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化学療法の強化方法
説明

化学療法の強化方法

【課題】動物、特に家畜及びヒトを、化学療法の効果を高めるCXCR4アンタゴニストの投与と組み合わせた化学療法で治療する方法の提供。
【解決手段】CXCR4受容体とそのリガンドとの相互作用に対するアンタゴニストは、骨髄性又は造血系悪性腫瘍に罹患した患者における化学療法の有効性を強化する。従って、一の態様において、本発明はリンパ腫、骨髄腫、白血病等の血液癌に罹患している患者を治療するための方法であり、本方法は1以上のCXCR4アンタゴニスト及び1以上の化学療法剤を投与することを含む。CXCR4アンタゴニストは、化学療法前、化学療法中、及び/又は、化学療法後に投与してもよい。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、2005年8月19日に出願された米国特許仮出願第60/709978号及
び2005年11月8日に出願された第米国特許仮出願第60/734736号の利益を
主張するものである。これらの文献の中身は全て参照により本願に組み込まれる。
【0002】
本発明は、造血系関連の癌治療の分野に属する。より具体的には、本発明は当該病状の
化学療法を強化するための方法に関する。
【背景技術】
【0003】
骨髄性白血病やリンパ性白血病等の造血系関連の癌に対する一般的なアプローチとして
、一定期間に亘り、自家又は同種異系のいずれかの造血系前駆細胞の移植と組み合わせて
、悪性細胞を破壊するための化学療法が行われている。この治療レジメンが成功すること
が少ないのは、化学療法が悪性の造血細胞又はその前駆細胞を完全に排除することができ
ないためだと考えられている。本発明は、残留する悪性細胞又は前悪性細胞に対する化学
療法の効果を増強させる化合物の投与を化学療法と組み合わせることにより、化学療法の
効果を改善するものである。
【0004】
本発明の方法で用いられる化合物は、サイトカイン・間質細胞由来因子1(SDF−1
)との相互作用を妨害する、CXCR4受容体のアンタゴニストである。当該技術分野で
はこのような薬剤が多く知られている。このような薬剤は、例えば、本願に参照により組
み込まれる米国特許第5021409号、米国特許第6001826号、米国特許第55
83131号、米国特許第5698546号、米国特許第5817807号、及び、米国
特許第6506770号、並びに、同様に参照により本願に組みこまれる国際公開公報W
O92/16494、WO93/12096、WO95/18808、WO00/028
70、WO00/56729、WO01/44229、WO02/22600、WO02
/22599、WO02/34745、WO03/055876、WO04/09151
8、及び、WO04/093217に開示されている。
【0005】
我々はこれまで、特定のCXCR4アンタゴニスト、特にAMD3100、が白血球の
数を上昇させる効果を有することを見出し、国際公開公報WO02/58653で開示し
ている。また、我々は、これらのアンタゴニストが、前駆細胞及び/又は幹細胞を骨髄か
ら循環血液へと移行させる効果を有することを見出し、国際公開公報WO03/0112
77で開示している。
【0006】
ケモカイン受容体CXCR4及びその天然のリガンドSDF−1は、造血の過程におい
て重要であると考えられている(文献としては、Maekawa,T.ら、Intern
al Med.(2000)
39:90−100;Nagasawa,T.ら、Int.J.Hematol.(20
00)72:408−411を参照)。例えば、CXCR4又はSDF−1のノックアウ
トマウスは造血障害を示す(Ma,Q.ら、Proc.Natl.Acad.Sci U
SA(1998)95:9448−9453)。SDF−1は、CXCR4受容体を有す
る細胞について、その細胞が幹細胞(つまり、CD34+である細胞)であるか前駆細胞
(特定の刺激に応答して特殊な型のコロニーを形成する)であるかに関わらず、その位置
及び分化を制御することが可能であると考えられている。
【0007】
骨髄の微小環境内において、SDF−1は、未成熟及び成熟造血細胞に対して強力な化
学誘引物質として機能すると考えられており、このため、白血病前駆細胞及び白血病細胞
上におけるCXCR4の発現は、これらの細胞の骨髄微小環境へのホーミングに寄与して
いる可能性がある。慢性Bリンパ性白血病(B−CLL)患者から得られた白血病細胞で
は、CXCR4レベルの上昇が検出されている(Mohle,R.ら、Leukemia
(1999)13:1954−1959)。また、慢性リンパ性白血病(CLL)におい
て、血液由来接着性ナース様細胞によるSDF−1のオートクリン分泌は、白血病B細胞
を自発的なアポトーシスから保護していると考えられている(Burger,J.A.ら
、Blood(2000)96:2655−2663)。上記のMohleらの文献;V
oermans,C.ら、Leukemia(2002)16:650−657;Bra
dstock,K.F.ら、Leukemia(2000)14:882−888;Di
alynas,D.P.ら、Stem Cells(2001)19:443−452;
及び、Shen,W.ら、Exp.Hematol.(2001)29:1439−14
47によれば、T−ALLの患者から採取した白血病細胞やAMLの患者から採取した白
血病細胞上では、CXCR4レベルの上昇は検出されていない。しかし、Rombout
s,E.J.ら、Blood(2004)104:550−557;Fukuda,S.
ら、Blood(2005)105:3117−3126により報告されているように、
CXCR4の発現レベルはAMLの様々なタイプにより異なると考えられる。また、他の
因子も関与しているかもしれないが、前駆B−ALL細胞及びAML細胞の骨髄へのホー
ミングと生着を、CXCR4が媒介することが報告されている(上記のShenら;Ta
vor,S.ら、Cancer Res.(2004)64:2817−2824)。近
年、インビトロによる結果として、AMD3100が、SDF−1誘導による前駆B−A
LL細胞の骨髄間質層への走化性を阻害し、ビンクリスチン及びデキサメタゾンの細胞毒
性及び抗増殖効果を促進させることが示された(Juarez,J.ら、Leukemi
a(2003)17:1294−1300)。これらの報告は、白血病細胞の微小環境内
における制御にSDF−1/CXCR4の相互作用が関与し、化学療法後のAMLの更に
異なる化学療法剤への曝露の際に残留細胞が備える抵抗性に該相互作用が関与しているこ
とを示唆している。
【0008】
末梢血液系では前癌細胞及び癌細胞を化学療法剤へと曝露することが可能となることか
ら、前癌細胞及び癌細胞を骨髄から末梢血液系へと移行させることが求められている。本
発明は、このような要望にCXCR4受容体阻害剤を使用することで応えるものであり、
化学療法による治療前、治療中、又は、治療後に骨髄の微小環境から循環血液へと前白血
病細胞及び白血病細胞を放出及び/又は急速に移動させることにより、標準的な化学療法
剤の効果を増強するものである。
【0009】
本発明は、移植を必要とする又は必要としない患者の治療に使用することができる。
【0010】
上記文献の引用は、上記記載がいずれも関連する先行技術であると認めることを意図す
るものではない。これらの文献の日付に関する記述及び内容に関する表現は、出願人が入
手可能な情報に基づいたものであり、これらの文献の日付又は内容の正確さについて承認
するものではなく、また、これらの文献に記載されたいかなる理論又は仮説によっても制
限されることを意図するものではない。更に、本願全体を通して引用される全文献は参照
によりそのまま本願に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明は、動物、特に家畜及びヒトを、化学療法の効果を高めるCXCR4アンタゴニ
ストの投与と組み合わせた化学療法で治療する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【0012】
従って、一の態様において、本発明はリンパ腫、骨髄腫、白血病等の血液癌に罹患して
いる患者を治療するための方法であり、本方法は1以上のCXCR4アンタゴニスト及び
1以上の化学療法剤を投与することを含む。CXCR4アンタゴニストは、化学療法前、
化学療法中、及び/又は、化学療法後に投与してもよい。
【0013】
別の態様において、本発明は、本発明の方法で使用するための、CXCR4アンタゴニ
ストを含む医薬組成物又は動物用医薬に関するものである。これらの組成物は、適切な薬
学的又は獣医学的に許容可能な添加物と共に1以上のCXCR4アンタゴニストを含む。
【0014】
本発明で利用可能なアンタゴニストとしては、参照により本願に組み込まれる米国特許
第5021409号;米国特許第6001826号;米国特許第5583131号;米国
特許第5698546号;米国特許第5817807号及び米国特許第6506770号
、並びに、同様に参照により本願に組み込まれる国際公開公報WO92/16494;W
O93/12096;WO95/18808;WO00/02870;WO00/567
29;WO01/44229;WO02/22600;WO02/22599;WO02
/34745;WO03/055876;WO04/091518及びWO04/093
817に開示されたものが挙げられる。ペプチド系のアンタゴニストとしては、WO20
01/85196;WO2000/09152及びWO99/47158に記載されたも
のが挙げられる。CXCR4のリガンドと相互作用し、CXCR4の阻害剤である抗体の
使用については、WO99/50461に開示されている。その他の化合物としては、T
22(Murakami,T.ら、J.Exp.Med.、186:1389−1393 (
1997))、ALX40−4C(Doranz,B.J.ら、J.Exp.Med.、1
86、1395−1400(1997));Donzella,G.A.、Nat.Me
d.、4、72−77(1998))等が含まれる。これらの物質を調製する方法につい
ては、例えば、J.Exp.Med.、186、1189−1191(1997)に記載
された方法に適宜慣用の改変を加えて行うことができる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
造血系又は骨髄性悪性腫瘍に罹患した患者における化学療法の効果を高める方法であって、
前記患者に化学療法を施すと共に、
前記化学療法の有効性を高める効果がある、ある量の少なくとも1つのCXCR4アンタゴニストを投与する
ことを備える方法。
(項目2)
CXCR4アンタゴニストが、式
Z−リンカー−Z´ (1)
で表され、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグであり、
ここで、Zは、2−8個の窒素原子を含む9−32員の環状ポリアミンであり、前記窒
素原子は少なくとも2個の炭素原子を介して互いに離れた位置にあり、前記複素環は窒素
原子以外の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、及び/又は、別の環と縮合されていて
もよく;
又は、Zは、式:
【化1】


