化合物
経口受入可能な組成物、例えば食料品、飲料、歯磨剤または医薬品などのフレーバーを調節する方法であって、少なくとも１種の式I、
式中、
Ｘは、ＣＨＯＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２−ＣＯおよびＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）から選択され、Ｙは、Ｃ１−Ｃ７直鎖および分枝鎖アルキルならびにＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、Ｚは、ＣＨ３および式ＩＩ、
式中、波状の結合はＺ〜Ｘに結合している結合を示し、およびＲ１およびＲ２は、以下の選択肢（ｉ）両方が水素元素；（ｉｉ）独立してＯＨおよびＯＣＨ３；および
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２が、フェニル環との結合と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される環を形成する；から選択され、ただし、ＺがＣＨ３のとき、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、で表される化合物をフレーバーを調節する割合で添加することを含む、前記方法。
式中、
Ｘは、ＣＨＯＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２−ＣＯおよびＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）から選択され、Ｙは、Ｃ１−Ｃ７直鎖および分枝鎖アルキルならびにＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、Ｚは、ＣＨ３および式ＩＩ、
式中、波状の結合はＺ〜Ｘに結合している結合を示し、およびＲ１およびＲ２は、以下の選択肢（ｉ）両方が水素元素；（ｉｉ）独立してＯＨおよびＯＣＨ３；および
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２が、フェニル環との結合と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される環を形成する；から選択され、ただし、ＺがＣＨ３のとき、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、で表される化合物をフレーバーを調節する割合で添加することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、フレーバー調節（flavor modulation)およびこれを達成する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口受入可能な組成物、例えば食料品、飲料、医薬品、マウスウォッシュなどにおいて、フレーバーを付与または調節する食用物質の添加によるフレーバーの調節は、このような組成物の製造において重要な要素になっている。本明細書において、「調節（modulation)」の使用は、フレーバーを付与することおよびフレーバーを調節することに及ぶ。
【０００３】
新しいフレーバーは、絶えず求められている。また、既存するフレーバーの調節に関心が集まっている。これは、極めて重要になっており、特に健康食品における、塩、旨味および砂糖の味の強化である。一般的に、これは物質、典型的には塩、グルタミン酸ナトリウム（monosodium glutamate; ＭＳＧ）または砂糖が、実際よりも多く存在するような印象を与えることを伴う。したがって、元の材料の量を減らすことができ、結果として重要な健康と栄養の利点を与える。このような場合において、一般的に添加される食用物質の量は極めて少ないため、味わうことはできない。この作用の性質は完全には解明されていない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明において、経口受入可能な製品のフレーバーに対して、そのような調節効果を有することができる特定の物質のクラスを見出した。したがって、経口受入可能な製品のフレーバーを調節する方法を提供し、これは少なくとも１種の式I
【化１】
式中、
Ｘは、ＣＨＯＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２−ＣＯおよびＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ７直鎖および分枝鎖アルキルならびにＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｚは、ＣＨ３および式ＩＩ
【化２】
式中、波状の結合はＺからＸに結合している結合を示し、
Ｒ１およびＲ２は、以下の選択肢
（ｉ）両方が水素元素；
（ｉｉ）独立してＯＨおよびＯＣＨ３；および
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２が、フェニル環との結合と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される環を形成する；
で表される部分から選択され、
ただし、ＺがＣＨ３のとき、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、で表される化合物のフレーバーを調節する割合で添加することを含む。
【０００５】
上述した化合物のいくつかは新規のものである。したがって、上記の式Ｉで表され、
式中、
Ｘは、ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
Ｙは、ｎ−ヘプチル、ヘプタン−４−イルおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｚは、式ＩＩの部分であり、式中Ｒ１およびＲ２は以下の１つから選択される：
（ａ）Ｒ１がＯＨであり、かつＲ２がＯＣＨ３である；
（ｂ）Ｒ１がＯＣＨ３であり、かつＲ２がＯＨである；
（ｃ）Ｒ１およびＲ２が、フェニル環との結合と一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される環を形成している、
化合物を提供する。
【０００６】
特定の具体例は、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアセトアミド、
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−プロパノイルアミドである。
【０００７】
化合物は当業者に既知のいくつかの方法で調製することができる。典型的な方法の１つは、カップリング剤、典型的な例はカリボジイミドの存在下、遊離酸と対応するアミンとの反応を伴う。別の方法は、塩基性触媒の存在下、エステルと所望のアミンとの反応を伴う。塩基性触媒は、そのアミン自体であってもよい。反応は有機溶媒の有無にかかわらず行うことができる。カップリング剤を用いる場合は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたはクロロホルムが好ましかった。α−ケトカルボン酸エステルを使用する場合は、溶媒の有無にかかわらず反応を行うことができ、特にエタノールが適している。
【０００８】
反応温度は、化合物の反応性に依存するが、室温から１２０℃の間である。
選択した条件下で、他の反応をしてしまう官能基を保護することが必要とされることがある。また、アミド結合が形成された後に、変換が必要とされる可能性がある。当業者は、このような保護が必要な場合を容易に認識できる。
【０００９】
化合物は、従来の手法によって経口受入可能な組成物に組み込まれてもよい。用語「経口受入可能な組成物」には、楽しみ、栄養や薬用の理由のため、何らかの理由で摂取または吐き出すために、口に入れる全ての組成物が含まれる。これらは、限定されるものではないが、食料品、飲料、医薬品、マウスウォッシュを含むデンタクルケア製品を含む。
【００１０】
食品は、穀物製品、米製品、パスタ製品、ラビオリ、タピオカ製品、サゴ製品、パン類製品（baker’s products）、ビスケット製品、ペストリー製品、パン製品（bread products）、菓子製品、デザート製品、ガム、チューインガム、チョコレート、氷、蜂蜜製品、糖蜜製品、酵母製品、塩およびスパイス製品、セイボリー製品、マスタード製品、ビネガー製品、ソース類（調味料）、加工食品、調理した果物および野菜製品、肉および肉製品、肉類似物／代替物、ゼリー、ジャム、フルーツソース、卵製品、牛乳および乳製品、チーズ製品、バターおよびバター代用製品、牛乳の代用製品、大豆製品、食用油および脂肪製品、医薬、食品エキス、植物エキス、肉エキス、調味料、栄養補助食品、ゼラチン、錠剤、トローチ、ドロップ、乳剤、エリキシル、シロップ、およびそれらの組み合わせを含む。
