化学的安定性が改良された薬用エーロゾル配合物製品
本発明は、ブチルゴム、ブチルゴムの架橋剤、および架橋剤の促進剤からなる弾性組成物の硬化物から形成された封止リングおよび／またはガスケットを備えた定量バルブが装着されたエーロゾルキャニスタを含む加圧式の定量吸入器からなり、促進剤が、置換されたジチオ炭酸またはその誘導体から得られたポリスルフィド化合物を含み、加圧式定量吸入器に含まれるエーロゾルキャニスタが、長期間作用性β２作用薬、ヒドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶媒、そして有効成分の安定剤として鉱酸からなる薬用エーロゾル配合物を含む化学的安定性が改良された薬用エーロゾル配合物製品に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬用エーロゾル配合物製品に関するものであり、特には、定量吸入器内で保存した際に時間とともに分解しやすい有効成分を含むエーロゾル配合物の放出のための定量吸入器（ＭＤＩｓ）のようなエーロゾル製品に関する。定量吸入器は、現在、人間の気道に少服用量の薬物を正確に放出するために、最も効率的で最高と認められた手段である。吸入により供給される治療薬は一般に、β２アドレナリン作用気管支拡張薬、特に長期間作用性β２作用薬（アゴニスト）を含む。
【背景技術】
【０００２】
ＭＤＩｓは、典型的には、液化された噴射剤中に溶解した薬剤または液化された噴射剤中に懸濁した微細化された粒子のような製品で満たされた耐圧性エーロゾルキャニスタからなり、その容器に定量バルブが装着されている。定量バルブの作動により、少量のスプレー製品が放出され、液化している噴射剤の圧力により、溶解または微細化している薬物粒子を容器から出して患者へと運ぶ。バルブ作動装置は、患者の口腔咽頭部にエーロゾル噴霧物を導くのに用いられる。
【０００３】
一般に、バルブは、容器からの噴射剤の漏出を防止すると同時に、弁棒（バルブステム）の往復運動を可能にすることのできるゴム弁シール（ダイヤフラムまたはガスケット）を含む。
【０００４】
上記のゴム弁シールは一般に、合成または天然のゴムポリマーを加硫する従来技術に基づく弾性材料から形成されている。
【０００５】
幾つかの先行技術文献、例えば、特許文献１の８頁４−９行、および特許文献２の１３頁１６行から１４頁２３行までに、ハロブチルまたはブチルゴムは、他の弾性材料、例えば、低密度ポリエチレン、黒色および白色ブタジエンアクリロニトリルゴム、ネオプレン、及び多くのその他の材料と共に、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＡまたはＨＦＣ）噴射剤によって加圧される定量吸入器のバルブに用いられるガスケットのための材料として、同等に述べられている。
【０００６】
それに対して、特許文献３では、ネオプレン（ポリクロロプレン）、ブチルゴム、またはブタジエン−アクリロニトリル「ブナ」ゴムのダイヤフラム（すなわち、ガスケットまたは封止リング）を用いた通常の装置は、時間とともにいくつかの配合物からＨＦＣ−１３４ａまたはＨＦＣ−２２７のかなりの漏出を許すと記載されている。この漏出は、配合物中の有効成分濃度のかなりの増加をもたらし、結果として不適切な用量の放出を生じることになる。さらに、いくつかの配合物では、弁棒が、作動サイクルの間、つかえたり、休止したり、引き込まれたりしやすくなる。これらの問題を解決するために、特許文献３において、エチレン−プロピレン−ジエン（ＥＰＤＭ）からなる、ＨＦＣ−１３４に晒されたときの寸法変化が少ないダイヤフラム材料が提供されている。
【０００７】
最近では、Ｂｅｓｐａｋ名義の特許文献４に、ポリイソブチレン、ポリブテン、ブチルゴム、ハロゲン化ブチルゴム及び誘導体の一もしくはそれ以上を含む特定の弾性組成物から形成された薬物投与用装置に使用するバルブ用の封止材が開示されている。特定の弾性組成物は、実際には、イソブチレンポリマーまたはコポリマー、架橋剤、そしてジチオ炭酸またはその誘導体から誘導されたポリスルフィド化合物を含む架橋剤の促進剤からなる。
【特許文献１】国際公開第９３／１１７４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０２１６７号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第７０８８０５号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０７８５３８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の基礎をなしている技術的課題は、定量吸入器によって放出されるエーロゾル配合物に含まれる治療薬として、好ましい部類の長期間作用性β２作用薬の化学的安定性が改良された、薬用エーロゾル配合物製品、特にエーロゾル配合物を放出するための定量吸入器（ＭＤＩ）を提供することである。すなわち、そのような種類の有効成分を含んでいるエーロゾル配合物の放出のための薬用エーロゾル配合物製品の寿命を、長くすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この技術的課題は、本発明により化学的安定性が改善された以下の薬用エーロゾル配合物製品によって解決される。
ブチルゴム、ブチルゴムの架橋剤、および架橋剤の促進剤からなる弾性組成物の硬化物から形成された封止リングおよび／またはガスケットを備えた定量バルブが装着されたエーロゾルキャニスタを含む加圧式の定量吸入器からなり、促進剤が、置換されたジチオ炭酸またはその誘導体から誘導されたポリスルフィド化合物を含み、加圧式定量吸入器に含まれるエーロゾルキャニスタが、長期間作用性β２作用薬、ヒドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶媒、そして有効成分の安定剤としての鉱酸からなる薬用エーロゾル配合物を含む。
適当な鉱酸の例は、塩酸、リン酸、硝酸および硫酸である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
図１は、先行技術の典型的な定量吸入器を示す。
【００１１】
図２ａは、逆様にして使用するのための定量バルブを示す（Ｖａｌｏｉｓ，フランス）。
【００１２】
図２ｂは、直立させて使用するのための定量バルブを示す（Ｂｅｓｐａｋ，英国）。
【００１３】
図１において、典型的な定量吸入器は、キャニスタ（１）、作動装置（２）、定量バルブ（３）、および作動装置開口部（４）からなる。
【００１４】
定量バルブは、同一のパッケージのみならず異なるパッケージからも、同一の量を再現性よく正確に測定し、供給しなければならない。定量バルブの二つの基本タイプは、一方は倒立使用（図２ａを参照）、そして他方は直立使用（図２ｂを参照）として利用できる。一般に、直立使用のバルブは、細い毛細管状のディップチューブ（３０３）を有し、溶液タイプのエーロゾルが使用される。一方、懸濁液または分散液のエーロゾルは、ディップチューブを持たない倒立タイプで使用する。図２ａと図２ｂには、両タイプのバルブを例示した。それらは、商業的に入手可能な典型例である。
【００１５】
図２ａと２ｂにおいて、参照符号は以下の意味をもつ。
【００１６】
図２ａ：
────────────────────
３１＝ハウジング／ボディ
３２＝スプリング
３３＝定量ガスケット
３４＝内側突起リング
３５＝定量チャンバ
３６＝口輪
３７＝封止ガスケット
３８＝ダイヤフラム／ステムガスケット
３９＝ステム
────────────────────
【００１７】
図２ｂ：
────────────────────
３０１＝シート
３０２＝シート
３０３＝ディップチューブ
３１１＝ボディ
３２２＝スプリング
３５５＝定量チャンバ
３６６＝口輪
３７７＝ガスケット
３９９＝ステム
────────────────────
【００１８】
定量吸入器によって放出されるβ２アドレナリン作用気管支拡張薬に関する問題は、一般に、定量吸入器に入れられている配合物中の治療上有効な薬剤の不安定さである。
【００１９】
このように、本発明の基礎をなしている課題は、有効成分として、エーロゾル配合物に含まれている長期間作用性β２作用薬の化学的安定性が改良された薬用エーロゾル配合物製品を提供することにある。
【００２０】
長期間作用性β２作用薬の好ましい種類は、式（Ｉ）
【００２１】
【化２】
【００２２】
［ここで、Ｒ1がメチルで、Ｒ2が水素であるか、またはＲ1とＲ2とで、メチレン架橋基−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは、１または２）を形成しており、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、直鎖または分岐を有するＣ1−Ｃ4のアルキル、一もしくはそれ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基で置換された直鎖または分岐を有するＣ1−Ｃ4のアルキル、ハロゲン、直鎖または分岐を有するＣ1−Ｃ4のアルコキシであり、
Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、直鎖または分岐を有するＣ1−Ｃ4のアルキル、直鎖または分岐を有するＣ1−Ｃ4のアルコキシであり、そして
Ｒ8およびＲ9は独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4のアルキル、または共同してビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）もしくはエチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）基を形成する］
およびその鏡像異性体、塩類、そして溶媒和物である。
【００２３】
特に好ましい化合物は：