で表され、ここで、Aは、少なくとも1個の窒素原子を含む単環式又は二環式の縮合環を
含み、Bは、水素原子又は1−20個の原子の有機部分であり;
Z´は、上記のZとして定義された基、又は、式:
−N(R)−(CR−X
で表される基であってもよく、ここで、各Rは、独立して、水素原子、又は、直鎖、分枝
若しくは環状のC1−6アルキル基であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環
を含む芳香環であるか、又は、メルカプタンであり;
あるいは、Z´は存在せず;
「リンカー」は、結合若しくはC1−6アルキレンを表し、又は、アリール、縮合アリ
ール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでいてもよく、あるいは、ケト基又は窒素
原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい、項目1に記載の方法。
(項目3)
Z及びZ´が、共に環状ポリアミンである、項目2に記載の方法。
(項目4)
式(1)の化合物が、1,1´−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1
,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(AMD3100)である、項目3に記載の方法。
(項目5)
Zが環状ポリアミンであり、Z´がN(R)−(CR−Xである、項目2に記載の方法。
(項目6)
各Rが水素原子であり、nが2であり、Xは置換された又は置換されていないピリジル
基である、項目5に記載の方法。
(項目7)
式(1)の化合物が、N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−(
1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−2−アミノエチル−2−ピリジン(AMD
3465)である、項目6に記載の方法。
(項目8)
Zが、式
【化2】


で表される基であり、ここで、Aは、少なくとも1個の窒素原子を含む単環式又は二環式
の縮合環を含み、Bは、水素原子又は1−20個の原子の有機部分である、項目2に記載の方法。
(項目9)
Aが、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イルであり、Bが、1H−ベンズ
イミダゾール−2−イルメチルである、項目8に記載の方法。
(項目10)
Z´が存在せず、リンカーがオメガアミノアルキル置換基である、項目9に記載の方法。
(項目11)
式(1)の化合物が、N−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N
(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミン(AM
D11070)である、項目10に記載の方法。
(項目12)
式(1)の化合物が、体重の約0.1μg/kg〜5mg/kgの投与量範囲で前記患
者に投与される、項目2から項目11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
患者における化学療法の有効性を高めるために、有効量のCXCR4アンタゴニストを
単位用量に含む医薬組成物。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本発明は、SDF−1のCXCR4への結合を阻害する化合物(CXCR4アンタゴニ
スト)を使用するものである。理論により限定されるべきではないが、SDF−1のCX
CR4への結合を阻害する化合物は、当該阻害により、悪性細胞又は前悪性細胞の骨髄間
質細胞による保護を失わせることで化学療法の強化を行う。
【0016】
本願において、「前悪性細胞」という用語は、悪性の造血又は骨髄性細胞を形成するこ
とが可能な細胞を示す。悪性の造血又は骨髄性細胞とは、骨髄腫、白血病及びリンパ腫の
病態を特徴付ける細胞である。これらの疾患の具体的な態様には、急性骨髄性白血病(A
ML)、急性リンパ性白血病(ALL)、多発性骨髄種(MM)、慢性骨髄性白血病(C
ML)、有毛細胞白血病(HCL)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白
血病(CLL)、及び、様々なリンパ腫が含まれる。
【0017】
本発明の方法において使用することができ、また、本発明の方法により効果が増強され
る化学療法用化合物又は薬剤としては、カルボプラチン、カルマスチン、クロラムブシル
、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、プロカルバジン、ペン
トスタチン、(2´−デオキシコホルマイシン)、エトポシド、テニポシド、トポテカン
、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、デキサメタゾン、メチルプレドニ
ゾロン、プレドニゾン、オールトランス型レチノイン酸、亜ヒ酸、インターフェロンα、
リツキシマブ(リツキサン(Rituxan)(登録商標))、ゲムツズマブ・オゾガマ
イシン、メシル酸イマチニブ、シタラビン(シトシンアラビノシド、Ara−C、Cyt
osar−U)、メルファラン、ブスルファン(Myleran(登録商標))、チオテ
パ、ブレオマイシン、プラチナ(シスプラチン)、シクロホスファミド、シトキサン(C
ytoxan)(登録商標)、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキ
サントロン、5−アザシチジン、クラドリビン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、6−
メルカプトプリン、メトトレキサート、6−チオグアニンその他多くの化合物が含まれる

【0018】
本技術分野では多様な化学療法が利用可能である。本願発明は、これらの標準的な方法
又はその変形を用いるが、それに加えて当該方法の効果を強化するためにCXCR4アン
タゴニストを投与するものである。好ましくは、これらのアンタゴニストは、当該治療法
を患者に施す前及び/又は同時に投与する。必要に応じて、投与を治療が終了した後も継
続してもよい。投与量及び投与方法は互いに依存し、例えば、皮下投与の場合、投与量は
50μg/kg〜1mg/kgの範囲内であり、好ましくは200μg/kg〜500μ
g/kgである。経口投与における投与量はこれより増やしてもよく、静脈内投与の場合
はこれよりも減らしてもよい。
【0019】
ある実施形態において、CXCR4アンタゴニストは次式(1)
Z−リンカー−Z´ (1)
で表され、ここで、Zは、2−8個の窒素原子を含む9−32員環の環状ポリアミンであ
って、前記窒素原子は少なくとも2個の炭素原子を介して互いに離れた位置にあり、かつ
、前記複素環は更に窒素以外のヘテロ原子を含み、及び/若しくは、別の環系へと縮合さ
れていてもよく;
又は、Zは次式:
【0020】
【化3】


で表される基であって、ここで、Aは、少なくとも1つの窒素原子を含む単環式又は二環
式の縮合環系を含み、Bは、水素原子又は1−20個の原子の有機部分であり;
Z´は、上記のZとして定義された基、あるいは、式:
−N(R)−(CR−X
で表される基であってもよく、ここで、各Rは、独立して、水素原子又は直鎖、分枝若し
くは環式のC1−6アルキル基であり、
nは、1又は2であり、
Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又は、メルカプタンであり;
あるいは、Z´は、存在せず、式(1)の化合物が以下においてリンカーとして定義さ
れる部分で終端してもよく;
「リンカー」は、結合、又は、C1−6アルキレンを表し、アリール、縮合アリール、
アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでいてもよく、あるいは、ケト基又は窒素原子若
しくは硫黄原子を含んでいてもよい。
【0021】
以下、式(1)の化合物の具体的な形態を説明する。
式(1)の化合物のZ及びZ´は、ある実施形態において、3−5個の窒素原子を含み
9−24個の炭素原子を有する環状ポリアミン基であり、例えば、1,5,9,13−テ
トラアザシクロヘキサデカン;1,5,8,11,14−ペンタアザシクロヘキサデカン
;1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;1,5,9−トリアザシクロドデ
カン;1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン等を挙げることができる。また、式
(1)の化合物のZ及びZ´は、これらの環状ポリアミンが、別の芳香環若しくはヘテロ
芳香環と縮合した化合物、及び/又は、窒素以外の別のヘテロ原子を環内に含む化合物を
含む。別の縮合環系又は1以上の別のヘテロ原子を含む環状ポリアミンの実施形態は、参
照により本願に組み込まれる米国特許第5698546号及びWO01/44229に記
載されている。その他の実施形態としては、3,7,11,17−テトラアザビシクロ(
13.3.1)ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;4,7,10,17−
テトラアザビシクロ(13.3.1)ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;1,4,7−トリアザシクロテトラ
デカン;及び4,7,10−トリアザビシクロ(13.3.1)ヘプタデカ−1(17)
,13,15−トリエンを挙げることができる。
【0022】
式(1)の化合物は、ある実施形態において、2,2´−バイサイクラム(2,2´−
bicyclam);6,6´−バイサイクラム(6,6´−bicyclam);米国
特許第5021409号及び米国特許第6001826号に記載の実施形態、特に米国特
許第5583131号に記載され本願にてAMD3100とする、1,1´−[1,4−
フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデ
カンを包含する。
【0023】
ある実施形態において、Zは、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンであ
り、リンカーは、1,3−又は1,4−フェニレン−ビス(アルキレン)、特に1,4−
フェニレン−ビス(メチレン)であり、かつ、Z´は、−NR(CR−Xであり、
ここでXはピリジンであり、特にZ´は、NHCHCH−ピリジンである。ある実施
形態において、化合物はN−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−(
1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−2−アミノアルキルピリジンであるAMD
3465又はその置換体である。
【0024】
Z´がZで定義された環状ポリアミン以外の基である場合、その実施態様は、同様に参
照により本願に組み込まれる米国特許第5817807号及び米国特許第6506770
号に記載されたものが挙げられる。
Zが式
【0025】
【化4】


