化学プロセス
本明細書では、グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法が開示される。特に、本発明は、ＳＧＬＴ２阻害活性を有するグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体ならびにそれらの製造方法および中間体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラノシル誘導体のエステルおよびカーボネートの金属触媒による化学選択的調製のための方法に関する。特に、本発明はＳＧＬＴ２阻害活性を有するグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体ならびにそれらを調製するための方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２を含むナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）は、グルコースを輸送する膜タンパク質である。ＳＧＬＴ２は主に腎近位尿細管において活性であり、尿から血流中へのグルコースの輸送を実行する。再吸収されたグルコースはその後、全身で使用される。糖尿病患者は、典型的には異常な血糖値により特徴づけられる。結果として、ＳＧＬＴ２活性の阻害、よって腎臓でのグルコース再吸収の阻害が、そのような糖尿病患者において血糖値を制御するための可能な機序となると考えられる。グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体は糖尿病患者の治療のために提案されており、いくつかは現在、臨床開発中である。米国特許第６，９７２，２８３号、同第７，０８４，１２３号、同第７，３９３，８３８号、同第６，８１５，４２８号、同第７，０１５，２０１号、同第７，２４７，６１６号、および同第７，２５６，２０９号を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第６，９７２，２８３号
【特許文献２】米国特許第７，０８４，１２３号
【特許文献３】米国特許第７，３９３，８３８号
【特許文献４】米国特許第６，８１５，４２８号
【特許文献５】米国特許第７，０１５，２０１号
【特許文献６】米国特許第７，２４７，６１６号
【特許文献７】米国特許第７，２５６，２０９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがってグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体ならびにそれらを製造するための中間体の大規模で実現可能でコスト効率の高い合成が、製薬業界で現在必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはピラノシル誘導体のエステル化およびアルコキシカルボニル化のための高化学選択的金属触媒プロセスを発見した。
【０００６】
本発明の１つの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１】
【０００７】
［式中、
Ｒ１は−Ｑ−Ｑ１であり、
Ｑはアリーレン、−Ｏ−アリーレン、ヘテロアリーレン、またはＯ−ヘテロアリーレンであり、各Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されてもよく；かつ
Ｑ１はアリール、アルカリール、またはヘテロアリールであり、各Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、またはハロで任意に置換され；または
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換されたアリールであるか；または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換された−Ｏ−アリールであり；
Ｒ２は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アルカリールまたはヘテロアリールである］
の製造方法が提供され、該方法は
ピラノシル誘導体（ＩＩＩａ）：
【化２】
を、式（ＩＶ）：
【化３】
の化合物で、スカンジウムまたは銅金属触媒から選択される金属触媒の存在下、アシル化またはカーボネート化し、式（ＩＩＩ）の化合物を提供することを含む。
【０００８】
本発明の第２の態様では、式（ＩＩＩ）
【化４】
【０００９】
［式中、
Ｒ１は
【化５】
であり；
Ｒ２はエトキシである］
の化合物の製造方法が提供され、該方法は
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物をＯ−スルホン化し、
【化６】
式（Ｉｂ）の化合物を生成させること
【化７】
【００１０】
（式中、Ａはトシルまたはメシル基である）；
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物をアルキル化して、式（Ｉｃ）の化合物を生成させること
【化８】
【００１１】
（ｉｉｉ）式（Ｉｃ）のアルキル化化合物を脱スルホン化し、式（ＩＩ）の化合物を生成させること
【化９】
【００１２】
（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物をグルコース誘導体と反応させて、式（ＩＩＩａ）のピラノシル誘導体を提供すること
【化１０】
【００１３】
（ｖ）式（ＩＩＩａ）のピラノシル誘導体を式（ＩＶ）の化合物で、ＳｃまたはＣｕ触媒の存在下、アシル化またはカーボネート化し、式（ＩＩＩ）の化合物を提供すること
【化１１】
を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書では、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医により求められる組織、系、動物またはヒトの生物または医学的応答を引き起こす薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療的有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する被験体に比べて、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または寛解、あるいは疾患もしくは障害の進行速度の減少が得られる量を意味する。用語はまた、その範囲内に、正常な生理機能を増強させるのに有効な量を含む。
【００１５】
本明細書では、「アルキル」という用語は、例えば、１〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素を示す。本明細書では、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびイソブチル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１６】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、少なくとも１、最大６個の炭素原子を含む、上記で規定されるアルキル基を示す。本発明において有用な「Ｃ１〜６アルキル」基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１７】
本明細書では、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素基を示す。本明細書では、「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン」という用語は、それぞれ、少なくとも１、最大３個の炭素原子を含む、上記で規定されるアルキレン基を示す。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン」基の例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１９】
本明細書では、「アルケニル」という用語は、例えば、２〜１０個の炭素、および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素基を示す。本明細書では、「アルケニル」の例としては、ビニル（エテニル）、プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、およびイソブテニルが挙げられる。
【００２０】
本明細書では、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、少なくとも２、最大６個の炭素原子を含む、上記で規定されるアルケニル基を示す。本発明で有用な「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」基としては、ビニル（エテニル）、プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、およびイソブテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２１】
本明細書では、「アルキニル」という用語は、例えば、２〜１０個の炭素、および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基を示す。本明細書では、「アルキニル」の例としては、エチニル（アセチレニル）、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２２】
本明細書では、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、少なくとも２、最大６個の炭素原子を含む、上記で規定されるアルキニル基を示す。本発明で有用な「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」基としては、エチニル（アセチレニル）、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２３】
本明細書では、「ハロ」という用語は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を示す。
【００２４】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロ基で置換された、少なくとも１、最大６個の炭素原子を含む、上記で規定されるアルキル基を示し、ハロは本明細書で規定される通りである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基の例としては、１つ以上のハロ基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２５】
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、ＲａＯ−基を示し、ここで、Ｒａは、上記で規定されるアルキルであり、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、ＲａＯ−基を示し、ここで、Ｒａは上記で規定されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」基としてはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびイソプロピルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２６】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、ＲａＯ−基を示し、ここで、Ｒａは、上記で規定されるＣ１〜Ｃ６ハロアルアルキルである。本発明で有用な例示的なＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシが挙げられるが、それに限定されない。
【００２７】
本明細書では、「アルキルチオ」という用語はＲａＳ−基を示し、ここで、Ｒａは、上記で規定されるアルキルであり、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」という用語は、ＲａＳ−基を示し、ここで、Ｒａは上記で規定されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオが挙げられるが、それに限定されない。
【００２８】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ」という用語は、ＲａＳ−基を示し、ここで、Ｒａは、上記で規定されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ」基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオが挙げられるが、それに限定されず、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換される。
【００２９】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲａＲｂ基を示し、ここで、Ｒａは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは上記で規定される通りである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられるが、それに限定されない。
【００３０】
本明細書では、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は３〜７個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素環を示し、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンリンカー（これを介して結合される）を含んでも、あるいは含まなくてもよく、前記リンカーは環に直接結合される。例示的な「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロプロピルメチレンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
本明細書では、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ」という用語は、ＲａＯ−基を示し、ここで、Ｒａは、上記で規定されるシクロアルキルである。本発明で有用な「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ」基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、およびシクロペンチルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
本明細書では、「アリール」という用語は、ベンゼン環、または１つ以上のベンゼンもしくはヘテロシクリル環に縮合され、例えば、アントラセン、フェナントレン、ナフタレン、もしくはベンゾジオキシン環系を形成するベンゼン環系を示す。「アリール」基の例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、１，４−ベンゾジオキシン−６−イルならびにそれらの置換誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
本明細書では、「−Ｏ−アリール」という用語は、酸素原子（Ｏ）リンカー基を有する、上記で規定されるアリール基を示し、リンカー基を介してアリール基が結合され得る。
【００３４】
本明細書では、「アリーレン」という用語は、ベンゼン環ジラジカルまたはベンゼン環系ジラジカルを示し、この場合、ベンゼン環は１つ以上のベンゼンまたはヘテロシクリル環に縮合され、アントラセニル、ナフタレニル、またはベンゾジオキシニルジラジカル環系を形成する。「アリーレン」の例としては、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３５】
本明細書では、「−Ｏ−アリーレン」という用語は、酸素原子（Ｏ）リンカー基を有する上記で規定されるアリーレン基を示し、リンカー基を介してアリーレン基が結合され得る。
【００３６】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、単環５〜７員芳香族環、または２つのそのような単環５〜７員芳香族環を含む縮合二環もしくは三環芳香族環系を示す。これらのヘテロアリール環は、１つ以上の窒素、硫黄、および／または酸素ヘテロ原子を含み、ここで、Ｎ−酸化物ならびに硫黄酸化物および二酸化物は許容されるヘテロ原子置換である。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、およびそれらの置換バージョンが挙げられる。
【００３７】
本明細書では、「−Ｏ−ヘテロアリール」という用語は、酸素原子（Ｏ）リンカー基を有する上記で規定されるヘテロアリール基を示し、リンカー基を介してヘテロアリール基が結合され得る。
【００３８】
本明細書では、「ヘテロアリーレン」という用語は、１つ以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を含む５〜７員芳香族環ジラジカル、または多環式複素環式芳香族環ジラジカルを示し、ここで、Ｎ−酸化物ならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄は、許容される複素芳香族置換である。多環式芳香族環系ジラジカルでは、１つ以上の環は、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピラゾール−３，４−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、などである。
【００３９】
本明細書では、「−Ｏ−ヘテロアリーレン」という用語は、酸素原子（Ｏ）リンカー基を有する上記で規定されるヘテロアリーレン基を示し、リンカー基を介してヘテロアリーレン基が結合され得る。
【００４０】
本明細書では、「アラルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンリンカーを介して結合される、本明細書で規定されるアリールまたはヘテロアリール基を示し、ここで、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンは本明細書で規定される通りである。「アラルキル」の例としては、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソキサゾリルメチル、および２−イミダゾリルエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４１】