Ｒ1はメチル、Ｒ4はメトキシ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9は水素、Ｒ7はヒドロキシ、そしてｎは１（ホルモテロール）であるか、または
Ｒ1はメチル、Ｒ4はメトキシ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は水素、Ｒ7はヒドロキシ、Ｒ8とＲ9とが共同してビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基を形成し、そしてｎは１である。
【００２４】
最も好ましい式（Ｉ）のβ２作用薬は、以下の式で表される。
【００２５】
【化３】
【００２６】
これは、実験コードＴＡ−２００５およびＣＨＦ−４２２６としても知られている８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩である。
【００２７】
ＴＡ−２００５は、高い効能を有し、そしてその投薬量は、ＭＤＩｓによって投与されることができる他の多くの薬物よりかなり少ない。従って、エーロゾル配合物中のそれの濃度は、非常に低く、そしてこの要因は、それの化学−物理的特性と共に、安定で、かつＭＤＩｓによる投与の際に投薬量の優れた再現性を与える配合物の製造および処方において問題を引き起こす。本発明に従って安定化することができる、さらに好ましい長期間作用性β２作用薬は、サルメテロールである。
【００２８】
さらにまた、上述のように、本発明の配合物は液化された噴射剤を含む。
【００２９】
ハロゲン化された噴射剤が、オゾン層を減少させることが知られて禁止されてから、適当な噴射剤系は、炭素骨格の上にフッ素および水素を半分もつアルキル分子であるヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣまたはＨＦＡ）であると考えられている。本発明の配合物は、液化された噴射剤、すなわちＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）およびＨＦＡ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）およびそれらの混合物から選ばれるＨＦＡ噴射剤を含む。
【００３０】
配合物は、好ましくは有効成分が完全に溶解している溶液である。
【００３１】
この目的のために、それは、噴射剤中の有効成分を溶解するための補助溶媒として、噴射剤よりも高い極性をもつ助剤を含んでもよい。補助溶媒は、好ましくはアルコールであり、最も好ましくはエタノールである。それは、噴射剤中の有効成分を溶解するために適切な量で存在させ、濃度は、配合物の質量に対して、６質量％と３０質量％との間、好ましくは８質量％と２５質量％との間、より好ましくは１０質量％と２０質量％との間にある。
【００３２】
この種類の組成物は、本出願人の以前の特許出願、２００１年５月１８日に出願したＥＰ１１５７６８９（’６８９）、２００３年２月２６日に出願したＷＯ０３／０７４０２４（’０２４）、２００３年２月２７日に出願したＷＯ０３／０７４０２５（’０２５）に記述してある。
【００３３】
これらの先の出願で明らかにされているように、ＨＦＡ噴射剤／補助溶媒系での溶液中の該発明の有効物質は、化学的安定性の課題に対応することができ、好ましくは塩酸、リン酸、硝酸および硫酸から選ばれる強い鉱酸の添加によって安定する。ＴＡ−２００５の安定化のためには、リン酸が好ましく、特に１５Ｍリン酸のように濃縮されたリン酸が好ましい。好ましくは、リン酸が薬用エーロゾル配合物中に、配合物中の全質量に対して０．００１乃至０．０４０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．００４乃至０．０２７％ｗ／ｗの１５Ｍのリン酸と等しい量にて含まれている。
【００３４】
’６８９出願では、異なる量のＨＣｌの０．０８Ｍ（１．０、１．４および１．８μＬ）で安定化した、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ−２００５）３．５μｇ／５０μＬ用量、１２％ｗ／ｗのエタノール、１％ｗ／ｗのミリスチン酸イソプロピルからなるＨＦＡ１３４ａ溶液配合物の安定性データが報告されている（実施例７）。
【００３５】
安定性は、商業的なバルブを装着した、内部表面がテフロンで被覆されたアルミニウムキャニスタ中にて、５０℃、直立状態で、配合物を保存して測定されている。
【００３６】
その配合物は、かなり優れた安定性を備えていると思われた。それにもかかわらず、本発明者等がテストを繰り返した結果、彼らは、配合物中での有効成分の進行的な分解の進行に気付いた。
【００３７】
さらに、’６８９に例示されている配合物は、供与される粒子のＭＭＡＤ（質量メジアン空気力学的径）を増加させるために、低揮発性化合物としてミリスチン酸イソプロピルを含んでいる。その後、直径が１．１μｍと同等またはそれ未満の微粒子からなる少なくとも３０％の重要な部分（フラクション）によって、深い肺への浸透という特徴をもつ高度に有効なＴＡ−２００５配合物を提供することが非常に有利であることが判明した。従って、低揮発性化合物は避けるべきである。
【００３８】
他の先の出願’０２５において、ＨＣｌによって安定化した８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ−２００５）からなるＨＦＡ溶液配合物の安定性データが報告されている。
【００３９】
安定性は、ＥＰＤＭ（エチレン−プロピレン−ジエン）ガスケットからなるバルブを装着した、内部表面がテフロンで被覆されたアルミニウムキャニスタ中にて、５℃、直立状態で保存された、４μｇ／６３μＬの有効成分を含む配合物に関して測定されている。上記の冷蔵条件において、九ヶ月後のＴＡ−２００５の分析結果は、９５％以上であった。
【００４０】
しかし、本発明者によって、低濃度において、および他の保存条件においては、配合物中の有効成分が速やかに分解することが見い出された。これは、例えば、４０℃、相対湿度７０％でＷＯ０３／０７４０２５の缶を保存したときに発生した。
【００４１】
’６８９はまた、少量の１．０Ｍ塩酸の添加によって、化学安定性が改善された、β２−作用薬として、ホルモテロールおよびその誘導体からなるＨＦＡ溶液配合物を提供している。
【００４２】
第二の先の出願’０２４において、約１μｍと同等またはそれ未満の粒子からなる特に高い部分（フラクション）を含む非常に効果的な配合物において、ホルモテロールおよびその誘導体は、極めて湿度に敏感であり、そして配合物の全質量の１５００ｐｐｍを超える水の量は、それらの化学的安定性のために有害であることをさらに明らかにした。
【００４３】
上述したように、溶液の状態の配合物は好ましい。
【００４４】
しかし、配合物は、懸濁液の状態であることもあり、また任意に他の補助物質を含めることもある。補助物質は、バルブ潤滑剤として、あるいは吸入器の起動装置開口部の上の析出物を低減させ、これにより患者のための配合物を分散させるために使われる起動装置開口部を「清浄」にしておくことによって、繰り返し行われた投薬の後でも投薬の再現性を改善するために、少量の助剤（アジュバント）、およびこの種の配合物に使用される一般的な分散剤として選ばれる界面活性剤、例えば、ポリエトキシレート界面活性剤、フッ化界面活性剤、脂肪酸、それらの塩またはモノ-、ジ-もしくはトリグリセリドのエステル、ソルビタンエステル、リン脂質、アルキルサッカリド、第四級アンモニウム塩、油、またはラクトース、アラニン、アスコルビン酸のような微粉化された固形薬剤およびその他を包含する。
【００４５】
本発明の第一の見地によれば、ＨＦＡ噴射剤中の式（Ｉ）の化合物からなる配合物の安定性は、特定の種類のブチルゴムを含む弾性材料からなる封止リングおよび／またはガスケットを備えたバルブを装着したＭＤＩ容器中に保存されたときに高まることが判明した。
【００４６】
本出願人のＥＰ１１５７６８９において、クロロプレンを主成分とするゴムから形成されたガスケットを装着した定量バルブは、薬物の安定性に悪影響を与える湿気の浸入を低減するために好ましく用いることができると一般的に述べられる（５頁、１３−１４行）。さらに、本出願人のＷＯ０３／０７４０２５において、ブチルゴムは、ガスケットのための多くの他の適当な弾性材料の一つとして列挙されている。ＥＰＤＭ（エチレン−ポリプロピレン−ジエンモノマー）ゴムおよびＴＰＥ（熱可塑性エラストマー）が好ましい。ＥＰＤＭが、特に好ましい（１６頁、８−１２行）。
【００４７】
しかし、本発明者によって、ＨＦＡ噴射剤および補助溶媒、さらに鉱酸を含む溶液中に溶解している本発明の式（Ｉ）の有効成分は、その記載内容が参照内容として本願に含められるＷＯ０３／０７８５３８に記載されているタイプの特定の種類のブチルゴムを含むエラスマー材料から形成されたガスケットおよび／または封止リングを有するバルブを備えた缶中に保存すると、良好な化学的安定性を有し、薬物製品の重要な変化は、その初期値から分析評価における５％の変化と定義されている「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｎｅｗ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」を言及しているＩＣＨガイドラインＱ１Ａの要求を満たすことが今回明らかになった。
【００４８】
本発明に従う、薬用エーロゾル配合物製品の加圧式定量吸入器に用いられる定量バルブのための封止リングおよび／またはガスケットは、ブチルゴム、ブチルゴムの架橋剤、架橋剤の促進剤からなる弾性組成物の硬化物から成形されており、促進剤は、置換されたジチオ炭酸またはその誘導体から誘導されたポリスルフィド化合物である。
【００４９】
ブチルゴムは、イソブチレンと少量のジオレフィン、例えば、イソプレン（２−メチルブタ−１，３−ジエン）とから製造される共重合体である。典型的には、本発明では、ブチルゴムは、約９７％のイソブチレンと約３％のイソプレンとからなり、そして、それは、塩化アルミニウム触媒を使用して重合されたものである。
