化粧品用途のためのアリールアルキル酸のアミノ酸およびペプチド共役体
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、−Ｎ−（ＡＡ）は、アミノ酸またはペプチドのＮ−末端の上で結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表わし、このペプチドは、２〜６個（すなわち、２、３、４、５、または６個を意味する）のアミノ酸から構成され、このアミノ酸またはペプチドのＣ−末端は場合により、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素部分でエステル化され、ｎは１〜５の整数である）の新規化合物を提供する。これらの化合物は、化粧品用途に特に有用である。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、−Ｎ−（ＡＡ）は、アミノ酸またはペプチドのＮ−末端の上で結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表わし、このペプチドは、２〜６個（すなわち、２、３、４、５、または６個を意味する）のアミノ酸から構成され、このアミノ酸またはペプチドのＣ−末端は場合により、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素部分でエステル化され、ｎは１〜５の整数である）の新規化合物を提供する。これらの化合物は、化粧品用途に特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、短鎖アリールアルキルカルボン酸を有するアミノ酸−またはペプチド共役体、およびこれらを含有する組成物に関する。これらの組成物は好ましくは、化粧品調製物である。特定のペプチドまたはアミノ酸共役体、特にフェニル酪酸との共役体は、小皺の治療に特に有用であるが、同様に表皮の肥厚、皮膚脂質バリアーの修復、抜け毛の防止、および毛髪成長の改良にも有用であることが発見された。
【０００２】
ヒトの皮膚は、あるいくつかの正常な角化プロセスを受け、これらは、皮膚にその特徴的な外見を与える。日常的な要因または外的要因、例えば厳しい（ｒａｗ）気候、風、光損傷、および日光、雨、および雪によって引起こされた刺激は、しかしながら、皮膚のこの正常な状態を乱し、荒れ、鱗片の形成（例えば頭皮の）、過剰な角質化、および同様な現象が現われる。さらには、皮膚のエージングの間、特に皮膚の構造および機能中の変化によって反映された様々な兆候が現われる。これらの兆候の１つは、細かいしわおよび深い小皺の出現であり、これらの大きさおよび数は、年齢とともに増加する。皮膚の微起伏は、均質でなくなり、非等方（ｕｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ）性を有する。年齢と平行して、皮膚は、内因性または外因性のどちらかの障害性の影響に対して、より感受性が高くなる。これらは結果として、色素沈着疾患によって、特に手および顔の部分に、痒み、赤み、またはより黒い斑点さえ生じることがある。これらの好ましくない兆候は、人の望ましくない年齢の判断につながることがある。
【０００３】
化粧品調製物は本質的に、スキンケアにとって有用である。化粧品的な意味におけるスキンケアの目的は、環境的影響（例えばＵＶ光、ほこり、化学物質、微生物）に対する、および内生物質（例えば水、天然脂質、電解質）の損失に対するバリアーとしての皮膚の自然の機能を強化するか、または再構築することである。この機能が損なわれるならば、毒性またはアレルギー性物質の増加した再吸収、または微生物による攻撃が結果として生じ、毒性またはアレルギー性皮膚反応につながることがある。
【０００４】
スキンケアのもう１つの目的は、毎日の洗浄によって引起こされた脂質および水の皮膚による損失を補填することである。これは、自然の再生能力が不十分であるならば、特に重要である。さらにはスキンケア製品は、環境的影響、特に日光および風から保護し、皮膚のエージングを遅らせるべきである。
【０００５】
最適化された皮膚のバリアー脂質合成とともに表皮の強化および肥厚は、皮膚のバリアー能力を再構築することができ、したがって有意な化粧品的価値を有する。減少された経皮の水分損失（ＴＥＷＬ）は、無傷な脂質バリアーの兆候であり、これはまた、皮膚の小皺の出現を防止するための第一の防御線としても作用する。
【０００６】
小皺と闘うためのもう１つの手法は、真皮中のコラーゲン合成を刺激することである。いくつかの変性プロセスが、コラーゲンマトリックスに作用し、外因性要因、例えばＵＶ放射線、一般的な汚染、および特別なタバコの煙、またはあらゆる慢性または亜慢性炎症につながる内因性要因によって引起こされる。破壊および／または損なわれた修復効率は、真皮のより濃密で、より弾性でないマクロ構造につながり、これは今度は、深い小皺の形成につながる。コラーゲン、または真皮のほかの構造タンパク質のデノボ合成の向上は、現存する小皺を減少させるため、および新しい小皺の出現を防止するための貴重な療法と考えられる。
【０００７】
皮膚細胞の規則的な代謝レベルを一定かつ有利なレベルに維持するために、皮膚細胞の老化を阻止することは、アンチエージング化粧品にとって特別な重要性を有する。
【０００８】
抜け毛または脱毛は、ヒトの共通の悩みである。男性および女性のどちらにおいても、抜け毛の最も共通の形態は、パターン化された禿げまたは男性ホルモン性脱毛症である。
【０００９】
毛嚢は、大きさが、小さくて表面的なうぶ毛毛胞から、大きくて深い末端毛胞に及ぶ。毛嚢の周期的な成長期は、休止期（休止）、成長期Ｉ−ＩＩＩ（発生）、成長期ＩＶ−ＶＩ（成長）、および退行期（退行）である。
【００１０】
男性ホルモン性脱毛症の発生において、毛胞サイズの段階的減少がある。これは、太い色素沈着した毛髪線維（硬毛）を生成する大きい末端毛胞の、細い非色素沈着毛髪線維（うぶ毛）を生成する小さいうぶ毛毛胞（ｖｅｌｌｕｓ ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ）への転換をともなう。これに加えて、成長する成長期毛胞の割合が減少する。
【００１１】
化粧品調製物に関して、特に小皺の治療のため、および毛髪成長の促進のための化粧品調製物に関して、非常に多様な文献が存在する。広範囲にわたる文献の例として、例えばＧＢ９０６，０００号明細書、ＥＰ−Ａ６９９４２９号明細書、または国際公開第０３／０８６３４２号パンフレットを参照することができる。
【００１２】
国際公開第９８／１７２７３号パンフレットは、特に、化学療法および／または放射線療法を受けているガン患者における抜け毛の防止のための酪酸誘導体を開示している。様々な酪酸誘導体が挙げられているが、この文献は、これらの酸のペプチドまたはアミノ酸共役体をまったく開示していない。
【００１３】
ＥＰ１２９７８３０号明細書は、オゾンによる組織損傷の防止および治療のための様々なアルファ−またはベータ−アミノ酸誘導体を開示している。しかしながらこの文献は、アリール含有カルボン酸を有するアルファまたはベータ−窒素原子におけるアミドに関して記載していない。
【００１４】
国際公開第００／１５１８８号パンフレットは、皮膚の外見の治癒、水和、および改良、ならびに皮膚のエージングの治療のための特異的ペプチドについて報告している。親油性を向上させるために、Ｎ−末端アミンは、２〜２２個の炭素を有する脂肪酸鎖を有すると考えられている。芳香族カルボン酸は挙げられていない。脂肪酸残基は、この分子をより親油性にするであろう。
【００１５】
ＥＰ０８６４５６３号明細書は、セラミドのバイオミメティック化合物を設計することによる、皮膚および毛髪の保護のためのＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの使用を開示している。セラミドは、皮膚の脂質バリアーへ有意に寄与し、２つの長鎖脂肪酸のところに、好ましくは１６個超の炭素原子を有するこれらのうちの１つを必要とする。この文献は、アリール含有カルボン酸を有するアミドを開示していない。
【００１６】
ＥＰ１１５９９５２号明細書は、ヒドロキシプロリンまたはアシル化ヒドロキシプロリンを含有する化粧品を提案している。この文献は、アミノ酸またはペプチドの芳香族カルボン酸誘導体を開示していない。
【００１７】
米国特許第５，４９２，８９４号明細書は、皮膚の小皺を治療するための、トリペプチドからヘキサペプチドまでを有する組成物を開示している。これらのペプチドは場合により、Ｎ−ならびにＣ−末端において、様々な置換パターンによって修飾されうる。Ｎ−末端におけるアリールアルコイル（ａｒｙｌａｌｋｏｙｌ）残基は開示されていない。
【００１８】
皮膚のエージングの兆候を防止し、かつこれらと闘うため、皮膚の外見を改良するため、または抜け毛の治療または防止のための多様な技術が存在するが、依然としてより効率的な成分への需要が存在する。
【００１９】
