化合物
本発明は、化合物式I、それらの調製物、ならびに自己免疫障害、臓器移植片拒絶反応、活性化免疫系関連障害、およびリンパ球減少またはS1P受容体により調節される他の障害の治療のための医薬的に活性な免疫抑制剤としてのそれらの使用を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物
【化1】
またはその医薬上許容される塩[式中、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−CF3、アリール、−CN、−OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
Aは、(C1〜C20)アルキレン、(C2〜C20)アルケニレン、または(C2〜C20)アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
X1は、結合であるか、またはCH2、O、−CH2O−、S、−S(O)、−S(O)2、−C(O)−、−C(O)O−、またはNRxであり、ここで、Rxは、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R’およびR”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、C=Oまたは3、4、5、もしくは6員の環(O、NH、N−アルキル、SO、またはSO2から選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく;
R2は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
R3は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
【化2】
は、フェニルまたはピリジルであり;
【化3】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、O−アルキル、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【化4】
は、
【化5】
でないことを条件とし;
R4は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、−CO2−アルキル、アルキレン−CO2H、もしくはアルキレン−CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)R(ここで、Rは水素またはアルキルである)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−NH2、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
R5およびR6は、水素、アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、C(O)−アラルキル、−C(O)−Oアルキル、−C(O)−Oアリール、−C(O)−Oアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ(これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、CO2H、CO2アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択されるか;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、3、4、5、または6員の飽和または不飽和の環(O、S、NH、またはN−アルキルから選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており;
R7は、−OH、−O−アルキル、アルキレン−OH、−CO2H、アルキレン−CO2H、−C(O)O−アルキル、−アルキレン−CO2−アルキル、−C(O)O−アリール、−CH2=CHCO2H、−CH2=CHC(O)O−アルキル、−CH2=CHC(O)O−アリール、−OPO2Rp1Rp2、−OPO3Rp1Rp2、−CH2PO3Rp1Rp2、−OPO2(S)Rp1Rp2、および−C(Z’)(Z”)PO3RP1Rp2(これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい)からなる群から選択され;ここで、
Z’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
Z”は、Hまたはハロゲンであり;
Rp1およびRp2は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6−アルキル、アリール、または以下の基:
【化6】
の1個であり;
Yは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである]。
【請求項2】
R2が、1、2または3個のハロ基で置換されたアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2がトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
式IIの化合物
【化7】
またはその医薬上許容される塩[式中、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−CF3、−CN、−OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
Aは、(C1〜C20)アルキレン、(C2〜C20)アルケニレン、または(C2〜C20)アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
X1は、結合であるか、またはCH2、O、−CH2O−、S、−S(O)、−S(O)2、−C(O)−、−C(O)O−、もしくはNRxであり、ここでRxは、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R’およびR”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合する炭素と一緒になって、C=Oまたは3、4、5、もしくは6員の環(O、NH、N−アルキル、SO、またはSO2から選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく;
R3は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル、−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
【化8】
は、フェニルまたはピリジルであり;
【化9】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、O−アルキル、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【化10】
は、
【化11】
でないことを条件とし;
R4は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、−CO2−アルキル、アルキレン−CO2H、もしくはアルキレン−CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)R(ここで、Rは水素またはアルキルである)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−NH2、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
R5およびR6は、水素、アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−Oアルキル、−C(O)−Oアリール、−C(O)−Oアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ(これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、CO2H、CO2アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択されるか;または
R5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒になって、3、4、5、または6員の飽和もしくは不飽和の環(O、S、NH、またはN−アルキルから選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており;
R7は、−OH、−O−アルキル、−アルキレン−OH、−CO2H、−アルキレン−CO2H、−C(O)O−アルキル、−アルキレン−CO2−アルキル、−C(O)O−アリール、−CH2=CHCO2H、−CH2=CHC(O)O−アルキル、−CH2=CHC(O)O−アリール、−OPO2Rp1Rp2、−OPO3Rp1Rp2、−CH2PO3Rp1Rp2、−OPO2(S)Rp1Rp2、および−C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2(これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい)からなる群から選択され;ここで、
Z’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
Z”は、Hまたはハロゲンであり;
Rp1およびRp2は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6−アルキル、アリール、または以下の基:
【化12】
の1個であり;
Yは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである]。
【請求項5】
式IIIの化合物
【化13】
またはその医薬上許容される塩[式中、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−CF3、−CN、−OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
Aは、(C1〜C20)アルキレン、(C2〜C20)アルケニレン、または(C2〜C20)アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
X1は、結合であるか、またはCH2、O、−CH2O−、S、−S(O)、−S(O)2、−C(O)−、−C(O)O−、もしくはNRxであり、ここで、Rxは、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R’およびR”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、C=Oまたは3、4、5、もしくは6員の環(O、NH、N−アルキル、SO、またはSO2から選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく;
R3は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
【化14】
は、フェニルまたはピリジルであり;
【化15】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、O−アルキル、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【化16】
は、
【化17】