【００５０】
本発明の目的のために、特に好ましいのは、上述の構成（約９７％のイソブチレンおよび約３％のイソプレン）のハロゲン化ブチルゴムであり、ブロモブチルゴムが最も好ましい。
【００５１】
架橋剤（硬化剤としても知られている）は、ネットワーク形成を提供または促進し、三次元ポリマーネットワーク構造を生じさせる。架橋剤は、ポリマー鎖の官能基と反応することによって作用する。架橋剤は、典型的には、硫黄あるいは硫黄含有化合物からなる。架橋剤は、好ましくは、実質的に、過酸化ジクミルのような任意の過酸化物加硫剤を含むことがない。
【００５２】
促進剤として使用されるポリスルフィド化合物は、好ましくは、置換されたキサントゲン酸またはその誘導体から誘導され、好ましくは、ＲＯＣ（Ｓ）ＳＨ型（Ｒは、典型的には、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基）である。ポリスルフィド化合物の置換基は、典型的には、イソプロピル基からなる。
【００５３】
ポリスルフィド化合物は、好ましくは三個もしくはそれ以上の架橋硫黄原子、より好ましくは三個、四個または五個の架橋硫黄原子を含む。
【００５４】
ポリスルフィド化合物は、好ましくは、実質的に、窒素、リンおよび金属元素を含むことがない。
【００５５】
ポリスルフィド化合物は、ジイソプロピルキサントゲンポリスルフィドを含むか、またはそれ自体からなることが有利である。
【００５６】
硬質物を製造するための弾性組成物は、典型的には組成物中の促進剤とブチルゴムとの全質量に対して、促進剤を３質量％以下の量、より典型的には構成物中の促進剤とブチルゴムとの全質量に対して、促進剤を１．５質量％以下の量、さらに典型的には成物中の促進剤とブチルゴムとの全質量に対して、促進剤を１質量％以下の量にて含む。
【００５７】
弾性組成物中の架橋剤に対する促進剤の質量比は、１：１乃至３：１、より好ましくは１：１乃至２：１の範囲内である。
【００５８】
封止リングおよび／またはガスケットは、さらに、その記載内容が本出願の記載内容として明確に含まれる、ＷＯ０３／０７８５３８の９頁２８行から１０頁２６行までに記載されているような、充填材、好ましくは無機充填材を含んでいてもよく、処理用助剤、好ましくは低分子量ポリエチレン、そしてさらに補助剤を含んでいてもよい。
【００５９】
定量バルブの封止リングおよび／またはガスケットは、独立した構成部品として提供されてもよく、あるいはバルブと一体的に形成されてもよい。
【００６０】
好ましくは、ゴムは、それが定量吸入器中に組み込まれる前に、薬学的に許容できる適当な溶剤、好ましくは温エタノールにて抽出される。一般に、薬学的に許容でき、酸化物および過酸化物の抽出に十分な能力を有する溶媒を利用することができる。
【実施例】
【００６１】
ＴＡ−２００５の安定性の実証は、実施例１の中で提示される。
【００６２】
［実施例１］
一作動当たりＴＡ−２００５を１μｇの名目用量にて放出するための配合物は、以下の組成で調製された：
【００６３】
────────────────────────────────────────
ユニット当たりの量
構成成分 ──────────────────
ｍｇ ％
────────────────────────────────────────
ＴＡ−２００５（１μｇ／６３μＬ） ０．１５４ ０．００１６ｗ／ｖ
エタノール １６５０．０ １５．００ｗ／ｗ
リン酸１５Ｍ １．００ ０．００９ｗ／ｗ
ＨＦＡ１３４ａ（９．７２ｍＬ相当量） ９３４８．８ −
────────────────────────────────────────
【００６４】
同様にして、一作動当たりの有効成分を０．５、１．５、２、２．５、３、３．５または４μｇの名目用量にて放出するための配合物を、調製することができる。
【００６５】
配合物（１２０作動／キャニスタ、３０作動過剰）を、内部表面がテフロンで被覆されたアルミニウムキャニスタ中に充填し（二段加圧充填）、次いで前述のＷＯ０３／０７８５３８（Ｂｅｓｐａｋ）に記載されているようにブチルゴムガスケットを備えた６３μＬ定量チャンバーを持つ定量バルブに装着した。特に、ガスケットは、約９７％のイソブチレンと約３％のイソプレンとからなり、塩化アルミニウム触媒を用いて重合させ、そして、このようにして得られたイソプレン−イソブチレンゴムを臭素で処理することによって得たブロモブチルゴムから形成された。
【００６６】
同一の配合物を、ＥＰＤＭゴムガスケットを備えたバルブを装着した同種の缶に充填した。
【００６７】
安定性の評価は、配合物を、直立および倒立させた缶の中で、４０℃、相対湿度７５％で保存して行われた。
【００６８】
三ヶ月後、直立および倒立の両方のブロモブチルゴムガスケットを備えたバルブを装着したそれぞれの缶中のＴＡ−２００５のパーセント量は、９８％および９７％であった。
【００６９】
一方、直立および倒立させた、ＥＰＤＭゴムガスケットを備えたバルブを装着した缶で保存されたそれぞれの配合物中のＴＡ−２００５のパーセント量は、９８％および７７％であった。結果は、二つの缶の平均として得た。
【００７０】
ホルモテロールフマル酸塩の安定性は、実施例２の中で提示される。
【００７１】
［実施例２］
一作動当たりホルモテロールフマル酸塩を１２μｇの名目用量にて放出するための配合物は、以下の組成で調製された：
【００７２】
────────────────────────────────────────
ユニット当たりの量
構成成分 ──────────────────
ｍｇ ％
────────────────────────────────────────
ホルモテロールフマル酸塩
（１２μｇ／６３μＬ） １．９２ ０．０１９ｗ／ｖ
エタノール １３８７．２ １２．００ｗ／ｗ
塩酸１Ｍ ４．３ ０．０３７ｗ／ｗ
ＨＦＡ１３４ａ １０１６６．５８
────────────────────────────────────────
【００７３】
配合物（１２０作動／キャニスタ、４０作動過剰）を、標準的なアルミニウムキャニスタ中に充填し（二段加圧充填）、次いで前述のＷＯ０３／０７８５３８（Ｂｅｓｐａｋ）に記載されているようにブチルゴムガスケットを備えた６３μＬ定量チャンバーを持つ定量バルブに装着した。特に、ガスケットは、約９７％のイソブチレンと約３％のイソプレンとからなり、塩化アルミニウム触媒を用いて重合させ、そして、このようにして得られたイソプレン−イソブチレンゴムを臭素で処理することによって得たブロモブチルゴムから形成された。
【００７４】
同一の配合物を、ＥＰＤＭゴムガスケットを備えたバルブを装着した同種の缶に充填した。
【００７５】
安定性の評価は、配合物を、直立および倒立させた缶の中で、２５℃で保存して行われた。
【００７６】
三ヶ月後、直立および倒立の両方のブロモブチルゴムガスケットを備えたバルブを装着したそれぞれの缶中のホルモテロールフマル酸塩のパーセント量は、９８％および９７％であった。
【００７７】
一方、直立および倒立させた、ＥＰＤＭゴムガスケットを備えたバルブを装着した缶で保存された配合物中のフマル酸ホルモテロールのパーセント量は、４０℃、３１日保存後ですでに、９４％および９３％であった。結果は、二つの缶の平均として得た。
【００７８】
この結果は、バルブ材料が式（Ｉ）の化合物の化学的安定性に影響を与えること、および、特定のブロモブチルゴムガスケットを備えたバルブは、ＨＦＡ溶液配合物中の上記化合物の安定性を改善することを示す。
【００７９】
実施例１および２の安定性の試験では、直立および倒立した缶の両方で行われた。倒立した姿勢において、配合物中の有効成分の安定性に悪影響を及ぼす可能性のあるバルブ材料の化学的相互作用を検出するために、配合物は、試験の全期間中、バルブ材料に直接接触させた。直立した缶では、バルブ材料と配合物との相互作用は非常に制限され、そして、また、配合物中の有効成分の安定性に対する悪影響の可能性には気付かないかもしれない。
【００８０】
実施例２で示すように、特定の種類のブロモブチルゴムを含む弾性材料からなる封止リングおよび/またはガスケットを備えている本発明の定量バルブは、ヒドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶媒および鉱酸からなる溶液中にホルモテロールまたはその誘導体を含む薬用配合物で満たされた定量吸入器にもまた有利に利用することができる。ホルモテロール誘導体のために、好ましい鉱酸は塩酸、特に１．０Ｍの塩酸であり、そして、一作動当たり１２μｇの用量の放出する配合物のために、１．０Ｍの塩酸の量は、配合物の全体積に対して０．０２０乃至０．０５０体積％、好ましくは０．０２５乃至０．０４５体積％であり、配合物の全質量に対して、０．０３０乃至０．０４５質量％、好ましくは０．０３５乃至０．０４０質量％に相当する。
【００８１】
実際、ＷＯ０３／０７８５３８に記載されているタイプの特定種類のブチルゴムを含む弾性材料から形成された定量バルブ用の封止リングおよび／またはガスケットは、おそらく、化合物の化学的安定性に有害な、周囲の水分の浸入に対して、配合物により高い保護を提供し、加圧したキャニスタの気密封止の結果、ホルモテロールフマル酸塩の化学安定性も改善することが判明した。
【００８２】
式(I)の化合物の安定性はまた、バルブの金属部分（特に配合物と接触するスプリング）から放たれた金属イオンの存在による影響を受けるかもしれない。
この理由のために、チタンを含んでいるステンレス鋼合金から形成されたスプリングが特に好ましい。
【００８３】
要約すると、本発明は、定量バルブの封止リングおよび／またはガスケットのための材料としての特定のブチルゴムを用い、そして、特に適当な鉱酸で安定させたエーロゾル配合物を用いた加圧式の定量吸入器（ＭＤＩ）からなる、化学安定性が改善された薬用エーロゾル配合物製品を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】先行技術の典型的な定量吸入器を示す。