【００１１】
他の特定の組成物は、調味料およびソース（冷、温、インスタント、プリザーブド(preserved)、サテー、トマト、バーベキューソース、ケチャップ、マヨネーズおよび類似物、ベシャメル）、グレービー、チャツネ、サラダドレッシング（長期保存、冷蔵）、バターミックス、ビネガー、ピザ、インスタントヌードル、フライドポテト、クルトン、塩味スナック（ポテトチップ、クリスプ(crisps)、ナッツ、トルティーヤ−トスターダ、プレッツェル、チーズスナック、コーンスナック、ポテトスナック、即食べられる(ready to eat)ポップコーン、電子レンジポップコーン、キャラメルコーン、ポークラインズ(pork rinds)、ナッツ）、クラッカー（Saltines、「リッツ（Ritz）」タイプ）、「サンドイッチタイプ」クラッカースナック、朝食用シリアル、チーズおよびチーズ類似物を含むチーズ製品（減ナトリウムチーズ、殺菌プロセスチーズ（食品、スナック＆スプレッド）、セイボリースプレッド、コールドパックチーズ製品、チーズソース製品）、肉、アスピック、燻製肉（ハム、ベーコン）、昼食／朝食肉（ホットドッグ、コールドカット、ソーセージ）、大豆ベース製品、トマト製品、ポテト製品、乾燥スパイスまたは調味組成物、ペースト、マリネを含む液体スパイスまたは調味組成物、スープタイプ／食品代替飲料(meal-alternative beverages)、およびトマトジュース、にんじんジュース、ミックスベジタブルジュースおよび他の野菜ジュースを含む野菜ジュースを含む。
【００１２】
飲料は、液体で利用可能なまたは消費のために溶解状(dissolvable form)である、任意の液体を含み、ジュース、フルーツジュース、野菜ジュース、茶、茶ベース飲料、コーヒー、コーヒーベース飲料、ソフトドリンク、炭酸飲料、発酵および蒸留アルコール飲料、例えばビール、ラガー、スタウト、ワイン、および「アルコポップス（alcopops）」などのフレーバーアルコール飲料を含む。
【００１３】
加工食品はマーガリン、ピーナッツバター、スープ（吸い物(clear)、缶、クリーム、インスタント、UHT）、缶ジュース、缶野菜ジュース、缶トマトジュース、缶フルーツジュース、缶ジュース飲料、缶詰野菜、パスタソース、冷凍アントレ、冷凍ディナー、冷凍ハンドヘルドアントレ、ドライパッケージディナー（マカロニ＆チーズ、ドライディナー−肉追加(dry dinners-add meat)、ドライサラダ／サイドディッシュミックス、ドライディナー−肉付属(dry dinners-with meat)を含む。スープは濃縮湿潤物(condensed wet)、即席、ラーメン、乾燥およびブイヨンを含む、様々な形態であってよく、ならびに加工および調理済み低ナトリウム食品であってもよい。
【００１４】
したがって、また製品基材(product base)および上記定義したとおりの式Iで表される化合物を含む、経口受入可能な製品を提供する。「製品基材」は、対象としている特定の経口受入可能な製品の標準的な全ての成分の全体を意味し、当該分野で認識される量で用いられる。式Iで表される１種以上の化合物が用いられ、そして単数形の「化合物（a compound）」の使用は、組成物をかかる化合物の１種に限定しないことが理解され得る。
【００１５】
用いる濃度は、特定の組成および所望される調節の性質に依存し得る。当業者は容易にあらゆる場合に適切な濃度を決定することができるが、限定しない、一般的な指標として、濃度は０．１〜１００ｐｐｍの間にある。香味料(flavourant)としての使用の場合において、典型的な濃度は５〜１００ｐｐｍの間になり得るのに対し、フレーバー調節のための典型的な濃度は、０．１〜１０ｐｐｍの間になり得る。
【００１６】
したがって、
（ａ）上記定義したとおりの式Iで表される化合物０．１〜１００ｐｐｍの添加を含む、経口受入可能な製品のフレーバー付け方法；および
（ｂ）上記定義したとおりの式Iで表される化合物０．１〜１０ｐｐｍの添加を含む、経口受入可能な製品のフレーバーを調節するための方法もまた提供する。
【００１７】
ここで、方法を以下の例を参照してさらに記載するが、これは特定の態様を例示するものであって、何ら限定することを意図するものではない。
【００１８】
例１
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミドの調製
【化３】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）に、フェニルグリオキシル酸（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を撹拌し、冷却（０℃）した溶液に、ＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド）（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１−ヒドキシベンゾトリアゾール）（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を−５℃に冷却し、その後エタノールアミン（２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を、０℃以下の反応温度で滴加した。添加したら、得られた懸濁液を０℃以下の反応温度で１時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。反応混合物を１％塩酸水溶液（３０ｍｌ）に注いだ。ＤＣＭ相を水で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、黄色油状物として標記化合物（０．５ｇ、収率１９．５％）を得た。
【００１９】
【化４】
【００２０】
例２
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアセトアミドの調製
【化５】
エタノール（４０ｍｌ））に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキソ酢酸エチルエステル（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ））を撹拌した溶液に、エタノールアミン（３．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を２時間加熱還流した。その後、エタノールを留去し、１２０℃で１時間撹拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ５０ｍｌおよびＨＣｌ水溶液１００ｍｌを添加し、３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）で二回洗浄し、蒸発させ、暗色の粘着生成物を得た。生成物をさらにペンタン／酢酸エチルで結晶化させた。標記化合物の赤色結晶（０．９ｇ、収率３４．５％）が得られた。
【００２１】
【化６】
【００２２】
例３
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソアセトアミドの調製
【化７】
エタノール（４０ｍｌ））に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキソ酢酸エチルエステル（２ｇ、９ｍｍｏｌ））を撹拌した溶液に、４−ヘプチルアミン（２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を４時間加熱還流した。その後、エタノールを留去し、１１０℃で２時間撹拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ５０ｍｌおよびＨＣｌ水溶液１００ｍｌを添加し、３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で二回抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）で二回洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（２：３）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、赤色結晶として標記化合物（０．５ｇ、収率２９％）を得た。