で表され、ここで、Aは、少なくとも1つの窒素原子を含む単環式又は二環式の縮合環系
を含み、Bは、水素原子又は1−20個の原子の有機部分である態様は、上述において引
用されかつ参照により本願に組み込まれる、WO00/56729;WO02/2260
0;WO02/34745;WO02/22599;及び、WO03/55876に開示
されている。
【0026】
WO03/55876に記載されるように、一の実施態様において、Aは、5,6,7
,8−テトラヒドロキノリン−8−イルであり、Bは、1H−ベンズイミダゾール−2−
イルメチルである。これらの実施態様の一部において、Z´が存在せず、リンカーはオメ
ガアミノアルキル基である。化合物の一例として、N−(1H−ベンズイミダゾール−
2−イルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン
−1,4−ジアミンであるAMD11070を挙げることができる。重要な実施態様とし
て、AMD11070及びその置換体が含まれる。
【0027】
リンカー部の形態としては、リンカーが結合であるもの、又は、リンカーにアルキレン
基、好ましくはメチレン基、が隣接する芳香族を含むものが包含される。連結基には1,
3−フェニレン、2,6−ピリジン、3,5−ピリジン、2,5−チオフェン、4,4´
−(2,2´−ビピリミジン);2,9−(1,10−フェナントロリン)等のメチレン
で囲まれた結合が含まれる。好ましくは、リンカーは、1,4−フェニレン−ビス−(メ
チレン)である。
【0028】
CXCR4アンタゴニストであるその他の化合物としては、参照により本願に組み込ま
れる2004年4月12日に出願された米国特許出願第10/823494号、2004
年4月22日に出願された米国特許出願第10/831098号、及び、2004年12
月13日に出願された米国特許出願第11/012002号に開示された化合物を挙げる
ことができる。
【0029】
本発明の方法において使用することができるCXCR4阻害剤は、CTCE−0214
;CTCE−9908;CP−1221(直鎖ペプチド、環状ペプチド、天然アミノ酸、
合成アミノ酸、及びペプチド模倣化合物);T140及びその類縁体;4F−ベンゾイル
−TN24003;KRH−1120;KRH−1636;KRH−2731;ポリフェ
ムシン類縁体;ALX40−4C;又は、それぞれ参照により本願に組み込まれるWO0
1/85196;WO99/50461;WO01/94420;WO03/09051
2に記載された化合物が含むが、これらに限定されるものではない。
【0030】
本発明の方法において使用される化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれる
米国特許第6489472号及び2005年3月11日に出願された米国特許出願第11
/077896号、及び、前記米国特許及び特許出願に記載されている。その他のCXC
R4阻害剤は付録Aに記載されている。
【0031】
上述の通り、AMD3100はCXCR4ケモカイン受容体の典型的なアンタゴニスト
である(Gerlachら、J.Biol.Chem.(2001)276:14153
−14160)。当該化合物は、骨髄間質細胞由来のSDF−1が幹細胞上のCXCR4
と結合することを阻害し、そのことにより造血幹細胞を骨髄から循環系へと放出させry
(Broxmeyerら、Blood(2001)98:811a(要旨))。
【0032】
本発明の化合物はプロドラッグ、すなわち患者へ投与された後に本発明の化合物を放出
するような保護形態として調製することができる。典型的には、保護基は、血流等の体液
中で加水分解され活性化合物を放出し、又は、in vivoで酸化又は還元されて活性
化合物を放出する。プロドラッグについての考察は、Smith and Willia
ms Introduction to the Principles of Dru