【図２】図２Ａは、倒立使用のための定量バルブを示し、図２ｂは、直立使用のための定量バルブを示す。
【符号の説明】
【００８５】
１ キャニスタ
２ 作動装置
３ 定量バルブ
４ 作動装置開口部
３１ ハウジング／ボディ
３２ スプリング
３３ 定量ガスケット
３４ 内側突起リング
３５ 定量チャンバー
３６ 口輪
３７ 封止ガスケット
３８ ダイヤフラム／ステムガスケット
３９ ステム
３０１ シート
３０２ シート
３０３ ディップチューブ
３１１ ボディ
３２２ スプリング
３５５ 定量チャンバー
３６６ 口輪
３７７ ガスケット
３９９ ステム
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬用エーロゾル配合物製品に関するものであり、特には、定量吸入器内で保存した際に時間とともに分解しやすい有効成分を含むエーロゾル配合物の放出のための定量吸入器（ＭＤＩｓ）のようなエーロゾル製品に関する。定量吸入器は、現在、人間の気道に少服用量の薬物を正確に放出するために、最も効率的で最高と認められた手段である。吸入により供給される治療薬は一般に、β２アドレナリン作用気管支拡張薬、特に長期間作用性β２作用薬（アゴニスト）を含む。
【背景技術】
【０００２】
ＭＤＩｓは、典型的には、液化された噴射剤中に溶解した薬剤または液化された噴射剤中に懸濁した微細化された粒子のような製品で満たされた耐圧性エーロゾルキャニスタからなり、その容器に定量バルブが装着されている。定量バルブの作動により、少量のスプレー製品が放出され、液化している噴射剤の圧力により、溶解または微細化している薬物粒子を容器から出して患者へと運ぶ。バルブ作動装置は、患者の口腔咽頭部にエーロゾル噴霧物を導くのに用いられる。
【０００３】
一般に、バルブは、容器からの噴射剤の漏出を防止すると同時に、弁棒（バルブステム）の往復運動を可能にすることのできるゴム弁シール（ダイヤフラムまたはガスケット）を含む。
【０００４】
上記のゴム弁シールは一般に、合成または天然のゴムポリマーを加硫する従来技術に基づく弾性材料から形成されている。
【０００５】
幾つかの先行技術文献、例えば、特許文献１の８頁４−９行、および特許文献２の１３頁１６行から１４頁２３行までに、ハロブチルまたはブチルゴムは、他の弾性材料、例えば、低密度ポリエチレン、黒色および白色ブタジエンアクリロニトリルゴム、ネオプレン、及び多くのその他の材料と共に、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＡまたはＨＦＣ）噴射剤によって加圧される定量吸入器のバルブに用いられるガスケットのための材料として、同等に述べられている。
【０００６】
それに対して、特許文献３では、ネオプレン（ポリクロロプレン）、ブチルゴム、またはブタジエン−アクリロニトリル「ブナ」ゴムのダイヤフラム（すなわち、ガスケットまたは封止リング）を用いた通常の装置は、時間とともにいくつかの配合物からＨＦＣ−１３４ａまたはＨＦＣ−２２７のかなりの漏出を許すと記載されている。この漏出は、配合物中の有効成分濃度のかなりの増加をもたらし、結果として不適切な用量の放出を生じることになる。さらに、いくつかの配合物では、弁棒が、作動サイクルの間、つかえたり、休止したり、引き込まれたりしやすくなる。これらの問題を解決するために、特許文献３において、エチレン−プロピレン−ジエン（ＥＰＤＭ）からなる、ＨＦＣ−１３４に晒されたときの寸法変化が少ないダイヤフラム材料が提供されている。
【０００７】
最近では、Ｂｅｓｐａｋ名義の特許文献４に、ポリイソブチレン、ポリブテン、ブチルゴム、ハロゲン化ブチルゴム及び誘導体の一もしくはそれ以上を含む特定の弾性組成物から形成された薬物投与用装置に使用するバルブ用の封止材が開示されている。特定の弾性組成物は、実際には、イソブチレンポリマーまたはコポリマー、架橋剤、そしてジチオ炭酸またはその誘導体から誘導されたポリスルフィド化合物を含む架橋剤の促進剤からなる。
【特許文献１】国際公開第９３／１１７４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０２１６７号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第７０８８０５号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０７８５３８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の基礎をなしている技術的課題は、定量吸入器によって放出されるエーロゾル配合物に含まれる治療薬として、好ましい部類の長期間作用性β２作用薬の化学的安定性が改良された、薬用エーロゾル配合物製品、特にエーロゾル配合物を放出するための定量吸入器（ＭＤＩ）を提供することである。すなわち、そのような種類の有効成分を含んでいるエーロゾル配合物の放出のための薬用エーロゾル配合物製品の寿命を、長くすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この技術的課題は、本発明により化学的安定性が改善された以下の薬用エーロゾル配合物製品によって解決される。
ブチルゴム、ブチルゴムの架橋剤、および架橋剤の促進剤からなる弾性組成物の硬化物から形成された封止リングおよび／またはガスケットを備えた定量バルブが装着されたエーロゾルキャニスタを含む加圧式の定量吸入器からなり、促進剤が、置換されたジチオ炭酸またはその誘導体から誘導されたポリスルフィド化合物を含み、加圧式定量吸入器に含まれるエーロゾルキャニスタが、長期間作用性β２作用薬、ヒドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶媒、そして有効成分の安定剤としての鉱酸からなる薬用エーロゾル配合物を含む。
適当な鉱酸の例は、塩酸、リン酸、硝酸および硫酸である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
図１は、先行技術の典型的な定量吸入器を示す。
【００１１】
図２ａは、逆様にして使用するのための定量バルブを示す（Ｖａｌｏｉｓ，フランス）。
【００１２】
図２ｂは、直立させて使用するのための定量バルブを示す（Ｂｅｓｐａｋ，英国）。
【００１３】
図１において、典型的な定量吸入器は、キャニスタ（１）、作動装置（２）、定量バルブ（３）、および作動装置開口部（４）からなる。
【００１４】
定量バルブは、同一のパッケージのみならず異なるパッケージからも、同一の量を再現性よく正確に測定し、供給しなければならない。定量バルブの二つの基本タイプは、一方は倒立使用（図２ａを参照）、そして他方は直立使用（図２ｂを参照）として利用できる。一般に、直立使用のバルブは、細い毛細管状のディップチューブ（３０３）を有し、溶液タイプのエーロゾルが使用される。一方、懸濁液または分散液のエーロゾルは、ディップチューブを持たない倒立タイプで使用する。図２ａと図２ｂには、両タイプのバルブを例示した。それらは、商業的に入手可能な典型例である。
【００１５】
図２ａと２ｂにおいて、参照符号は以下の意味をもつ。
【００１６】
図２ａ：
────────────────────
３１＝ハウジング／ボディ
３２＝スプリング
３３＝定量ガスケット
３４＝内側突起リング
３５＝定量チャンバ
３６＝口輪
３７＝封止ガスケット
３８＝ダイヤフラム／ステムガスケット
３９＝ステム
────────────────────
【００１７】
図２ｂ：
────────────────────
３０１＝シート
３０２＝シート
３０３＝ディップチューブ
３１１＝ボディ
３２２＝スプリング
３５５＝定量チャンバ
３６６＝口輪
３７７＝ガスケット
３９９＝ステム
────────────────────
【００１８】
定量吸入器によって放出されるβ２アドレナリン作用気管支拡張薬に関する問題は、一般に、定量吸入器に入れられている配合物中の治療上有効な薬剤の不安定さである。
【００１９】
このように、本発明の基礎をなしている課題は、有効成分として、エーロゾル配合物に含まれている長期間作用性β２作用薬の化学的安定性が改良された薬用エーロゾル配合物製品を提供することにある。
【００２０】
長期間作用性β２作用薬の好ましい種類は、式（Ｉ）
【００２１】
【化２】
【００２２】
［ここで、Ｒ1がメチルで、Ｒ2が水素であるか、またはＲ1とＲ2とで、メチレン架橋基−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは、１または２）を形成しており、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、直鎖または分岐を有するＣ1−Ｃ4のアルキル、一もしくはそれ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基で置換された直鎖または分岐を有するＣ1−Ｃ4のアルキル、ハロゲン、直鎖または分岐を有するＣ1−Ｃ4のアルコキシであり、
Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、直鎖または分岐を有するＣ1−Ｃ4のアルキル、直鎖または分岐を有するＣ1−Ｃ4のアルコキシであり、そして
Ｒ8およびＲ9は独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4のアルキル、または共同してビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）もしくはエチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）基を形成する］
およびその鏡像異性体、塩類、そして溶媒和物である。
【００２３】
特に好ましい化合物は：
Ｒ1はメチル、Ｒ4はメトキシ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9は水素、Ｒ7はヒドロキシ、そしてｎは１（ホルモテロール）であるか、または