本発明が解決しようとする課題は、新規化合物、これらの新規化合物を含有する組成物、特に小皺の治療および／または防止、表皮の肥厚、および抜け毛の防止および／または治療に有用な化粧品調製物の提供であるが、同様に、環境またはほかの外的影響によるか、または年齢による皮膚のエージングにともなって観察されるほかの症状に対して有用な調製物の提供でもある。新しい化合物は、公知の化粧品的に活性な化合物の活性に匹敵しうるが、好ましくは先行技術の化合物の活性よりも良好な活性を有すべきである。
【００２０】
この課題は、あるいくつかのフェニルアルキルカルボン酸誘導体、すなわちこれらのペプチドまたはアミノ酸共役体が、化粧品用途、および関連製薬用途において、特に小皺および抜け毛を治療および防止するため、および表皮を肥厚するためであるが、同様に、外部または環境危険によって、または皮膚の自然なエージングによって引起こされることがある皮膚のエージング作用を改善するためでもある活性を示すという意外な発見に基づいて解決される。
【００２１】
したがって本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｎ−（ＡＡ）は、アミノ酸またはペプチドのＮ−末端の上で結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表わし、このペプチドは、２〜６個（すなわち、２、３、４、５、または６個を意味する）のアミノ酸から構成されている）によって表わされる化合物を提供する。
アミノ酸またはペプチド残基のＣ−末端は、非修飾であってもよく、またはＣ１〜Ｃ１６炭化水素部分でエステル化されてもよい。好ましくは必要であれば、０〜６、好ましくは０〜４のｌｏｇ ｐ（オクタノール／水）の分配係数につながる修飾である。ｎは１〜５の整数、好ましくは１または３であり、より好ましくはｎ＝３である。
【００２２】
本発明によれば、０〜６、好ましくは０〜４のｌｏｇ ｐ（オクタノール／水）の分配係数を有する化合物が好ましい。アミノ酸−またはペプチド残基のＣ−末端は、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素残基でエステル化され、この残基は好ましくは、上記の分配係数を提供するように選択される。Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素残基は好ましくは、脂肪族残基、より好ましくは直鎖または分岐であってもよいＣ１〜Ｃ１６−（好ましくはＣ１〜Ｃ６−）アルキル、またはＣ２〜Ｃ１６−（好ましくはＣ２〜Ｃ６−）アルケニル残基である。さらには、脂肪族Ｃ３〜Ｃ８環構造を含む残基が好ましい。
【００２３】
より好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はどちらも水素であり、Ｒ３は、残基−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメトキシ残基である。
【００２４】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素である。
【００２５】
特に好ましくは、Ｎ−（ＡＡ）が、アミノ酸の残基のグリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セレノメチオニン、セリン、トレオニン、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン、ノルロイシン、ノルバリン、または２−Ｎ−メチルノルロイシンを表わす実施形態である。特に適切には、挙げられたアミノ酸の天然異性体である。
【００２６】
より好ましいアミノ酸は、イソロイシン、アルギニン、ヒドロキシプロリンである。最も好ましくは、Ｃ−末端にエチルまたはパルミチルエステル基を有するという修飾を好ましくはともなうヒドロキシプロリンである。
【００２７】
好ましくはまた、Ｎ−（ＡＡ）が、カルノシン（β−Ａｌａ−Ｈｉｓ）、ホモカルノシン、バレニン、アンセリン、Ｐｈｅ−β−Ａｌａ＝アスパルテーム、Ａｒｇ−ＰｒｏまたはＰｒｏ−Ａｒｇ、Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓグルタチオン（γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ）、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ Ｈｉｓ、Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−ＴｒｐおよびＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ、リシン−プロリン−バリン、Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｘ１−Ｘ２−Ｐｒｏ、Ｘ１−Ｘ２−ＨＰｒｏ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｈ、ＰｈＢｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、タフトシン（Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）、レギン（Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒから選択されたペプチドの残基を表わす実施形態である。特に好ましくは、ジペプチドおよびトリペプチド、例えばＸ１−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、Ｘ１−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏである。Ｘ１およびＸ２は、上で確認されたアミノ酸のいずれか１つ、特に自然発生アミノ酸を意味する。
【００２８】
本発明の化合物、すなわちアミノ酸またはペプチドとアリールアルキルカルボン酸との共役体は、単独で、または混合物として用いることができる。本発明の化合物の調製に有用なペプチドは、直接合成方法を用いて製造することができるが、これらはまた、タンパク質変性によって製造することもできる。タンパク質加水分解プロセスを用いた場合、結果として生じた混合物を用いて、この共役体を製造することができ、その結果生じた生成物もまた、本発明によれば適切であろう。しかしながら好ましい実施形態は、３種以下の化合物の混合物の使用であり、より好ましくは１種のみの化合物の使用である。
【００２９】
本発明はまた、一般式（Ｉ）によって表わされる少なくとも１つの化合物、および化粧品的に許容しうる賦形剤または希釈剤を含む組成物も提供する。
【００３０】
式Ｉの化合物が、１つまたはそれ以上のキラル中心を有する場合、一般式（Ｉ）によって表わされる化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、または鏡像異性体および／またはジアステレオマーの過剰として存在しうる。１つまたはそれ以上のキラル中心が存在するならば、この混合物の光学純度は、好ましくは、≧８０％ｅｅ、より好ましくは≧９０％ｅｅ、最も好ましくは≧９５％ｅｅである。２つまたはそれ以上のキラル中心が存在するならば、この混合物の純度は、好ましくは≧８０％ｄｅ、より好ましくは≧９０％ｄｅ、最も好ましくは≧９５％ｄｅである。
【００３１】
本発明の組成物は、製薬組成物または化粧品組成物、好ましくは化粧品組成物または化粧品調製物である。
【００３２】
本出願において用いられている「化粧品調製物」または「化粧品組成物」という用語は、レンプの化学事典（Ｒｏｅｍｐｐ Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、第１０版、１９９７年、ゲオルク・ティーメ・フェアラーク・シュツットガルト（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、ニューヨークにおいて、「化粧品（Ｋｏｓｍｅｔｉｋａ）」という表題で規定されている化粧品組成物のことを言う。
【００３３】
本発明の組成物は、一般式（Ｉ）によって表わされる化合物を、化粧品的に許容しうる賦形剤または希釈剤とともに含有する。別段の記載がなければ、次に挙げられている賦形剤、添加剤、希釈剤などは、化粧品組成物に適している。
【００３４】
別段の記載がなければ、この出願において、部およびパーセンテージは、重量当りであり、組成物の重量を基準にしている。
【００３５】
好ましくは本発明の組成物は、局所組成物、例えば液体または固体水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、多重エマルジョン、マイクロエマルジョン、ＰＥＴ−エマルジョン、ごぼごぼ流れる（ｂｉｃｋｅｒｉｎｇ）エマルジョン、ヒドロゲル、アルコールゲル、リポゲル、１相または多相溶液、フォーム、軟膏、プラスター、縣濁液、粉末、クリーム、クレンザー、石鹸、およびほかの通常の組成物であり、これらはまた、ペンによって、マスクとして、またはスプレーとして塗布することもできる。
【００３６】
