０ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて、糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
本発明の医薬は、動脈硬化及び高血圧症の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【技術分野】
本発明は動脈硬化の予防及び／又は治療のための医薬に関するものである。
また、本発明は、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症）又は脳血管性疾患（脳梗塞若しくは脳出血）の予防及び／又は治療のための医薬に関するものである。
【背景技術】
現在、カルシウム拮抗剤及びレニン・アンジオテンシン系の抑制薬は、臨床において高血圧の治療や予防のための医薬として広く用いられている。カルシウム拮抗剤としては種々の系列の薬剤が用いられているが、なかでも１，４−ジヒドロピリジン系化合物であるアムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、フェロジピン、ニルバジピン、及びアゼルニジピンなどは持続性のカルシウム拮抗剤であり、高血圧症の第一選択薬として臨床で汎用されている。また、レニン・アンジオテンシン系の抑制薬としては、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、従来のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤にみられる咳などの副作用がなく、また、心血管や腎臓の障害に対し保護効果を示すことから使用が拡大している。しかし、これら既存の１種類の薬剤では、患者の血圧を十分にコントロールできない場合も多い。
カルシウム拮抗剤は、血管拡張作用に加え、ナトリウム利尿作用も有することから、体液貯留性（レニン非依存性）の高血圧にも有効である。一方、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、レニン依存性の高血圧に特に有効であり、また、優れた臓器保護効果を有している。従って、カルシウム拮抗剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の併用により、高血圧の病因によらず安定かつ十分な降圧治療が期待できる。
カルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を組み合わせた医薬が種々提案されており（例えば、国際公開第０１／１５６７４号パンフレット、国際公開第０１／７８６９９号パンフレット、国際公開第０２／４３８０７号パンフレット、国際公開第０１／７６６３２号パンフレット、国際公開第０１／７４３９０号パンフレット、特表２００２−５２４４０８号公報、国際公開第９２／１００９７号パンフレット、特公平７−０３５３７２号公報、英国特許出願公開２２６８７４３号明細書、特開平６−５６７８９号公報、特開平５−１５５８６７号公報、米国特許出願公開第２００１／０００４６４０号明細書、米国特許第６２０４２８１号明細書、特許第３０５７４７１号公報、特許第２９３０２５２号公報、特表２００２−５０７２１３号公報、特表２００１−５１３４９８号公報、特表２０００−５０８６３２号公報、特公平７−９１２９９号公報、特公平７−１４９３９号公報、特開平６−６５２０７号公報、特開平５−２１３８９４号公報、特表２００２−５１８４１７号公報、特表２００２−５０６０１０号公報、及び特表２００１−５２２８７２号公報）、これらのうちのいくつかの刊行物には、両者の組み合わせにより、いっそう望ましい降圧作用が達成されることが開示されている。しかしながら、本発明の特定のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と特定のカルシウム拮抗剤とを併用した例については知られていない。
一方、動脈硬化の初期病変の特徴は、中又は大動脈における病的な内膜肥厚であり、内皮傷害、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の内膜への遊走と増殖、及び細胞内への脂質蓄積（泡沫細胞）などにより特徴付けられる。また、動脈硬化の進展にかかわる高血圧などの病態では、血管にかかる種々の負荷に反応して血管壁の細胞構築が変化し、血管のリモデリングが生じることが知られている。血管リモデリングとは、血流量変化や血管壁の張力の変化などの血行動態変化に対してもたらされる血管の構造上の変化のことである。この過程には、成長因子やサイトカインなどの物質のほか、血管作動物質も関与することが示唆されている。例えば、内皮由来血管収縮因子であるアンジオテンシンＩＩは血管平滑筋細胞に対して増殖促進作用を有するが（臨床医，Ｖｏｌ．２１，１９２４，１９９５）、リモデリングに対して促進的に作用する物質であることが知られている（医学のあゆみ、Ｖｏｌ．１９３，３６１，２０００）。
もっとも、動脈硬化の発生から進展のメカニズムについては未だ十分に解明されておらず、血管リモデリングのメカニズムについても不明な点が多い。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と血管リモデリングとの関連については報告があるが（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０４，２７１６，２００１）、カルシウム拮抗剤が動脈硬化性病変や血管傷害に与える影響やメカニズムに関してはほとんど解明されておらず、カルシウム拮抗剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤との組み合わせによる動脈硬化の予防及び治療効果についてはほとんど報告がない。特に、カルシウム拮抗剤の作用とレニン−アンジオテンシン系との関わりや両薬剤の効果の相乗性については、治療面でも重要な問題であるにもかかわらず未だ不明な点が多い。
また、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）やステント植え込み術をはじめとする冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、その低侵襲性ゆえに現在の虚血性心疾患の治療において中心的地位を占めているが、術後数ヶ月以内に３０〜４５％の割合で生じる再狭窄が問題となっている。ＰＣＩ後の再狭窄の機序としては、平滑筋細胞群の増殖とそれらの産生する細胞外基質の蓄積による新生内膜の増生や肥厚に加えて、遠隔期の全血管径の縮小（すなわちリモデリング）が重要視されている（Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，１２；臨床医，Ｖｏｌ．２１，１９２４，１９９５）。このような状況下にあってＰＣＴ後の血管再狭窄を効果的に予防できる医薬の開発が求められているが、いまだ高い有効性を発揮できる薬剤は開発されていない。
【発明の開示】
本発明の課題は、動脈硬化の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。より具体的には、血管平滑筋増殖及び新生内膜形成を抑制することができる医薬を提供することが本発明の課題である。また、本発明の別の課題は、血管リモデリングを有効に抑制でき、動脈硬化の進展やＰＣＩ後の再狭窄を予防することができる医薬を提供することにある。
また、本発明の別の課題は、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防又は治療のための医薬を提供することにある。より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症）又は脳血管性疾患（脳梗塞若しくは脳出血）の予防及び／又は治療のための医薬（特に、高血圧症の予防又は治療のための医薬）を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定のカルシウム拮抗剤と特定のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とを組み合わせることにより、血管平滑筋増殖及び新生内膜形成を強力に抑制することができること、及びその抑制作用が両者の相乗的作用により達成されており、両者のそれぞれの有効用量を下回る用量においても優れた抑制効果が得られることを見出した。さらに、本発明者らは、上記の組み合わせにより血管リモデリングを顕著に抑制することができ、この医薬がＰＣＩ後の再狭窄の抑制に極めて有効であることを見出した。