Ｒ1はメチル、Ｒ4はメトキシ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は水素、Ｒ7はヒドロキシ、Ｒ8とＲ9とが共同してビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基を形成し、そしてｎは１である。
【００２４】
最も好ましい式（Ｉ）のβ２作用薬は、以下の式で表される。
【００２５】
【化３】
【００２６】
これは、実験コードＴＡ−２００５およびＣＨＦ−４２２６としても知られている８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩である。
【００２７】
ＴＡ−２００５は、高い効能を有し、そしてその投薬量は、ＭＤＩｓによって投与されることができる他の多くの薬物よりかなり少ない。従って、エーロゾル配合物中のそれの濃度は、非常に低く、そしてこの要因は、それの化学−物理的特性と共に、安定で、かつＭＤＩｓによる投与の際に投薬量の優れた再現性を与える配合物の製造および処方において問題を引き起こす。本発明に従って安定化することができる、さらに好ましい長期間作用性β２作用薬は、サルメテロールである。
【００２８】
さらにまた、上述のように、本発明の配合物は液化された噴射剤を含む。
【００２９】
ハロゲン化された噴射剤が、オゾン層を減少させることが知られて禁止されてから、適当な噴射剤系は、炭素骨格の上にフッ素および水素を半分もつアルキル分子であるヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣまたはＨＦＡ）であると考えられている。本発明の配合物は、液化された噴射剤、すなわちＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）およびＨＦＡ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）およびそれらの混合物から選ばれるＨＦＡ噴射剤を含む。
【００３０】
配合物は、好ましくは有効成分が完全に溶解している溶液である。
【００３１】
この目的のために、それは、噴射剤中の有効成分を溶解するための補助溶媒として、噴射剤よりも高い極性をもつ助剤を含んでもよい。補助溶媒は、好ましくはアルコールであり、最も好ましくはエタノールである。それは、噴射剤中の有効成分を溶解するために適切な量で存在させ、濃度は、配合物の質量に対して、６質量％と３０質量％との間、好ましくは８質量％と２５質量％との間、より好ましくは１０質量％と２０質量％との間にある。
【００３２】
この種類の組成物は、本出願人の以前の特許出願、２００１年５月１８日に出願したＥＰ１１５７６８９（’６８９）、２００３年２月２６日に出願したＷＯ０３／０７４０２４（’０２４）、２００３年２月２７日に出願したＷＯ０３／０７４０２５（’０２５）に記述してある。
【００３３】
これらの先の出願で明らかにされているように、ＨＦＡ噴射剤／補助溶媒系での溶液中の該発明の有効物質は、化学的安定性の課題に対応することができ、好ましくは塩酸、リン酸、硝酸および硫酸から選ばれる強い鉱酸の添加によって安定する。ＴＡ−２００５の安定化のためには、リン酸が好ましく、特に１５Ｍリン酸のように濃縮されたリン酸が好ましい。好ましくは、リン酸が薬用エーロゾル配合物中に、配合物中の全質量に対して０．００１乃至０．０４０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．００４乃至０．０２７％ｗ／ｗの１５Ｍのリン酸と等しい量にて含まれている。
【００３４】
’６８９出願では、異なる量のＨＣｌの０．０８Ｍ（１．０、１．４および１．８μＬ）で安定化した、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ−２００５）３．５μｇ／５０μＬ用量、１２％ｗ／ｗのエタノール、１％ｗ／ｗのミリスチン酸イソプロピルからなるＨＦＡ１３４ａ溶液配合物の安定性データが報告されている（実施例７）。
【００３５】
安定性は、商業的なバルブを装着した、内部表面がテフロンで被覆されたアルミニウムキャニスタ中にて、５０℃、直立状態で、配合物を保存して測定されている。
【００３６】
その配合物は、かなり優れた安定性を備えていると思われた。それにもかかわらず、本発明者等がテストを繰り返した結果、彼らは、配合物中での有効成分の進行的な分解の進行に気付いた。
【００３７】
さらに、’６８９に例示されている配合物は、供与される粒子のＭＭＡＤ（質量メジアン空気力学的径）を増加させるために、低揮発性化合物としてミリスチン酸イソプロピルを含んでいる。その後、直径が１．１μｍと同等またはそれ未満の微粒子からなる少なくとも３０％の重要な部分（フラクション）によって、深い肺への浸透という特徴をもつ高度に有効なＴＡ−２００５配合物を提供することが非常に有利であることが判明した。従って、低揮発性化合物は避けるべきである。
【００３８】
他の先の出願’０２５において、ＨＣｌによって安定化した８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ−２００５）からなるＨＦＡ溶液配合物の安定性データが報告されている。
【００３９】
安定性は、ＥＰＤＭ（エチレン−プロピレン−ジエン）ガスケットからなるバルブを装着した、内部表面がテフロンで被覆されたアルミニウムキャニスタ中にて、５℃、直立状態で保存された、４μｇ／６３μＬの有効成分を含む配合物に関して測定されている。上記の冷蔵条件において、九ヶ月後のＴＡ−２００５の分析結果は、９５％以上であった。
【００４０】
しかし、本発明者によって、低濃度において、および他の保存条件においては、配合物中の有効成分が速やかに分解することが見い出された。これは、例えば、４０℃、相対湿度７０％でＷＯ０３／０７４０２５の缶を保存したときに発生した。
【００４１】
’６８９はまた、少量の１．０Ｍ塩酸の添加によって、化学安定性が改善された、β２−作用薬として、ホルモテロールおよびその誘導体からなるＨＦＡ溶液配合物を提供している。
【００４２】
第二の先の出願’０２４において、約１μｍと同等またはそれ未満の粒子からなる特に高い部分（フラクション）を含む非常に効果的な配合物において、ホルモテロールおよびその誘導体は、極めて湿度に敏感であり、そして配合物の全質量の１５００ｐｐｍを超える水の量は、それらの化学的安定性のために有害であることをさらに明らかにした。
【００４３】
上述したように、溶液の状態の配合物は好ましい。
【００４４】
しかし、配合物は、懸濁液の状態であることもあり、また任意に他の補助物質を含めることもある。補助物質は、バルブ潤滑剤として、あるいは吸入器の起動装置開口部の上の析出物を低減させ、これにより患者のための配合物を分散させるために使われる起動装置開口部を「清浄」にしておくことによって、繰り返し行われた投薬の後でも投薬の再現性を改善するために、少量の助剤（アジュバント）、およびこの種の配合物に使用される一般的な分散剤として選ばれる界面活性剤、例えば、ポリエトキシレート界面活性剤、フッ化界面活性剤、脂肪酸、それらの塩またはモノ-、ジ-もしくはトリグリセリドのエステル、ソルビタンエステル、リン脂質、アルキルサッカリド、第四級アンモニウム塩、油、またはラクトース、アラニン、アスコルビン酸のような微粉化された固形薬剤およびその他を包含する。
【００４５】
本発明の第一の見地によれば、ＨＦＡ噴射剤中の式（Ｉ）の化合物からなる配合物の安定性は、特定の種類のブチルゴムを含む弾性材料からなる封止リングおよび／またはガスケットを備えたバルブを装着したＭＤＩ容器中に保存されたときに高まることが判明した。
【００４６】
本出願人のＥＰ１１５７６８９において、クロロプレンを主成分とするゴムから形成されたガスケットを装着した定量バルブは、薬物の安定性に悪影響を与える湿気の浸入を低減するために好ましく用いることができると一般的に述べられる（５頁、１３−１４行）。さらに、本出願人のＷＯ０３／０７４０２５において、ブチルゴムは、ガスケットのための多くの他の適当な弾性材料の一つとして列挙されている。ＥＰＤＭ（エチレン−ポリプロピレン−ジエンモノマー）ゴムおよびＴＰＥ（熱可塑性エラストマー）が好ましい。ＥＰＤＭが、特に好ましい（１６頁、８−１２行）。
【００４７】
しかし、本発明者によって、ＨＦＡ噴射剤および補助溶媒、さらに鉱酸を含む溶液中に溶解している本発明の式（Ｉ）の有効成分は、その記載内容が参照内容として本願に含められるＷＯ０３／０７８５３８に記載されているタイプの特定の種類のブチルゴムを含むエラスマー材料から形成されたガスケットおよび／または封止リングを有するバルブを備えた缶中に保存すると、良好な化学的安定性を有し、薬物製品の重要な変化は、その初期値から分析評価における５％の変化と定義されている「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｎｅｗ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」を言及しているＩＣＨガイドラインＱ１Ａの要求を満たすことが今回明らかになった。
【００４８】
本発明に従う、薬用エーロゾル配合物製品の加圧式定量吸入器に用いられる定量バルブのための封止リングおよび／またはガスケットは、ブチルゴム、ブチルゴムの架橋剤、架橋剤の促進剤からなる弾性組成物の硬化物から成形されており、促進剤は、置換されたジチオ炭酸またはその誘導体から誘導されたポリスルフィド化合物である。
【００４９】
ブチルゴムは、イソブチレンと少量のジオレフィン、例えば、イソプレン（２−メチルブタ−１，３−ジエン）とから製造される共重合体である。典型的には、本発明では、ブチルゴムは、約９７％のイソブチレンと約３％のイソプレンとからなり、そして、それは、塩化アルミニウム触媒を使用して重合されたものである。