本明細書では、「アシル」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）−基を示し、ここで、Ｒａは本明細書で規定されるアルキルであり、「Ｃ１〜Ｃ６アシル」はＲａＣ（Ｏ）−基を示し、ここで、Ｒａは本明細書で規定されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アシル」基の例としては、アセチルおよびプロピオニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４２】
本明細書では、「アルコキシカルボニル」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）−基を示し、ここで、Ｒａは本明細書で規定されるアルコキシであり、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」はＲａＣ（Ｏ）−基を示し、ここで、Ｒａは本明細書で規定されるＣ１〜Ｃ６アルコキシである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」基の例としては、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４３】
本発明は式（ＩＩＩ）の化合物
【化１２】
の製造方法を含む。
【００４４】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｑ−Ｑ１である。
【００４５】
１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されたアリーレンである。１つの実施形態ではＱは１つ以上のハロで任意に置換されたアリーレンである。１つの実施形態では、Ｑはハロで任意に置換されたフェニレンである。
【００４６】
１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換された−Ｏ−アリーレンである。１つの実施形態ではＱは−Ｏ−アリーレンである。１つの実施形態では、Ｑは−Ｏ−フェニレンである。
【００４７】
１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されたヘテロアリーレンである。１つの実施形態ではＱは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されたヘテロアリーレンである。１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されたピラゾールジイルである。
【００４８】
１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリーレンである。１つの実施形態ではＱは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されたヘテロアリーレンである。１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されたピラゾールジイルである。
【００４９】
１つの実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、またはハロで任意に置換されたアリールである。別の実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロで任意に置換されたアリールである。別の実施形態では、Ｑ１は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロで任意に置換されたアリールである。別の実施形態では、Ｑ１は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロで任意に置換されたフェニルである。
【００５０】
１つの実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、またはハロで任意に置換されたアラルキルである。別の実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロで任意に置換されたアラルキルである。別の実施形態では、Ｑ１は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロで任意に置換されたアラルキルである。別の実施形態では、Ｑ１は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロで任意に置換されたベンジルである。
【００５１】
１つの実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、またはハロで任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロで任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｑ１は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロで任意に置換されたアラルキルである。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換されたアリールであるか、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換されたＯ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または−ＮＯ２もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換されたＯ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１はメトキシ、フェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、またはオルト位でホルミルにより置換されたフェノキシである。
【００５３】
１つの実施形態では、Ｒ１は式（Ｖ）の置換基：
【化１３】
である。
【００５４】
Ｒ１ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩａ）の化合物は、スキーム１〜４で示される方法と同様の方法に従い調製され得る。
【００５５】
スキーム１
【化１４】
【００５６】
スキーム１は式（Ｉａ）の化合物のトシル化およびメシル化を示し、ここで、Ｒ１は上記式（Ｖ）の置換基であり、式Ｉｂ’およびＩｂ’’のスルホン化化合物が得られる。これらのスルホン化化合物は、それぞれ、式（Ｉａ）の特定の化合物のトシル化およびメシル化形態である。式（Ｉａ）の化合物のトシル化は、塩化トシルを用いて、任意で塩基の存在下、好適な溶媒中で実施した。使用される典型的な温度範囲は、１５〜３０℃であった。好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）が挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る塩基としては、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、ピリジン、およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）が挙げられるが、それらに限定されない。式（Ｉａ）の化合物のメシル化は、任意で塩基の存在下、好適な溶媒中での塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物との反応により実施した。好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、およびｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）が挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、および水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）が挙げられるが、それらに限定されない。単離可能な固体が、トシルおよびメシル中間体の両方に対し入手可能である。モノ−スルホン化は、塩基を添加せず、または非常に弱い塩基、例えばピリジンを使用することにより得られる。したがって、１つの実施形態では、トシル化またはメシル化は弱塩基、例えばピリジンの存在下で起こる。別の実施形態では、トシル化またはメシル化は塩基の使用なしで起こる。式（Ｉｂ’）および（Ｉｂ’’）のＯ−スルホン化中間体は窒素上で、良好な位置選択性でアルキル化される。典型的には、約１０：１の位置選択性が観察される。
【００５７】
式（Ｉｂ）のＯ−スルホン化化合物、例えば式（Ｉｂ’）または（Ｉｂ’’）の化合物はその後、アルキル化され、式Ｉ（ｃ）の化合物を形成し、その後、式Ｉ（ｃ）の化合物は脱保護（脱スルホン化）され、式（ＩＩ）の化合物が形成される。この場合Ｒ１は再び、式（Ｖ）の置換基となる。スキーム２は、式（Ｉｂ’）の化合物、すなわちトシル保護中間体のアルキル化（イソプロピル化）および脱保護を示す。
【００５８】
スキーム２
【化１５】
【化１６】
【００５９】
式（Ｉｂ’）の化合物のアルキル化は、塩基の存在下、好適な溶媒中での、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化イソプロピルとの反応により進行する。アルキル化反応は、典型的には、２０〜３０℃で実施される。使用され得る塩基としては、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、およびピリジンが挙げられるが、それらに限定されない。好適な溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）が挙げられる。達成される比は、約１０：１位置選択性である。エタノールアミンまたは他の求核試薬との反応を介する過剰ハロゲン化アルキルの分解は、Ｏ−スルホネートの脱保護前に実施され得る。脱保護（脱スルホン化）は、塩基、例えばＮａＯＨとの、約６０〜７０℃での反応により進行し、式ＩＩ’の化合物が達成される。
【００６０】
スキーム３は、式（Ｉｂ’’）の化合物、すなわち、メシル保護中間体のアルキル化および脱保護を示す。
【００６１】
スキーム３
【化１７】
【化１８】
【００６２】
式（Ｉｂ’’）の化合物のアルキル化は、塩基の存在下、好適な溶媒中での、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化イソプロピルとの反応により進行する。アルキル化反応は、典型的には、２０〜３０℃で実施される。使用可能な塩基としては、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、および炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）が挙げられるが、それらに限定されない。好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）が挙げられるが、それらに限定されない。脱保護前、エタノールアミンまたは他の求核試薬との反応を介する過剰ハロゲン化アルキルの分解は、Ｏ−スルホネートの脱保護前に実施され得る。脱保護（脱スルホン化）は、塩基、例えばＮａＯＨとの、約６０〜７０℃での反応により進行し、式ＩＩ’の化合物が達成される。
【００６３】
スキーム２または３の開始化合物のアルキル化を実施するために使用され得る典型的なアルキル化剤は、ハロゲン化アルキルである。スキーム２および３の開始化合物のイソプロピル化のための特定のアルキル化剤、例えば、ハロゲン化イソプロピルは下記の通りとすることができる：
【化１９】
【００６４】
式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６はメシル、トシルまたはノシルである。
【００６５】
１つの実施形態では、アルキル化剤はヨウ化イソプロピルである。
【００６６】
１つの実施形態では、アルキル化反応は、穏やかな塩基、例えば、エタノールアミンで停止され、残りのヨウ化イソプロピルが破壊され、その後に脱保護され、ビス−アルキル化に対して保護される。
【００６７】
ビス-アルキル化を回避するために、アルキル化反応を停止させるために使用され得る典型的な穏やかな塩基としては、下記構造の化合物が挙げられる：
【化２０】
【００６８】
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはアリールであり、
ＺはＣＨ２、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
ｎは０〜３である；
【化２１】
【００６９】
式中、Ｚ１およびＺ２は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒである；
【化２２】
【００７０】
Ｚ１およびＺ２は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒである；
【化２３】
【００７１】
Ｚ１およびＺ２は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、およびアリールから独立して選択され、
ｎは０〜３である；
【化２４】
【００７２】
Ｚ１およびＺ２は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒから独立して選択される；
【化２５】
【化２６】
ｎは０〜３である；
および
【化２７】
【００７３】
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはアリールから選択される。
【００７４】
調製されると、式（ＩＩ）の化合物はグリコシド化することができ、式（ＩＩＩａ）のピラノシル誘導体が形成される。
【００７５】
スキーム４はそのようなグルコシド化の１つの実施形態を示す。
【００７６】
スキーム４
【化２８】
【化２９】
【００７７】
式ＩＩの化合物、この実施形態では式ＩＩ’の化合物のグルコシド化またはグリコシル化は、典型的には、保護された、およびアノマー的に活性化されたグルコース誘導体を、塩基の存在下、好適な溶媒中で使用することにより実施され、式ＩＩＩ’の化合物が形成される。式ＩＩＩ’の化合物はその後、強塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて加水分解され、アセチル保護基が開裂され、式ＩＩＩ’’の化合物が達成される。どちらの反応も、約３５〜４０℃の温度で実施される。使用され得る保護基としては、アセチルおよびピバロイルが挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る活性化基としては、塩化物および臭化物が挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る無機塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る有機塩基としては、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、およびヘキサメチルジシラザンリチウムが挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る好適な溶媒としては、トルエン、アセトン、２−ブタノン、メチル−イソブチルケトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ネオペンタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびジクロロメタンが挙げられるが、それらに限定されない。グリコシド化は、化合物ＩＩのＯ−位に対し非常に選択的である。
【００７８】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化３０】
または
【化３１】
である。
【００７９】
これらのＲ１置換基およびこれを含む化合物は、米国特許第６，８１５，４２８号において開示されている手順と同様の手順に従い、調製され得る。
【００８０】
別の実施形態では、Ｒ１は
【化３２】
または
【化３３】
である。
【００８１】
これらのＲ１置換基およびこれを含む化合物は、米国特許第６，５１５，１１７号またはＷＯ０５／０９２８７７号において開示されている手順と同様の手順に従い、調製され得る。
【００８２】
Ｒ１は、式（ＩＩＩ）のピラノース誘導体のアノマー炭素に結合されてもよく、αまたはβアノマーが得られる。１つの実施形態では、Ｒ１はαアノマーが得られるように結合される。別の実施形態では、Ｒ１は、βアノマーが得られるように結合される。
【００８３】
式（ＩＩＩ）のピラノース誘導体は、ＤまたはＬ立体配置であってもよく、Ｃ１〜Ｃ５で結合される置換基はそれぞれ、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置であってもよい。式（ＩＩＩ）のピラノース誘導体の特定の例としては、下記が挙げられる：
【化３４】
【００８４】
式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化３５】
はその後、式（ＩＶ）の化合物：
【化３６】
によりアシル化またはカーボネート化される。
【００８５】
１つの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アルカリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアリールである。１つの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。１つの実施形態では、Ｒ２は−メチル、エトキシ、メトキシ、１，１−ジメチルエチルオキシ、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｒ２はエトキシである。
【００８６】