【００２３】
【化８】
【００２４】
例４
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミドの調製
【化９】
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソアセトアミドの調製について記載したものと同様の手段によって、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステルと４−ヘプチルアミンとから、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミドを調製した。標記化合物（０．７ｇ、収率３４％）の白色結晶が得られた。
【００２５】
【化１０】
【００２６】
例５
Ｎ−ヘプチル−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミドの調製
【化１１】
クロロホルム（５０ｍｌ）にＮ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（０．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、酸化マンガン６０％（４．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を２４時間室温で撹拌し、ろ過し、酸化マンガンの残渣を除去するために遠心分離した。濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（２：３）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、淡黄色結晶として標記化合物（０．１５ｇ、収率３０％）を得た。
【００２７】
【化１２】
【００２８】
例６
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソプロパンアミドの調製
【化１３】
エタノールアミン（１６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、撹拌したピルビン酸エチル（８ｇ、６９ｍｍｏｌ）に２２〜４８℃の温度で、滴加した。その後、混合物を１２０℃に加熱し、この温度で３時間攪拌した。反応中に、形成されたエタノールおよび水を蒸留によって除去した。反応混合物を室温まで冷却し、水４０ｍｌ中に注いだ。混合物をｐＨ＜１に酸性化し、室温で３０分間攪拌した。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで数回抽出した。酢酸エチル相を蒸発乾固させた。残りの残油はヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油（１ｇ、収率９％）を得た。
【００２９】
【化１４】
【００３０】
例７
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの調製
【化１５】
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に、４−ヒドロキシ−３−メトキシマンデル酸（５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（５．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。得られた白色懸濁液を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過した。水（２０ｍｌ）に４−ヘプチルアミンを撹拌した溶液に濾液を注ぎ、重炭酸ナトリウム（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃に加熱し、１．５時間この温度で攪拌した。冷却した溶液をｐＨ＜２に塩酸５％水溶液を使用して酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化によって精製し、白色結晶として標記生成物（５．５ｇ、収率７３．６％）を得た。
【００３１】
【化１６】
【００３２】
例８
Ｎ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの調製
【化１７】
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの調製について記載したものと同様の手段によって、４−ヒドロキシ−３−メトキシマンデル酸とＮ−ヘプチルアミンとから、Ｎ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドを調製した。標記化合物の白色結晶（６．７ｇ、収率８９％）が得られた。
【００３３】
【化１８】
【００３４】
例９
Ｎ−ヘプチル−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド
【化１９】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のフェニルピルビン酸（２．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却した。その後、ＥＤＣｌ（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を順に添加した。得られた溶液を−５℃に冷却し、その後ヘプチルアミン（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を０℃以下の温度で滴加した。添加したら、氷浴を外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１％塩酸水溶液（３０ｍｌ）に注いだ。ＤＣＭ相を水で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、標記化合物（０．８ｇ、収率２４％）を生成した。
【００３５】
【化２０】
【００３６】
例１０
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド
【化２１】
１，４−ジオキサン（５０）中のフェニルピルビン酸（２ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．５ｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のＤＣＣ（２．８ｇ）の溶液を室温で添加した。得られた黄色の懸濁液を１８時間室温で攪拌した。その後、反応混合物を濾過した。濾液を水中の４−ヘプチルアミンの溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、その後、ＮａＨＣＯ３（１．２ｇ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で２，５時間撹拌し、その後室温に冷却し、塩酸５％水溶液を用いてｐＨ＜２にした。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、その後有機層をブライン（５０ｍｌ）で二回洗浄分離し、減圧下で蒸発させ濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンに溶解し、一晩冷蔵庫に置いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、黄色固体として標記化合物（０．５ｇ、収率１６％）を生成した。
【００３７】
【化２２】
【００３８】
例１１
化合物の試験
例１１Ａ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌ溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌおよび１０ｐｐｍ例１化合物の溶液
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味
溶液Ｂ：より塩味、唾液がでる（salivating)
【００３９】
例１１Ｂ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌ溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌおよび１０ｐｐｍ例５化合物の溶液。