【００５０】
本発明の目的のために、特に好ましいのは、上述の構成（約９７％のイソブチレンおよび約３％のイソプレン）のハロゲン化ブチルゴムであり、ブロモブチルゴムが最も好ましい。
【００５１】
架橋剤（硬化剤としても知られている）は、ネットワーク形成を提供または促進し、三次元ポリマーネットワーク構造を生じさせる。架橋剤は、ポリマー鎖の官能基と反応することによって作用する。架橋剤は、典型的には、硫黄あるいは硫黄含有化合物からなる。架橋剤は、好ましくは、実質的に、過酸化ジクミルのような任意の過酸化物加硫剤を含むことがない。
【００５２】
促進剤として使用されるポリスルフィド化合物は、好ましくは、置換されたキサントゲン酸またはその誘導体から誘導され、好ましくは、ＲＯＣ（Ｓ）ＳＨ型（Ｒは、典型的には、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基）である。ポリスルフィド化合物の置換基は、典型的には、イソプロピル基からなる。
【００５３】
ポリスルフィド化合物は、好ましくは三個もしくはそれ以上の架橋硫黄原子、より好ましくは三個、四個または五個の架橋硫黄原子を含む。
【００５４】
ポリスルフィド化合物は、好ましくは、実質的に、窒素、リンおよび金属元素を含むことがない。
【００５５】
ポリスルフィド化合物は、ジイソプロピルキサントゲンポリスルフィドを含むか、またはそれ自体からなることが有利である。
【００５６】
硬質物を製造するための弾性組成物は、典型的には組成物中の促進剤とブチルゴムとの全質量に対して、促進剤を３質量％以下の量、より典型的には構成物中の促進剤とブチルゴムとの全質量に対して、促進剤を１．５質量％以下の量、さらに典型的には成物中の促進剤とブチルゴムとの全質量に対して、促進剤を１質量％以下の量にて含む。
【００５７】
弾性組成物中の架橋剤に対する促進剤の質量比は、１：１乃至３：１、より好ましくは１：１乃至２：１の範囲内である。
【００５８】
封止リングおよび／またはガスケットは、さらに、その記載内容が本出願の記載内容として明確に含まれる、ＷＯ０３／０７８５３８の９頁２８行から１０頁２６行までに記載されているような、充填材、好ましくは無機充填材を含んでいてもよく、処理用助剤、好ましくは低分子量ポリエチレン、そしてさらに補助剤を含んでいてもよい。
【００５９】
定量バルブの封止リングおよび／またはガスケットは、独立した構成部品として提供されてもよく、あるいはバルブと一体的に形成されてもよい。
【００６０】
好ましくは、ゴムは、それが定量吸入器中に組み込まれる前に、薬学的に許容できる適当な溶剤、好ましくは温エタノールにて抽出される。一般に、薬学的に許容でき、酸化物および過酸化物の抽出に十分な能力を有する溶媒を利用することができる。
【実施例】
【００６１】
ＴＡ−２００５の安定性の実証は、実施例１の中で提示される。
【００６２】
［実施例１］
一作動当たりＴＡ−２００５を１μｇの名目用量にて放出するための配合物は、以下の組成で調製された：
【００６３】
────────────────────────────────────────
ユニット当たりの量
構成成分 ──────────────────
ｍｇ ％
────────────────────────────────────────
ＴＡ−２００５（１μｇ／６３μＬ） ０．１５４ ０．００１６ｗ／ｖ
エタノール １６５０．０ １５．００ｗ／ｗ
リン酸１５Ｍ １．００ ０．００９ｗ／ｗ
ＨＦＡ１３４ａ（９．７２ｍＬ相当量） ９３４８．８ −
────────────────────────────────────────
【００６４】
同様にして、一作動当たりの有効成分を０．５、１．５、２、２．５、３、３．５または４μｇの名目用量にて放出するための配合物を、調製することができる。
【００６５】
配合物（１２０作動／キャニスタ、３０作動過剰）を、内部表面がテフロンで被覆されたアルミニウムキャニスタ中に充填し（二段加圧充填）、次いで前述のＷＯ０３／０７８５３８（Ｂｅｓｐａｋ）に記載されているようにブチルゴムガスケットを備えた６３μＬ定量チャンバーを持つ定量バルブに装着した。特に、ガスケットは、約９７％のイソブチレンと約３％のイソプレンとからなり、塩化アルミニウム触媒を用いて重合させ、そして、このようにして得られたイソプレン−イソブチレンゴムを臭素で処理することによって得たブロモブチルゴムから形成された。
【００６６】
同一の配合物を、ＥＰＤＭゴムガスケットを備えたバルブを装着した同種の缶に充填した。
【００６７】
安定性の評価は、配合物を、直立および倒立させた缶の中で、４０℃、相対湿度７５％で保存して行われた。
【００６８】
三ヶ月後、直立および倒立の両方のブロモブチルゴムガスケットを備えたバルブを装着したそれぞれの缶中のＴＡ−２００５のパーセント量は、９８％および９７％であった。
【００６９】
一方、直立および倒立させた、ＥＰＤＭゴムガスケットを備えたバルブを装着した缶で保存されたそれぞれの配合物中のＴＡ−２００５のパーセント量は、９８％および７７％であった。結果は、二つの缶の平均として得た。
【００７０】
ホルモテロールフマル酸塩の安定性は、実施例２の中で提示される。
【００７１】
［実施例２］
一作動当たりホルモテロールフマル酸塩を１２μｇの名目用量にて放出するための配合物は、以下の組成で調製された：
【００７２】
────────────────────────────────────────
ユニット当たりの量
構成成分 ──────────────────
ｍｇ ％
────────────────────────────────────────
ホルモテロールフマル酸塩
（１２μｇ／６３μＬ） １．９２ ０．０１９ｗ／ｖ
エタノール １３８７．２ １２．００ｗ／ｗ
塩酸１Ｍ ４．３ ０．０３７ｗ／ｗ
ＨＦＡ１３４ａ １０１６６．５８
────────────────────────────────────────
【００７３】
配合物（１２０作動／キャニスタ、４０作動過剰）を、標準的なアルミニウムキャニスタ中に充填し（二段加圧充填）、次いで前述のＷＯ０３／０７８５３８（Ｂｅｓｐａｋ）に記載されているようにブチルゴムガスケットを備えた６３μＬ定量チャンバーを持つ定量バルブに装着した。特に、ガスケットは、約９７％のイソブチレンと約３％のイソプレンとからなり、塩化アルミニウム触媒を用いて重合させ、そして、このようにして得られたイソプレン−イソブチレンゴムを臭素で処理することによって得たブロモブチルゴムから形成された。
【００７４】
同一の配合物を、ＥＰＤＭゴムガスケットを備えたバルブを装着した同種の缶に充填した。
【００７５】
安定性の評価は、配合物を、直立および倒立させた缶の中で、２５℃で保存して行われた。
【００７６】
三ヶ月後、直立および倒立の両方のブロモブチルゴムガスケットを備えたバルブを装着したそれぞれの缶中のホルモテロールフマル酸塩のパーセント量は、９８％および９７％であった。
【００７７】
一方、直立および倒立させた、ＥＰＤＭゴムガスケットを備えたバルブを装着した缶で保存された配合物中のフマル酸ホルモテロールのパーセント量は、４０℃、３１日保存後ですでに、９４％および９３％であった。結果は、二つの缶の平均として得た。
【００７８】
この結果は、バルブ材料が式（Ｉ）の化合物の化学的安定性に影響を与えること、および、特定のブロモブチルゴムガスケットを備えたバルブは、ＨＦＡ溶液配合物中の上記化合物の安定性を改善することを示す。
【００７９】
実施例１および２の安定性の試験では、直立および倒立した缶の両方で行われた。倒立した姿勢において、配合物中の有効成分の安定性に悪影響を及ぼす可能性のあるバルブ材料の化学的相互作用を検出するために、配合物は、試験の全期間中、バルブ材料に直接接触させた。直立した缶では、バルブ材料と配合物との相互作用は非常に制限され、そして、また、配合物中の有効成分の安定性に対する悪影響の可能性には気付かないかもしれない。
【００８０】
実施例２で示すように、特定の種類のブロモブチルゴムを含む弾性材料からなる封止リングおよび/またはガスケットを備えている本発明の定量バルブは、ヒドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶媒および鉱酸からなる溶液中にホルモテロールまたはその誘導体を含む薬用配合物で満たされた定量吸入器にもまた有利に利用することができる。ホルモテロール誘導体のために、好ましい鉱酸は塩酸、特に１．０Ｍの塩酸であり、そして、一作動当たり１２μｇの用量の放出する配合物のために、１．０Ｍの塩酸の量は、配合物の全体積に対して０．０２０乃至０．０５０体積％、好ましくは０．０２５乃至０．０４５体積％であり、配合物の全質量に対して、０．０３０乃至０．０４５質量％、好ましくは０．０３５乃至０．０４０質量％に相当する。
【００８１】
実際、ＷＯ０３／０７８５３８に記載されているタイプの特定種類のブチルゴムを含む弾性材料から形成された定量バルブ用の封止リングおよび／またはガスケットは、おそらく、化合物の化学的安定性に有害な、周囲の水分の浸入に対して、配合物により高い保護を提供し、加圧したキャニスタの気密封止の結果、ホルモテロールフマル酸塩の化学安定性も改善することが判明した。
【００８２】
式(I)の化合物の安定性はまた、バルブの金属部分（特に配合物と接触するスプリング）から放たれた金属イオンの存在による影響を受けるかもしれない。
この理由のために、チタンを含んでいるステンレス鋼合金から形成されたスプリングが特に好ましい。
【００８３】
要約すると、本発明は、定量バルブの封止リングおよび／またはガスケットのための材料としての特定のブチルゴムを用い、そして、特に適当な鉱酸で安定させたエーロゾル配合物を用いた加圧式の定量吸入器（ＭＤＩ）からなる、化学安定性が改善された薬用エーロゾル配合物製品を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】先行技術の典型的な定量吸入器を示す。