でないことを条件とし;
R4は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、−CO2−アルキル、アルキレン−CO2H、もしくはアルキレン−CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)R(ここで、Rは水素またはアルキルである)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−NH2、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
R5およびR6は、水素、アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、C(O)−アラルキル、−C(O)−Oアルキル、−C(O)−Oアリール、−C(O)−Oアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ(これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、CO2H、CO2アルキル、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択されるか;または
R5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒になって、3、4、5、または6員の飽和または不飽和の環(O、S、NH、またはN−アルキルから選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており;
R8は、水素、アルキルまたはアリールであり;
nは、0、1、または2である]。
【請求項6】
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)プロパン−1,3−ジオール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−フェニルブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(ノニルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(デシルオキシ)−3(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(6−フェニルヘキシルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(5−(4−フルオロフェニル)ペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(5−(3−フルオロフェニル)ペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−((4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(7−フェニルヘプチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェネトキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェネトキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェネトキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(ベンジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−フェネトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(3−フェニルプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(ベンゾフラン−2−イルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブトキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブトキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(2S)−2−アミノ−2−(5−(4−(3,7−ジメチルオクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−プロピルフェネトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−ブチルフェネトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−エチルフェネトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(7,7,8,8,8−ペンタフルオロオクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−(2−フルオロフェニル)ブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−(3−フルオロフェニル)ブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−(4−フルオロフェニル)ブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(6−(2−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(6−(3−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(6−(4−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(5−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ペンチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキシルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキシルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルチオ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(3−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−1−オール;
(R)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(3−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−5−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(6−フェニルヘキシルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
からなる群から選択される化合物ならびにその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、およびホスフェート前駆体類似体。
【請求項7】
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)プロパン−1−オールである化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項8】
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)プロピル二水素ホスフェートである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項9】
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オールである化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項10】
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピル二水素ホスフェートである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項11】
治療物質としての使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項12】
スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項13】
多発性硬化症の治療における使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項14】
スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための薬剤の製造における使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項15】
多発性硬化症の治療のための薬剤の製造における使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項16】
スフィンゴシン1−ホスフェート関連障害を治療する方法であって、スフィンゴシン1−ホスフェート関連障害が治療されるように、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の治療有効量を対象に投与する工程を含む方法。
【請求項17】
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体を含む医薬組成物。
【請求項18】
請求項17に記載の医薬組成物の調製のための方法。
【請求項19】
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の調製のための方法。
【請求項1】
式Iの化合物
【化1】
またはその医薬上許容される塩[式中、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−CF3、アリール、−CN、−OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
Aは、(C1〜C20)アルキレン、(C2〜C20)アルケニレン、または(C2〜C20)アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
X1は、結合であるか、またはCH2、O、−CH2O−、S、−S(O)、−S(O)2、−C(O)−、−C(O)O−、またはNRxであり、ここで、Rxは、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R’およびR”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、C=Oまたは3、4、5、もしくは6員の環(O、NH、N−アルキル、SO、またはSO2から選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく;
R2は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
R3は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