上記のように、本発明のプロセスは、スカンジウムまたは銅金属触媒である金属触媒の存在下で実施される。好適な触媒としては、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、ＳｃＣｌ３、ＳｃＢｒ３、ＣｕＯＴｆ、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ２、Ｃｕ（ＢＦ４）２が挙げられるが、それらに限定されない。反応は典型的には、２０〜７０℃で実施される。好適な溶媒としてはトルエン、エタノール、メタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトン、およびメチルイソブチルケトンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
１つの実施形態では、金属触媒はスカンジウム金属触媒である。別の実施形態では、金属触媒は銅金属触媒である。１つの実施形態では、金属触媒はＳｃ（ＯＴｆ）３である。スキーム５は、そのようなカーボネート化反応の１つの実施形態を示す。
【００８８】
スキーム５
【化３７】
【００８９】
以下、本発明のある実施形態について、ほんの一例として説明する。例示される化合物に対する物理データは、それらの化合物の有する構造と一致する。
【実施例】
【００９０】
本明細書では、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用される記号および取り決めは、現代の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｒ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されているものと一致する。標準の一文字または３文字略語は、一般に、アミノ酸残基を指定するのに使用され、これらは、別記されない限りＬ−立体配置で存在すると仮定される。別記されない限り、すべての開始材料は商業的供給源から入手され、さらに精製せずに使用された。特定的には、下記略語が、実施例において、かつ明細書全体を通して使用され得る。
【００９１】
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；
Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；
Ｎ（規定）；Ｈｚ（ヘルツ）；
Ｖｏｌ（体積） ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ＲＴ（室温）；ＲＰ（逆相）；
ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；ＭｅＯＨ（メタノール）
Ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリジノン）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ａｔｍ（気圧）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
別記されない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で表される。別記されない限り、反応はすべて、不活性雰囲気下、室温で実施した。
【００９２】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００機器、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ−５００、またはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。結合定数はヘルツ単位（Ｈｚ）である。分裂パターンは見かけの多重度を示し、ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｈ（７重線）、ｑ（４重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）として指定される。
【００９３】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、ＪＯＥＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ ＳＸ−１０２、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤ、またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉ分光計で記録し、高分解能ＭＳはＪＯＥＬ ＳＸ−１０２Ａ分光計を用いて獲得した。質量スペクトルはすべて、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）下で、または急速原子衝撃（ＦＡＢ）法により得た。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ５１０ ＦＴ−ＩＲ分光計で、１−ｍｍ ＮａＣｌセルを用いて獲得した。すべての反応は、薄層クロマトグラフィーにより、０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で、ＵＶ光、５％エタノールリンモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化させ、モニタした。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２３０−４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２４１旋光計を用いて得た。融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ ＩＩ装置を用いて決定し、較正しない。
【００９４】
実施例１
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル６−Ｏ−［（エチルオキシ）カルボニル］−β−Ｄ−グルコピラノシド（２）の調製
【化３８】
【００９５】
トルエン（６．４Ｌ）およびＩＭＳ（１．６Ｌ）に溶解した化合物１（１Ｋｇ、１．０ｅｑ、２．１ｍｏｌ）の溶液に、スカンジウムトリフラート（１．６ｇ、０．００１５ｅｑ）およびジエチルピロカーボネート（３９８ｇ、１．１５ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで１〜６時間加熱し、その後、希酢酸（３．０Ｌ、２．５ｖｏｌ％）で反応停止させる。混合物を２０℃まで冷却し、層を分離させる。底層（水性）を廃棄する。有機層を希酢酸水溶液（３Ｌ）で再び洗浄し、水層を廃棄する。最終有機層をその後、減圧下で約２．２５体積まで濃縮する。ＭＩＢＫ（２．７５Ｌ）、水（３１ｍＬ）、およびヘプタン（８．５Ｌ）を添加し、所望の化合物を結晶化により単離し、白色固体を得る。ケーキを２５％ＭＩＢＫを含むヘプタンで洗浄し、その後、減圧下（３０℃）で乾燥させ、標題化合物２を白色固体として得る（１．０３ｋｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ５００ ＭＨｚ, ２５ ℃） １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ, Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ, ６Ｈ）, １．２７ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ６．７ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ ８．３ Ｈｚ, ６Ｈ）, ２．０６ （ｓ, ３Ｈ）, ３．１２−３．２９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．３８ （ｄｄｄ, Ｊ１ ＝ １．８ Ｈｚ, Ｊ２ ＝６．１ Ｈｚ, Ｊ３ ＝ １０．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５１ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｑ, Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．１０ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ６．１ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ １１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２９ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ １．８ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ １１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３４ （ｓｐ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５０ （ｓｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１２ （ｄ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１４ （ｄ, Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２５ （ｄ, Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３２ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７５ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０８ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ− ｄ６, １２５ ＭＨｚ, ２５ ℃） ９．１, １３．９, ２１．８, ２１．９, ２２．２, ２６．２, ４８．３, ６３．４, ６６．６, ６８．９, ６９．５, ７３．２, ７３．８, ７６．３, １００．６, １０２．８, １１５．３, １２９．０, １３３．２, １３５．５, １５４．４, １５５．３, １５７．８。
【００９６】
実施例２
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル６−Ｏ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（３）の調製
【化３９】
【００９７】
アセトン（２５ｍＬ）に溶解した化合物１（５ｇ、１．０ｅｑ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、スカンジウムトリフラート（５３ｍｇ、０．０１ｅｑ）およびジ-tert-ブチルジカーボネート（２．６８ｇ、１．１５ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで６時間加熱する。溶媒を真空蒸留により除去し、油状残渣を得る。エタノール（５０ｍＬ）およびヘプタン（２５ｍＬ）を入れ、バッチを５０℃まで加熱する。加熱中に固体が形成する。バッチを２５℃まで冷却し、濾過する。固体をエタノール：ヘプタン２：１（２５ｍＬ）で洗浄し、３０℃の真空オーブンで乾燥させ、標題化合物３を白色固体として得る（５．４３ｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２２ （ｄ, Ｊ＝６．０５ Ｈｚ, ６ Ｈ） １．２８ （ｄｄ, Ｊ＝１１．６８, ６．５４ Ｈｚ, ６ Ｈ） １．３８ （ｓ, ９ Ｈ） ２.０６ （ｓ, ３ Ｈ） ３．１４ （ｔｄ, Ｊ＝９．１１, ５．７５ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．２０ （ｄｄｄ, Ｊ＝８．８０, ５．３８ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．２５ （ｄｔ, Ｊ＝８．８６， ５．１４ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．３４ − ３．４０ （ｍ, １ Ｈ） ３．５１ （ｓ, ２ Ｈ） ４．０１ （ｄｄ, Ｊ＝１１．６２, ６．０５ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．２３ （ｄｄ, Ｊ＝１１．３４, １．２５ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．２８ − ４．３９ （ｍ, １ Ｈ） ４．５０ （ｍ, Ｊ＝１２．０４, ６．０２, ６．０２, ６．０２, ６．０２ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．１１ （ｄ, Ｊ＝５．０１ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．１４ （ｄ, Ｊ＝７．７６ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２１ （ｄ, Ｊ＝５．６９ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２９ （ｄ, Ｊ＝５．２０ Ｈｚ, １ Ｈ） ６．７５ （ｄ, Ｊ＝８．５６ Ｈｚ, ２ Ｈ） ７．０８ （ｄ, Ｊ＝８．５０ Ｈｚ, ２ Ｈ）, エタノール δ ｐｐｍ １．０６ （ｔ, Ｊ＝７．００ Ｈｚ, ３ Ｈ） ３．４５ （ｑｄ, Ｊ＝６．９５, ５．２０ Ｈｚ, ２ Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．０７, ２１．７８, ２１．７９, ２２．００, ２２．２５, ２６．２３, ２７．２３, ４８．２８, ６５．９２, ６８．８６, ６９．５３, ７３．２１, ７３．８７, ７６．３３,８１．２２, １００．５２, １０２．７６, １１５．２５, １２８．９９, １３３．１４, １３５．５３, １５２．８４, １５５．２９, １５７．７３， エタノール δ ｐｐｍ １８．４６, ５５．９４。
【００９８】
実施例３
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４）の調製
【化４０】
【００９９】
２−メチル−テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した化合物１（５ｇ、１．０ｅｑ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、スカンジウムトリフラート（５３ｍｇ、０．０１ｅｑ）および無水酢酸（１．４２ｇ、１．３ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで２時間加熱する。溶媒を真空蒸留により除去し、油状残渣を得る。エタノール（３０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）を入れ、バッチを５０℃まで加熱する。冷却すると固体が形成する。バッチを２５℃まで冷却し、濾過する。固体を１０％エタノール／ヘプタン（４０ｍＬ）で洗浄し、３０℃の真空オーブンで乾燥させ、標題化合物４を白色固体として得る（３．７ｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２２ （ｄ, Ｊ＝６．０５ Ｈｚ, ６ Ｈ） １．２８ （ｔ, Ｊ＝５．９９ Ｈｚ, ６ Ｈ） １．９５ （ｓ, ３ Ｈ） ２．０６ （ｓ, ３ Ｈ） ３．１５ （ｔｄ, Ｊ＝８．９６, ５．８１ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．１７ − ３．２９ （ｍ, ２ Ｈ） ３．３７ （ｔｄ， Ｊ＝９．１１, １．２２ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．５２ （ｓ, ２ Ｈ） ４．０２ （ｄｄ, Ｊ＝１１．８３, ６．５１ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．２４ （ｄｄ, Ｊ＝１１．８０, １．３４ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．３４ （ｍ, Ｊ＝１２．９９, ６．４９, ６．４９, ６．４９, ６．４９ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．５０ （ｍ, Ｊ＝１２．０４, ５．９９, ５．９９, ５．９９, ５．９９ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．０５ − ５．１５ （ｍ, ２ Ｈ） ５．１９ （ｄ, Ｊ＝５．６２ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２８ （ｄ, Ｊ＝５．０７ Ｈｚ, １ Ｈ） ６．７５ （ｍ, Ｊ＝８．５６ Ｈｚ, ２ Ｈ） ７．０７ （ｍ, Ｊ＝８．５０ Ｈｚ, ２ Ｈ） エタノール δ ｐｐｍ １．０６ （ｔ, Ｊ＝７．００ Ｈｚ, ３ Ｈ） ３．４５ （ｑｄ, Ｊ＝６．９５, ５．２０ Ｈｚ, ２ Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０６, ２０．５１, ２１．７８, ２１．７８, ２２．０１, ２２．１８, ２６．１７, ４８．２２, ６３．５３, ６８．８８, ６９．８０, ７３．２１, ７３．８８, ７６．３５, １００．５４, １０２．６６, １１５．２４, １１５．２４, １２８．９６, １２８．９６, １３３．１７, １３５．５２, １５５．２８, １５７．７７, １７０．１３。
【０１００】
実施例４
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル６−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（５）の調製
【化４１】
【０１０１】