【図２】図２Ａは、倒立使用のための定量バルブを示し、図２ｂは、直立使用のための定量バルブを示す。
【符号の説明】
【００８５】
１ キャニスタ
２ 作動装置
３ 定量バルブ
４ 作動装置開口部
３１ ハウジング／ボディ
３２ スプリング
３３ 定量ガスケット
３４ 内側突起リング
３５ 定量チャンバー
３６ 口輪
３７ 封止ガスケット
３８ ダイヤフラム／ステムガスケット
３９ ステム
３０１ シート
３０２ シート
３０３ ディップチューブ
３１１ ボディ
３２２ スプリング
３５５ 定量チャンバー
３６６ 口輪
３７７ ガスケット
３９９ ステム
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブチルゴム、ブチルゴムの架橋剤、および架橋剤の促進剤からなる弾性組成物の硬化物から形成された封止リングおよび／またはガスケットを備えた定量バルブが装着されたエーロゾルキャニスタを含む加圧式の定量吸入器からなり、促進剤が、置換されたジチオ炭酸またはその誘導体から誘導されたポリスルフィド化合物を含み、エーロゾルキャニスタが、式（Ｉ）：
【化１】
［ここで、Ｒ１がメチルで、Ｒ２が水素であるか、またはＲ１とＲ２とで、メチレン架橋基−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは、１または２）を形成しており、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、直鎖または分岐を有するＣ１−Ｃ４のアルキル、一もしくはそれ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基で置換された直鎖または分岐を有するＣ１−Ｃ４のアルキル、ハロゲン、直鎖または分岐を有するＣ１−Ｃ４のアルコキシであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、直鎖または分岐を有するＣ１−Ｃ４のアルキル、直鎖または分岐を有するＣ１−Ｃ４のアルコキシであり、そして
Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、または共同してビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）もしくはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）基を形成する］
およびその鏡像異性体、塩、溶媒和物である長期間作用性β２−作用薬、ヒドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶媒、そして有効成分の安定剤である鉱酸を含む薬用エーロゾル配合物を含有する、化学的安定性が改良された薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２】
式（Ｉ）のＲ１がメチル、Ｒ４がメトキシ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素、Ｒ７がヒドロキシ、そしてｎが１である請求項１に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項３】
式（Ｉ）のＲ１がメチル、Ｒ４がメトキシ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素、Ｒ７がヒドロキシ、Ｒ８およびＲ９が共同してビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基を形成し、そしてｎが１である請求項１に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項４】
薬用エーロゾル配合物が薬用エーロゾル溶液配合物である請求項１乃至３のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項５】
薬用エーロゾル配合物が薬用エーロゾル懸濁液配合物である請求項１乃至３のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項６】
薬用エーロゾル懸濁液配合物がバルブ潤滑剤および／または分散剤を含む請求項５に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項７】
ヒドロフルオロカーボン噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項１乃至６のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項８】
補助溶媒がエタノールである請求項１乃至４のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項９】
加圧式定量吸入器の内部表面の一部または全部が、ステンレス綱かアルマイトからなるか、あるいは不活性有機被膜で内張りされている請求項１乃至８のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１０】
不活性有機被膜が、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレン、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、エポキシ−フェノール樹脂あるいはフッ素化−エチレン−プロピレン、ポリエーテルスルホンまたはそれらの組み合わせである請求項９に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１１】
定量バルブが、チタンを含むステンレス鋼合金から形成されたバルブスプリングを含む請求項１乃至１０のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１２】
バルブの封止リングおよび／またはガスケットが、使用の前に、エタノール、好ましくは温エタノールで抽出処理されている請求項１乃至１１のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１３】
鉱酸が、塩酸、特に１Ｍの塩酸であって、薬用エーロゾル配合物中に、配合物の全質量に対して、０．０３０乃至０．０４５％ｗ／ｗの１Ｍの塩酸に等しい量にて含まれている請求項２に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１４】
鉱酸が、リン酸、特に１５Ｍのリン酸であって、薬用エーロゾル配合物中に、配合物の全質量に対して、０．００１乃至０．０４０％ｗ／ｗの１５Ｍのリン酸に等しい量にて含まれている請求項３に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１５】
ブチルゴムが、約９７％のイソブチレンと約３％のイソプレンとから形成され、そして塩化アルミニウム触媒を用いて重合させたものである請求項１乃至１３のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１６】
ブチルゴムが、ブロモブチルゴムである請求項１５に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１７】
架橋剤が硫黄または硫黄供与化合物である請求項１乃至１６のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１８】
ポリスルフィド化合物が、置換されたキサントゲン酸またはその誘導体から誘導されたものである請求項１乃至１７のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１９】
ポリスルフィド化合物の置換基が、イソプロピル基を含むか、もしくはそれからなる請求項１乃至１８のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２０】
ポリスルフィド化合物が、ジイソプロピルキサントゲンポリスルフィドを含むか、もしくはそれからなる請求項１乃至１９のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２１】
ポリスルフィド化合物が、三個以上の架橋硫黄原子を含む請求項１乃至２０のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２２】
ポリスルフィド化合物が、実質的に、窒素、リンおよび金属元素を含まない請求項１乃至２１のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２３】
弾性組成物が、組成物中の促進剤とブチルゴムとの全質量に対して、促進剤を３質量％以下の量で含む請求項１乃至２２のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２４】
弾性組成物が、組成物中の促進剤とブチルゴムとの全質量に対して、促進剤を１．５質量％以下の量で含む請求項１乃至２２のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２５】
弾性組成物中の架橋剤に対する促進剤の質量比が、１：１乃至３：１の範囲内にある請求項１乃至２４のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１】
ブチルゴム、ブチルゴムの架橋剤、および架橋剤の促進剤からなる弾性組成物の硬化物から形成された封止リングおよび／またはガスケットを備えた定量バルブが装着されたエーロゾルキャニスタを含む加圧式の定量吸入器からなり、促進剤が、置換されたジチオ炭酸またはその誘導体から誘導されたポリスルフィド化合物を含み、エーロゾルキャニスタが、式（Ｉ）：
【化１】