さらに、本発明者らは、上記の特定のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と特定のカルシウム拮抗剤とを組み合わせることにより、優れた血圧降下作用が達成できることを見出した。また、本発明者らは、この医薬が、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症）又は脳血管性疾患（脳梗塞若しくは脳出血）の予防及び／又は治療に極めて有効であることを見出した。本発明は、これらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、動脈硬化の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記の成分：
（Ａ）下記の式（Ｉ）：
で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；及び
（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含む医薬を提供するものである。
また、本発明の別の観点からは、血管平滑筋細胞の増殖抑制のための医薬であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬；血管新生内膜形成の抑制のための医薬であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬；及び、血管リモデリングの抑制のための医薬であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬が提供される。これらの医薬は、例えば、冠動脈インターベンション後の再狭窄の予防のための医薬として用いることができる。この観点からは、本発明により、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む冠動脈インターベンション後の再狭窄の予防のための医薬が提供される。
さらに、本発明により、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記の成分：
（Ａ）上記の式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；及び
（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含有する医薬；並びに
心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全、又は心肥大など］、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎、又は腎硬化症など）、又は脳血管性疾患（脳梗塞又は脳出血など）の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記の成分：
（Ａ）上記の式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；及び
（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含有する医薬
が提供される。
上記の各発明の好ましい態様によれば、上記医薬は成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の両者を有効成分として含む医薬組成物として提供される。この医薬組成物は、１種又は２種以上の製剤用添加物を含んでいてもよい。上記の各発明の別の好ましい態様によれば、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を同時に、又は成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を時間を変えて投与するための上記医薬が提供される。
また、上記の各発明のさらに好ましい態様によれば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレート（以下、本明細書において「オルメサルタン・メドキソミル」と呼ぶ場合がある。）である上記の医薬；カルシウム拮抗剤が、（±）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル（以下、本明細書において「アゼルニジピン」と呼ぶ場合がある。）、アムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、フェロジピン、及びニルバジピンからなる群から選ばれるカルシウム拮抗剤である上記の医薬；及びカルシウム拮抗剤がアゼルニジピンである上記の医薬が提供される。
本発明のさらに別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の使用；上記の医薬の製造のための１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤の使用が本発明により提供される。
また、本発明により、動脈硬化の予防及び／又は治療方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内において血管平滑筋細胞の増殖を抑制する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内において血管新生内膜形成を抑制する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内において血管リモデリングを抑制する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び、冠動脈インターベンション後の再狭窄を予防する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。好ましくは、上記の各発明において、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の組み合わせにおける各成分の有効量は、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）をそれぞれ単独で用いた場合の有効用量の下限付近又はそれを下回る量である。
また、本発明により、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；高血圧症を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；心臓疾患を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；狭心症を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；心筋梗塞を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；不整脈を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；突然死を予防する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；心不全を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；心肥大を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；腎臓疾患を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；糖尿病性腎症を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；糸球体腎炎を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；腎硬化症を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳血管性疾患を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳梗塞を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び／又は、脳出血を予防又は治療する方法であって、上記の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