２−メチル−テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した化合物１（５ｇ、１．０ｅｑ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、スカンジウムトリフラート（５３ｍｇ、０．０１ｅｑ）および安息香酸無水物（３．６２ｇ、１．５ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで２４時間加熱する。溶媒を真空蒸留により除去し、油状残渣を得る。エタノール（５０ｍＬ）を入れ、バッチを５０℃まで加熱する。室温でエタノールを添加すると、固体が形成する。バッチを２５℃まで冷却し、濾過する。固体をエタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、３０℃の真空オーブンで乾燥させ、標題化合物５を白色固体として得る（４．６ｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ｐｐｍ １．１４ − １．２２ （ｍ， ９ Ｈ） １．２５ （ｄ, Ｊ＝６．４８ Ｈｚ, ３ Ｈ） ２．０２ （ｓ, ３ Ｈ） ３．２４ − ３．３７ （ｍ, ３ Ｈ） ３．５１ （ｓ, ２ Ｈ） ３．５５ （ｔ, Ｊ＝７．８３ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．２３ − ４．３５ （ｍ, ２ Ｈ） ４．４０ （ｓｐｔ, Ｊ＝６．０２ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．５６ （ｄ, Ｊ＝１１．６２ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２０ （ｄ, Ｊ＝７．７０ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．３２ （ｂｒ. ｓ., ３ Ｈ） ６．６７ （ｍ, Ｊ＝８．４４ Ｈｚ, ２ Ｈ） ７．０６ （ｍ, Ｊ＝８．１９ Ｈｚ, ２ Ｈ） ７．４８ （ｔ, Ｊ＝７．７９ Ｈｚ, ２ Ｈ） ７．６４ （ｔ, Ｊ＝７．４６ Ｈｚ, １ Ｈ） ７．９２ （ｄ, Ｊ＝８．０１ Ｈｚ, ２ Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０２， ２１．７２, ２１．７５, ２１．８６, ２２．１１, ２６．１９, ４８．２０, ６４．２６, ６８．８３, ６９．９６, ７３．２５, ７３．９９, ７６．３７, １００．７９, １０２．９１, １１５．１５, １１５．１５, １２８．４８, １２８．９２, １２８．９２, １２９．００, １２９．６０, １３３．１１, １３３．１７, １３５．４２, １５５.２２, １５７．８１, １６５．５３。
【０１０２】
実施例５
６−Ｏ−［（エチルオキシ）カルボニル］−α−Ｄ−フェニルグルコピラノシド（７）の調製
【化４２】
【０１０３】
トルエン（１．１ｍＬ）およびエタノール（０．４ｍＬ）に溶解した化合物６（１５０ｍｇ、１．０ｅｑ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、スカンジウムトリフラート（３ｍｇ、０．１ｅｑ）およびジエチルピロカーボネート（１０４ｍｇ、１．１ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで１〜６時間加熱し、その後、濃縮して乾燥させる。残渣をシリカクロマトグラフィー（１：１ヘプタン：酢酸エチル）にかけ、標題化合物７を白色固体として得る（１６８ｍｇ、収率８７％）。
【０１０４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ５００ ＭＨｚ, ２５ ℃） １．１７ （ｔ, Ｊ ＝ ７．１, ３Ｈ）, ３．１６−３．２２ （ｍ, １Ｈ）, ３．３８−３．４３ （ｍ, １Ｈ）, ３．６１−３．６７ （ｍ, １Ｈ）, ３．７２ （ｄｄｄ, Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ, Ｊ２ ＝６.２ Ｈｚ, Ｊ３ ＝ １０．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９７−４．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１４ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ６．１ Ｈｚ, Ｊ２ ＝１１．６ Ｈｚ, １Ｈ）,４．２６ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ２．１ Ｈｚ, Ｊ２ ＝１１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．０５ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ５．９Ｈｚ, １Ｈ）, ５．４０ （ｄ, Ｊ ＝ ３．７Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０１ （ｔ, Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．３０ （ｔ, Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ, ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ− ｄ６, １２５ ＭＨｚ, ２５ ℃） １４．０, ６３．４, ６６．６, ６９．８, ７０．４, ７１．３, ７２．８, ９７．６, １１６．８, １２１．９, １２９．３, １５４．３, １５６．９。
【０１０５】
実施例６
６−Ｏ−［（エチルオキシ）カルボニル］−β−Ｄ−メチルグルコピラノシド（９）の調製
【化４３】
【０１０６】
標題化合物をメチル−β−Ｄ−グルコピラノース８（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ、１０体積）、スカンジウムトリフラート（２５３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびジエチルピロカーボネート（８．３５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の不均一混合物を５０℃まで加熱することにより調製した。反応混合物を２時間保持し、その間、固体は完全に溶解し無色溶液となり、著しいガス放出が観察された。溶液を冷却し、溶媒を真空蒸留により除去し、定量的収率の９５％を超える純度の単一生成物を無色油として得、これを放置すると白色固体、９となった。キャラクタリゼーション目的のために、物質を、希釈剤として５％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカクロマトグラフィーにかけた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） デルタ ｐｐｍ １．２１ （ｔ, Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ, ３ Ｈ） ３．０２ − ３．１０ （ｍ, Ｊ ＝ ９．７８, ８．９３, ５．８１ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．１７ − ３．２３ （ｍ, Ｊ ＝ ９．８４, ６．３６, ３．６７ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．２５ （ｓ, ３ Ｈ） ３．３４ − ３．４１ （ｍ, Ｊ ＝ ９．１７, ９．１７, ４．９５ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．５０ − ３．５６ （ｍ, Ｊ ＝ ９．７８, ６．１１, １．６５ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．１１ （ｔ, Ｊ ＝ ７．２１ Ｈｚ, ２ Ｈ） ４．１３ （ｄｄ, Ｊ ＝ ６．１７, ３．９７ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．３１ （ｄｄ, Ｊ ＝ １１．４３, １．８３ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．５４ （ｄ, Ｊ ＝ ３．６１ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．７８ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４２ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．８６ （ｄ, Ｊ ＝ ５．０１ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．１６ （ｄ, Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ, １ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １４．０１, ５４．３３, ６３．４３, ６６．８８, ６９．２９, ６９．９９, ７１．６７, ７３．０４, ９９．６５, １５４．４６。
【０１０７】
実施例７
６−Ｏ−アセトキシ−β−Ｄ−フェニルグルコピラノシド（１０）の調製
【化４４】
【０１０８】
標題化合物をフェニル−β−Ｄ−グルコピラノース６（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１００体積）およびエタノール（１０ｍＬ、１０体積）の不均一混合物を、固体が溶解する５０℃まで加熱することにより調製した。スカンジウムトリフラート（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（０．７４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を５０℃で２時間保持した。溶液を冷却し、固体が溶液から結晶化した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。濾液を濃縮し、０．６ｇの油とし、これはＮＭＲにより８５％生成物を示した。結晶固体１０をＮＭＲにより分析した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ −ｄ６） δ ｐｐｍ ２．００ （ｓ, ３ Ｈ） ３．０９ − ３．３２ （ｍ, ３ Ｈ） ３．６０ （ｄｄｄ, Ｊ＝９．４６, ７．０２, ２．０８ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１１．８４, ６．７１ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．２７ （ｄｄ, Ｊ＝１１．８４, ２．０８ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．９０ （ｄ, Ｊ＝７．５７ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２０ （ｄ, Ｊ＝４．６４ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２９ （ｄ, Ｊ＝５．３７ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．３９ （ｄ, Ｊ＝４．８８ Ｈｚ, １ Ｈ） ６．９３ − ７．０５ （ｍ, ３ Ｈ） ７．２３ − ７．３６ （ｍ, ２ Ｈ）。
【化４５】
【０１０９】
実施例８
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル６−Ｏ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（３）の調製
【化４６】
【０１１０】
銅（ＩＩ）トリフラート触媒：ｔ−ブタノール（８０ｍｌ）に溶解した化合物１（１５．６ｇ、１．０ｅｑ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、銅ＩＩトリフラート（０．１２５ｇ、０．０１ｅｑ）およびジエチルピロカーボネート（６．２ｇ、１．１ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで１〜７時間加熱し、その後、濃縮して乾燥させる。残渣をトルエンで希釈し、水で洗浄する。トルエン溶液を上記のように結晶化させ、標題化合物２を白色固体として得る（収率８５％）。
【０１１１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ５００ ＭＨｚ, ２５ ℃） １．１７ （ｔ, Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ, ３Ｈ）， １．２２ （ｄ, Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ, ６Ｈ）, １．２７ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ６．７ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ ８．３ Ｈｚ, ６Ｈ）, ２．０６ （ｓ, ３Ｈ）, ３．１２−３．２９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．３８ （ｄｄｄ, Ｊ１ ＝ １．８ Ｈｚ, Ｊ２ ＝６．１ Ｈｚ, Ｊ３ ＝ １０．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５１ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｑ, Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．１０ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ６．１ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ １１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２９ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ １．８ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ １１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３４ （ｓｐ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５０ （ｓｐ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１２ （ｄ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１４ （ｄ, Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２５ （ｄ, Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３２ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７５ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ− ｄ６, １２５ ＭＨｚ, ２５ ℃） ９．１, １３．９, ２１．８, ２１．９, ２２．２, ２６．２, ４８．３, ６３．４。
【０１１２】
下記表１は、実施例１〜８で調製した化合物のいくつかならびに実施例１〜８の方法に類似する方法に従い調製した追加の化合物に対する収率および選択性をまとめて示したものである。
【化４７】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラノシル誘導体のエステルおよびカーボネートの金属触媒による化学選択的調製のための方法に関する。特に、本発明はＳＧＬＴ２阻害活性を有するグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体ならびにそれらを調製するための方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２を含むナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）は、グルコースを輸送する膜タンパク質である。ＳＧＬＴ２は主に腎近位尿細管において活性であり、尿から血流中へのグルコースの輸送を実行する。再吸収されたグルコースはその後、全身で使用される。糖尿病患者は、典型的には異常な血糖値により特徴づけられる。結果として、ＳＧＬＴ２活性の阻害、よって腎臓でのグルコース再吸収の阻害が、そのような糖尿病患者において血糖値を制御するための可能な機序となると考えられる。グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体は糖尿病患者の治療のために提案されており、いくつかは現在、臨床開発中である。米国特許第６，９７２，２８３号、同第７，０８４，１２３号、同第７，３９３，８３８号、同第６，８１５，４２８号、同第７，０１５，２０１号、同第７，２４７，６１６号、および同第７，２５６，２０９号を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第６，９７２，２８３号
【特許文献２】米国特許第７，０８４，１２３号
【特許文献３】米国特許第７，３９３，８３８号
【特許文献４】米国特許第６，８１５，４２８号
【特許文献５】米国特許第７，０１５，２０１号
【特許文献６】米国特許第７，２４７，６１６号
【特許文献７】米国特許第７，２５６，２０９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがってグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体ならびにそれらを製造するための中間体の大規模で実現可能でコスト効率の高い合成が、製薬業界で現在必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはピラノシル誘導体のエステル化およびアルコキシカルボニル化のための高化学選択的金属触媒プロセスを発見した。
【０００６】
本発明の１つの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１】
【０００７】
［式中、
Ｒ１は−Ｑ−Ｑ１であり、