【化2】
は、フェニルまたはピリジルであり;
【化3】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、O−アルキル、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【化4】
は、
【化5】
でないことを条件とし;
R4は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、−CO2−アルキル、アルキレン−CO2H、もしくはアルキレン−CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)R(ここで、Rは水素またはアルキルである)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−NH2、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
R5およびR6は、水素、アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、C(O)−アラルキル、−C(O)−Oアルキル、−C(O)−Oアリール、−C(O)−Oアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ(これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、CO2H、CO2アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択されるか;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、3、4、5、または6員の飽和または不飽和の環(O、S、NH、またはN−アルキルから選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており;
R7は、−OH、−O−アルキル、アルキレン−OH、−CO2H、アルキレン−CO2H、−C(O)O−アルキル、−アルキレン−CO2−アルキル、−C(O)O−アリール、−CH2=CHCO2H、−CH2=CHC(O)O−アルキル、−CH2=CHC(O)O−アリール、−OPO2Rp1Rp2、−OPO3Rp1Rp2、−CH2PO3Rp1Rp2、−OPO2(S)Rp1Rp2、および−C(Z’)(Z”)PO3RP1Rp2(これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい)からなる群から選択され;ここで、
Z’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
Z”は、Hまたはハロゲンであり;
Rp1およびRp2は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6−アルキル、アリール、または以下の基:
【化6】
の1個であり;
Yは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである]。
【請求項2】
R2が、1、2または3個のハロ基で置換されたアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2がトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
式IIの化合物
【化7】
またはその医薬上許容される塩[式中、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−CF3、−CN、−OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
Aは、(C1〜C20)アルキレン、(C2〜C20)アルケニレン、または(C2〜C20)アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
X1は、結合であるか、またはCH2、O、−CH2O−、S、−S(O)、−S(O)2、−C(O)−、−C(O)O−、もしくはNRxであり、ここでRxは、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R’およびR”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合する炭素と一緒になって、C=Oまたは3、4、5、もしくは6員の環(O、NH、N−アルキル、SO、またはSO2から選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく;
R3は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル、−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
【化8】
は、フェニルまたはピリジルであり;
【化9】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、O−アルキル、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【化10】
は、
【化11】
でないことを条件とし;
R4は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、−CO2−アルキル、アルキレン−CO2H、もしくはアルキレン−CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)R(ここで、Rは水素またはアルキルである)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−NH2、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
R5およびR6は、水素、アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−Oアルキル、−C(O)−Oアリール、−C(O)−Oアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ(これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、CO2H、CO2アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択されるか;または
R5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒になって、3、4、5、または6員の飽和もしくは不飽和の環(O、S、NH、またはN−アルキルから選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており;
R7は、−OH、−O−アルキル、−アルキレン−OH、−CO2H、−アルキレン−CO2H、−C(O)O−アルキル、−アルキレン−CO2−アルキル、−C(O)O−アリール、−CH2=CHCO2H、−CH2=CHC(O)O−アルキル、−CH2=CHC(O)O−アリール、−OPO2Rp1Rp2、−OPO3Rp1Rp2、−CH2PO3Rp1Rp2、−OPO2(S)Rp1Rp2、および−C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2(これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい)からなる群から選択され;ここで、
Z’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
Z”は、Hまたはハロゲンであり;
Rp1およびRp2は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6−アルキル、アリール、または以下の基:
【化12】
の1個であり;
Yは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである]。
【請求項5】
式IIIの化合物
【化13】
またはその医薬上許容される塩[式中、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−CF3、−CN、−OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
Aは、(C1〜C20)アルキレン、(C2〜C20)アルケニレン、または(C2〜C20)アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
X1は、結合であるか、またはCH2、O、−CH2O−、S、−S(O)、−S(O)2、−C(O)−、−C(O)O−、もしくはNRxであり、ここで、Rxは、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R’およびR”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、C=Oまたは3、4、5、もしくは6員の環(O、NH、N−アルキル、SO、またはSO2から選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく;
R3は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−S−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−CO2H、アルキレン−CO2アルキル、アルキルSO2、アルキレンスルホニル、アルキレン−CO−アミノ、アルキレン−CO−アルキルアミノ、アルキレン−CO−ジアルキルアミノ、アルキレン−NH−CO2H、アルキレン−NH−CO2アルキル−CO2アルキル、−OH、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−CONH2、−CO−アルキルアミノ、−CO−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、OH、または−O−アルキルから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
【化14】
は、フェニルまたはピリジルであり;
【化15】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、O−アルキル、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく、但し、
【化16】
は、
【化17】
でないことを条件とし;
R4は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、−CO2−アルキル、アルキレン−CO2H、もしくはアルキレン−CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)R(ここで、Rは水素またはアルキルである)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−NH2、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でOH、CO2H、CO2アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−O−アルキル、アルキレン−O−アルキル、アルキレン−OH、またはアルキレン−CO2Hから選択される1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