Design、Smith,H.J.;Wright,第2版、London(1988
)に記載されている。
【0033】
アミンである本発明で用いられる化合物は、その酸付加塩又は金属錯体として投与又は
調製することができる。適切な酸付加塩は、例えばシュウ酸、グルタル酸、アジピン酸等
の1以上のカルボキシル基を含む酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の有機酸の塩、及び、
HCl、HBr、硫酸、リン酸等を含む生体適合性のある無機酸の塩を含む。典型的には
、本発明の化合物は、生理的pHにおいて酸付加塩である。
【0034】
カルボン酸又はその他の酸である本発明で用いられる化合物は、生理学的に適合可能な
無機塩基又は有機塩基と形成した塩として投与又は調製することができる。従って、これ
らの化合物は、必要に応じてナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、又は、マグネシ
ウム塩として調製することができ、あるいは、カフェイン又はエチルアミン等の有機塩基
との塩として調整することもできる。また、これらの化合物は金属錯体であってもよい。
【0035】
精製物として調製する場合、化合物を水和物又はその他の溶媒和物として結晶化させる
ことができる。キラル中心を含む本発明で使用する化合物は、光学的に純粋であってもよ
く、又は、ラセミ混合物若しくは様々な光学純度の混合物を含む立体異性体の混合物を含
有していてもよい。
【0036】
CXCR4アンタゴニストは、当該技術分野において周知であり一般的に理解された処
方技術を用いて動物への投与用として処方することができる。特定の投与方法及び本発明
で使用される化合物に適した処方については、最新版のRemington’s Pha
rmaceutical Sciences、Mack Publishing Com
pany、Easton、PAを参照することができる。
【0037】
CXCR4アンタゴニストは、好ましくは注射により投与される。最も好ましくは静脈
注射であるが皮下又は腹腔内注射等も同様に好ましい。他の非経口投与経路としては、筋
肉内及び関節内注射が含まれる。静脈内又は非経口的に投与する場合、化合物は、必要に
応じて添加物と共に適切な液体として処方される。当該組成物は、リポソーム又は他の適
切な担体を含んでいてもよい。静脈内に注射する場合、当該溶液は、ハンクス溶液のよう
な標準的な製剤を用いて等張にする。
【0038】
注射以外に、他の投与経路も用いることができる。当該化合物は、錠剤、カプセル、シ
ロップ、粉末、又は、経口投与に適した他の剤形として処方してもよい。適当な添加物を
用いることによって、坐薬又は鼻孔内スプレーにより当該化合物を粘膜から投与すること
もできる。適切な浸透剤を用い、放出の速度を制御することによって、経皮投与を行うこ
ともできる。
【0039】
選択した処方及び投与経路は、個々の患者、患者において治療すべき症状の状態、及び
、一般的には、主治医の判断に従って調整される。
【0040】
CXCR4アンタゴニストに適した投与量の範囲は前記検討事項により異なるが、一般
的には、化合物は、体重の約0.1μg/kg〜5mg/kgの範囲で投与され;好まし
くは、当該範囲は体重の約1μg/kg〜500μg/kgから1mg/kgまでである
。よって、典型的な70kgのヒトの患者では、投与量の範囲は約0.7μg〜350m
gである。投与量は、化合物を経口又は経皮投与する場合には、例えば静脈内投与と比較
して、より多くなることがある。
【0041】
CXCR4アンタゴニストは、単回注射投与、静脈内又は経皮投与の場合のような経時
的投与、又は、複数回投与により投与してもよい。CXCR4アンタゴニストは、移行を
助けるその他の因子、又は、栄養的又は治療上有益なその他の因子と共に投与してもよい
。追加される因子は、同一組成物として、同時に投与される異なる組成物として、又は、
CXCR4アンタゴニスト投与との二段階プロトコルとして投与することができる。本発
明の組成物に含めることが可能な追加因子には、抗生物質、ビタミン、薬草抽出物、抗炎
症薬、栄養剤、解熱剤、鎮痛剤、シクロホスファミド等のみならず、組み換えG−CSF
(Neupogen(登録商標)、Granocyte(登録商標)/Neutrogi
n(登録商標)、及び、Stemgen(登録商標))、組み換えG−CSFの共有結合
複合体(Neulasta(登録商標))、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子(
GM−CSF)(Leukine(登録商標)、及び、Leucomax(登録商標)等
)、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−3(IL−3)、インター
ロイキン−8(IL−8)、PIXY−321(GM−CSF/IL−3融合タンパク質
)、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポイエチンが含まれる。
【0042】
上述したように、当該化合物は、化学療法と連動して投与される。これらの方法は、本
発明の方法による治療の対象となる造血系又は骨髄系悪性腫瘍の治療において、一般的に
用いられるものである。当該方法の多くの種類が、当該技術分野において知られている。
【0043】
本発明の方法が好適に効果を示す患者は、ヒト患者を含めた一般の医学的及び獣医学的
な患者を含む。本発明の方法が有用である他の患者としては、実験用マウス、ウサギ、又
は、ラット等の標準的な研究用げっ歯類の他、ネコ、イヌ、大型動物、ニワトリ等の鳥類
等を挙げることができる。一般的に、造血系又は骨髄系の悪性腫瘍を示す患者は、いずれ
も本発明の方法が有益である。
【0044】
多種多様な化学療法プロトコルが用いられており、該プロトコルの多くは同時又は多段
階で投与される薬剤を組合せて使用する。CXCR4アンタゴニストは、同時又は多段階
プロトコルの様々な時点で投与することができる。例えば、AMLに対する一つのプロト
コルにおいては、ブスルファンとフルダラビンを組合せて使用する。これらの薬剤は、静
脈内に投与される。CXCR4アンタゴニストは、数日間に亘って繰り返される当該薬剤
の投与のうち、第一回目の投与の数時間前に投与することができる。フルダラビンの投与
前若しくは投与中にCXCR4アンタゴニストを毎日投与してもよいし、又は、単に典型
例としては、ブスルファンを数日間に亘ってフルダラビンに続いて投与し、ブスルファン
の投与と共に、投与前に、又は、投与後にCXCR4アンタゴニストを毎日投与してもよ
い。治療の前、治療中、又は、治療の後に1回の投与が必要であり得る。
【0045】
上記の薬剤の様々な組み合わせが上述のプロトコルにより使用され、CXCR4投与の
タイミングや頻度は、当業者に周知の通常の最適化方法に従うことができる。
【0046】
以上が本発明についての一般的な説明であり、本発明は、以下の実施例を参照すること
により、更に容易に理解され得る。当該実施例は、実例として挙げたものであり、特に指
定されない限り、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例1】
【0047】
本実施例においては、ヒト急性前骨髄球性白血病(APL)マウスモデルを使用した、
APL細胞の末梢血液への移行に対するCXCR4アンタゴニストの効果、及び、当該細
胞の増殖に作用することが知られている化学療法剤への感受性に対するCXCR4アンタ
ゴニストの効果の測定について記載する。マウスAPL細胞は、ヒトAPL由来のPML
−RARα cDNAをマウスカテプシンG遺伝子座に「ノックイン」することで生成さ
れ(Westerveltら、PubMed(2003)102(5):1857−18
65)、マウス前骨髄球性コンパートメントにおいて過剰発現させた。マウスAPL細胞
は、同系のマウスに注入後、ヒトAMLで観察されるのと同様に骨髄微小環境へと選択的
にホーミングし、多数が末梢血液内を循環したのちに骨髄で20から30日間に亘って増
殖する。これは最終的には、50から80日後におけるマウスの死亡につながる。
【0048】
APLマウスモデルを用いることにより、AMD3100、AMD3465、AMD1
1070及び本願に記載されたその他の化合物等の被験化合物による治療後、白血病細胞
が正常な幹細胞と同様に「移行」させられるかを測定することができる。一例として、A
PL細胞の注入と同時に迅速にAMD3100(5mg/kg)を注射した場合、正常な
骨髄幹細胞又は白血病細胞のいずれの生着(短期又は長期)にも影響が見られなかった。
しかし、APLを注入してから11日後にAMD3100を投与した場合、白血病細胞の
迅速な移行が観察された。APL注入から11日後にAMD3100を単回投与されたマ
ウスの40%(2/5)は、AMD3100の投与後2から4時間後に死亡した。11日
後のAMD3100の投与は、総白血球(WBC)数を3倍に増加させ、末梢血液内へ移
行する白血病芽球を10倍増加させることが観察された。
AMD3100をシタラビン(Cytarabin)(200mg/kg)と併用して
11日後にマウスに投与した場合、マウスの総生存期間は、シタラビンだけで治療したマ
ウスと比較して著しく延長された。当該観察結果から、腫瘍細胞を骨髄から末梢血液へと
移行させ、化学療法薬の効果を高めることで、腫瘍の抵抗性の問題を克服できる可能性が
示された。
【実施例2】
【0049】
(臨床試験)
CXCR4アンタゴニストAMD3100のインビボでの効果を、G−CSF及び/又
はCytoxan(登録商標)を用いた自己幹細胞移植ではCD34+の移行が不十分で
あった3人のAML患者で観察した。G−CSF及びAMD3100を組合せて使用し(
3〜4日間)、フローサイトメトリ法及び各細胞遺伝学的異常を間期FISH分析法によ
り測定したところ、時間に依存した白血病細胞の循環系への大量の移行が確認された。
【0050】
【表1】