Ｑはアリーレン、−Ｏ−アリーレン、ヘテロアリーレン、またはＯ−ヘテロアリーレンであり、各Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されてもよく；かつ
Ｑ１はアリール、アルカリール、またはヘテロアリールであり、各Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、またはハロで任意に置換され；または
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換されたアリールであるか；または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換された−Ｏ−アリールであり；
Ｒ２は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アルカリールまたはヘテロアリールである］
の製造方法が提供され、該方法は
ピラノシル誘導体（ＩＩＩａ）：
【化２】
を、式（ＩＶ）：
【化３】
の化合物で、スカンジウムまたは銅金属触媒から選択される金属触媒の存在下、アシル化またはカーボネート化し、式（ＩＩＩ）の化合物を提供することを含む。
【０００８】
本発明の第２の態様では、式（ＩＩＩ）
【化４】
【０００９】
［式中、
Ｒ１は
【化５】
であり；
Ｒ２はエトキシである］
の化合物の製造方法が提供され、該方法は
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物をＯ−スルホン化し、
【化６】
式（Ｉｂ）の化合物を生成させること
【化７】
【００１０】
（式中、Ａはトシルまたはメシル基である）；
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物をアルキル化して、式（Ｉｃ）の化合物を生成させること
【化８】
【００１１】
（ｉｉｉ）式（Ｉｃ）のアルキル化化合物を脱スルホン化し、式（ＩＩ）の化合物を生成させること
【化９】
【００１２】
（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物をグルコース誘導体と反応させて、式（ＩＩＩａ）のピラノシル誘導体を提供すること
【化１０】
【００１３】
（ｖ）式（ＩＩＩａ）のピラノシル誘導体を式（ＩＶ）の化合物で、ＳｃまたはＣｕ触媒の存在下、アシル化またはカーボネート化し、式（ＩＩＩ）の化合物を提供すること
【化１１】
を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書では、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医により求められる組織、系、動物またはヒトの生物または医学的応答を引き起こす薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療的有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する被験体に比べて、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または寛解、あるいは疾患もしくは障害の進行速度の減少が得られる量を意味する。用語はまた、その範囲内に、正常な生理機能を増強させるのに有効な量を含む。
【００１５】
本明細書では、「アルキル」という用語は、例えば、１〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素を示す。本明細書では、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびイソブチル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１６】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、少なくとも１、最大６個の炭素原子を含む、上記で規定されるアルキル基を示す。本発明において有用な「Ｃ１〜６アルキル」基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１７】
本明細書では、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素基を示す。本明細書では、「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン」という用語は、それぞれ、少なくとも１、最大３個の炭素原子を含む、上記で規定されるアルキレン基を示す。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン」基の例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１９】
本明細書では、「アルケニル」という用語は、例えば、２〜１０個の炭素、および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素基を示す。本明細書では、「アルケニル」の例としては、ビニル（エテニル）、プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、およびイソブテニルが挙げられる。
【００２０】
本明細書では、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、少なくとも２、最大６個の炭素原子を含む、上記で規定されるアルケニル基を示す。本発明で有用な「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」基としては、ビニル（エテニル）、プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、およびイソブテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２１】
本明細書では、「アルキニル」という用語は、例えば、２〜１０個の炭素、および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基を示す。本明細書では、「アルキニル」の例としては、エチニル（アセチレニル）、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２２】
本明細書では、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、少なくとも２、最大６個の炭素原子を含む、上記で規定されるアルキニル基を示す。本発明で有用な「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」基としては、エチニル（アセチレニル）、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２３】
本明細書では、「ハロ」という用語は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を示す。
【００２４】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロ基で置換された、少なくとも１、最大６個の炭素原子を含む、上記で規定されるアルキル基を示し、ハロは本明細書で規定される通りである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基の例としては、１つ以上のハロ基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２５】
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、ＲａＯ−基を示し、ここで、Ｒａは、上記で規定されるアルキルであり、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、ＲａＯ−基を示し、ここで、Ｒａは上記で規定されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」基としてはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびイソプロピルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２６】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、ＲａＯ−基を示し、ここで、Ｒａは、上記で規定されるＣ１〜Ｃ６ハロアルアルキルである。本発明で有用な例示的なＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシが挙げられるが、それに限定されない。
【００２７】
本明細書では、「アルキルチオ」という用語はＲａＳ−基を示し、ここで、Ｒａは、上記で規定されるアルキルであり、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」という用語は、ＲａＳ−基を示し、ここで、Ｒａは上記で規定されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオが挙げられるが、それに限定されない。
【００２８】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ」という用語は、ＲａＳ−基を示し、ここで、Ｒａは、上記で規定されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ」基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオが挙げられるが、それに限定されず、ここで、アルキルは、１つ以上のハロ基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換される。
【００２９】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲａＲｂ基を示し、ここで、Ｒａは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは上記で規定される通りである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられるが、それに限定されない。
【００３０】
本明細書では、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は３〜７個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素環を示し、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンリンカー（これを介して結合される）を含んでも、あるいは含まなくてもよく、前記リンカーは環に直接結合される。例示的な「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロプロピルメチレンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
本明細書では、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ」という用語は、ＲａＯ−基を示し、ここで、Ｒａは、上記で規定されるシクロアルキルである。本発明で有用な「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ」基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、およびシクロペンチルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
本明細書では、「アリール」という用語は、ベンゼン環、または１つ以上のベンゼンもしくはヘテロシクリル環に縮合され、例えば、アントラセン、フェナントレン、ナフタレン、もしくはベンゾジオキシン環系を形成するベンゼン環系を示す。「アリール」基の例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、１，４−ベンゾジオキシン−６−イルならびにそれらの置換誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
本明細書では、「−Ｏ−アリール」という用語は、酸素原子（Ｏ）リンカー基を有する、上記で規定されるアリール基を示し、リンカー基を介してアリール基が結合され得る。
【００３４】
本明細書では、「アリーレン」という用語は、ベンゼン環ジラジカルまたはベンゼン環系ジラジカルを示し、この場合、ベンゼン環は１つ以上のベンゼンまたはヘテロシクリル環に縮合され、アントラセニル、ナフタレニル、またはベンゾジオキシニルジラジカル環系を形成する。「アリーレン」の例としては、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３５】
本明細書では、「−Ｏ−アリーレン」という用語は、酸素原子（Ｏ）リンカー基を有する上記で規定されるアリーレン基を示し、リンカー基を介してアリーレン基が結合され得る。
【００３６】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、単環５〜７員芳香族環、または２つのそのような単環５〜７員芳香族環を含む縮合二環もしくは三環芳香族環系を示す。これらのヘテロアリール環は、１つ以上の窒素、硫黄、および／または酸素ヘテロ原子を含み、ここで、Ｎ−酸化物ならびに硫黄酸化物および二酸化物は許容されるヘテロ原子置換である。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、およびそれらの置換バージョンが挙げられる。
【００３７】
本明細書では、「−Ｏ−ヘテロアリール」という用語は、酸素原子（Ｏ）リンカー基を有する上記で規定されるヘテロアリール基を示し、リンカー基を介してヘテロアリール基が結合され得る。
【００３８】
本明細書では、「ヘテロアリーレン」という用語は、１つ以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を含む５〜７員芳香族環ジラジカル、または多環式複素環式芳香族環ジラジカルを示し、ここで、Ｎ−酸化物ならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄は、許容される複素芳香族置換である。多環式芳香族環系ジラジカルでは、１つ以上の環は、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピラゾール−３，４−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、などである。
【００３９】
本明細書では、「−Ｏ−ヘテロアリーレン」という用語は、酸素原子（Ｏ）リンカー基を有する上記で規定されるヘテロアリーレン基を示し、リンカー基を介してヘテロアリーレン基が結合され得る。
【００４０】
本明細書では、「アラルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンリンカーを介して結合される、本明細書で規定されるアリールまたはヘテロアリール基を示し、ここで、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンは本明細書で規定される通りである。「アラルキル」の例としては、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソキサゾリルメチル、および２−イミダゾリルエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４１】
本明細書では、「アシル」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）−基を示し、ここで、Ｒａは本明細書で規定されるアルキルであり、「Ｃ１〜Ｃ６アシル」はＲａＣ（Ｏ）−基を示し、ここで、Ｒａは本明細書で規定されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アシル」基の例としては、アセチルおよびプロピオニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４２】
本明細書では、「アルコキシカルボニル」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）−基を示し、ここで、Ｒａは本明細書で規定されるアルコキシであり、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」はＲａＣ（Ｏ）−基を示し、ここで、Ｒａは本明細書で規定されるＣ１〜Ｃ６アルコキシである。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」基の例としては、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４３】
本発明は式（ＩＩＩ）の化合物
【化１２】
の製造方法を含む。
【００４４】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｑ−Ｑ１である。
【００４５】
１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されたアリーレンである。１つの実施形態ではＱは１つ以上のハロで任意に置換されたアリーレンである。１つの実施形態では、Ｑはハロで任意に置換されたフェニレンである。
【００４６】
１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換された−Ｏ−アリーレンである。１つの実施形態ではＱは−Ｏ−アリーレンである。１つの実施形態では、Ｑは−Ｏ−フェニレンである。
【００４７】
１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されたヘテロアリーレンである。１つの実施形態ではＱは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されたヘテロアリーレンである。１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されたピラゾールジイルである。
【００４８】