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味
溶液Ｂ：より塩味、唾液がでる、後を引く(lingering)
【００４０】
例１１Ｃ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌおよび０．０３％ＭＳＧの溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌおよび０．０３％ＭＳＧならびに１０ｐｐｍ例６化合物の溶液。
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味、旨味
溶液Ｂ：より塩味、増した旨味
【００４１】
例１１Ｄ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌおよび０．０３％ＭＳＧの溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌ、０．０３％ＭＳＧおよび１０ｐｐｍの例９で調製したＮ−ヘプチル−２−オキソ−３−フェニルプロピオンアミドの溶液。
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味、旨味
溶液Ｂ：より塩味、より強い旨味、よりブイヨン様
【００４２】
例１１Ｅ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌおよび０．０３％ＭＳＧの溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌ、０．０３％ＭＳＧおよび１ｐｐｍの例１０で調製したＮ−（４−ヘプチル）−２−オキソ−３−フェニルプロピオンアミドの溶液。
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味、旨味
溶液Ｂ：より塩味、より強い旨味、よりブイヨン様、わずかにヒリヒリする(tingling)味
【００４３】
例１１Ｆ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌおよび０．０３％ＭＳＧの溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌ、０．０３％ＭＳＧおよび１ｐｐｍの例８で調製したＮ−ヘプチル ３−メトキシ−４−ヒドロキシ−マンデル酸の溶液。
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味、旨味
溶液Ｂ：より塩味、増した旨味、わずかに刺激(pungent)。
【００４４】
例１２
トマトスープにおける使用
トマトスープミックスを、塩化ナトリウム９．４ｇ、モノグルタミン酸ナトリウム１ｇ、リボヌクレオチド（例、酵母）０．０８ｇ、トマトパウダー３２ｇ（例、Spreda）、グルコース２５．１ｇ、澱粉２１ｇ（Ultrasperse 5、例National Starch）、ヤシ脂肪粉末５ｇ、酵母パウダー３ｇ、オニオンパウダー１ｇ、ニンジンパウダー０．１５ｇ、挽いた白胡椒（ground white pepper）０．０５ｇ、セロリエキス粉末０．３ｇ、挽いた月桂樹の葉の粉末(ground laurel leaf powder）０．０５ｇ、およびショ糖１．８５グラムから調製した。よく混合した原料２５ｇを、沸騰水２５０ｇに加え、完全に溶解するまで攪拌した。
【００４５】
対照スープと１０ｐｐｍの例２で調製したＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−オキソアセトアミドを含有する同様のスープのバッチとを比較した。小数グループのフレーバリスト(flavourist)（男性２人、女性２人）がスープを試験し、試験スープの方がベーススープよりも旨味が増し、より後を引き、より複雑であることに同意した。
【００４６】
例１３
ポテトチップスにおける使用
プレーンなポテトチップスを調製した。
一部を１．２％塩化ナトリウムでフレーバー付けした（サンプルＡ）
一部を１．２％塩化ナトリウムおよび０．３％ＭＳＧでフレーバー付けした（サンプルＢ）
一部を１．２％塩化ナトリウムおよび２．５ｐｐｍの例３で調製したＮ−（４−ヘプチル）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−オキソ−アセトアミドでフレーバー付けした（サンプルＣ）
【００４７】
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
パネルは、サンプルＣが他の２つのサンプルよりも好ましいことに同意した。サンプルＡは塩味、サンプルＢは塩味および旨味、ならびにサンプルＣは塩味、旨味、長く残る、セイボリー、ブイヨンと表現した。サンプルＣでは、わずかな苦味のオフノート（off-note)が認められた。
【００４８】
例１４
トマトケチャップにおける使用
トマトケチャップを、１９％のトマトペースト（２８〜３０％乾燥重量）、８％のビネガー（１５％）、３％の塩化ナトリウム、２０％の砂糖および５０％の水から調製した。
バッチの半分に、２ｐｐｍのＮ−（４−ヘプチル）２−（４−ヒドロキシ−３−メチキソフェノール）−２−オキソアセトアミド（例５）を添加した。
小数グループのフレーバリスト（男性２人、女性２人）がケチャップを試験し、試験ケチャップの方がベースケチャップと比較して、明らかに、旨味が増し、より甘く、より熟成した(full)／複雑な味あることに同意した。
【００４９】
例１５
トマトケチャップにおけるさらなる使用
トマトケチャップを、例１２に記載のとおり調製した。バッチの半分に、２０ｐｐｍの例７で調製したＮ−（４−ヘプチル）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−マンデル酸アミドを添加した。
小数グループのフレーバリスト（男性２人、女性２人）がケチャップを試験し、試験ケチャップの方がベースケチャップと比較して、旨味が増し、よりブイヨン様であり、より熟成した／複雑な味であることに同意した。
【技術分野】
【０００１】
本開示は、フレーバー調節（flavor modulation)およびこれを達成する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口受入可能な組成物、例えば食料品、飲料、医薬品、マウスウォッシュなどにおいて、フレーバーを付与または調節する食用物質の添加によるフレーバーの調節は、このような組成物の製造において重要な要素になっている。本明細書において、「調節（modulation)」の使用は、フレーバーを付与することおよびフレーバーを調節することに及ぶ。
【０００３】
新しいフレーバーは、絶えず求められている。また、既存するフレーバーの調節に関心が集まっている。これは、極めて重要になっており、特に健康食品における、塩、旨味および砂糖の味の強化である。一般的に、これは物質、典型的には塩、グルタミン酸ナトリウム（monosodium glutamate; ＭＳＧ）または砂糖が、実際よりも多く存在するような印象を与えることを伴う。したがって、元の材料の量を減らすことができ、結果として重要な健康と栄養の利点を与える。このような場合において、一般的に添加される食用物質の量は極めて少ないため、味わうことはできない。この作用の性質は完全には解明されていない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明において、経口受入可能な製品のフレーバーに対して、そのような調節効果を有することができる特定の物質のクラスを見出した。したがって、経口受入可能な製品のフレーバーを調節する方法を提供し、これは少なくとも１種の式I
【化１】
式中、
Ｘは、ＣＨＯＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２−ＣＯおよびＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ７直鎖および分枝鎖アルキルならびにＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｚは、ＣＨ３および式ＩＩ
【化２】
式中、波状の結合はＺからＸに結合している結合を示し、
Ｒ１およびＲ２は、以下の選択肢
（ｉ）両方が水素元素；
（ｉｉ）独立してＯＨおよびＯＣＨ３；および
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２が、フェニル環との結合と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される環を形成する；