【実施例3】
【0051】
(インビトロ・データ)
過去に行われた研究で、間質/白血病の相互作用が、化学療法誘導アポトーシスから白
血病細胞を保護することを仲介していることが示されている(Konopleva、M.
、Leukemia(2002):1713−1724)。AML細胞と間質細胞をin
vitroで共培養することにより、間質細胞が白血病細胞を顕著に保護することが示
された(p<0.01)。AMD3465の適用は、AraC及びブスルファンによるア
ポトーシスから間質に媒介された保護を低下させ、AML細胞におけるAKTシグナル伝
達を下方制御させた。
【実施例4】
【0052】
(動物モデル)
ルシフェラーゼ標識Baf−FLT3ITD白血病のマウスモデルにおいて、AMD3
465は、白血病の広範な拡散を誘発し、これは強力なFLT3ITD阻害剤であるソラ
フェニブ(sorafenib)を用いた治療により排除された(Zhang、ASH2
006)。
【0053】
(付録A)
式(1)のCXCR4アンタゴニストの例としては、式(1A):
V−CR−Ar−CrNR−(CR−Ar (1A)
で表される化合物が含まれ、ここで、Vは、置換されていてもよい2個以上の炭素原子を
介して互いに離れた位置にある、置換されていてもよい2−4個のアミン窒素原子を含む
9−24員の置換複素環であり、当該複素環は、縮合芳香環又はヘテロ芳香環を含んでい
てもよく、ここで
(a)前記複素環は、少なくとも1個の酸素原子又は硫黄原子を含み、前記酸素原子若
しくは硫黄原子は少なくとも2個の炭素原子を介して隣接するヘテロ原子と互いに離れた
位置にあり、ここで前記硫黄原子は任意で酸化されており、
(b)前記環内の少なくとも1個の炭素原子が電子求引置換基によって置換されており
、又は、
(c)(a)及び(b)の双方であり;
ここで、各Rは、独立して水素原子、又は、直鎖、分岐若しくは環状のC1−6アルキ
ル基であり;
xは、0−4であり;
Arは、置換されていない又は置換された芳香環又はヘテロ芳香環であり;かつ、
Arは、置換されていない又は置換された芳香環又は複素環である。
【0054】
式(1)の他の態様において、CXCR4アンタゴニストは式:
V−CH−Ar−CHNR−CH−Ar
で表され、ここで、Vは、式(1A)で定義された複素環であり、また、ここで:
(a)前記複素環は、ハロゲン原子、又は、=Oで置換されており;
(b)前記複素環は、酸素原子又は硫黄原子を含み;又は、
(c)(a)及び(b)の双方であり、
ここで、Arは、置換されていない1,3−フェニレン又は1,4−フェニレンであ
り、Rは、水素原子、メチル基又はエチル基であり、Arは、置換されていないフェニ
ル基又はピリジニル基である。xの例として好ましくは、0−2、及び、1−2である。
【0055】
複素環Vは、少なくとも1個のフルオロ基で置換された複素環内に、3個の窒素原子と
少なくとも1個の炭素原子を含んでいてもよい。Rは、独立して、水素原子又はメチル基
であってもよい。(CR基の数は、0−4、0−2、又は、1−2であってもよい
。Arは、1,3−フェニレン又は1,4−フェニレンであってもよい。Arは、フ
ェニル基又はピリジル基であってもよい。複素環Vは、12−16員の複素環であっても
よく、又は、酸素原子若しくは硫黄原子を環員に含んでいてもよい。また、複素環Vは、
酸化硫黄を環員に含んでいてもよい。一例において、複素環V中の少なくとも1個の炭素
原子は、=Oによって置換されている。
【0056】
式(1A)の化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれる
WO01/44229に記載されている。
【0057】
式(1B):
V−CR−Ar−CR−N(R)−(CR−R
1B)
で表される化合物において、
Vは、置換されていてもよい、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラ−デカニル
基、4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),
13,15−トリエニル基、1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル基、4,7,
10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニ
ル基、1,7−ジアザシクロテトラデカニル基、又は、4,10−ジアザビシクロ[13
.31.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル基であり;
からRは、同一又は異なって、それぞれ、水素、又は、直鎖、分岐若しくは環状
C1−6アルキル基から選択され;
は、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チオフェン−
イル基、チオフェニル基、アミノベンジル基、ピペリジニル基、プリン基、ピペラジニル
基、フェニルピペラジニル基、又は、メルカプタンであり;
Arは、アルキ基ル、アリール基、アミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン
原子、カルボキシル基、及び/又は、カルボキシアミド基で1又は複数の位置で置換され
ていてもよいフェニレン環であり;
xは、1又は2である。
【0058】
上記の式(1B)において、Vは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、チオール基、チオ
アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、アミド基、スルホン酸基、及び
/又は、リン酸塩で置換されていてもよい。
【0059】
式(1B)の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその金属錯体、及び、これらの化
合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるWO00/02870に記載されてい
る。
【0060】
その他のCXCR4阻害剤は、式(1C):
−CR10−Ar (1C)
で表され、ここで、Vは、置換されていてもよい、1,4,8,11−テトラアザシク
ロテトラ−デカニル基、又は、4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]
ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル基であり、
及びR10は、同一又は異なって、独立して、水素原子、又は、直鎖、分岐若しく
は環状のC1−6アルキル基から選択され、
Arは、1又は複数の位置で、電子供与基若しくは求引基、及び/又は、芳香環及び
複素環基及びそのアルキル誘導体でそれぞれ置換されていてもよい、芳香環又は複素環で
あり、並びに、その酸付加塩及び金属錯体である。
【0061】
上記の式(1C)において、Arは、アルキル基、アリール基、アミノ基、アルコキ
シ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、及び/又は、カルボキシアミド基
で置換されていてもよい。特に、Arは、アルコキシ基、アルキル基、又は、ハロゲン
原子で置換されていてもよい。
【0062】
式(1C)で表される化合物、及び、その合成方法は、参照により本願に組み込まれる
WO00/02870に記載されている。
【0063】
別のCXCR4アンタゴニストは、式(1D):
V−R−A−R´−W (1D)
で表され、ここで、V及びWは、独立して、2個以上の炭素原子を介して互いに離れた位
置にある3−8個のアミン窒素原子を含む9−32員の環状ポリアミンを有し、かつ、そ
れと縮合した1以上の芳香環又はヘテロ芳香環を有し、
Aは、V及びWが1以上の芳香環若しくはヘテロ芳香環と縮合している場合、窒素原子
以外の追加のヘテロ原子が環内に存在し若しくは存在しない、芳香環又はヘテロ芳香環で
あり、あるいは、Aは、V及びWが環内に窒素以外のヘテロ原子を含み、1以上の芳香環
又はヘテロ芳香環と縮合していない場合、芳香環又はヘテロ芳香環である。
R及びR´は、環状ポリアミンとAとの間をあける、それぞれ、置換された又は置換さ
れていないアルキレン鎖、又は、ヘテロ原子含有鎖である。
【0064】
上記の式(1D)において、R及びR´は、それぞれメチレンであってもよい。一例に
おいて、Aは、1,3−フェニレン、又は、1,4−フェニレンである。他の例において
、各V及びWは、環内に炭素原子と窒素原子のみを含む、置換されていない又は置換され
た三環式又は二環式環系である。環系の1つは3−6個のアミン窒素原子を有する10−
20員のポリアミン環であってもよく、当該環系は、縮合ベンジル又はピリジニル環系で
ある。
【0065】
式(1D)で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み
込まれる米国特許第5698546号に記載されている。
【0066】
他のCXCR4アンタゴニストは、式(1E):
Z−R−A−R´−Y (1E)
で表され、ここで、Z及びYは、同一の、2個以上の炭素原子により互いに離れた位置に
ある3−6個のアミン窒素原子を環内に含む、10−15員の環状ポリアミンであって、
前記アミン窒素原子が環内で唯一のヘテロ原子であり、
Aは、キノリン以外の芳香環又はヘテロ芳香環であり、
R及びR´は、それぞれ、Z及びYの他に置換されてないアミン窒素原子に結合したメ
チレンである。
【0067】
上記の式(1E)において、各Z及びYは、環内に4個のアミン窒素原子を有する14
環員であってもよい。式(1E)で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参
照により本願に組み込まれる米国特許第5583131号に記載されている。
【0068】
CXCR4アンタゴニストは、式(1F):
Z−(A)−Y (1F)
で表されてもよく、ここで、Z及びYは、独立して、環内に3−8個のアミン窒素原子を
含む、9−32員の環状ポリアミンであり、
Aは、結合原子又は結合基であり、nは、0又は1−6の整数である。
【0069】
上記の式(1F)において、各Z及びYは、10−24員又は12−18員であっても
よい。また、各Z及びYは、環内に4−6個のアミン窒素原子を有していてもよい。一例
において、nは0である。他の例において、Aはメチレンである。
【0070】
式(1F)で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み
込まれる米国特許第5021409号に記載されている。
【0071】
その他のCXCR4アンタゴニストは、式(2A):
【0072】
【化5】


(2A)
で表され、ここで、Wが窒素原子でありかつYが存在しないか、又は、Wが炭素原子であ
りかつYが水素原子であり;
からRは、同一又は異なって、独立して、水素原子、又は、直鎖、分岐若しくは
環状のC1−6アルキル基であり;
は、置換されていてもよい複素環基、又は、置換されていてもよい芳香環基であり

Arは、1又は複数の非結合部位において電子供与基又は求引基で置換されていてもよ
い、芳香環又はヘテロ芳香環であり;
n及びn´は、独立して0−2であり;
Xは、式:
【0073】
【化6】


で表される基であり、ここで、環Aは、置換されていてもよい飽和又は不飽和の5又は6
員環であり、Pは、置換されていてもよい窒素原子であり、ここで、環AにおいてPに加
えて存在するヘテロ原子は全て窒素原子であり;
ここで、環Bは、置換されていてもよい5−7員環であり;
ここで、環A又は環Bは、V基を介していずれの位置でW基と結合してもよく;
ここで、Vは、化学結合であるか、Vは、(CHn”基(ここで、n”は、1−2
である)であるか、又は、Vは、C=O基であり;
ここで、Zは、水素原子;置換されていてもよいC1−6アルキル基;置換されていて
もよい、芳香環基又は複素環基;置換されていてもよいアミノ基;置換されていてもよい
C1−6アルキルアミノ基若しくはC3−7シクロアルキルアミノ基;及び、置換カルボ
ニル基から成る群から選択され;
あるいは、薬学的に許容可能なその酸付加塩であり;
ここで、前記化合物はいずれの立体異性体であってもよく、又は、その立体異性体の混
合物であってもよく;
ここで、環Bは、ベンゼン及び5−7員シクロアルキル環;並びに、その任意の置換体
から成る群から選択される。
【0074】
また、CXCR4アンタゴニストは、式(2B):
【0075】
【化7】


の化合物を含み、ここで、Wは、窒素原子でありYは存在せず;
からRは、同一又は異なって、独立して、水素原子、又は、直鎖、分岐若しくは
環状のC1−6アルキル基であり;
は、置換されていてもよい複素環基、又は、置換されていてもよい芳香環基であり

Arは、1又は複数の非結合部位で電子供与基又は求引基で置換されていてもよい、芳
香環又はヘテロ芳香環であり;
n及びn´は、独立して0−2であり;
Xは、式:
【0076】
【化8】


で表される基であり、ここで、環Aは、置換されていてもよい、飽和又は不飽和の5又は
6員環であり、Pは、置換されていてもよい窒素原子であり、ここで、環A又は環Bにお
いて存在するヘテロ原子は全て窒素原子であり;
ここで、環Bは、置換されていてもよい5−7員環であり;
ここで、環A又は環Bは、V基を介していずれの位置でW基と結合してもよく;
ここで、Vは、化学結合であるか、Vは、(CHn”基(ここで、n”は1−2で
ある)であるか、又は、Vは、C=O基であり;
ここで、Zは、水素原子;置換されていてもよいC1−6アルキル基;置換されていて
もよい、芳香環基又は複素環基;置換されていてもよいアミノ基;置換されていてもよい
、C1−6アルキルアミノ基又はC3−7シクロアルキルアミノ基;及び、置換カルボニ
ル基から選択され;あるいは、薬学的に許容可能なその酸付加塩であり;
ここで、前記化合物はいずれの立体異性体であってもよく、又は、その立体異性体の混
合物であってもよい。
【0077】
式(2A)及び(2B)で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照によ
り本願に組み込まれるWO00/56729に記載されている。
【0078】
その他のCXCR4アンタゴニストは、式(3):
【0079】
【化9】


で表される化合物、又は、その塩、プロドラッグ及び立体化学形であり、ここで:
環Aは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子から選択されたヘテロ原子を含んでいて
もよく;
点線は、不飽和であってもよいことを示し;
は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置
換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、カルボン酸塩、カルボ
キサミド基、スルホン酸塩、スルホンアミド基、C2−4アルカノイル基、アルキルスル
ホニル基、又は、アロイル基であり;
及びRは、独立して、水素原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル
基、置換されていてもよいアリール基、若しくは、複素環基であり、又は、RとR
環Eと一緒になって置換された又は置換されていない5−7員環を形成してもよく;
kは、0−4であり;
mは、0−2であり;
は、窒素原子又は酸素原子を含んでいてもよいC1−6アルキルの共有結合であり