１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリーレンである。１つの実施形態ではＱは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されたヘテロアリーレンである。１つの実施形態では、Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されたピラゾールジイルである。
【００４９】
１つの実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、またはハロで任意に置換されたアリールである。別の実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロで任意に置換されたアリールである。別の実施形態では、Ｑ１は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロで任意に置換されたアリールである。別の実施形態では、Ｑ１は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロで任意に置換されたフェニルである。
【００５０】
１つの実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、またはハロで任意に置換されたアラルキルである。別の実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロで任意に置換されたアラルキルである。別の実施形態では、Ｑ１は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロで任意に置換されたアラルキルである。別の実施形態では、Ｑ１は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロで任意に置換されたベンジルである。
【００５１】
１つの実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、またはハロで任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロで任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｑ１は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロで任意に置換されたアラルキルである。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換されたアリールであるか、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換されたＯ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または−ＮＯ２もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換されたＯ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１はメトキシ、フェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、またはオルト位でホルミルにより置換されたフェノキシである。
【００５３】
１つの実施形態では、Ｒ１は式（Ｖ）の置換基：
【化１３】
である。
【００５４】
Ｒ１ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩａ）の化合物は、スキーム１〜４で示される方法と同様の方法に従い調製され得る。
【００５５】
スキーム１
【化１４】
【００５６】
スキーム１は式（Ｉａ）の化合物のトシル化およびメシル化を示し、ここで、Ｒ１は上記式（Ｖ）の置換基であり、式Ｉｂ’およびＩｂ’’のスルホン化化合物が得られる。これらのスルホン化化合物は、それぞれ、式（Ｉａ）の特定の化合物のトシル化およびメシル化形態である。式（Ｉａ）の化合物のトシル化は、塩化トシルを用いて、任意で塩基の存在下、好適な溶媒中で実施した。使用される典型的な温度範囲は、１５〜３０℃であった。好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）が挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る塩基としては、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、ピリジン、およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）が挙げられるが、それらに限定されない。式（Ｉａ）の化合物のメシル化は、任意で塩基の存在下、好適な溶媒中での塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物との反応により実施した。好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、およびｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）が挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、および水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）が挙げられるが、それらに限定されない。単離可能な固体が、トシルおよびメシル中間体の両方に対し入手可能である。モノ−スルホン化は、塩基を添加せず、または非常に弱い塩基、例えばピリジンを使用することにより得られる。したがって、１つの実施形態では、トシル化またはメシル化は弱塩基、例えばピリジンの存在下で起こる。別の実施形態では、トシル化またはメシル化は塩基の使用なしで起こる。式（Ｉｂ’）および（Ｉｂ’’）のＯ−スルホン化中間体は窒素上で、良好な位置選択性でアルキル化される。典型的には、約１０：１の位置選択性が観察される。
【００５７】
式（Ｉｂ）のＯ−スルホン化化合物、例えば式（Ｉｂ’）または（Ｉｂ’’）の化合物はその後、アルキル化され、式Ｉ（ｃ）の化合物を形成し、その後、式Ｉ（ｃ）の化合物は脱保護（脱スルホン化）され、式（ＩＩ）の化合物が形成される。この場合Ｒ１は再び、式（Ｖ）の置換基となる。スキーム２は、式（Ｉｂ’）の化合物、すなわちトシル保護中間体のアルキル化（イソプロピル化）および脱保護を示す。
【００５８】
スキーム２
【化１５】
【化１６】
【００５９】
式（Ｉｂ’）の化合物のアルキル化は、塩基の存在下、好適な溶媒中での、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化イソプロピルとの反応により進行する。アルキル化反応は、典型的には、２０〜３０℃で実施される。使用され得る塩基としては、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、およびピリジンが挙げられるが、それらに限定されない。好適な溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）が挙げられる。達成される比は、約１０：１位置選択性である。エタノールアミンまたは他の求核試薬との反応を介する過剰ハロゲン化アルキルの分解は、Ｏ−スルホネートの脱保護前に実施され得る。脱保護（脱スルホン化）は、塩基、例えばＮａＯＨとの、約６０〜７０℃での反応により進行し、式ＩＩ’の化合物が達成される。
【００６０】
スキーム３は、式（Ｉｂ’’）の化合物、すなわち、メシル保護中間体のアルキル化および脱保護を示す。
【００６１】
スキーム３
【化１７】
【化１８】
【００６２】
式（Ｉｂ’’）の化合物のアルキル化は、塩基の存在下、好適な溶媒中での、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化イソプロピルとの反応により進行する。アルキル化反応は、典型的には、２０〜３０℃で実施される。使用可能な塩基としては、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、および炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）が挙げられるが、それらに限定されない。好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）が挙げられるが、それらに限定されない。脱保護前、エタノールアミンまたは他の求核試薬との反応を介する過剰ハロゲン化アルキルの分解は、Ｏ−スルホネートの脱保護前に実施され得る。脱保護（脱スルホン化）は、塩基、例えばＮａＯＨとの、約６０〜７０℃での反応により進行し、式ＩＩ’の化合物が達成される。
【００６３】
スキーム２または３の開始化合物のアルキル化を実施するために使用され得る典型的なアルキル化剤は、ハロゲン化アルキルである。スキーム２および３の開始化合物のイソプロピル化のための特定のアルキル化剤、例えば、ハロゲン化イソプロピルは下記の通りとすることができる：
【化１９】
【００６４】
式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６はメシル、トシルまたはノシルである。
【００６５】
１つの実施形態では、アルキル化剤はヨウ化イソプロピルである。
【００６６】
１つの実施形態では、アルキル化反応は、穏やかな塩基、例えば、エタノールアミンで停止され、残りのヨウ化イソプロピルが破壊され、その後に脱保護され、ビス−アルキル化に対して保護される。
【００６７】
ビス-アルキル化を回避するために、アルキル化反応を停止させるために使用され得る典型的な穏やかな塩基としては、下記構造の化合物が挙げられる：
【化２０】
【００６８】
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはアリールであり、
ＺはＣＨ２、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
ｎは０〜３である；
【化２１】
【００６９】
式中、Ｚ１およびＺ２は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒである；
【化２２】
【００７０】
Ｚ１およびＺ２は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒである；
【化２３】
【００７１】
Ｚ１およびＺ２は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、およびアリールから独立して選択され、
ｎは０〜３である；
【化２４】
【００７２】
Ｚ１およびＺ２は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒから独立して選択される；
【化２５】
【化２６】
ｎは０〜３である；
および
【化２７】
【００７３】
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはアリールから選択される。
【００７４】
調製されると、式（ＩＩ）の化合物はグリコシド化することができ、式（ＩＩＩａ）のピラノシル誘導体が形成される。
【００７５】
スキーム４はそのようなグルコシド化の１つの実施形態を示す。
【００７６】
スキーム４
【化２８】
【化２９】
【００７７】
式ＩＩの化合物、この実施形態では式ＩＩ’の化合物のグルコシド化またはグリコシル化は、典型的には、保護された、およびアノマー的に活性化されたグルコース誘導体を、塩基の存在下、好適な溶媒中で使用することにより実施され、式ＩＩＩ’の化合物が形成される。式ＩＩＩ’の化合物はその後、強塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて加水分解され、アセチル保護基が開裂され、式ＩＩＩ’’の化合物が達成される。どちらの反応も、約３５〜４０℃の温度で実施される。使用され得る保護基としては、アセチルおよびピバロイルが挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る活性化基としては、塩化物および臭化物が挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る無機塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る有機塩基としては、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、およびヘキサメチルジシラザンリチウムが挙げられるが、それらに限定されない。使用され得る好適な溶媒としては、トルエン、アセトン、２−ブタノン、メチル−イソブチルケトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ネオペンタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびジクロロメタンが挙げられるが、それらに限定されない。グリコシド化は、化合物ＩＩのＯ−位に対し非常に選択的である。
【００７８】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化３０】
または
【化３１】
である。
【００７９】
これらのＲ１置換基およびこれを含む化合物は、米国特許第６，８１５，４２８号において開示されている手順と同様の手順に従い、調製され得る。
【００８０】
別の実施形態では、Ｒ１は
【化３２】
または
【化３３】
である。
【００８１】
これらのＲ１置換基およびこれを含む化合物は、米国特許第６，５１５，１１７号またはＷＯ０５／０９２８７７号において開示されている手順と同様の手順に従い、調製され得る。
【００８２】
Ｒ１は、式（ＩＩＩ）のピラノース誘導体のアノマー炭素に結合されてもよく、αまたはβアノマーが得られる。１つの実施形態では、Ｒ１はαアノマーが得られるように結合される。別の実施形態では、Ｒ１は、βアノマーが得られるように結合される。
【００８３】
式（ＩＩＩ）のピラノース誘導体は、ＤまたはＬ立体配置であってもよく、Ｃ１〜Ｃ５で結合される置換基はそれぞれ、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置であってもよい。式（ＩＩＩ）のピラノース誘導体の特定の例としては、下記が挙げられる：
【化３４】
【００８４】
式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化３５】
はその後、式（ＩＶ）の化合物：
【化３６】
によりアシル化またはカーボネート化される。
【００８５】
１つの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アルカリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアリールである。１つの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。１つの実施形態では、Ｒ２は−メチル、エトキシ、メトキシ、１，１−ジメチルエチルオキシ、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｒ２はエトキシである。
【００８６】
上記のように、本発明のプロセスは、スカンジウムまたは銅金属触媒である金属触媒の存在下で実施される。好適な触媒としては、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、ＳｃＣｌ３、ＳｃＢｒ３、ＣｕＯＴｆ、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ２、Ｃｕ（ＢＦ４）２が挙げられるが、それらに限定されない。反応は典型的には、２０〜７０℃で実施される。好適な溶媒としてはトルエン、エタノール、メタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトン、およびメチルイソブチルケトンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
１つの実施形態では、金属触媒はスカンジウム金属触媒である。別の実施形態では、金属触媒は銅金属触媒である。１つの実施形態では、金属触媒はＳｃ（ＯＴｆ）３である。スキーム５は、そのようなカーボネート化反応の１つの実施形態を示す。
【００８８】
スキーム５
【化３７】
【００８９】
以下、本発明のある実施形態について、ほんの一例として説明する。例示される化合物に対する物理データは、それらの化合物の有する構造と一致する。
【実施例】
【００９０】
本明細書では、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用される記号および取り決めは、現代の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｒ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されているものと一致する。標準の一文字または３文字略語は、一般に、アミノ酸残基を指定するのに使用され、これらは、別記されない限りＬ−立体配置で存在すると仮定される。別記されない限り、すべての開始材料は商業的供給源から入手され、さらに精製せずに使用された。特定的には、下記略語が、実施例において、かつ明細書全体を通して使用され得る。
【００９１】
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；
Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；
Ｎ（規定）；Ｈｚ（ヘルツ）；
Ｖｏｌ（体積） ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ＲＴ（室温）；ＲＰ（逆相）；
ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；ＭｅＯＨ（メタノール）
Ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリジノン）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ａｔｍ（気圧）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
別記されない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で表される。別記されない限り、反応はすべて、不活性雰囲気下、室温で実施した。