本発明の組成物はまた、通常の化粧品アジュバントおよび添加剤、例えば防腐剤／酸化防止剤、脂肪物質／油、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、サンスクリーン、化粧品的活性物質発泡防止剤、保湿剤、香料、界面活性剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性、または両性ポリマーまたはこれらの混合物、推進薬、酸化剤または塩基性化剤、染料、着色料、顔料またはナノ顔料、例えば紫外線を物理的に遮断することによって光保護効果を与えるのに適したもの、または通常、化粧品中に配合されるあらゆるほかの成分を含有しうる。化粧品組成物に適した添加剤の良い概要は、例えば国際公開第０３／０８２２３２号パンフレットにも見出すことができる。この文献に開示された添加剤、特にワックス、増粘剤、構造化剤、皮膜形成剤、およびコンディショニング成分もまた、本発明の組成物に適しており、参照により本発明に含まれる。当然ながら、この文献に開示された安定化組成物はまた、本発明の組成物の調製に用いることもできる。
【００３７】
本発明の組成物はまた、特ににきび、小皺、しわ、萎縮、炎症を防止または減少させるための、１つまたはそれ以上の追加の製薬的または化粧品的に活性な成分、ならびに局所麻酔剤、人工タンニング剤および加速剤、抗菌薬、および抗真菌薬、およびサンスクリーン添加剤も含有しうる。
【００３８】
例は、ペプチド（例えばマトリキシル（Ｍａｔｒｉｘｙｌ）（商標）［ペンタペプチド誘導体］）、ファルネソール、ビサボロール、フィタントリオール、グリセロール、尿素、グアニジン（例えばアミノグアニジン）；ビタミンおよびこれらの誘導体、例えばアスコルビン酸、ビタミンＡ（例えばレチノイド誘導体、例えばレチニルパルミテート、またはレチニルプロピオネート）、ビタミンＥ（例えばトコフェロールアセテート）、ビタミンＢ３（ナイアシンアミド）、およびビタミンＢ５（例えばパンテノール）など、およびこれらの混合物、ワックスベースの合成ペプチド（例えばオクチルパルミテート、およびトリベヘニン、およびソルビタンイソステアレート、およびパルミトイル−オリゴペプチド）、にきび防止医薬（レゾルシノール、サリチル酸など）；酸化防止剤（例えばフィトステロール、リポ酸）；フラボノイド（例えばイソフラボン、フィトエストロゲン）；皮膚鎮静剤および治癒剤、例えばアロエベラ抽出物、アラントインなど；キレート化剤および金属イオン封鎖剤；および美的目的に適した作用物質、例えば精油、香料、皮膚感覚物質（ｓｅｎｓａｔｅ）、乳白剤、芳香族化合物（例えば丁子油、メントール、カンファー、ユーカリ油、およびユージノール）、落屑性（ｄｅｓｑｕａｍａｔｏｒｙ）活性物質、にきび防止活性物質、ビタミンＢ３化合物、酸化防止剤、ペプチド、ヒドロキシ酸、ラジカルスカベンジャー、キレート化剤、ファルネソール、抗炎症剤、局所麻酔剤、タンニング活性物質、美白（ｓｋｉｎ ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）剤、抗セリュライト剤、フラボノイド、抗菌活性物質、および抗真菌活性物質、特にビサボロール、アルキルジオール、例えば１，２−ペンタンジオール、ヘキサンジオールまたは１，２−オクタンジオール、ビタミン、パンテノール、フィトール、フィタントリオール、セラミドおよびシュードセラミド、アミノ酸および生物活性ペプチド、タンパク質加水分解物、ＡＨＡ酸、ポリ不飽和脂肪酸、植物抽出物、ＤＮＡまたはＲＮＡ、およびこれらのフラグメンテーション生成物、または炭水化物、ビオチン、リポ酸、共役脂肪酸、カルニチン、ビタミンＥ、Ａ、Ｃ、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、パンテノール、Ｋ１、フィタントリオール、オリゴペプチド、カルノシン、ビオキノネン、フィトフルエン、フィトエン、葉酸、およびこれらの対応誘導体である。
【００３９】
さらには本発明の組成物は、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂフィルターを含有してもよい。ＵＶ−Ｂまたは広域スクリーニング剤、すなわち吸収極大約２９０〜３４０ｎｍを有する物質であって、本発明の化合物との組合せに好ましい物質の例は、次の有機および無機化合物である。
【００４０】
アクリレート、例えば２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（オクトクリレン、パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）３４０）、エチル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレートなど；
− カンファー誘導体、例えば４−メチルベンジリデンカンファー（パーソル（登録商標）５０００）、３−ベンジリデンカンファー、カンファーベンズアルコニウムメトスルフェート、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、スルホベンジリデンカンファー、スルホメチルベンジリデンカンファー、テレフタリデンジカンファースルホン酸など；
− シンナメート誘導体、例えばオクチルメトキシシンナメート（パーソル（登録商標）ＭＣＸ）、エトキシエチルメトキシシンナメート、ジエタノールアミンメトキシシンナメート（パーソル（登録商標）ヒドロ（Ｈｙｄｒｏ））、イソアミルメトキシシンナメートなど、ならびにシロキサンへの桂皮酸誘導体結合；
− ｐ−アミノ安息香酸誘導体、例えばｐ−アミノ安息香酸、２−エチルヘキシルｐ−ジメチルアミノベンゾエート、Ｎ−オキシプロピレン化エチルｐ−アミノベンゾエート、グリセリルｐ−アミノベンゾエート；
− ベンゾフェノン、例えばベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４，２，２’，４，４’−テトラヒドロキシ−ベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノンなど；
− ベンザルマロン酸のエステル、例えばジ−（２−エチルヘキシル）４−メトキシベンザルマロネート；
− ２−（４−エトキシ−アニリノメチレン）プロパンジオン酸のエステル、例えば欧州特許公報ＥＰ０８９５７７６号明細書に記載されている、２−（４−エトキシアニリノメチレン）プロパンジオン酸ジエチルエステル；
− 欧州特許公報欧州特許第０３５８５８４Ｂ１号明細書、同第０５３８４３１Ｂ１号明細書、および欧州特許出願公開第０７０９０８０Ａ１号明細書に記載されている、ベンズマロネート基を含有するオルガノシロキサン化合物；
− ドロメトリゾールトリシロキサン（メキソリル（Ｍｅｘｏｒｙｌ）ＸＬ）；
− 顔料、例えば微粒子化ＴｉＯ２など。「微粒子化」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒度のことを言う。ＴｉＯ２粒子はまた、金属酸化物、例えばアルミニウムまたはジルコニウムオキシドによって、または有機コーティング、例えばポリオール、メチコーン、アルミニウムステアレート、アルキルシランによってコーティングされてもよい。このようなコーティングは、当業界において周知である。
− イミダゾール誘導体、例えば２−フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、およびその塩（パーソル（登録商標）ＨＳ）。２−フェニルベンズイミダゾールスルホン酸の塩は、例えばアルカリ塩、例えばナトリウム−またはカリウム塩、アンモニウム塩、モルホリン塩、第一、第二、および第三アミンの塩、例えばモノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩などである。
− サリチレート誘導体、例えばイソプロピルベンジルサリチレート、ベンジルサリチレート、ブチルサリチレート、オクチルサリチレート（ネオヘリオパン（ＮＥＯ ＨＥＬＩＯＰＡＮ）ＯＳ）、イソオクチルサリチレート、またはホモメンチルサリチレート（ホモサレート、ヘリオパン）など。
− トリアジン誘導体、例えばオクチルトリアゾン（ユビヌル（ＵＶＩＮＵＬ）Ｔ−１５０）、ジオクチルブタミドトリアゾン（ユバソーブ（ＵＶＡＳＯＲＢ）ＨＥＢ）、ビスエトキシフェノールメトキシフェニルトリアジン（チノソーブ（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ）Ｓ）など。
− カプセル化ＵＶ−フィルター、例えばカプセル化オクチルメトキシシンナメート（ユーソレックス（Ｅｕｓｏｌｅｘ）ＵＶ−パール）など。
【００４１】
広域またはＵＶ Ａスクリーン剤、すなわち吸収極大約３２０〜４００ｎｍを有する物質であって、本発明の化合物との組合せに好ましい物質の例は、次の有機および無機化合物である。
− ジベンゾイルメタン誘導体、例えば４−ｔｅｒｔブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（パーソル（登録商標）１７８９）、ジメトキシジベンゾイルメタン、イソプロピルジベンゾイルメタンなど；
− ベンゾトリアゾール誘導体、例えば２，２’−メチレン−ビス−（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール（チノソーブＭ）など；