Xは、置換されていない若しくは置換された炭素原子若しくは窒素原子;又は、酸素原
子若しくは硫黄原子であり;
Arは、フェニレンであり;
各nは、独立して、0−2であり;
各Rは、独立して、水素原子、又は、C1−6アルキル基であり;
Yは、縮合若しくは非縮合の芳香環基若しくはヘテロ芳香環基、又は、5−6員複素環
基である。
【0080】
また、CXCR4アンタゴニストは、式(3A):
【0081】
【化10】


で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体化学形であってもよく、ここで:
R、m、n、Ar及び各Yは、式(3)で定義されたものと同じであり;
は、共有結合、又は、窒素原子若しくは酸素原子を含んでいてもよいC1−6アル
キル基であり;
各Zは、2個だけのZがCR以外であり得る条件で、独立して、CR、NR、酸素
原子、又は、硫黄原子である。
【0082】
上記の式(3A)において、Lは、メチレン基、又は、エチレン基であってもよい。
一例において、mは1であり、かつ、全てのZはCR、特にはCHである。
【0083】
上記の式(3A)において、各Yは、ピリミジル基、ピリジル基、フェニル基、ベンズ
イミダゾール基、又は、ベンゾオキサゾール基である。
【0084】
別のCXCR4アンタゴニストは、式(3B):
【0085】
【化11】


で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体化学形であり、ここで:
は、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子から選択される少なくとも1個のヘテロ
原子を含む、置換されていない又は置換された、単環式(5−6員)又は縮合二環式(8
−12員)環であり;
は、水素原子であるか、又は、置換されていてもよいC1−6アルキル基;置換さ
れていてもよい芳香環若しくは複素環基で置換された、C0−6アルキル基;置換されて
いてもよい、C0−6アルキルアミノ基若しくはC3−7シクロアルキルアミノ基;及び
、置換されていてもよいカルボニル基若しくはスルホニル基、から成る群から選択され;
Ar、R及びnは、式(3)で定義されたものと同じであり;
【0086】
【化12】


で表される基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される、1−2個のヘテロ原
子を含む飽和又は不飽和の5員環である。
【0087】
その他のCXCR4アンタゴニストは、式(3C):
【0088】
【化13】


で表され、又は、その塩、プロドラッグ又は立体異性体であり、ここで:
は、フェニル基、ピリジル基、ピリジミル基、イミダゾリル基、チオフェニリル基
、並びに、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよ
い縮合環基であり;
は、水素原子であり;
Ar、R及びnは、式(3)で定義されたものと同じであり;
【0089】
【化14】


で表される基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1又は2個のヘテロ原
子を含む10員の縮合環基を表わす。
【0090】
式(3)及び(3A)−(3C)で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、
参照により本願に組み込まれるWO02/22600に記載されている。
【0091】
他のCXCR4アンタゴニストは、式(4):
【0092】
【化15】


で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、ここで:
Xは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を
含む、置換されていない又は置換された、単環式(5−6員)又は縮合二環式(9−12
員)環系であり;
Zは、水素原子であるか、又は、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む、置換さ
れていてもよい、5−6員の単環式又は9−12員の縮合二環式環系であり;
Arは、置換されていてもよい、芳香環、又は、ヘテロ芳香環であり;
各L、L及びLは、独立して、結合、CO、SO、又は、CHであり、ここ
で、L及びLの少なくとも1つはCO又はSOを含み;ここで、Lは、1又は2
個の炭素原子が窒素原子と置き換わっていてもよいC2−5アルキレン基であってもよく
、かつ、当該アルキレン基はそれ自体が架橋C3−4アルキレン基で置換されていてもよ
く;また、L及びLは、独立して、SONH、CONH、SONHCH、又は
、CONHCHであってもよく;
nは、0、1又は2であり;
各R及びRは、独立して、水素原子、又は、置換されていてもよい、直鎖、分岐若
しくは環状のC1−6アルキル基であり、ここで、Rは、Yにカップリングされたアル
キレン基であってもよく;
Yは、Lに直接的にカップリングされた、少なくとも1つの、置換された又は置換さ
れていない、芳香環、ヘテロ芳香環若しくはその他の複素環を含む。
【0093】
上記の式(4)において、Xは、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピ
リジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、
ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、イミダゾリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、又は、ベンゾオキサゾリル
基であってもよい。
【0094】
上記の式(4)において、Lは、1個の炭素原子が窒素原子と置き換わっていてもよ
いC2−5アルキレン基であってもよく、当該アルキレン基は架橋C3−4アルキレン基
で置換されていてもよい。例えば、Lは、アルキレン基、CO、又は、SOであって
もよく、Xは、置換されていてもよい、イミダゾール基、オキサゾール基、チアゾール基
、ベンズイミダゾール基、ベンゾチアゾール基、又は、ベンゾオキサゾール基である。ま
たは、Lは、結合であってもよく、Xは、置換された又は置換されていない、ジヒドロ
キノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラ
ノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、又は、テトラヒドロ
ナフチリジンである。
【0095】
上記の式(4)において、Zは水素原子であってもよい。
【0096】
上記の式(4)において、Yは、置換されていてもよい、イミダゾール基、ベンズイミ
ダゾール基、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、又は、フェニル基であってもよく、ここ
で環上の窒素原子は酸化されていてもよい。例えば、Yは、ハロゲン原子、ニトリル基、
アルキル基、−OR、−SR、−NR、−NRCOR、−OOCR、−COR、−CO
NR、−COOR、−NO、−NOH、−CFで置換されていてもよく、ここで、
Rは水素原子又はC1−6アルキル基である。
【0097】
上記の式(4)において、各X又はZは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボ
キシル基、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル
基、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、アシル基、カルボン酸塩、カルバミン酸塩、
カルボキサミド、スルホンアミド、あるいは、水素原子に結合し又はC1−10アルキル
基、C2−10アルケニル基、C3−7シクロアルキル基若しくは5−6員の単環式芳香
環基で置換されていてもよいカルボニル基又はスルホニル基で置換されていてもよく;あ
るいは、X又はZは、5−6員の単環式芳香環基、ナフチル基、又は、5−6員複素環基
で置換されていてもよい。
【0098】
別のCXCR4アンタゴニストは、式(4A):
【0099】
【化16】


又は式(4B):
【0100】
【化17】


で表され、ここで、lは、0−3であり、R´は、OH、MeO、SH、SMe、CN、
COMe、F、Cl、Br、NO、CHCO、NH、NHCH、N(CH
、CHCONH、CHSONH、CONH、SONH、CF、又は、M
eであり;
各Z、Z及びZは、独立して、CH、CR´又は窒素原子であり、ここで、前記
、Z及びZのうち2つだけが窒素原子であることができ;
及びLは、式(4)で定義されたものと同じである。
【0101】
上記の式(4A)又は(4B)において、Z、Z及びZは、全てCH又はCR´
であってもよい。一例において、Zは窒素原子であり、LはCOである。更に、L
及びLの一方はSOであってもよく、もう一方は結合又はCHである。または、L
及びLの一方はCOであり、もう一方は結合又はCHである。
【0102】
別の実施形態において、本発明の方法において使用する化合物は、式(4C):
【0103】
【化18】


で表され、ここで、lは、0−3であり、R´は、OH、MeO、SH、SMe、CN、
COMe、F、Cl、Br、NO、CHCO、NH、NHCH、N(CH
、CHCONH、CHSONH、CONH、SONH、CF、又は、M
eであり;
kは、0−2であり;
各Z、Z及びZは、独立して、CH、CR´又は窒素原子であり、ここで、前記
、Z及びZの2つだけが窒素原子であることができ;
X、L及びLは、式(4)で定義されたものと同じである。
【0104】
上記の式(4C)において、Z、Z及びZは全てCH又はCR´であってもよい
。一例において、Zは窒素原子であり、LはCOである。更に、L及びLはSO
であってもよく、もう一方は結合又はCHである。または、L及びLの一方はC
Oであってもよく、もう一方は結合又はCHである。
【0105】
式(4)、(4A)−(4C)で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参
照により本願に組み込まれるWO02/22599に記載されている。
【0106】
別のCXCR4アンタゴニストは、式(5):
【0107】
【化19】