第１図は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲でカルシウム拮抗剤であるアゼルニジピン投与により血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成が抑制された結果を示した図である。
第２図は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲でカルシウム拮抗剤であるアゼルニジピン投与により新生内膜形成が抑制された結果を示した図である。
第３図は、０．５〜３．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲でアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるオルメサルタン投与により血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成が抑制された結果を示した図である。
第４図は、０．５〜３．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲でアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるオルメサルタン投与により新生内膜形成が抑制された結果を示した図である。
第５図は、アゼルニジピン０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとオルメサルタン０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（それぞれ単独では有意な効果を示さない用量である）の同時投与により血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成が抑制された結果を示した図である。
第６図は、アゼルニジピン０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとオルメサルタン０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（それぞれ単独では有意な効果を示さない用量である）の同時投与により新生内膜形成が抑制された結果を示した図である。
第７図は、ラット培養血管平滑筋細胞でのアンジオテンシンＩＩ刺激によるＤＮＡ合成亢進がアゼルニジピン投与により用量依存的に抑制された結果を示した図である。
第８図は、それぞれ単独では効果の認められない低用量のアゼルニジピンとオルメサルタンとの併用により培養血管平滑筋細胞におけるＤＮＡ合成が有意に抑制された結果を示した図である。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の医薬は、（Ａ）上記の式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；及び（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤を有効成分として含むことを特徴としている。
上記の式（Ｉ）で表される化合物〔４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸〕は公知であり、例えば、特開平５−７８３２８号公報（米国特許第５，６１６，５９９号明細書）等に記載された方法により容易に入手可能である。上記の式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。上記の式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；又はアンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のようなアミン塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。好適には、アルカリ金属塩を用いることができ、特に好適には、ナトリウム塩を用いることができる。
上記の式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容されるエステルは、上記の式（Ｉ）で表される化合物のカルボン酸部分がエステル化された化合物を意味している。薬理学的に許容されるエステルの種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。該エステルは生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得るものであることが好ましい。該エステルを構成する基（該エステルを−ＣＯＯＲで表した場合にＲで表される基）としては、例えば、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、フェノキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル基、シアノメチル、２−シアノエチルのようなシアノＣ１−Ｃ４アルキル基、メチルチオメチル、エチルチオメチルのようなＣ１−Ｃ４アルキルチオメチル基、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールチオメチル基、２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルＣ１−Ｃ４低級アルキル基、２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルＣ１−Ｃ４アルキル基、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのようなＣ１−Ｃ７脂肪族アシルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、ベンゾイルオキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基，（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよいフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基又はフタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのようなＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されてもよいフタリジル基などを挙げることができる。好適には、ピバロイルオキシメチル基、フタリジル基、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を用いることができ、さらに好適には（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を用いることができる。