− フェニレン−１，４−ビス−ベンズイミダゾールスルホン酸または塩、例えば２，２−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸）（ネオヘリオパン（Ｎｅｏｈｅｌｉｏｐａｎ）ＡＰ）；
− アミノ置換ヒドロキシベンゾフェノン、例えば欧州特許公報ＥＰ１０４６３９１号明細書に記載されている２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−安息香酸へキシルエステル；
− 顔料、例えば微粒子化ＺｎＯまたはＴｉＯ２など。「微粒子化」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒度のことを言う。これらの粒子はまた、ほかの金属酸化物、例えばアルミニウムまたはジルコニウムオキシドによって、または有機コーティング、例えばポリオール、メチコーン、アルミニウムステアレート、アルキルシランによってコーティングされてもよい。このようなコーティングは、当業界において周知である。
【００４２】
ジベンゾイルメタン誘導体は、限定された光安定性を有するので、これらのＵＶ−Ａスクリーニング剤を光安定化することが望ましいことがある。したがって「従来のＵＶ−Ａスクリーニング剤」という用語はまた、ジベンゾイルメタン誘導体、例えば次のものによって安定化された、例えばパーソル（登録商標）１７８９のことも言う。
− 欧州特許公報ＥＰ−Ａ０５１４４９１号明細書およびＥＰ−Ａ０７８０１１９号明細書に記載されている、３，３−ジフェニルアクリレート誘導体；
− 米国特許第５，６０５，６８０号明細書に記載されているベンジリデンカンファー誘導体；
− 欧州特許公報ＥＰ−Ａ０３５８５８４号明細書、ＥＰ−Ａ０５３８４３１号明細書、およびＥＰ−Ａ０７０９０８０号明細書に記載されている、ベンズマロネート基を含有するオルガノシロキサン。
【００４３】
本発明の組成物へ添加することができるＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ−フィルターの良い概要はまた、ＤＥ−Ａ１０３２７４３２号明細書に見出すことができる。この文献に開示されたすべてのＵＶ−フィルターはまた、本発明の組成物のための成分としても有用であり、本明細書に参照により含まれる。
【００４４】
本発明の組成物は好ましくは、１つまたはそれ以上の酸化防止剤／防腐剤を含有する。本発明に基づいて、化粧品中に通常配合されるすべての公知の酸化防止剤を用いることができる。特に好ましくは、次のものからなる群から選択された酸化防止剤である。すなわち、アミノ酸（例えばグリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびこれらの誘導体、イミダゾール（例えばウロカニン酸）および誘導体、ペプチド例えばＤ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよび誘導体（例えばアンセリン）、カロテノイド、カロテン（例えばα−カロテン、β−カロテン、リコペン）および誘導体、クロロゲン酸および誘導体、リポ酸および誘導体（例えばジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよびほかのチオール（例えばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびそのグリコシル−、Ｎ−アセチル−、メチル−、エチル−、プロピル−、アミル−、ブチル−、およびラウリル−、パルミトイル−；オレイル−、ｙ−リノレイル−、コレステリル−、およびグリセリルエステル）およびこれらの塩、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、および塩）、ならびにスルホキシミン化合物（例えばブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシミン）を非常に低い適合性用量（例えばｐモル〜μモル／ｋｇ）で、それに加えて（金属）−キレート化剤（例えばα−ヒドロキシ脂肪酸、パルミン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、没食子酸、没食子抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびこれらの誘導体（例えばγ−リノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、リノール酸（ｌｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、オレイン酸）、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールおよびこれらの誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（例えばアスコルビルパルミテートおよびアスコルビルテトライソパルミテート、Ｍｇ−アスコルビルホスフェート、Ｎａ−アスコルビルホスフェート、アスコルビルアセテート、アスコルビルグルコシド）、トコフェロールおよび誘導体（例えばビタミン−Ｅ−アセテート）、天然（ｎａｔ．）ビタミンＥの混合物、ビタミンＡおよび誘導体（ビタミン−Ａ−パルミテートおよび−アセテート）、ならびにコニフェリルベンゾエート、ルチン酸および誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トリヒドロキシブチロフェノン、尿素およびその誘導体、マンノースおよび誘導体、亜鉛および誘導体（例えばＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレンおよび誘導体（例えばセレノメチオニン）、スチルベンおよび誘導体（例えばスチルベノキシド、トランス−スチルベノキシド）、および列挙された活性成分の適切な誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチド、および脂質）である。１つまたはそれ以上の防腐剤／酸化防止剤は、本発明の組成物の総重量の約０．０１重量％〜約１０重量％の量で存在してもよい。好ましくは１つまたはそれ以上の防腐剤／酸化防止剤は、約０．１重量％〜約１重量％の量で存在する。
【００４５】
典型的には、局所配合物はまた、界面活性剤成分、例えば乳化剤、可溶化剤なども含有する。乳化剤は、２つまたはそれ以上の不混和性成分が均質に組合わされることを可能にする。さらには、乳化剤は、組成物を安定化する作用を行なう。Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、またはＷ／Ｏ／Ｗエマルジョン／マイクロエマルジョンを形成するために本発明において用いられてもよい乳化剤は、ソルビタンオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンイソステアレート、ソルビタントリオレエート、ポリグリセリル−３−ジイソステアレート、オレイン酸／イソステアリン酸のポリグリセロールエステル、ポリグリセリル−６ヘキサリシノレート、ポリグリセリル−４−オレエート、ポリグリセリル−４−オレエート／ＰＥＧ−８プロピレングリコールココエート、オレアミドＤＥＡ、ＴＥＡミリステート、ＴＥＡステアレート、マグネシウムステアレート、ナトリウムステアレート、カリウムラウレート、カリウムリシノレエート、ナトリウムココエート、ナトリウムタロウエート、カリウムカストレート、ナトリウムオレエート、およびこれらの混合物を包含する。さらなる適切な乳化剤は、ホスフェートエステルおよびこれらの塩、例えばセチルホスフェート（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ａ）、ジエタノールアミンセチルホスフェート（アンフィソール（登録商標））、カリウムセチルホスフェート（アンフィソール（登録商標）Ｋ）、ナトリウムグリセリルオレエートホスフェート、水素化植物グリセリドホスフェートおよびこれらの混合物である。さらには、１つまたはそれ以上の合成ポリマーが、乳化剤として用いられてもよい。例えばＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、アクリレート／ステアレス−２０メタクリレートコポリマー、ＰＥＧ−２２ドデシルグリコールコポリマー、ＰＥＧ−４５／ドデシルグリコールコポリマー、およびこれらの混合物である。好ましい乳化剤は、セチルホスフェート（アンフィソール（登録商標）Ａ）、ジエタノールアミンセチルホスフェート（アンフィソール（登録商標））、カリウムセチルホスフェート（アンフィソール（登録商標）Ｋ）、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０−アルキルアクリレートクロスポリマー、ＰＥＧ−２０ソルビタンイソステアレート、ソルビタンイソステアレート、およびこれらの混合物である。この１つまたはそれ以上の乳化剤は、本発明の組成物の総重量の約０．０１重量％〜約２０重量％の総量で存在する。好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％の乳化剤が用いられる。