で表される部分から選択され、
ただし、ＺがＣＨ３のとき、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、で表される化合物のフレーバーを調節する割合で添加することを含む。
【０００５】
上述した化合物のいくつかは新規のものである。したがって、上記の式Ｉで表され、
式中、
Ｘは、ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
Ｙは、ｎ−ヘプチル、ヘプタン−４−イルおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｚは、式ＩＩの部分であり、式中Ｒ１およびＲ２は以下の１つから選択される：
（ａ）Ｒ１がＯＨであり、かつＲ２がＯＣＨ３である；
（ｂ）Ｒ１がＯＣＨ３であり、かつＲ２がＯＨである；
（ｃ）Ｒ１およびＲ２が、フェニル環との結合と一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される環を形成している、
化合物を提供する。
【０００６】
特定の具体例は、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアセトアミド、
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−プロパノイルアミドである。
【０００７】
化合物は当業者に既知のいくつかの方法で調製することができる。典型的な方法の１つは、カップリング剤、典型的な例はカリボジイミドの存在下、遊離酸と対応するアミンとの反応を伴う。別の方法は、塩基性触媒の存在下、エステルと所望のアミンとの反応を伴う。塩基性触媒は、そのアミン自体であってもよい。反応は有機溶媒の有無にかかわらず行うことができる。カップリング剤を用いる場合は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたはクロロホルムが好ましかった。α−ケトカルボン酸エステルを使用する場合は、溶媒の有無にかかわらず反応を行うことができ、特にエタノールが適している。
【０００８】
反応温度は、化合物の反応性に依存するが、室温から１２０℃の間である。
選択した条件下で、他の反応をしてしまう官能基を保護することが必要とされることがある。また、アミド結合が形成された後に、変換が必要とされる可能性がある。当業者は、このような保護が必要な場合を容易に認識できる。
【０００９】
化合物は、従来の手法によって経口受入可能な組成物に組み込まれてもよい。用語「経口受入可能な組成物」には、楽しみ、栄養や薬用の理由のため、何らかの理由で摂取または吐き出すために、口に入れる全ての組成物が含まれる。これらは、限定されるものではないが、食料品、飲料、医薬品、マウスウォッシュを含むデンタクルケア製品を含む。
【００１０】
食品は、穀物製品、米製品、パスタ製品、ラビオリ、タピオカ製品、サゴ製品、パン類製品（baker’s products）、ビスケット製品、ペストリー製品、パン製品（bread products）、菓子製品、デザート製品、ガム、チューインガム、チョコレート、氷、蜂蜜製品、糖蜜製品、酵母製品、塩およびスパイス製品、セイボリー製品、マスタード製品、ビネガー製品、ソース類（調味料）、加工食品、調理した果物および野菜製品、肉および肉製品、肉類似物／代替物、ゼリー、ジャム、フルーツソース、卵製品、牛乳および乳製品、チーズ製品、バターおよびバター代用製品、牛乳の代用製品、大豆製品、食用油および脂肪製品、医薬、食品エキス、植物エキス、肉エキス、調味料、栄養補助食品、ゼラチン、錠剤、トローチ、ドロップ、乳剤、エリキシル、シロップ、およびそれらの組み合わせを含む。
【００１１】
他の特定の組成物は、調味料およびソース（冷、温、インスタント、プリザーブド(preserved)、サテー、トマト、バーベキューソース、ケチャップ、マヨネーズおよび類似物、ベシャメル）、グレービー、チャツネ、サラダドレッシング（長期保存、冷蔵）、バターミックス、ビネガー、ピザ、インスタントヌードル、フライドポテト、クルトン、塩味スナック（ポテトチップ、クリスプ(crisps)、ナッツ、トルティーヤ−トスターダ、プレッツェル、チーズスナック、コーンスナック、ポテトスナック、即食べられる(ready to eat)ポップコーン、電子レンジポップコーン、キャラメルコーン、ポークラインズ(pork rinds)、ナッツ）、クラッカー（Saltines、「リッツ（Ritz）」タイプ）、「サンドイッチタイプ」クラッカースナック、朝食用シリアル、チーズおよびチーズ類似物を含むチーズ製品（減ナトリウムチーズ、殺菌プロセスチーズ（食品、スナック＆スプレッド）、セイボリースプレッド、コールドパックチーズ製品、チーズソース製品）、肉、アスピック、燻製肉（ハム、ベーコン）、昼食／朝食肉（ホットドッグ、コールドカット、ソーセージ）、大豆ベース製品、トマト製品、ポテト製品、乾燥スパイスまたは調味組成物、ペースト、マリネを含む液体スパイスまたは調味組成物、スープタイプ／食品代替飲料(meal-alternative beverages)、およびトマトジュース、にんじんジュース、ミックスベジタブルジュースおよび他の野菜ジュースを含む野菜ジュースを含む。
【００１２】
飲料は、液体で利用可能なまたは消費のために溶解状(dissolvable form)である、任意の液体を含み、ジュース、フルーツジュース、野菜ジュース、茶、茶ベース飲料、コーヒー、コーヒーベース飲料、ソフトドリンク、炭酸飲料、発酵および蒸留アルコール飲料、例えばビール、ラガー、スタウト、ワイン、および「アルコポップス（alcopops）」などのフレーバーアルコール飲料を含む。
【００１３】
加工食品はマーガリン、ピーナッツバター、スープ（吸い物(clear)、缶、クリーム、インスタント、UHT）、缶ジュース、缶野菜ジュース、缶トマトジュース、缶フルーツジュース、缶ジュース飲料、缶詰野菜、パスタソース、冷凍アントレ、冷凍ディナー、冷凍ハンドヘルドアントレ、ドライパッケージディナー（マカロニ＆チーズ、ドライディナー−肉追加(dry dinners-add meat)、ドライサラダ／サイドディッシュミックス、ドライディナー−肉付属(dry dinners-with meat)を含む。スープは濃縮湿潤物(condensed wet)、即席、ラーメン、乾燥およびブイヨンを含む、様々な形態であってよく、ならびに加工および調理済み低ナトリウム食品であってもよい。
【００１４】
したがって、また製品基材(product base)および上記定義したとおりの式Iで表される化合物を含む、経口受入可能な製品を提供する。「製品基材」は、対象としている特定の経口受入可能な製品の標準的な全ての成分の全体を意味し、当該分野で認識される量で用いられる。式Iで表される１種以上の化合物が用いられ、そして単数形の「化合物（a compound）」の使用は、組成物をかかる化合物の１種に限定しないことが理解され得る。
【００１５】
用いる濃度は、特定の組成および所望される調節の性質に依存し得る。当業者は容易にあらゆる場合に適切な濃度を決定することができるが、限定しない、一般的な指標として、濃度は０．１〜１００ｐｐｍの間にある。香味料(flavourant)としての使用の場合において、典型的な濃度は５〜１００ｐｐｍの間になり得るのに対し、フレーバー調節のための典型的な濃度は、０．１〜１０ｐｐｍの間になり得る。
【００１６】
したがって、
（ａ）上記定義したとおりの式Iで表される化合物０．１〜１００ｐｐｍの添加を含む、経口受入可能な製品のフレーバー付け方法；および
（ｂ）上記定義したとおりの式Iで表される化合物０．１〜１０ｐｐｍの添加を含む、経口受入可能な製品のフレーバーを調節するための方法もまた提供する。
【００１７】
ここで、方法を以下の例を参照してさらに記載するが、これは特定の態様を例示するものであって、何ら限定することを意図するものではない。
【００１８】
例１
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミドの調製