上記の式（Ｉ）で表される化合物のエステルが薬理学的に許容される塩を形成する場合、薬理学的に許容される塩の種類は当業者に適宜選択可能であり、特に限定されることはない。例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のようなＣ１−Ｃ６脂肪酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などを挙げることができる。好適には、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、又は燐酸塩を用いることができ、特に好適には、塩酸塩を用いることができる。
成分（Ａ）として用いられるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として、好適には、上記式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるそのエステルを用いることができ、より好ましくは、上記式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容されるそのエステルを用いることができ、更により好適には、上記式（Ｉ）で表される化合物のピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステルを用いることができる。最も好ましくは、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートを用いることできる。
上記式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質としては、水和物又は溶媒和物を用いることもできる。上記式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容されるそのエステルを用いる場合には、該エステル化合物が１又は２以上の不斉炭素を有することがあるが、該不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、あるいは立体異性体の任意の混合物又はラセミ体などを成分（Ａ）として用いることもできる。
成分（Ｂ）として用いられる１，４−ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤は、分子内に１，４−ジヒドロピリジン部分構造又はそれと化学的に等価な部分構造を有することを特徴とするカルシウム拮抗剤である。１，４−ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤として種々の薬剤が提案されており、実際に臨床で使用されているので、当業者は本発明の効果を奏する適宜の薬剤を選択することが可能である。１，４−ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤として、例えば、アゼルニジピン、アムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、フェロジピン、又はニルバジピンなどを用いることができるが、これらに限定されることはない。なお、アゼルニジピンは特開昭６３−２５３０８２号公報（米国特許第４，７７２，５９６号明細書）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。また、アムロジピンは米国特許第４，５７２，９０９号明細書又は米国特許第４，８７９，３０３号明細書に記載の方法に従い容易に製造することができる。
１，４−ジヒドロピリジン系化合物の薬理学的に許容される塩の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。薬理学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよい。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；又はアンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のようなアミン塩などの塩基付加塩；あるいは弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のようなＣ１−Ｃ６脂肪酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
１，４−ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤としては、上記の化合物又は薬理学的に許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。また、１，４−ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤は、分子内に１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、該不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、あるいは立体異性体の任意の混合物又はラセミ体などを成分（Ｂ）として用いることもできる。成分（Ｂ）としては、（±）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル、（Ｒ）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル、アムロジピン・ベシレート、又はアムロジピン・マリエートが好ましい。
本発明の医薬は、本明細書の実施例に具体的に示すように、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）が相乗的に作用することにより血管新生内膜形成及び血管平滑筋細胞増殖を抑制し、その結果として血管リモデリングを抑制することができる。上記の作用に基づいて、本発明の医薬は、動脈硬化症の予防及び／又は治療のほか、冠動脈インターベンション後の再狭窄の予防に用いることもできる。
本発明の医薬では、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）をそれぞれ単独で用いた場合の有効用量の下限付近又はそれ以下の用量で組み合わせることによっても、優れた血管新生内膜形成抑制効果及び血管平滑筋細胞増殖抑制効果を達成できるという特徴がある。特に、それぞれの成分の単独投与では効果が認められない低用量での組み合わせが好ましい。
また、明細書の実施例に具体的に示すように、本発明の医薬では、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）が相乗的に作用することにより、より効果的に血圧を降下させることができる。上記の作用に基づいて、本発明の医薬は、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全、又は心肥大など］、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎、又は腎硬化症など）又は脳血管性疾患（脳梗塞又は脳出血など）の予防及び／又は治療、好ましくは治療に用いることができる。本発明の医薬では、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤が組み合わせて使用されることにより、それぞれ単独で投与された場合に比べて優れた効果を示す。
本発明の医薬としては、上記の成分（Ａ）及び（Ｂ）の両者を有効成分として含む医薬組成物（いわゆる「合剤」の形態である）として調製することもできる。例えば、両者の有効成分を混合して物理的に１個の単位投与形態として調製することができる。また、上記の成分（Ａ）及び（Ｂ）をそれぞれ別々の単位投与形態として調製しておき、それらの投与形態の組み合わせを含む医薬として提供することもできる。後者の医薬は、上記の成分（Ａ）及び（Ｂ）を同時に、又は時間を変えて投与するための医薬として用いることができる。
本明細書において、成分（Ａ）及び（Ｂ）を「同時に」投与するとは、両者の成分をほぼ同じ時間に投与することを意味しており、厳密に同時に投与する態様に限定して解釈してはならない。同時に投与するための投与形態は特に限定されず、例えば、一方の成分を経口投与し、他方の成分を非経口投与する形態なども包含されるが、両者の成分を単一の組成物として調製して投与することが好ましい。