【００４６】
これらの局所組成物の脂質相は有利には、次のものから選択することができる：
− 鉱油およびミネラルワックス；
− 油、例えばカプリニン（ｃａｐｒｉｎｉｃ）酸またはカプリル酸のトリグリセリド、好ましくはヒマシ油；
− 油またはワックス、およびほかの天然または合成油、好ましい実施形態において、脂肪酸とアルコールとのエステル、例えばイソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、または脂肪アルコールとカルボン酸または脂肪酸とのエステル；
− アルキルベンゾエート；および／または
− シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、シクロメチコーン
およびこれらの混合物。
【００４７】
本発明のエマルジョン、マイクロエマルジョン、オレオゲル、ヒドロ分散液、またはリポ分散液中の油相中に組み込むことができる脂肪物質例は有利には、３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状および／または分岐アルキルカルボン酸、および３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状および／または分岐アルコールのエステル、ならびに芳香族カルボン酸、および３〜３０個の炭素原子の飽和および／または不飽和の線状または分岐アルコールのエステルから選択される。このようなエステルは有利には、オクチルパルミテート、オクチルココエート、オクチルイソステアレート、オクチルドデシルミリステート、セテアリルイソノナノエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルオレエート、ｎ−ブチルステアレート、ｎ−ヘキシルラウレエート、ｎ−デシルオレエート、イソオクチルステアレート、イソノニルステアレート、イソノニルイソノナノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、２−エチルヘキシルラウレート、２−ヘキシルデシルステアレート、２−オクチルドデシルパルミテート、ステアリルヘプタノエート、オレイルオレエート、オレイルエルケート、エルシルオレエート、エルシルエルケート、トリデシルステアレート、トリデシルトリメリテート、ならびにこのようなエステルの合成、半合成、または天然混合物、例えばホホバオイルから選択することができる。
【００４８】
本発明の局所組成物中への使用に適したほかの脂肪成分は、極性油、例えばレシチンおよび脂肪酸トリグリセリド、すなわち８〜２４個の炭素原子、好ましくは１２〜１８個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の直鎖または分岐カルボン酸のトリグリセロールエステルを包含し、一方、脂肪酸トリグリセリドは好ましくは、合成、半合成、または天然油（例えばココグリセリド、オリーブ油、ヒマワリ油、大豆油、ラッカセイ油、菜種（ｒａｐｅ ｓｅｅｄ）油、スイートアーモンド油、ヤシ油、ココナッツ油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、小麦油、ブドウの種油、マカダミアナッツ油、およびその他）；非極性油、例えば線状および／または分岐炭化水素およびワックス、例えば鉱油、ワセリン（ペトロラタム）；パラフィン、スクアランおよびスクアレン、ポリオレフィン、水素化ポリイソブテンおよびイソヘキサデカンであって、有利なポリオレフィンはポリデセンであり；ジアルキルエーテル、例えばジカプリルエーテル；線状または環状シリコーン油、例えば好ましくはシクロメチコーン（オクタメチルシクロテトラシロキサン；セチルジメチコーン、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ（メチルフェニルシロキサン）、およびこれらの混合物から選択される。
【００４９】
本発明の局所組成物中に有利に組み込むことができるほかの脂肪成分は、イソエイコサン；ネオペンチルグリコールジヘプタノエート；プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート；カプリル／カプリン／ジグリセリルスクシネート；ブチレングリコールカプリレート／カプラート；Ｃ１２〜１３アルキルラクテート；ジ−Ｃ１２〜１３アルキルタルトレート；トリイソステアリン；ジペンタエリトリチルヘキサカプリレート／ヘキサカプレート；プロピレングリコールモノイソステアレート；トリカプリリン；ジメチルイソソルビドである。特に有利には、Ｃ１２〜１５アルキルベンゾエートと２−エチルヘキシルイソステアレートとの混合物、Ｃ１２〜１５アルキルベンゾエートとイソトリデシルイソノナノエートとの混合物、ならびにＣ１２〜１５アルキルベンゾエート、２−エチルヘキシルイソステアレート、およびイソトリデシルイソノナノエートの混合物の使用である。
【００５０】
本発明の組成物の油相はまた、天然植物蝋または動物蝋、例えば蜜蝋、中国蝋、マルハナバチ蝋、および昆虫のほかのワックス、ならびにシアバターおよびココアバターを含有してもよい。
【００５１】
水和を維持するか、または皮膚を再水和するために、保湿剤が本発明の局所組成物中に組み込まれてもよい。保護コーティングを供給することによって水が皮膚から蒸発するのを防ぐ保湿剤は、エモリエントと呼ばれる。これに加えて、エモリエントは、皮膚表面に対して軟化または鎮静効果を与え、局所使用に安全であると一般に考えられている。好ましいエモリエントは、鉱油、ラノリン、ペトロラタム、カプリン／カプリルトリグリセラルデヒド、コレステロール、シリコーン、例えばジメチコーン、シクロメチコーン、アーモンド油、ホホバ油、アボカド油、ヒマシ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ココナッツ油、およびブドウの種油、カカオバター、オリーブ油アロエ抽出物、脂肪酸、例えばオレインおよびステアリン脂肪アルコール、例えばセチルおよびヘキサデシル（ＥＮＪＡＹ）、ジイソプロピルアジペート、ヒドロキシベンゾエートエステル、Ｃ９〜１５−アルコールの安息香酸エステル、イソノニルイソ−ノナノエート、エーテル、例えばポリオキシプロピレンブチルエーテル、およびポリオキシプロピレンセチルエーテル、およびＣ１２〜１５−アルキルベンゾエート、およびこれらの混合物を包含する。最も好ましいエモリエントは、ヒドロキシベンゾエートエステル、アロエベラ、Ｃ１２〜１５−アルキルベンゾエート、およびこれらの混合物である。エモリエントは、この組成物の総重量の約１重量％〜約２０重量％の量で存在する。エモリエントの好ましい量は、約２重量％〜約１５重量％、および最も好ましくは約４重量％〜約１０重量％である。
【００５２】
水と結合し、これによって皮膚表面に水を保持する保湿剤は、湿潤剤と呼ばれる。適切な湿潤剤は、本発明の局所組成物中に組み込むことができる。例えば、グリセリン、ポリプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、ポリエチレングリコール、乳酸、ピロリドンカルボン酸、尿素、リン脂質、コラーゲン、エラスチン、セラミド、レシチンソルビトール、ＰＥＧ−４、およびこれらの混合物である。追加の適切な保湿剤は、水溶性および／または膨潤性、／および／または水でゲル化する多糖類、例えばヒアルロン酸、キトサン、および／またはフコースリッチな多糖類であって、ソラビア（ＳＯＬＡＢＩＡ）Ｓによって、例えばフコゲル（Ｆｕｃｏｇｅｌ）（登録商標）１０００（ＣＡＳ−番号１７８４６３−２３−５）として入手しうる多糖類の族のポリマー保湿剤である。１つまたはそれ以上の湿潤剤は場合により、本発明の組成物中に、約０．５重量％〜約８重量％、好ましくは約１重量％〜約５重量％で存在する。
【００５３】
本発明の好ましい局所組成物の水相は、通常の化粧品または製薬添加剤、例えばアルコール、特に低級アルコール、好ましくはエタノールおよび／またはイソプロパノール、低ジオールまたはポリオールおよびこれらのエーテル、好ましくはプロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチル−またはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル−、またはモノエチル−、またはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテルおよび類似体生成物、ポリマー、フォーム安定剤；電解質、および特に１つまたはそれ以上の増粘剤を含有しうる。適切な製品のコンシステンシーを作るのを補助するために、本発明の配合物に用いられてもよい増粘剤は、カルボマー、二酸化ケイ素、マグネシウムおよび／またはアルミニウムシリケート、蜜蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコール多糖類、およびこれらの誘導体、例えばキサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリルアミド、アクリレートクロスポリマー、好ましくはカルボマー、例えば単独の９８０、９８１、１３８２、２９８４、５９８４型のカルボポール（登録商標）、またはこれらの混合物を包含する。成分を中和するために本発明の組成物中に含めることができる適切な中和剤、例えば乳化剤またはフォームビルダー／安定化剤は、アルカリヒドロキシド、例えばナトリウムおよびカリウムヒドロキシド；有機塩基、例えばジエタノールアミン（ＤＥＡ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、アミノメチルプロパノール、およびこれらの混合物；アミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンおよび前記のいずれかのものの任意の組合せを包含するが、これらに限定されるわけではない。中和剤は、本発明の組成物中に約０．０１重量％〜約８重量％、好ましくは１重量％〜約５重量％の量で存在しうる。