【化３】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）に、フェニルグリオキシル酸（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を撹拌し、冷却（０℃）した溶液に、ＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド）（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１−ヒドキシベンゾトリアゾール）（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を−５℃に冷却し、その後エタノールアミン（２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を、０℃以下の反応温度で滴加した。添加したら、得られた懸濁液を０℃以下の反応温度で１時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。反応混合物を１％塩酸水溶液（３０ｍｌ）に注いだ。ＤＣＭ相を水で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、黄色油状物として標記化合物（０．５ｇ、収率１９．５％）を得た。
【００１９】
【化４】
【００２０】
例２
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアセトアミドの調製
【化５】
エタノール（４０ｍｌ））に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキソ酢酸エチルエステル（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ））を撹拌した溶液に、エタノールアミン（３．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を２時間加熱還流した。その後、エタノールを留去し、１２０℃で１時間撹拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ５０ｍｌおよびＨＣｌ水溶液１００ｍｌを添加し、３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）で二回洗浄し、蒸発させ、暗色の粘着生成物を得た。生成物をさらにペンタン／酢酸エチルで結晶化させた。標記化合物の赤色結晶（０．９ｇ、収率３４．５％）が得られた。
【００２１】
【化６】
【００２２】
例３
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソアセトアミドの調製
【化７】
エタノール（４０ｍｌ））に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−オキソ酢酸エチルエステル（２ｇ、９ｍｍｏｌ））を撹拌した溶液に、４−ヘプチルアミン（２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を４時間加熱還流した。その後、エタノールを留去し、１１０℃で２時間撹拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ５０ｍｌおよびＨＣｌ水溶液１００ｍｌを添加し、３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で二回抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）で二回洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（２：３）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、赤色結晶として標記化合物（０．５ｇ、収率２９％）を得た。
【００２３】
【化８】
【００２４】
例４
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミドの調製
【化９】
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソアセトアミドの調製について記載したものと同様の手段によって、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステルと４−ヘプチルアミンとから、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミドを調製した。標記化合物（０．７ｇ、収率３４％）の白色結晶が得られた。
【００２５】
【化１０】
【００２６】
例５
Ｎ−ヘプチル−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミドの調製
【化１１】
クロロホルム（５０ｍｌ）にＮ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（０．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、酸化マンガン６０％（４．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を２４時間室温で撹拌し、ろ過し、酸化マンガンの残渣を除去するために遠心分離した。濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（２：３）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、淡黄色結晶として標記化合物（０．１５ｇ、収率３０％）を得た。
【００２７】
【化１２】
【００２８】
例６
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソプロパンアミドの調製
【化１３】
エタノールアミン（１６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、撹拌したピルビン酸エチル（８ｇ、６９ｍｍｏｌ）に２２〜４８℃の温度で、滴加した。その後、混合物を１２０℃に加熱し、この温度で３時間攪拌した。反応中に、形成されたエタノールおよび水を蒸留によって除去した。反応混合物を室温まで冷却し、水４０ｍｌ中に注いだ。混合物をｐＨ＜１に酸性化し、室温で３０分間攪拌した。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで数回抽出した。酢酸エチル相を蒸発乾固させた。残りの残油はヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油（１ｇ、収率９％）を得た。
【００２９】
【化１４】
【００３０】
例７
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの調製
【化１５】
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に、４−ヒドロキシ−３−メトキシマンデル酸（５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（５．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。得られた白色懸濁液を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過した。水（２０ｍｌ）に４−ヘプチルアミンを撹拌した溶液に濾液を注ぎ、重炭酸ナトリウム（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃に加熱し、１．５時間この温度で攪拌した。冷却した溶液をｐＨ＜２に塩酸５％水溶液を使用して酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化によって精製し、白色結晶として標記生成物（５．５ｇ、収率７３．６％）を得た。
【００３１】
【化１６】
【００３２】
例８
Ｎ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの調製
【化１７】
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの調製について記載したものと同様の手段によって、４−ヒドロキシ−３−メトキシマンデル酸とＮ−ヘプチルアミンとから、Ｎ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドを調製した。標記化合物の白色結晶（６．７ｇ、収率８９％）が得られた。
【００３３】
【化１８】
【００３４】
例９
Ｎ−ヘプチル−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド
【化１９】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のフェニルピルビン酸（２．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却した。その後、ＥＤＣｌ（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を順に添加した。得られた溶液を−５℃に冷却し、その後ヘプチルアミン（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を０℃以下の温度で滴加した。添加したら、氷浴を外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１％塩酸水溶液（３０ｍｌ）に注いだ。ＤＣＭ相を水で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、標記化合物（０．８ｇ、収率２４％）を生成した。
【００３５】
【化２０】
【００３６】
例１０
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド
【化２１】
１，４−ジオキサン（５０）中のフェニルピルビン酸（２ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．５ｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のＤＣＣ（２．８ｇ）の溶液を室温で添加した。得られた黄色の懸濁液を１８時間室温で攪拌した。その後、反応混合物を濾過した。濾液を水中の４−ヘプチルアミンの溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、その後、ＮａＨＣＯ３（１．２ｇ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で２，５時間撹拌し、その後室温に冷却し、塩酸５％水溶液を用いてｐＨ＜２にした。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、その後有機層をブライン（５０ｍｌ）で二回洗浄分離し、減圧下で蒸発させ濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンに溶解し、一晩冷蔵庫に置いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、黄色固体として標記化合物（０．５ｇ、収率１６％）を生成した。
【００３７】
【化２２】
【００３８】
例１１
化合物の試験
例１１Ａ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌ溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌおよび１０ｐｐｍ例１化合物の溶液
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味
溶液Ｂ：より塩味、唾液がでる（salivating)
【００３９】
例１１Ｂ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌ溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌおよび１０ｐｐｍ例５化合物の溶液。
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味
溶液Ｂ：より塩味、唾液がでる、後を引く(lingering)
【００４０】
例１１Ｃ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌおよび０．０３％ＭＳＧの溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌおよび０．０３％ＭＳＧならびに１０ｐｐｍ例６化合物の溶液。
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味、旨味
溶液Ｂ：より塩味、増した旨味
【００４１】
例１１Ｄ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌおよび０．０３％ＭＳＧの溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌ、０．０３％ＭＳＧおよび１０ｐｐｍの例９で調製したＮ−ヘプチル−２−オキソ−３−フェニルプロピオンアミドの溶液。
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味、旨味
溶液Ｂ：より塩味、より強い旨味、よりブイヨン様
【００４２】
例１１Ｅ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌおよび０．０３％ＭＳＧの溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌ、０．０３％ＭＳＧおよび１ｐｐｍの例１０で調製したＮ−（４−ヘプチル）−２−オキソ−３−フェニルプロピオンアミドの溶液。
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味、旨味
溶液Ｂ：より塩味、より強い旨味、よりブイヨン様、わずかにヒリヒリする(tingling)味
【００４３】
例１１Ｆ：
２種の溶液を調製した：
Ａ ０．３％ＮａＣｌおよび０．０３％ＭＳＧの溶液
Ｂ ０．３％ＮａＣｌ、０．０３％ＭＳＧおよび１ｐｐｍの例８で調製したＮ−ヘプチル ３−メトキシ−４−ヒドロキシ−マンデル酸の溶液。
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
溶液Ａ：塩味、旨味
溶液Ｂ：より塩味、増した旨味、わずかに刺激(pungent)。
【００４４】
例１２
トマトスープにおける使用
トマトスープミックスを、塩化ナトリウム９．４ｇ、モノグルタミン酸ナトリウム１ｇ、リボヌクレオチド（例、酵母）０．０８ｇ、トマトパウダー３２ｇ（例、Spreda）、グルコース２５．１ｇ、澱粉２１ｇ（Ultrasperse 5、例National Starch）、ヤシ脂肪粉末５ｇ、酵母パウダー３ｇ、オニオンパウダー１ｇ、ニンジンパウダー０．１５ｇ、挽いた白胡椒（ground white pepper）０．０５ｇ、セロリエキス粉末０．３ｇ、挽いた月桂樹の葉の粉末(ground laurel leaf powder）０．０５ｇ、およびショ糖１．８５グラムから調製した。よく混合した原料２５ｇを、沸騰水２５０ｇに加え、完全に溶解するまで攪拌した。
【００４５】
対照スープと１０ｐｐｍの例２で調製したＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−オキソアセトアミドを含有する同様のスープのバッチとを比較した。小数グループのフレーバリスト(flavourist)（男性２人、女性２人）がスープを試験し、試験スープの方がベーススープよりも旨味が増し、より後を引き、より複雑であることに同意した。
【００４６】
例１３
ポテトチップスにおける使用
プレーンなポテトチップスを調製した。
一部を１．２％塩化ナトリウムでフレーバー付けした（サンプルＡ）
一部を１．２％塩化ナトリウムおよび０．３％ＭＳＧでフレーバー付けした（サンプルＢ）
一部を１．２％塩化ナトリウムおよび２．５ｐｐｍの例３で調製したＮ−（４−ヘプチル）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−オキソ−アセトアミドでフレーバー付けした（サンプルＣ）
【００４７】
サンプルを、３０〜６０歳の女性２０人で構成された熟練の官能パネルによって試験した。
パネルは、サンプルＣが他の２つのサンプルよりも好ましいことに同意した。サンプルＡは塩味、サンプルＢは塩味および旨味、ならびにサンプルＣは塩味、旨味、長く残る、セイボリー、ブイヨンと表現した。サンプルＣでは、わずかな苦味のオフノート（off-note)が認められた。
【００４８】
例１４
トマトケチャップにおける使用
トマトケチャップを、１９％のトマトペースト（２８〜３０％乾燥重量）、８％のビネガー（１５％）、３％の塩化ナトリウム、２０％の砂糖および５０％の水から調製した。
バッチの半分に、２ｐｐｍのＮ−（４−ヘプチル）２−（４−ヒドロキシ−３−メチキソフェノール）−２−オキソアセトアミド（例５）を添加した。
小数グループのフレーバリスト（男性２人、女性２人）がケチャップを試験し、試験ケチャップの方がベースケチャップと比較して、明らかに、旨味が増し、より甘く、より熟成した(full)／複雑な味あることに同意した。