本発明に於いて、成分（Ａ）及び（Ｂ）を「時間を置いて別々に」投与するとは、両者の成分を異なった時間に別々に投与することを意味している。時間をおいて別々に投与するための投与形態は特に限定されず、例えば、最初にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を投与し、次いで、所定の時間の経過後にカルシウム拮抗剤を投与する形態、あるいは最初にカルシウム拮抗剤を投与し、次いで、所定の時間の経過後にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を投与する形態などが包含されるが、これらの態様に限定されることはない。
本発明の医薬は、有効成分である上記成分（Ａ）及び（Ｂ）のほか、必要に応じて適宜の薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法に従い製造される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、若しくはシロップ剤等の経口投与に適した医薬、又は注射剤若しくは坐剤等の非経口投与に適した医薬として調製して投与することができる。本発明の医薬に含まれる成分（Ａ）及び（Ｂ）は、一般的には経口的に投与される薬剤であることから、本発明の医薬は、経口的に投与することが望ましい。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；あるいは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。
「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。
「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。
「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物のような、通常、希釈剤として用いられるものを挙げることができる。
有効成分であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤との投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により適宜選択し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には５００ｍｇ）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１ｍｇ（好適には０．０５ｍｇ）、上限１００ｍｇ（好適には５０ｍｇ）を、成人に対して１日当たり１ないし６回程度、症状に応じて同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。例えば、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との投与量比率は、重量比で１：１００００ないし１００００：１の範囲内、好適には１：１０００ないし１０００：１の範囲内であり、さらに好適には１：１００ないし１００：１の範囲内とすることができる。
本発明の医薬を動脈硬化の予防及び／又は治療のために用いる場合には、一般的には、投与後の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の血中濃度が、それぞれ単独での有効血中濃度の下限付近又はそれを下回る濃度となるように適宜調整することが望ましい。
本発明の医薬を高血圧の予防及び／又は治療のために用いる場合には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の容量は、本来的な用途である降圧剤としての通常の用量よりも低く設定することができ、カルシウム拮抗剤との併用による優れた効果により一般的には投与量を大幅に下げることができる。
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。実施例中、オルメサルタン・メドキソミルを単に「オルメサルタン」と呼ぶ。
例１：動脈硬化抑制作用
（Ａ）材料及び方法
（１）カフ血管損傷モデル
動物は１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。一部の実験においてはＡＴ１ａ受容体遺伝子欠損（ＡＴ１ａＫＯ）マウスを使用した。マウスの大腿動脈周囲にポリエチレンチューブをカフ状に留置し、炎症性血管傷害を誘発した。この傷害血管において、以下の項目について検討した。なお、血管リモデリング解析へのこのモデルの有用性に関してはすでに報告がある（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．，２，ｐｐ．１３−３０，２０００；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０４，ｐｐ．２７１６−２７２１，２００１；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０６，ｐｐ．８４７−８５３，２００２）。
（２）新生内膜形成とＤＮＡ合成
カフ留置１４日後の傷害血管のパラフィン切片を作成し、Ｅｌａｓｔｉｃａ ｖａｎ Ｇｉｅｓｏｎ染色を行い、新生内膜および中膜の断面積を画像解析ソフトにより計測した。血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成の定量化は、カフ留置７日目のマウスにＢｒｄＵを投与し、その細胞核への取り込み指数を算出した。
（３）野生型マウスにＡＴ１受容体ブロッカーであるオルメサルタンを浸透圧ミニポンプを用いて腹腔内に投与して上記（２）の測定を行い、オルメサルタンの用量依存性を検討した。野生型マウスに、カフ留置術時よりアゼルニジピンを経口投与したのち、上記（２）の測定を行い、アゼルニジピン効果の用量依存性について検討した。
（４）野生型マウスに、オルメサルタンとアゼルニジピンの両者を同時に投与して上記（２）の測定を行い、併用投与の効果を単独投与の場合を比較検討した。オルメサルタンとアゼルニジピンはそれぞれ単独投与でも有効な用量での検討と、相乗効果をより明らかに観察するため、単独投与では効果のない用量どおしでの併用効果を観察した。
（５）ラット培養血管平滑筋細胞を用い、アンジオテンシンＩＩ刺激によるＤＮＡ合成亢進（［３Ｈ｝チミジン取り込みにて測定）に及ぼすオルメサルタンとアゼルニジピンの併用効果を検討した。
（Ｂ）結果
（１）野生型マウスにカフ血管傷害を惹起させた場合において、血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成増加と増強新生内膜形成とが認められた。この変化は０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲でアゼルニジピン投与により血圧に影響することなく用量依存的に抑制された（第１図及び第２図）。また、オルメサルタンも血圧に影響を与えない用量である０．５〜３．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲で用量依存性の抑制作用を示した（第３図及び第４図）。野生型マウスに、アゼルニジピン０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとオルメサルタン０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（それぞれ単独では有意な効果を示さない用量である）を同時に投与すると、カフ傷害血管における血管平滑筋細胞のＤＮＡ合成増強及び新生内膜形成が有意に抑制された（第５図及び第６図）。この結果により、アゼルニジピンとオルメサルタンの併用により両者が相乗的に作用し、血管平滑筋細胞の増殖を抑制するとともに血管リモデリングを改善することがイン・ビボの実験で示された。