【００５４】
本発明の組成物中への電解質の添加は、疎水性乳化剤の挙動を変更するために必要であることがある。したがって、本発明のエマルジョン／マイクロエマルジョンは好ましくは、アニオンを含む１つまたはいくつかの塩、例えばクロライド、スルフェート、カーボネート、ボレート、およびアルミネートの電解質を含有してもよいが、これらに限定されるわけではない。ほかの適切な電解質は、有機アニオンをベースとしていてもよく、例えば非限定的に、ラクテート、アセテート、ベンゾエート、プロピオネート、タルトレート、およびシトレートである。カチオンとして、好ましくはアンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカリ−またはアルカリ土類金属、マグネシウム−、鉄−、または亜鉛イオンが選択される。特に好ましい塩は、カリウムおよびナトリウムクロライド、マグネシウムスルフェート、亜鉛スルフェート、およびこれらの混合物である。電解質は、本発明の組成物中に、約０．０１重量％〜約８重量％の量で存在しうる。
【００５５】
本発明の局所組成物は好ましくは、ローション、濃厚化されたローション、ゲル、クリーム、ミルク、軟膏、粉末、または固形チューブスティックの形態で提供することができ、場合によりエアゾールとして詰めることができ、ムース、フォーム、またはスプレーの形態で提供されてもよい。本発明による組成物はまた、溶媒または脂肪物質中の縣濁液または分散液の形態、あるいはまたエマルジョンまたはマイクロエマルジョン（特にＯ／ＷまたはＷ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ／ＯまたはＷ／Ｏ／Ｗ−型のもの）、例えばクリームまたはミルク、小胞状（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ）分散液の形態、軟膏、ゲル、固形チューブスティック、またはエアゾールムースの形態にあってもよい。これらのエマルジョンはまた、アニオン性、非イオン性、カチオン性、または両性界面活性剤を含有しうる。
【００５６】
局所使用は好ましくは、少なくとも一日１回、例えば一日２または３回である。通常、所望の効果が達成されるまで、少なくとも２日かかる。しかし、所望の効果が達成されるまで、数週間または数ヶ月かかることさえある。
【００５７】
皮膚へ塗布されることになる局所組成物の量は、これらの組成物中の活性成分の濃度、および所望の化粧品または製薬効果による。例えば使用は、クリームが皮膚に塗布されるようなものであってもよい。クリームは通常、２ｍｇクリーム／ｃｍ２皮膚の量で塗布される。皮膚に塗布される組成物の量は、しかしながら、決定的ではなく、塗布された組成物のある量で所望の効果が達成されえないならば、例えばこの組成物をより多く塗布することによって、またはより活性な成分を含有する組成物を塗布することによって、より高い濃度の活性成分を利用することができる。
【００５８】
本発明によれば、これらの組成物を調製するために、活性成分は、そのままで、またはカプセル化された形態で、例えばリポソーム形態で用いることができる。リポソームは好ましくは、ステロールまたはフォトステロールの添加をともなって、またはともなわずに、レシチンとともに形成される。活性成分のカプセル化は、単独であってもよく、ほかの活性成分とともに行われてもよい。
【００５９】
本発明の組成物、特に本発明の局所組成物において、式（Ｉ）の化合物は、この組成物の総重量を基準にして、好ましくは０．０００１重量％〜約５０重量％の量で含有されている。より好ましくはこの化合物は、組成物中に、この組成物の総量を基準にして、約０．０１重量％〜約２０重量％の量で、より好ましくは０．１重量％〜約５重量％の量で、特に約１重量％の量で含有されている。
【００６０】
本発明の（好ましくは局所）組成物が、さらなる活性成分を含有する場合、このさらなる活性成分は、この組成物の総重量を基準にして、好ましくは０．０００１重量％〜約５０重量％の量で含有されている。より好ましくはこのさらなる活性成分は、この組成物の総量を基準にして、約０．０１重量％〜約２０重量％の量で、より好ましくは約０．０１重量％〜約１重量％の量で、特に約０．１重量％の量で含有されている。
【００６１】
局所調製物の種類および局所調製物の調製に関して、ならびにさらなる適切な添加剤について、関連文献、例えばノバック（Ｎｏｖａｋ）Ｇ．Ａ．、化粧品調製物−２巻、化粧品調製物−調合、原料、科学的基礎（化学工業出版Ｈ．ジオコブスキー合資会社、アウグスブルク）（Ｄｉｅ ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｅｐａｒａｔｅ−Ｂａｎｄ ２，Ｄｉｅ ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｅｐａｒａｔｅ−Ｒｅｚｅｐｔｕｒ，Ｒｏｈｓｔｏｆｆｅ，ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ（Ｖｅｒｌａｇ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｈ．Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｉ ＫＧ，Ａｕｇｓｂｕｒｇ）を参照することができる。
【００６２】
さらには、本発明の組成物を、経口組成物として、例えば顆粒またはペレットを含有しうる丸薬、タブレット、カプセルの形態で、液体経口配合物として、または当業者に一般に公知であるような食品への添加剤として提供することも可能である。本発明の経口組成物の調製のための有用な手順および有用な添加剤は、例えば標準的な文献であるレミントン：製薬学の科学および実践、リッピンコット、ウイリアムズ、およびウイルキン（編）２０００年（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｇ（Ｅｄｉｔｏｒｓ）２０００）に開示されている。これは、参照により本明細書に含まれる。
【００６３】
経口組成物、特にタブレットへの通常の添加剤として、通常の賦形剤、例えば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二ナトリウムまたはリン酸二カリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、グリシン、崩壊剤、例えばデンプンまたはアルギン酸、バインダー、例えばポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチン、およびアラビアゴム潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ナトリウムラウリルスルフェート、またはタルカムを用いることができる。これらの組成物が、ゼラチンカプセル中にファイルされる（ｆｉｌｅｄ）ならば、グラニュールの調製のための通常の添加剤は、ラクトースまたはラクテート、ならびに高分子量のポリエチレングリコールである。さらなる添加剤および賦形剤、ならびにほかの経口配合物および食品添加剤用の添加剤および賦形剤が、当業者に公知であり、関連文献、例えば「食品技術の基本的特徴（Ｇｒｕｎｄｚｕｅｇｅ ｄｅｒ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｔｅｃｈｎｉｋ）」、ホルスト・ディーター・チョイシュナー（Ｈｏｒｓｔ Ｄｉｅｔｅｒ Ｔｓｃｈｅｕｓｈｎｅｒ）（編）、第２版、ハンブルク、ベールス（Ｂｅｅｒｓ）１９９６年を参照することができる。
【００６４】
本発明の経口組成物中の活性成分の総含量は通常、約１％〜９０％、好ましくは約１０％〜８０％、例えば約５０％またはそれ以上である。この使用は、所望の効果が発生するようなものであり、患者および所望の効果による。通常の一日用量は、約０．１μｇ／日〜５０ｍｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜２ｍｇ／日の範囲内にあってもよい。
【００６５】