【００４９】
例１５
トマトケチャップにおけるさらなる使用
トマトケチャップを、例１２に記載のとおり調製した。バッチの半分に、２０ｐｐｍの例７で調製したＮ−（４−ヘプチル）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−マンデル酸アミドを添加した。
小数グループのフレーバリスト（男性２人、女性２人）がケチャップを試験し、試験ケチャップの方がベースケチャップと比較して、旨味が増し、よりブイヨン様であり、より熟成した／複雑な味であることに同意した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口受入可能な製品のフレーバーを調節する方法であって、少なくとも１種の式Ｉ
【化１】
式中、
Ｘは、ＣＨＯＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２−ＣＯおよびＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ７直鎖および分枝鎖アルキルならびにＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｚは、ＣＨ３および式ＩＩ
【化２】
式中、波状の結合はＺからＸに結合している結合を示し、および
Ｒ１およびＲ２は、以下の選択肢
（ｉ）両方が水素元素；
（ｉｉ）独立してＯＨおよびＯＣＨ３；および
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２が、フェニル環との結合と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される環を形成する；
で表される部分から選択され、
ただし、ＺがＣＨ３のとき、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、
で表される化合物をフレーバーを調節する割合で添加することを含む、前記方法。
【請求項２】
式Ｉで表される化合物が、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアセトアミド、
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−プロパノイルアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
製品ベースおよび請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を含む、経口受入可能な製品。
【請求項４】
式Ｉで表される化合物の濃度が０．１〜１００ｐｐｍである、請求項３に記載の製品。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物０．１〜１００ｐｐｍの添加を含む、経口受入可能な製品をフレーバー付けする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物０．１〜１０ｐｐｍの添加を含む、香味料含有経口受入可能な製品のフレーバーを調節する方法。
【請求項７】
式Ｉ
【化３】
式中、
Ｘは、ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
Ｙは、ｎ−ヘプチル、ヘプタン−４−イルおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｚは、式ＩＩの部分であり、式中Ｒ１およびＲ２は以下の１つから選択される：
（ａ）Ｒ１がＯＨであり、かつＲ２がＯＣＨ３である；
（ｂ）Ｒ１がＯＣＨ３であり、かつＲ２がＯＨである；
（ｃ）Ｒ１およびＲ２が、フェニル環との結合と一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される環を形成している、
で表される化合物。
【請求項１】
経口受入可能な製品のフレーバーを調節する方法であって、少なくとも１種の式Ｉ
【化１】
式中、
Ｘは、ＣＨＯＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２−ＣＯおよびＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ７直鎖および分枝鎖アルキルならびにＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｚは、ＣＨ３および式ＩＩ
【化２】
式中、波状の結合はＺからＸに結合している結合を示し、および
Ｒ１およびＲ２は、以下の選択肢
（ｉ）両方が水素元素；
（ｉｉ）独立してＯＨおよびＯＣＨ３；および
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２が、フェニル環との結合と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される環を形成する；
で表される部分から選択され、
ただし、ＺがＣＨ３のとき、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、
で表される化合物をフレーバーを調節する割合で添加することを含む、前記方法。
【請求項２】
式Ｉで表される化合物が、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアセトアミド、
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−ヘプチル−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−プロパノイルアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
製品ベースおよび請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を含む、経口受入可能な製品。
【請求項４】
式Ｉで表される化合物の濃度が０．１〜１００ｐｐｍである、請求項３に記載の製品。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物０．１〜１００ｐｐｍの添加を含む、経口受入可能な製品をフレーバー付けする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物０．１〜１０ｐｐｍの添加を含む、香味料含有経口受入可能な製品のフレーバーを調節する方法。
【請求項７】
式Ｉ
【化３】
式中、
Ｘは、ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
Ｙは、ｎ−ヘプチル、ヘプタン−４−イルおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｚは、式ＩＩの部分であり、式中Ｒ１およびＲ２は以下の１つから選択される：
（ａ）Ｒ１がＯＨであり、かつＲ２がＯＣＨ３である；
（ｂ）Ｒ１がＯＣＨ３であり、かつＲ２がＯＨである；
（ｃ）Ｒ１およびＲ２が、フェニル環との結合と一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される環を形成している、
で表される化合物。
【公表番号】特表２０１２−５３０８３４（Ｐ２０１２−５３０８３４Ａ）
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１６７５１（Ｐ２０１２−５１６７５１）
【出願日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５９０２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４９７５４
【国際公開日】平成２２年１２月２９日（２０１０．１２．２９）
【出願人】（５０１１０５８４２）ジボダン エス エー (158)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５９０２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４９７５４
【国際公開日】平成２２年１２月２９日（２０１０．１２．２９）
【出願人】（５０１１０５８４２）ジボダン エス エー (158)
【Ｆターム（参考）】
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