で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり;
環Aは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されたヘテロ原子を含み;
点線は、不飽和であってもよいことを示し;
、R及びRは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換された又は置換され
ていないアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、又は、アシル基であり;
又は、R及びRが一緒になってベンゾ環を形成してもよく;
kは、0−4であり;
lは、0、1又は2であり;
Xは、置換されていない若しくは置換された炭素原子若しくは窒素原子であるか;又は
、酸素原子若しくは硫黄原子であり;
Arは、芳香環基又はヘテロ芳香環基であり;
各nは、独立して、0−2であり;
各Rは、独立して、水素原子又はC1−6アルキル基であり;
jは、0−3であり;
各Yは、独立して、ハロゲン原子;OR;SH;SO;SO;置換されていてもよい
フェニル基;
−(CROR;
−(CRCOR;
−(CRCOOR;
−(CRN=CH−NR
−(CRCONHNHR;
−(CRCN;
−(CRNR
−(CRNR(CRNRR
−(CRNR(CRNR(CRNR
−(CRCO(CRNR
−(CRCO(CRNR(CRNRR
−(CRCO(CRNR(CRNR(CRNR
−(CRNRCO(CRNRR
−(CRNRCO(CRNR(CRNR;
−(CRNRCO(CRNR(CRNR(CRNR(CR
NR
−(CRNROH;
−(CRCONROH;
−(CRCR=NOH;
−NHNHR;
−CH=N−Z;及び、
−グアニジノ基又はアミジノ基、から成る群から選択され、各基は(CR部を介し
てYと結合していてもよく、
ここで、Rは、水素原子又はC1−6アルキル基であり、各mは、独立して、0−4で
あり、各R及び各Rは、独立して、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケ
ニル基、C2−6アルキニル基、又は、C1−6アシル基であり、それぞれ1以上の非芳
香環かつ非複素環の置換基で置換されていてもよく、ここで、2つのRは、連結されて
、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1個以上の追加のヘテロ原子を含んで
いてもよい環状アミンを形成してもよく;
aは、環Aと窒素原子との間のリンカーを示し;
bは、環Eと窒素原子との間のリンカーを示し;かつ、
ここで、Zは、5−12員の芳香環又はヘテロ芳香環である。
【0108】
上記の式(5)において、 Arは、5−6員の単環又は9−12員の縮合環であって
もよい。例えば、Arは、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナ
フタレン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミ
ダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チア
ゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール
、イミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオ
フェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジア
ゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、及び、ベンゾピランであってもよい。特に、A
rは、ベンゼン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、オキサゾール
、ベンズトリアゾール、チアゾール、ピリジン、又は、ピリミジンである。一の実施形態
において、少なくとも1つのYは、−(CRNRである。
【0109】
上記の式(5)において、R及びRは、一緒になってベンゾ置換基を形成してもよ
い。一の実施形態において、Xは窒素原子であり、環Eは1個の窒素原子とカップリング
したπ結合を含む。一の実施形態において、環Eは2位において、分子の他の部分と結合
している。
【0110】
上記の式(5)において、環Aは飽和していてもよく、lは1である。一例において、
kは0−1である。他の例において、Aを含む環はテトラヒドロキノリン又はその置換体
である。
【0111】
上記の式(5)において、(CR及び(CRはCHであってもよく
、もう一方は結合である。例えば、(CRは結合であってもよく、(CR
がCHである。
【0112】
式(5)で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込
まれるWO02/34745に記載されている。
【0113】
他のCXCR4アンタゴニストは、式(6):
【0114】
【化20】


で表され、又はその塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、X及びYは、独立して、窒素原子又はCRであり;
Zは、硫黄原子、酸素原子、NR又はCRであり;
各R−Rは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、O(C=O)R、NR(C=O
)R、OR、SR、NR、COOR、CONRであり、ここで、Rは、水素原子又は
置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基であか
;又は、
各R−Rは、それぞれ、置換されていてもよく、かつ、酸素原子、硫黄原子若しく
は窒素原子を含んでいてもよい、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C
−10アルキニル基、C5−12アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル
基、又は、アリールアルキニル基;又は、置換されていてもよく、かつ、各アルキル、ア
ルケニル、アルキニル又はアリール部分が酸素原子、酸素原子又は窒素原子を含んでいて
もよい、アシル基、アリールアシル基、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、若し
くは、アリールスルホニル基であり;
n1は、0−4であり;
n2は、0−1であり、ここで、は、CR=CRがC≡Cで置き換わっていても
よいことを意味し;
n3は、0−4であり;
ここで、n1+n2+n3は2より大きいか又は2であり;
bは、0−2であり;
ここで、以下の組合せのR基は、カップリングして環を形成してもよく、当該環は飽和
又は不飽和であってもよく:
+R
1つのR+R
+1つのR
+R
1つのR+他のR
1つのR+1つのR、及び、
+R
ここで、2つのRが環形成に関わる場合、当該環は芳香環でなくてもよく;かつ、
ここで、n2が1の場合、n1及びn3のいずれも0ではない。
【0115】
別のCXCR4アンタゴニストは、式(6A):
【0116】
【化21】


で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、R−R及びn1−n3は、式(6)で定義されたものと同じである。
【0117】
他のアンタゴニストは、式(6B)又は式(6C):
【0118】
【化22】


で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、nは、0−1であり;
dは、0−3であり;点線は、π結合であってもよいことを示し;
−Rは、式(6)で定義されたものと同じである。
【0119】
更に別の実施形態において、本発明の方法で使用する化合物は、式(6D):
【0120】
【化23】


で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここでR−Rは、式(6)で定義されたものと同じであり、n4は、2−6である

【0121】
上記の式(6)又は(6A)−(6D)において、各Rは、水素原子、ハロゲン原子
、アルキル基、アルコキシ基、又は、CFであってもよい。一の実施形態において、各
は、水素原子又はアルキル基である。別の実施形態において、各Rは、水素原子、
アルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基、又は、アリール基である。
【0122】
上記の式(6)又は(6A)−(6D)において、各Rは、水素原子、アルキル基、
又は、アリール基であってもよい。または、2つのRは、一緒になって、置換されてい
てもよい、芳香環又はヘテロ芳香環を形成してもよい。例えば、2つのRは、一緒にな
って、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアルコ
キシ基で置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル環基を形成してもよい。
【0123】
上記の式(6)又は(6A)−(6D)において、各Rは、水素原子、アルキル基、
又は、アルケニル基であってもよく、ここで、前記アルキル基又はアルケニル基は置換さ
れていてもよい。一の実施形態において、一の炭素又は非隣接若しくは隣接する複数の炭
素における、当該アルキル置換基又はアルケニル置換基は、飽和又は不飽和環を形成する
。一例において、置換基は、非芳香環を形成する。別の実施形態において、1つのR
、オキシム基、アルキル化オキシム基、アルキル化ヒドロキルアミン基、ヒドロキシルア
ミン基、又は、ハロゲン原子である。
【0124】
上記の式(6)又は(6A)−(6D)において、各Rは、独立して、水素原子、ア
リールアルキル基、又は、アリールスルホニル基であってもよく、ここで、当該アリール
部は、ヘテロ原子を含んでいてもよく;あるいは、2つのRは、グアニジル基、カルボ
ニル基、又は、カルバミノ基を含んでいてもよい。一の実施形態において、2つのR
一緒になって、又は、1つのRと1つのRが一緒になって、飽和、不飽和又は芳香族
の環を形成してもよく、ここで、各環は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含んでいても
よい。
【0125】
式(6)で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込
まれるWO03/055876に記載されている。
【0126】
CXCR4アンタゴニストは、式(7):
【0127】
【化24】