R5およびR6は、水素、アルキル、アルキレン−OH、アリール、アルキレン−O−アルキル、−CO2H、CO2−アルキル、アルキレン−OC(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、C(O)−アラルキル、−C(O)−Oアルキル、−C(O)−Oアリール、−C(O)−Oアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ(これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、CO2H、CO2アルキル、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択されるか;または
R5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒になって、3、4、5、または6員の飽和または不飽和の環(O、S、NH、またはN−アルキルから選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており;
R8は、水素、アルキルまたはアリールであり;
nは、0、1、または2である]。
【請求項6】
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)プロパン−1,3−ジオール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−フェニルブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(ノニルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(デシルオキシ)−3(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(6−フェニルヘキシルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(5−(4−フルオロフェニル)ペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(5−(3−フルオロフェニル)ペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−((4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(7−フェニルヘプチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェネトキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェネトキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェネトキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(ベンジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−フェネトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(3−フェニルプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(ベンゾフラン−2−イルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブトキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブトキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(2S)−2−アミノ−2−(5−(4−(3,7−ジメチルオクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−プロピルフェネトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−ブチルフェネトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−エチルフェネトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(7,7,8,8,8−ペンタフルオロオクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−(2−フルオロフェニル)ブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−(3−フルオロフェニル)ブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(4−(4−フルオロフェニル)ブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(6−(2−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(6−(3−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(6−(4−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(5−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ペンチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキシルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキシルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルチオ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(3−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−1−オール;
(R)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(3−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−5−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−(6−フェニルヘキシルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
(S)−2−アミノ−2−(5−(3−(トリフルオロメチル)−4−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)プロパン−1−オール;
からなる群から選択される化合物ならびにその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、およびホスフェート前駆体類似体。
【請求項7】
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)プロパン−1−オールである化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項8】
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)プロピル二水素ホスフェートである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項9】
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−オールである化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項10】
(S)−2−アミノ−2−(5−(4−オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピル二水素ホスフェートである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項11】
治療物質としての使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項12】
スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項13】
多発性硬化症の治療における使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項14】
スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための薬剤の製造における使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項15】
多発性硬化症の治療のための薬剤の製造における使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項16】
スフィンゴシン1−ホスフェート関連障害を治療する方法であって、スフィンゴシン1−ホスフェート関連障害が治療されるように、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の治療有効量を対象に投与する工程を含む方法。
【請求項17】
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体を含む医薬組成物。
【請求項18】
請求項17に記載の医薬組成物の調製のための方法。
【請求項19】
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の調製のための方法。
【公表番号】特表2009−545599(P2009−545599A)
【公表日】平成21年12月24日(2009.12.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−522874(P2009−522874)
【出願日】平成19年8月1日(2007.8.1)
【国際出願番号】PCT/US2007/017282
【国際公開番号】WO2008/016692
【国際公開日】平成20年2月7日(2008.2.7)
【出願人】(399043691)プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (14)
【氏名又は名称原語表記】PRAECIS PHARMACEUTICALS,INC.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年12月24日(2009.12.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年8月1日(2007.8.1)
【国際出願番号】PCT/US2007/017282
【国際公開番号】WO2008/016692
【国際公開日】平成20年2月7日(2008.2.7)
【出願人】(399043691)プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (14)
【氏名又は名称原語表記】PRAECIS PHARMACEUTICALS,INC.
【Fターム(参考)】
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