［ここで、Ｒ１がメチルで、Ｒ２が水素であるか、またはＲ１とＲ２とで、メチレン架橋基−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは、１または２）を形成しており、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、直鎖または分岐を有するＣ１−Ｃ４のアルキル、一もしくはそれ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基で置換された直鎖または分岐を有するＣ１−Ｃ４のアルキル、ハロゲン、直鎖または分岐を有するＣ１−Ｃ４のアルコキシであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、直鎖または分岐を有するＣ１−Ｃ４のアルキル、直鎖または分岐を有するＣ１−Ｃ４のアルコキシであり、そして
Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、または共同してビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）もしくはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）基を形成する］
およびその鏡像異性体、塩、溶媒和物である長期間作用性β２−作用薬、ヒドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶媒、そして有効成分の安定剤である鉱酸を含む薬用エーロゾル配合物を含有する、化学的安定性が改良された薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２】
式（Ｉ）のＲ１がメチル、Ｒ４がメトキシ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素、Ｒ７がヒドロキシ、そしてｎが１である請求項１に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項３】
式（Ｉ）のＲ１がメチル、Ｒ４がメトキシ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素、Ｒ７がヒドロキシ、Ｒ８およびＲ９が共同してビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基を形成し、そしてｎが１である請求項１に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項４】
薬用エーロゾル配合物が薬用エーロゾル溶液配合物である請求項１乃至３のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項５】
薬用エーロゾル配合物が薬用エーロゾル懸濁液配合物である請求項１乃至３のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項６】
薬用エーロゾル懸濁液配合物がバルブ潤滑剤および／または分散剤を含む請求項５に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項７】
ヒドロフルオロカーボン噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項１乃至６のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項８】
補助溶媒がエタノールである請求項１乃至４のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項９】
加圧式定量吸入器の内部表面の一部または全部が、ステンレス綱かアルマイトからなるか、あるいは不活性有機被膜で内張りされている請求項１乃至８のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１０】
不活性有機被膜が、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレン、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、エポキシ−フェノール樹脂あるいはフッ素化−エチレン−プロピレン、ポリエーテルスルホンまたはそれらの組み合わせである請求項９に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１１】
定量バルブが、チタンを含むステンレス鋼合金から形成されたバルブスプリングを含む請求項１乃至１０のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１２】
バルブの封止リングおよび／またはガスケットが、使用の前に、エタノール、好ましくは温エタノールで抽出処理されている請求項１乃至１１のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１３】
鉱酸が、塩酸、特に１Ｍの塩酸であって、薬用エーロゾル配合物中に、配合物の全質量に対して、０．０３０乃至０．０４５％ｗ／ｗの１Ｍの塩酸に等しい量にて含まれている請求項２に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１４】
鉱酸が、リン酸、特に１５Ｍのリン酸であって、薬用エーロゾル配合物中に、配合物の全質量に対して、０．００１乃至０．０４０％ｗ／ｗの１５Ｍのリン酸に等しい量にて含まれている請求項３に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１５】
ブチルゴムが、約９７％のイソブチレンと約３％のイソプレンとから形成され、そして塩化アルミニウム触媒を用いて重合させたものである請求項１乃至１３のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１６】
ブチルゴムが、ブロモブチルゴムである請求項１５に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１７】
架橋剤が硫黄または硫黄供与化合物である請求項１乃至１６のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１８】
ポリスルフィド化合物が、置換されたキサントゲン酸またはその誘導体から誘導されたものである請求項１乃至１７のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項１９】
ポリスルフィド化合物の置換基が、イソプロピル基を含むか、もしくはそれからなる請求項１乃至１８のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２０】
ポリスルフィド化合物が、ジイソプロピルキサントゲンポリスルフィドを含むか、もしくはそれからなる請求項１乃至１９のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２１】
ポリスルフィド化合物が、三個以上の架橋硫黄原子を含む請求項１乃至２０のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２２】
ポリスルフィド化合物が、実質的に、窒素、リンおよび金属元素を含まない請求項１乃至２１のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２３】
弾性組成物が、組成物中の促進剤とブチルゴムとの全質量に対して、促進剤を３質量％以下の量で含む請求項１乃至２２のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２４】
弾性組成物が、組成物中の促進剤とブチルゴムとの全質量に対して、促進剤を１．５質量％以下の量で含む請求項１乃至２２のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【請求項２５】
弾性組成物中の架橋剤に対する促進剤の質量比が、１：１乃至３：１の範囲内にある請求項１乃至２４のうちのいずれか一項に従う薬用エーロゾル配合物製品。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００７−５３７１７０（Ｐ２００７−５３７１７０Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１１８８８（Ｐ２００７−５１１８８８）
【出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２０４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１２９０２
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０３３３２６０６）
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＥＳＩ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＩ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２０４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１２９０２
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０３３３２６０６）
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＥＳＩ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＩ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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