で表されていてもよく、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、Xは、(CR−(CR=CR−(CR−NR
(CR−R;又は、置換されていてもよいベンジル基、又は、窒素原子、酸素
原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい単環若しくは二環式の環であり;
Yは、窒素原子を含む、置換されていてもよい5−12員の複素環であり、前記複素環
は、単環又は縮合環であってもよく、かつ、芳香族又は部分的に芳香族であり;
A及びRは、独立して、ハロゲン原子、CF、シアノ基、ニトロ基、OR、SR、
NR、COOR、CONR、NSOR、OSOR、又は、OSONRであり、
ここで、各Rは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又は、アリール
基であり;あるいは、A及びRは、独立して、置換されていてもよく、酸素原子、硫黄
原子又は窒素原子を含んでいてもよい、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキル基
、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、5−12員アリール基、アリール
アルキル基、アリールアルケニル基、又は、アリールアルキニル基であり;
及びRは、独立して、水素原子、又は、置換されていてもよいアルキルであり;
は、置換されていてもよい、複素環又はヘテロアリールであり;あるいは、R
、複素環で置換されていてもよい、尿素、ヒドロキシウレア、スルファミド、アセトアミ
ド、グアニジン、シアナミド、ヒドロキシアミン、シアナミド、イミダゾリジン−2−オ
ン、又は、ニコチンアミドを含み;
は、水素原子又はアルキル基であり;
l及びnは、独立して0−4であり;
pは、0−1であり;
o及びqは、独立して、1−4であり;
rは、1−6である。
【0128】
上記の式(7)において、R及びRの少なくとも1つは、水素原子でなくてもよく
、連結されてアリール又はヘテロアリール等の追加の環を形成してもよい。一例において
、2つのAは、追加の環を形成しなくてもよい。別の例において、Xは(CR
であり、rは少なくとも2であり、かつ、Rは2−ピリジニル基、キノリニル基、
イミダゾリル基又はフランである。
【0129】
上記の式(7)において、Xは(CR−(CR=CR−(CR
−NRであってもよく、ここで、各R及びRは、独立して、水素原子であり、
pはゼロであってもよい。特にある実施形態において、o及びqは、共に2−6である。
または、Xは(CR−Rであってもよく、ここで、Rは、いずれも窒素原子
を含む、複素環又はヘテロアリールである。例えば、Rは、アゼチジン基、ピロリジニ
ル基、ピリジニル基、チオフェニル基、イミダゾリル基、又は、ベンズイミダリル基であ
ってもよい。または、Xは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい、単環
又は二環式の環であってもよく、例えば、シクロヘキシル基、ピペリジン基、8−アザ−
ビシクロ[3.2.1]オクタン、又は、3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンである
。更に別の実施形態において、Xは置換されていてもよいベンジル基であり、特に二置換
ベンジル基である。
【0130】
上記の式(7)において、Yは、分子の他の部分と結合した原子と隣接した窒素原子を
含む5−6員の複素環であってもよい。当該5−6員の複素環は、別の環と縮合してもよ
い。例えば、Yはピリジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、ベンズイミダゾール、
ベンゾチアゾール、イミダゾール、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、ピリダジン、
チアゾール、又は、ベンゾイミダゾールであってもよい。ある例において、Yはテトラヒ
ドロキノリン、特に、分子の他の部分と8位で結合した5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリンである。
【0131】
上記の式(7)において、置換されていてもよい基は、ヘテロ原子、ハロゲン原子、C
、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボニル基、カルボキシル
基、アミノ基、アミド基、イミノ基、シアノ基、スルホニル基;又は、それぞれ窒素原子
、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい、C1−6アルキル若しくはC2−6ア
ルケニル基で置換されていてもよく;あるいは、それぞれが同様の置換基で更に置換され
ていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環基、又は、複素環基で置換されて
いてもよい。
【0132】
式(7)で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込
まれるWO04/091518に記載されている。
【0133】
CXCR4アンタゴニストは、式(8):
【0134】
【化25】


で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、各環A及びBは、独立して、置換されていてもよい、5−6員のヘテロアリー
ル単環であり;
環Cは、置換されていてもよく、窒素原子に加えてヘテロ原子を含んでいてもよい、飽
和又は部分的に飽和した5−7員環であり、ここで、前記へテロ原子は、窒素原子、酸素
原子又は硫黄原子であり;
Yは、水素原子、又は、それぞれ置換されていてもよい、1個以上のヘテロ原子を含む
C1−6アルキル基、若しくは、環状基であり;
及びRは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、置換されていてもよいア
ルキル基であり;
Lは、(CR又はNR(CRであり、ここで、アルキル結合は、アル
ケニル結合又はアルキニル結合と置き換えられていてもよく;
lは、1−6であり;
各Rは、水素原子又はアルキル基である。
【0135】
上記の式(8)において、環Cがピペリジニル基又は1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジニル基であり、かつ、環A及び環Bがピリジニル基である場合、R及びRの少な
くとも1つは水素原子でなくてもよい。他の実施形態において、環Cがピペリジニル基で
あり、かつ、環A及び環Bがピリジニル基である場合、R及びRは共にナフタレニル
基でない。更に他の実施形態において、L−YがCHである場合、環Cは4−オキソー
ピペリジン−3,5−ジカルボン酸ではなく;L−Yがベンジル基である場合、環Cは4
−ヒドロキシ−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸エステルでは
ない。
【0136】
上記の式(8)において、R及びRは、環Cへの結合部位と隣接した位置にあって
もよい。一例において、R及びRは、独立して、例えばメチル基のような、置換され
ていないアルキル基であってもよい。
【0137】
上記の式(8)において、環A及び環Bは、それぞれ、ピリジン、ピリミジン、ピラジ
ン、ピリダジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリ
アジン、1,2,4,5−テトラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、1,2,
3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾー
ル、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,3,4−チ
アジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、キノリ
ン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、1,2,3−
ベンゾトリアジン、1,2,4−ベンゾトリアジン、インドール、ベンズイミダゾール、
1H−インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズ[d]イソオキサゾ
ール、ベンズ[d]イソチアゾール、又は、プリンであってもよい。特にある例において、
各環A及び環Bは、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、又は、ベンズイミダゾールで
あり、また、各環A及び環Bは同一であってもよい。また、環A及び環Bは、それぞれ、
当該環の環Cとの結合部位に隣接した位置に、同一であってもよい1の置換基を含んでい
てもよい。
【0138】
上記の式(8)において、環Cは、飽和環であってもよく、又は、二重結合を含んでい
てもよい。例えば、環Cは、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン、
ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、2,3,4,7−テト
ラヒドロ−1H−アゼピン、2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン、3−ピロ
リン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、イソインドリン、1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン、
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン、シクロブタン、シクロペ
ンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘ
キセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラ
ン、オキセパン、チエパン、オキソカン、又は、チオカンであってもよい。特にある例に
おいて、環Cは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又は、ヘキサヒドロ−1H−ア
ゼピンである。環Cは、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オ
キシム基、OR、又は、C=N−ORで置換されていてもよく、ここで、Rは、置換され
ていてもよいアルキル基である。
【0139】
上記の式(8)において、Yは
−(CRNR
−(CRNR(CR)、
−(CRNR(CR)NR
−(CRNR(CR)NR(CR)NR
−(CROR、
−(CRCO(CR)OR、
−(CRCO(CRNR
−(CRCO(CRNR(CRNR
−(CRNRCO(CRNR
−(CRNR(CRCOR、
−(CRNR(CRCOR、
−(CRNR(CRSOR、
−(CRNRCO(CRNR(CRNR
−(CRNRCO(CRNR(CRNR(CRNR(CR
NR
−(CRNR(CROR、
−(CRCR=NOH、
−(CRCONR(CROR、
−(CRN[(CRCOR]
−(CRONRCONR
−(CR−Z、
−(CRNR−(CO)Z、
−(CRNR−(CRZ、及び、
−(CR−CR=N=Z
から成る群から選択されてもよく、
ここで、各Rは、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基であり、
各mは、独立して、0−4であり;
Zは、置換されていてもよい5−12員の芳香環又はヘテロ芳香環基である。
【0140】
特にある実施形態において、Yは、(CHNRであり、lは、1−10である
。または、Yは、単環又は縮合環の、5−12員の芳香環、ヘテロ芳香環、又は、複素環
基であってもよい。例えば、Yは、フェニル、イミダゾール、ピリジン、チオフェン、ピ
ロリジン、ピラゾール、ピペリジン、アゼチジン、ベンズイミダゾール、ベンゾ[d]イ
ソオキサゾール、又は、チアゾールであってもよい。更に、Yは、ハロゲン原子;シアノ
基;ニトロ基;アルコキシ基;ハロゲン化アルキル基;置換されたカルボニル基;5−1
2員のアリール基、又は、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む5−12員のヘテ
ロアリール基等の環状基;あるいは、それぞれ、置換されていてもよく、かつ、酸化物で
あってもよい、アルキル基、アルケニル基、又は、1個以上の窒素原子、酸素原子、硫黄
原子を含むヘテロアルキル基、で置換されていてもよい。特にある例において、Yは、ピ
リジン、フェニル、ピペリジン、又は、2H−テトラゾールで置換されている。
【0141】
上記の式(8)において、それぞれ置換されていてもよい基は、ヘテロ原子、ハロゲン
原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミド基、シアノ基、又は、
スルホニル基等の無機部分によって置換されていてもよく;あるいは、C1−10アルキ
ル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、5−12員アリール基、アリ
ールアルキル基、アリールアルケニル基、又は、アリールアルキニル基で置換されていて
もよく、当該基は、それぞれ、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子等のヘテロ原子を含んで
いてもよく、かつ、それぞれ、更に同様な置換基で置換されていてもよい。例えば、それ
ぞれ置換されていてもよいアルキル基は、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子等のヘテ
ロ原子、又は、炭素環、複素環、アリール若しくはヘテロアリール置換基で置換されてい
てもよい。
【0142】
式(8)で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、それぞれ参照により本願
に組み込まれる、WO04/093817、及び、米国特許公開公報第2005/015
4201号として公開された米国特許出願に記載されている。
【0143】
上記の詳細な説明及び付随する実施例は単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定する
ものと捉えられるべきではない。本願で参照した米国特許及び公開公報は参照により本願
に組み込まれるものである。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
本願明細書に記載された発明。

【公開番号】特開2013−107903(P2013−107903A)
【公開日】平成25年6月6日(2013.6.6)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2013−45053(P2013−45053)
【出願日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【分割の表示】特願2008−527219(P2008−527219)の分割
【原出願日】平成18年8月21日(2006.8.21)
【出願人】(500034653)ジェンザイム・コーポレーション (37)
【Fターム(参考)】