【００９２】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００機器、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ−５００、またはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。結合定数はヘルツ単位（Ｈｚ）である。分裂パターンは見かけの多重度を示し、ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｈ（７重線）、ｑ（４重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）として指定される。
【００９３】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、ＪＯＥＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ ＳＸ−１０２、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤ、またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉ分光計で記録し、高分解能ＭＳはＪＯＥＬ ＳＸ−１０２Ａ分光計を用いて獲得した。質量スペクトルはすべて、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）下で、または急速原子衝撃（ＦＡＢ）法により得た。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ５１０ ＦＴ−ＩＲ分光計で、１−ｍｍ ＮａＣｌセルを用いて獲得した。すべての反応は、薄層クロマトグラフィーにより、０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で、ＵＶ光、５％エタノールリンモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化させ、モニタした。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２３０−４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２４１旋光計を用いて得た。融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ ＩＩ装置を用いて決定し、較正しない。
【００９４】
実施例１
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル６−Ｏ−［（エチルオキシ）カルボニル］−β−Ｄ−グルコピラノシド（２）の調製
【化３８】
【００９５】
トルエン（６．４Ｌ）およびＩＭＳ（１．６Ｌ）に溶解した化合物１（１Ｋｇ、１．０ｅｑ、２．１ｍｏｌ）の溶液に、スカンジウムトリフラート（１．６ｇ、０．００１５ｅｑ）およびジエチルピロカーボネート（３９８ｇ、１．１５ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで１〜６時間加熱し、その後、希酢酸（３．０Ｌ、２．５ｖｏｌ％）で反応停止させる。混合物を２０℃まで冷却し、層を分離させる。底層（水性）を廃棄する。有機層を希酢酸水溶液（３Ｌ）で再び洗浄し、水層を廃棄する。最終有機層をその後、減圧下で約２．２５体積まで濃縮する。ＭＩＢＫ（２．７５Ｌ）、水（３１ｍＬ）、およびヘプタン（８．５Ｌ）を添加し、所望の化合物を結晶化により単離し、白色固体を得る。ケーキを２５％ＭＩＢＫを含むヘプタンで洗浄し、その後、減圧下（３０℃）で乾燥させ、標題化合物２を白色固体として得る（１．０３ｋｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ５００ ＭＨｚ, ２５ ℃） １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ, Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ, ６Ｈ）, １．２７ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ６．７ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ ８．３ Ｈｚ, ６Ｈ）, ２．０６ （ｓ, ３Ｈ）, ３．１２−３．２９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．３８ （ｄｄｄ, Ｊ１ ＝ １．８ Ｈｚ, Ｊ２ ＝６．１ Ｈｚ, Ｊ３ ＝ １０．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５１ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｑ, Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．１０ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ６．１ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ １１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２９ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ １．８ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ １１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３４ （ｓｐ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５０ （ｓｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１２ （ｄ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１４ （ｄ, Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２５ （ｄ, Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３２ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７５ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０８ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ− ｄ６, １２５ ＭＨｚ, ２５ ℃） ９．１, １３．９, ２１．８, ２１．９, ２２．２, ２６．２, ４８．３, ６３．４, ６６．６, ６８．９, ６９．５, ７３．２, ７３．８, ７６．３, １００．６, １０２．８, １１５．３, １２９．０, １３３．２, １３５．５, １５４．４, １５５．３, １５７．８。
【００９６】
実施例２
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル６−Ｏ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（３）の調製
【化３９】
【００９７】
アセトン（２５ｍＬ）に溶解した化合物１（５ｇ、１．０ｅｑ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、スカンジウムトリフラート（５３ｍｇ、０．０１ｅｑ）およびジ-tert-ブチルジカーボネート（２．６８ｇ、１．１５ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで６時間加熱する。溶媒を真空蒸留により除去し、油状残渣を得る。エタノール（５０ｍＬ）およびヘプタン（２５ｍＬ）を入れ、バッチを５０℃まで加熱する。加熱中に固体が形成する。バッチを２５℃まで冷却し、濾過する。固体をエタノール：ヘプタン２：１（２５ｍＬ）で洗浄し、３０℃の真空オーブンで乾燥させ、標題化合物３を白色固体として得る（５．４３ｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２２ （ｄ, Ｊ＝６．０５ Ｈｚ, ６ Ｈ） １．２８ （ｄｄ, Ｊ＝１１．６８, ６．５４ Ｈｚ, ６ Ｈ） １．３８ （ｓ, ９ Ｈ） ２.０６ （ｓ, ３ Ｈ） ３．１４ （ｔｄ, Ｊ＝９．１１, ５．７５ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．２０ （ｄｄｄ, Ｊ＝８．８０, ５．３８ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．２５ （ｄｔ, Ｊ＝８．８６， ５．１４ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．３４ − ３．４０ （ｍ, １ Ｈ） ３．５１ （ｓ, ２ Ｈ） ４．０１ （ｄｄ, Ｊ＝１１．６２, ６．０５ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．２３ （ｄｄ, Ｊ＝１１．３４, １．２５ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．２８ − ４．３９ （ｍ, １ Ｈ） ４．５０ （ｍ, Ｊ＝１２．０４, ６．０２, ６．０２, ６．０２, ６．０２ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．１１ （ｄ, Ｊ＝５．０１ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．１４ （ｄ, Ｊ＝７．７６ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２１ （ｄ, Ｊ＝５．６９ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２９ （ｄ, Ｊ＝５．２０ Ｈｚ, １ Ｈ） ６．７５ （ｄ, Ｊ＝８．５６ Ｈｚ, ２ Ｈ） ７．０８ （ｄ, Ｊ＝８．５０ Ｈｚ, ２ Ｈ）, エタノール δ ｐｐｍ １．０６ （ｔ, Ｊ＝７．００ Ｈｚ, ３ Ｈ） ３．４５ （ｑｄ, Ｊ＝６．９５, ５．２０ Ｈｚ, ２ Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．０７, ２１．７８, ２１．７９, ２２．００, ２２．２５, ２６．２３, ２７．２３, ４８．２８, ６５．９２, ６８．８６, ６９．５３, ７３．２１, ７３．８７, ７６．３３,８１．２２, １００．５２, １０２．７６, １１５．２５, １２８．９９, １３３．１４, １３５．５３, １５２．８４, １５５．２９, １５７．７３， エタノール δ ｐｐｍ １８．４６, ５５．９４。
【００９８】
実施例３
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４）の調製
【化４０】
【００９９】
２−メチル−テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した化合物１（５ｇ、１．０ｅｑ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、スカンジウムトリフラート（５３ｍｇ、０．０１ｅｑ）および無水酢酸（１．４２ｇ、１．３ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで２時間加熱する。溶媒を真空蒸留により除去し、油状残渣を得る。エタノール（３０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）を入れ、バッチを５０℃まで加熱する。冷却すると固体が形成する。バッチを２５℃まで冷却し、濾過する。固体を１０％エタノール／ヘプタン（４０ｍＬ）で洗浄し、３０℃の真空オーブンで乾燥させ、標題化合物４を白色固体として得る（３．７ｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２２ （ｄ, Ｊ＝６．０５ Ｈｚ, ６ Ｈ） １．２８ （ｔ, Ｊ＝５．９９ Ｈｚ, ６ Ｈ） １．９５ （ｓ, ３ Ｈ） ２．０６ （ｓ, ３ Ｈ） ３．１５ （ｔｄ, Ｊ＝８．９６, ５．８１ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．１７ − ３．２９ （ｍ, ２ Ｈ） ３．３７ （ｔｄ， Ｊ＝９．１１, １．２２ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．５２ （ｓ, ２ Ｈ） ４．０２ （ｄｄ, Ｊ＝１１．８３, ６．５１ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．２４ （ｄｄ, Ｊ＝１１．８０, １．３４ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．３４ （ｍ, Ｊ＝１２．９９, ６．４９, ６．４９, ６．４９, ６．４９ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．５０ （ｍ, Ｊ＝１２．０４, ５．９９, ５．９９, ５．９９, ５．９９ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．０５ − ５．１５ （ｍ, ２ Ｈ） ５．１９ （ｄ, Ｊ＝５．６２ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２８ （ｄ, Ｊ＝５．０７ Ｈｚ, １ Ｈ） ６．７５ （ｍ, Ｊ＝８．５６ Ｈｚ, ２ Ｈ） ７．０７ （ｍ, Ｊ＝８．５０ Ｈｚ, ２ Ｈ） エタノール δ ｐｐｍ １．０６ （ｔ, Ｊ＝７．００ Ｈｚ, ３ Ｈ） ３．４５ （ｑｄ, Ｊ＝６．９５, ５．２０ Ｈｚ, ２ Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０６, ２０．５１, ２１．７８, ２１．７８, ２２．０１, ２２．１８, ２６．１７, ４８．２２, ６３．５３, ６８．８８, ６９．８０, ７３．２１, ７３．８８, ７６．３５, １００．５４, １０２．６６, １１５．２４, １１５．２４, １２８．９６, １２８．９６, １３３．１７, １３５．５２, １５５．２８, １５７．７７, １７０．１３。
【０１００】
実施例４
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル６−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（５）の調製
【化４１】
【０１０１】
２−メチル−テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した化合物１（５ｇ、１．０ｅｑ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、スカンジウムトリフラート（５３ｍｇ、０．０１ｅｑ）および安息香酸無水物（３．６２ｇ、１．５ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで２４時間加熱する。溶媒を真空蒸留により除去し、油状残渣を得る。エタノール（５０ｍＬ）を入れ、バッチを５０℃まで加熱する。室温でエタノールを添加すると、固体が形成する。バッチを２５℃まで冷却し、濾過する。固体をエタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、３０℃の真空オーブンで乾燥させ、標題化合物５を白色固体として得る（４．６ｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ｐｐｍ １．１４ − １．２２ （ｍ， ９ Ｈ） １．２５ （ｄ, Ｊ＝６．４８ Ｈｚ, ３ Ｈ） ２．０２ （ｓ, ３ Ｈ） ３．２４ − ３．３７ （ｍ, ３ Ｈ） ３．５１ （ｓ, ２ Ｈ） ３．５５ （ｔ, Ｊ＝７．８３ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．２３ − ４．３５ （ｍ, ２ Ｈ） ４．４０ （ｓｐｔ, Ｊ＝６．０２ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．５６ （ｄ, Ｊ＝１１．６２ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２０ （ｄ, Ｊ＝７．７０ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．３２ （ｂｒ. ｓ., ３ Ｈ） ６．６７ （ｍ, Ｊ＝８．４４ Ｈｚ, ２ Ｈ） ７．０６ （ｍ, Ｊ＝８．１９ Ｈｚ, ２ Ｈ） ７．４８ （ｔ, Ｊ＝７．７９ Ｈｚ, ２ Ｈ） ７．６４ （ｔ, Ｊ＝７．４６ Ｈｚ, １ Ｈ） ７．９２ （ｄ, Ｊ＝８．０１ Ｈｚ, ２ Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０２， ２１．７２, ２１．７５, ２１．８６, ２２．１１, ２６．１９, ４８．２０, ６４．２６, ６８．８３, ６９．９６, ７３．２５, ７３．９９, ７６．３７, １００．７９, １０２．９１, １１５．１５, １１５．１５, １２８．４８, １２８．９２, １２８．９２, １２９．００, １２９．６０, １３３．１１, １３３．１７, １３５．４２, １５５.２２, １５７．８１, １６５．５３。
【０１０２】
実施例５
６−Ｏ−［（エチルオキシ）カルボニル］−α−Ｄ−フェニルグルコピラノシド（７）の調製
【化４２】
【０１０３】
トルエン（１．１ｍＬ）およびエタノール（０．４ｍＬ）に溶解した化合物６（１５０ｍｇ、１．０ｅｑ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、スカンジウムトリフラート（３ｍｇ、０．１ｅｑ）およびジエチルピロカーボネート（１０４ｍｇ、１．１ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで１〜６時間加熱し、その後、濃縮して乾燥させる。残渣をシリカクロマトグラフィー（１：１ヘプタン：酢酸エチル）にかけ、標題化合物７を白色固体として得る（１６８ｍｇ、収率８７％）。