（２）上記の相乗作用をイン・ビトロの実験において検討した。第７図に示すように、ラット培養血管平滑筋細胞でのアンジオテンシンＩＩ刺激によるＤＮＡ合成亢進は、アゼルニジピン投与により用量依存的に抑制された。単独では効果の認められない低用量のアゼルニジピンと、単独では効果の認められない低用量のオルメサルタンとを併用すると、培養血管平滑筋細胞におけるＤＮＡ合成が有意に抑制された（第８図）。
例２：降圧作用
５６匹の２０週齢雄性ＳＨＲ［Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔ、ＳＰＦグレード、生産元：株式会社星野試験動物飼育所：高血圧自然発症ラット］に、血圧測定用テレメトリー送信機（ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０、ＤＡＴＡ ＳＣＩＥＮＣＥＳ．Ｉｎｃ．）の埋め込み手術を実施した。手術からの回復を待ち、２４週齢から血圧のモニターを開始し、いずれの動物にも、０．５％カルボキシメチルセルロースＮａ（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液（２ｍｌ／ｋｇ）を７日間連日（１日１回）経口ゾンデで経口投与した。０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液投与から５日及び６日目の測定値を基準に血圧が均一になるように７群（各群８匹）に動物を分け（群構成を表１に示す）、２５週齢から、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液（２ｍｌ／ｋｇ：コントロール群）もしくは被験物質を０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に縣濁した液（２ｍｌ／ｋｇ）を、１４日間連日（１日１回）経口投与し、血圧の推移を観察した。群６及び群７の血圧の変化を表２に示す（表中の数値は平均値±標準偏差を示す）。オルメサルタン・メドキソミルとアゼルニジピンの併用群で、優れた降圧作用が確認された。
例３：降圧作用
１２週齢の雄性アポリポプロテインＥ（ＡｐｏＥ）ノックアウトマウスを、コントロール群（０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液投与）、オルメサルタンメドキソミル（３ｍｇ／ｋｇ）投与群、アゼルニジピン（３ｍｇ／ｋｇ）投与群、オルメサルタンメドキソミル（３ｍｇ／ｋｇ）／アゼルニジピン（３ｍｇ／ｋｇ）併用群の４群（各群１５例）にわけ、２４週間薬物を経口投与した。またいずれの群にも、薬物投与開始時（１２週齢）から高脂肪食（０．１５％コレステロール、１５％無塩バター含有）を与えた。薬物投与２３週めの投薬２１−２４時間後に、ラット・マウス用無加温型非観血式血圧計（ＭＯＤＥＬ ＭＫ−２０００、室町機械株式会社）を用いて収縮期血圧を測定した。結果を表３に示す（表中の数値は平均値±標準誤差を示す）。
上記結果のように、オルメサルタンメドキソミル／アゼルニジピン併用群では、単独投与群ではみられないような顕著な降圧作用（ｐ＝０．００６３；ダネットの多重比較検定）が認められ、単独投与群に比べその効果は相乗的であった（ｐ＝０．００６５；２元配置分散分析）。
製剤例１
錠剤（合剤）
オルメサルタン・メドキソミル １０．０ｍｇ
アゼルニジピン １０．０ｍｇ
乳糖 ２７８．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ５０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠３５０ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて、糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
本発明の医薬は、動脈硬化及び高血圧症の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動脈硬化の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記の成分：
（Ａ）下記の式（Ｉ）：
で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；及び
（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含む医薬。
【請求項２】
血管平滑筋細胞の増殖抑制のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項３】
血管新生内膜形成の抑制のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項４】
血管リモデリングの抑制のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項５】
冠動脈インターベンション後の再狭窄の予防のための医薬であって、請求項の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項６】
高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含み、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を同時に又は時間を置いて別々に投与するための医薬。
【請求項７】
高血圧症の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項８】
心臓疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項９】
狭心症の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１０】
心筋梗塞の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１１】
不整脈の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１２】
突然死の予防のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１３】
心不全の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１４】
心肥大の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１５】
腎臓疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１６】
糖尿病性腎症の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１７】
糸球体腎炎の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１８】
腎硬化症の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１９】
脳血管性疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項２０】
脳梗塞の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項２１】
脳出血の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項２２】
成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の両者を有効成分として含む医薬組成物の形態の請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２３】