本発明の組成物はまた、特にこれらの組成物が毛髪成長を促進するためのものであるならば、注射可能な組成物の形態にあってもよい。注射可能な組成物の調製は、当業者に公知であり、関連文献、特に既に上に引用されたレミントンを参照することができる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物または溶媒和物として存在してもよく、活性成分の水和物および溶媒和物もまた、本発明によって包含される。
【００６７】
次の実施例は本発明を例示するが、これらは本発明を限定すると考えるべきではない。
【００６８】
実施例１
４−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【化２】
４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルハイドロクロライド（１３．７ｇ、７０．０ミリモル、１．０当量）が、トルエン（２００ｍＬ）中に溶解され、１０℃に冷却され、ＮＥｔ３（２１．３ｇ、２１０．０ミリモル、３．０当量）が添加された。この溶液が１５分間１０℃で攪拌され、トルエン（６０ｍＬ）中の４−フェニル−ブチリルクロライド（１２．８ｇ、７０．０ミリモル、１．０当量）が、添加された。この溶液が一晩、室温で攪拌された。この溶液が、水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０％、１００ｍＬ）で一回、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で一回、ブライン（（１００ｍＬ）で一回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、ＴＢＭＥを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、生成物（１６．７ｇ、７８％）を薄黄色の油として生じた。− Ｒｆ（ＴＢＭＥ）＝０．２８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０−２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．７２（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２−４．４９（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３０６（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］；ＩＲ（ストレート（ｎｅａｔ））ｖ＝３３９９，２９３８，１７３８，１６２０，１４３４，１１８４，１０８３，１０３０，９６８。
【００６９】
この化合物は、２．２７３の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００７０】
実施例２
（４−ヒドロキシ−１−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【化３】
４−フェニル酪酸（９．１ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）、グリシンエチルエステルハイドロクロライド（７．０ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）、およびＨＯＢｔ（６．６ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）が、ＤＭＦ（１．０Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に溶解され、０℃に冷却された。ＥＤＣ（９．６ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）およびＮＥｔ３（５．１ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）が添加された。この溶液が加温され、ついで７２時間室温で攪拌された。この溶液が分離漏斗へ移し替えられ、酢酸エチル（１．０Ｌ）および水（５００ｍＬ）が添加された。有機層が、５％ＨＣｌの水溶液（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５００ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、（４−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸エチルエステル（８．０ｇ、６４％）を無色油として生じた。− Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン）＝０．４２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ）。
【００７１】
（４−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸エチルエステル（５．０ｇ、２０．０ミリモル、１．０当量））がＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解され、水（１５ｍＬ）中に溶解されたＮａＯＨ（８９０ｍｇ、２２．１ミリモル、１．１当量）が、添加され、この溶液が７２時間室温で攪拌された。溶媒が蒸発させられ、残渣がＴＢＭＥ（１００ｍＬ）中に取られ、０℃に冷却された。１２．５％のＨ２ＳＯ４の水溶液（２０ｍＬ）が添加され、これらの層が分離された。この水層がＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で２回抽出された。有機層が組合わされ、ＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が蒸発させられて、（４−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸（４．３ｇ、９７％）を白色固体として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０９−７．２３（ｍ，５Ｈ）。
【００７２】
（４−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸（２．０ｇ、９．０ミリモル、１．０当量）が、ＤＭＦ（７５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中に溶解された。４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルハイドロクロライド（２．０ｇ、９．９ミリモル、１．１当量）が添加され、−１５℃に冷却され、ＮＥｔ３（１．０ｇ、１０．４ミリモル、１．１当量）およびＨＢＴＵ（３．９ｇ、１０．４ミリモル、１．１５当量）が添加された。この溶液が７２時間室温で攪拌された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に取られ、５％の水溶液（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、４−ヒドロキシ−１−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３１％）を無色固体として生じた。− Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１））＝０．５４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．２３−１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．８７−２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．２４（ｍ，３Ｈ）、４．５０−４．５８（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．２８（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５．５ＭＨｚ）δ＝１４．１，２７．１，３５．１，３５．５，３７．５，４１．９，５４．３，ｍ５８．１，６１．４，６９．９，１２６．０，１２８．４，１２８．５，１４１．３，１６７．４，１７２．１，１７３．５；ＭＳ ｍ／ｚ＝３６３（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００７３】
この化合物は、１．１７の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００７４】
実施例３
４−ヒドロキシ−１−［３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【化４】