【０１０４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ５００ ＭＨｚ, ２５ ℃） １．１７ （ｔ, Ｊ ＝ ７．１, ３Ｈ）, ３．１６−３．２２ （ｍ, １Ｈ）, ３．３８−３．４３ （ｍ, １Ｈ）, ３．６１−３．６７ （ｍ, １Ｈ）, ３．７２ （ｄｄｄ, Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ, Ｊ２ ＝６.２ Ｈｚ, Ｊ３ ＝ １０．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９７−４．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１４ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ６．１ Ｈｚ, Ｊ２ ＝１１．６ Ｈｚ, １Ｈ）,４．２６ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ２．１ Ｈｚ, Ｊ２ ＝１１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．０５ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ５．９Ｈｚ, １Ｈ）, ５．４０ （ｄ, Ｊ ＝ ３．７Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０１ （ｔ, Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．３０ （ｔ, Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ, ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ− ｄ６, １２５ ＭＨｚ, ２５ ℃） １４．０, ６３．４, ６６．６, ６９．８, ７０．４, ７１．３, ７２．８, ９７．６, １１６．８, １２１．９, １２９．３, １５４．３, １５６．９。
【０１０５】
実施例６
６−Ｏ−［（エチルオキシ）カルボニル］−β−Ｄ−メチルグルコピラノシド（９）の調製
【化４３】
【０１０６】
標題化合物をメチル−β−Ｄ−グルコピラノース８（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ、１０体積）、スカンジウムトリフラート（２５３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびジエチルピロカーボネート（８．３５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の不均一混合物を５０℃まで加熱することにより調製した。反応混合物を２時間保持し、その間、固体は完全に溶解し無色溶液となり、著しいガス放出が観察された。溶液を冷却し、溶媒を真空蒸留により除去し、定量的収率の９５％を超える純度の単一生成物を無色油として得、これを放置すると白色固体、９となった。キャラクタリゼーション目的のために、物質を、希釈剤として５％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカクロマトグラフィーにかけた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） デルタ ｐｐｍ １．２１ （ｔ, Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ, ３ Ｈ） ３．０２ − ３．１０ （ｍ, Ｊ ＝ ９．７８, ８．９３, ５．８１ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．１７ − ３．２３ （ｍ, Ｊ ＝ ９．８４, ６．３６, ３．６７ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．２５ （ｓ, ３ Ｈ） ３．３４ − ３．４１ （ｍ, Ｊ ＝ ９．１７, ９．１７, ４．９５ Ｈｚ, １ Ｈ） ３．５０ − ３．５６ （ｍ, Ｊ ＝ ９．７８, ６．１１, １．６５ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．１１ （ｔ, Ｊ ＝ ７．２１ Ｈｚ, ２ Ｈ） ４．１３ （ｄｄ, Ｊ ＝ ６．１７, ３．９７ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．３１ （ｄｄ, Ｊ ＝ １１．４３, １．８３ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．５４ （ｄ, Ｊ ＝ ３．６１ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．７８ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４２ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．８６ （ｄ, Ｊ ＝ ５．０１ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．１６ （ｄ, Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ, １ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １４．０１, ５４．３３, ６３．４３, ６６．８８, ６９．２９, ６９．９９, ７１．６７, ７３．０４, ９９．６５, １５４．４６。
【０１０７】
実施例７
６−Ｏ−アセトキシ−β−Ｄ−フェニルグルコピラノシド（１０）の調製
【化４４】
【０１０８】
標題化合物をフェニル−β−Ｄ−グルコピラノース６（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１００体積）およびエタノール（１０ｍＬ、１０体積）の不均一混合物を、固体が溶解する５０℃まで加熱することにより調製した。スカンジウムトリフラート（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（０．７４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を５０℃で２時間保持した。溶液を冷却し、固体が溶液から結晶化した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。濾液を濃縮し、０．６ｇの油とし、これはＮＭＲにより８５％生成物を示した。結晶固体１０をＮＭＲにより分析した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ −ｄ６） δ ｐｐｍ ２．００ （ｓ, ３ Ｈ） ３．０９ − ３．３２ （ｍ, ３ Ｈ） ３．６０ （ｄｄｄ, Ｊ＝９．４６, ７．０２, ２．０８ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１１．８４, ６．７１ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．２７ （ｄｄ, Ｊ＝１１．８４, ２．０８ Ｈｚ, １ Ｈ） ４．９０ （ｄ, Ｊ＝７．５７ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２０ （ｄ, Ｊ＝４．６４ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．２９ （ｄ, Ｊ＝５．３７ Ｈｚ, １ Ｈ） ５．３９ （ｄ, Ｊ＝４．８８ Ｈｚ, １ Ｈ） ６．９３ − ７．０５ （ｍ, ３ Ｈ） ７．２３ − ７．３６ （ｍ, ２ Ｈ）。
【化４５】
【０１０９】
実施例８
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル６−Ｏ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（３）の調製
【化４６】
【０１１０】
銅（ＩＩ）トリフラート触媒：ｔ−ブタノール（８０ｍｌ）に溶解した化合物１（１５．６ｇ、１．０ｅｑ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、銅ＩＩトリフラート（０．１２５ｇ、０．０１ｅｑ）およびジエチルピロカーボネート（６．２ｇ、１．１ｅｑ）を添加する。溶液を４５〜５５℃まで１〜７時間加熱し、その後、濃縮して乾燥させる。残渣をトルエンで希釈し、水で洗浄する。トルエン溶液を上記のように結晶化させ、標題化合物２を白色固体として得る（収率８５％）。
【０１１１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ５００ ＭＨｚ, ２５ ℃） １．１７ （ｔ, Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ, ３Ｈ）， １．２２ （ｄ, Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ, ６Ｈ）, １．２７ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ６．７ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ ８．３ Ｈｚ, ６Ｈ）, ２．０６ （ｓ, ３Ｈ）, ３．１２−３．２９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．３８ （ｄｄｄ, Ｊ１ ＝ １．８ Ｈｚ, Ｊ２ ＝６．１ Ｈｚ, Ｊ３ ＝ １０．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５１ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｑ, Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．１０ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ６．１ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ １１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２９ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ １．８ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ １１．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３４ （ｓｐ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５０ （ｓｐ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１２ （ｄ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１４ （ｄ, Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２５ （ｄ, Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３２ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７５ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ− ｄ６, １２５ ＭＨｚ, ２５ ℃） ９．１, １３．９, ２１．８, ２１．９, ２２．２, ２６．２, ４８．３, ６３．４。
【０１１２】
下記表１は、実施例１〜８で調製した化合物のいくつかならびに実施例１〜８の方法に類似する方法に従い調製した追加の化合物に対する収率および選択性をまとめて示したものである。
【化４７】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化１】
（式中、
Ｒ１は−Ｑ−Ｑ１であり、
Ｑはアリーレン、−Ｏ−アリーレン、ヘテロアリーレン、またはＯ−ヘテロアリーレンであり、各Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されてもよく；かつ
Ｑ１はアリール、アルカリール、またはヘテロアリールであり、各Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、またはハロで任意に置換され；または
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換されたアリール；または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換された−Ｏ−アリールであり；
Ｒ２は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アルカリールまたはヘテロアリールである）
ピラノシル誘導体（ＩＩＩａ）：
【化２】
を、式（ＩＶ）：
【化３】
の化合物で、スカンジウムまたは銅金属触媒から選択される金属触媒の存在下、アシル化またはカーボネート化し、式（ＩＩＩ）の化合物を提供することを含む、前記製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化４】
（式中、
Ｒ１は
【化５】
であり、
Ｒ２はエトキシである）
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物をＯ−スルホン化し、
【化６】
式（Ｉｂ）の化合物を生成させること
【化７】
（式中、Ａはトシルまたはメシル基である）
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物をアルキル化して、式（Ｉｃ）の化合物を生成させること
【化８】
（ｉｉｉ）式（Ｉｃ）のアルキル化化合物を脱スルホン化し、式（ＩＩ）の化合物を生成させること
【化９】
（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物をグルコース誘導体と反応させて、式（ＩＩＩａ）のピラノシル誘導体を提供すること；
【化１０】
（ｖ）式（ＩＩＩａ）のピラノシル誘導体を式（ＩＶ）の化合物で、ＳｃまたはＣｕ触媒の存在下、アシル化またはカーボネート化し、式（ＩＩＩ）の化合物を提供すること
【化１１】
を含む、前記製造方法。
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化１】
（式中、
Ｒ１は−Ｑ−Ｑ１であり、
Ｑはアリーレン、−Ｏ−アリーレン、ヘテロアリーレン、またはＯ−ヘテロアリーレンであり、各Ｑは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されてもよく；かつ
Ｑ１はアリール、アルカリール、またはヘテロアリールであり、各Ｑ１は、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、またはハロで任意に置換され；または
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換されたアリール；または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、もしくはＣ（Ｏ）Ｈで任意に置換された−Ｏ−アリールであり；
Ｒ２は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アルカリールまたはヘテロアリールである）
ピラノシル誘導体（ＩＩＩａ）：
【化２】
を、式（ＩＶ）：
【化３】
の化合物で、スカンジウムまたは銅金属触媒から選択される金属触媒の存在下、アシル化またはカーボネート化し、式（ＩＩＩ）の化合物を提供することを含む、前記製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化４】
（式中、
Ｒ１は
【化５】
であり、
Ｒ２はエトキシである）
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物をＯ−スルホン化し、
【化６】
式（Ｉｂ）の化合物を生成させること
【化７】
（式中、Ａはトシルまたはメシル基である）
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物をアルキル化して、式（Ｉｃ）の化合物を生成させること
【化８】
（ｉｉｉ）式（Ｉｃ）のアルキル化化合物を脱スルホン化し、式（ＩＩ）の化合物を生成させること
【化９】
（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物をグルコース誘導体と反応させて、式（ＩＩＩａ）のピラノシル誘導体を提供すること；
【化１０】
（ｖ）式（ＩＩＩａ）のピラノシル誘導体を式（ＩＶ）の化合物で、ＳｃまたはＣｕ触媒の存在下、アシル化またはカーボネート化し、式（ＩＩＩ）の化合物を提供すること
【化１１】
を含む、前記製造方法。
【公表番号】特表２０１２−５２５４１９（Ｐ２０１２−５２５４１９Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０８６７５（Ｐ２０１２−５０８６７５）
【出願日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３２８９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２７０６７
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５０９３２９５２３）グラクソスミスクライン エルエルシー (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３２８９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２７０６７
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５０９３２９５２３）グラクソスミスクライン エルエルシー (38)
【Ｆターム（参考）】
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