成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を同時に、又は成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を時間を変えて投与するための請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２４】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートである請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２５】
カルシウム拮抗剤が、アゼルニジピン、アムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、フェロジピン、及びニルバジピンからなる群から選ばれるカルシウム拮抗剤である請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２６】
カルシウム拮抗剤がアゼルニジピンである請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２７】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートであり、カルシウム拮抗剤がアゼルニジピンである、請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１】
動脈硬化の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記の成分：
（Ａ）下記の式（Ｉ）：
で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；及び
（Ｂ）１，４−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含む医薬。
【請求項２】
血管平滑筋細胞の増殖抑制のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項３】
血管新生内膜形成の抑制のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項４】
血管リモデリングの抑制のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項５】
冠動脈インターベンション後の再狭窄の予防のための医薬であって、請求項の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項６】
高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含み、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を同時に又は時間を置いて別々に投与するための医薬。
【請求項７】
高血圧症の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項８】
心臓疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項９】
狭心症の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１０】
心筋梗塞の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１１】
不整脈の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１２】
突然死の予防のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１３】
心不全の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１４】
心肥大の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１５】
腎臓疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１６】
糖尿病性腎症の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１７】
糸球体腎炎の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１８】
腎硬化症の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項１９】
脳血管性疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項２０】
脳梗塞の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項２１】
脳出血の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求の範囲第１項に記載の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を有効成分として含む医薬。
【請求項２２】
成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の両者を有効成分として含む医薬組成物の形態の請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２３】
成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を同時に、又は成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を時間を変えて投与するための請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２４】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートである請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２５】
カルシウム拮抗剤が、アゼルニジピン、アムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、フェロジピン、及びニルバジピンからなる群から選ばれるカルシウム拮抗剤である請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２６】
カルシウム拮抗剤がアゼルニジピンである請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２７】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートであり、カルシウム拮抗剤がアゼルニジピンである、請求の範囲第１項ないし第２１項のいずれか１項に記載の医薬。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６７００３
【国際公開日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【発行日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０４７５２（Ｐ２００５−５０４７５２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０００８６１
【国際出願日】平成１６年１月２９日（２００４．１．２９）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【発行日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０００８６１
【国際出願日】平成１６年１月２９日（２００４．１．２９）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
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