β−アラニンエチルエステルハイドロクロライド（１４．８ｇ、９６．４ミリモル、１．１当量）が、トルエン（２６０ｍＬ）中に溶解され、１０℃に冷却された。ＮＥｔ３（５．１ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）がまず添加され、ついでトルエン（５０ｍＬ）中の４−フェニル−酪酸クロライド（１６．０ｇ、８７．６ミリモル、１．０当量）の溶液が、添加された。この溶液が加温され、ついで３時間室温で攪拌された。この溶液が減圧下に濃縮され、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）が添加された。これらの層が分離され、有機層が、５％ＨＣｌの水溶液（１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（１５０ｍＬ）で２回洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（２０．５ｇ、８９％）を無色油として生じた。− Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン）＝０．３６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．２８（ｍ，５Ｈ）。
【００７５】
３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（９．１ｇ、３４．７ミリモル、１．０当量）が、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中に溶解され、水（２５ｍＬ）中に溶解されたＮａＯＨ（１．８８ｇ、４６．８ミリモル、１．４当量）が添加され、この溶液が１６時間室温で攪拌された。溶媒が蒸発させられ、残渣がＴＢＭＥ（１００ｍＬ）中に取られた。２５％のＨ２ＳＯ４の水溶液（１０ｍＬ）が添加され、これらの層が分離された。水層がＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で２回抽出された。有機層が組合わされ、ＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられて、３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸（７．３ｇ、９０％）をベージュ色の固体として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．５３（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−７．１８（ｍ，５Ｈ）。
【００７６】
３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸（２．０ｇ、８．５ミリモル、１．０当量）が、ＤＭＦ（２１３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解された。４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルハイドロクロライド（１．７ｇ、８．５ミリモル、１．０当量）が添加され、５℃に冷却され、ＮＥｔ３（１．７ｇ、１７．０ミリモル、２．０当量）およびＨＢＴＵ（４．２ｇ、１１．１ミリモル、１．３当量）が添加された。この溶液が７２時間室温で攪拌された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル（５００ｍＬ）および５％ＨＣｌ（２５０ｍＬ）の水溶液中に取られた。これらの層が分離され、水層が酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出された。組合わされた有機層が、５％の水溶液（２００ｍＬ）で、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）で２回、ＮａＣｌの飽和水溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、４−ヒドロキシ−１−［３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．２ｇ、７０％）をわずかに黄色い油として生じた。− Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１））＝０．５０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．１６−１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．７９−２．５７（ｍ，９Ｈ）、３．３０−３．７８（ｍ，５Ｈ）、４．０１−４．１６（ｍ，３Ｈ）、４．３８−４．４９（ｍ，２Ｈ）、６．３７−６．４２（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．２２（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５．５ＭＨｚ）δ＝１４．１，２７．１，３４．４，３４．９，３５．２，３５．９，３７．７，５５．３，５７．８，６１．２，６９．８，１２５．９，１２８．３，１２８．４，１４１．５，１７０．９，１７２．４，１７３．２；ＭＳ ｍ／ｚ＝３７７（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００７７】
この化合物は、０．９６の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００７８】
実施例４
３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルの調製
【化５】
３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸（２３５ｍｇ、１．０ミリモル、１．０当量）が、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解された。２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルジハイドロクロライド（２５６ｇ、１．０ミリモル、１．０当量）が添加され、５℃に冷却され、ＮＥｔ３（３０４ｍｇ、３．０ミリモル、３．０当量）およびＨＢＴＵ（４５５ｍｇ、１．２ミリモル、１．２当量）が添加された。この溶液が４８時間室温で攪拌された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に取られた。これらの層が分離され、水層が、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出された。組合わされた有機層が、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で２回、ＮａＣｌの飽和水溶液（７５ｍＬ）で２回洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、ＭｅＯＨ／アセトン（１：９）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（１２４ｍｇ、３１％）を白色固体として生じた。− Ｒｆ（アセトン／ＭｅＯＨ（９：１））＝０．５４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８−４．７３（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．７２（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．２２（ｍ，７Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５．５ＭＨｚ）δ＝１３．２，２６．１，３４．３，３４．７，３４．９，３５．３，５１．６，６０．４，７６．２，１２４．９，１２７．３，１２７．５，１３４．１，１４０．７，１７０．３，１７０．７，１７２．０；ＭＳ ｍ／ｚ＝４０１（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００７９】
この化合物は、１．６８の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００８０】
実施例５
２−（｛１−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルの調製
【化６】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）へ、アセチルクロライド（４８４ｍｇ、６．２ミリモル、３．０当量）が添加された。２−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（５００ｍｇ、２．１ミリモル、１．０当量）が添加され、溶液が室温で７２時間攪拌された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣がペンタン（５０ｍＬ）で２回、共蒸発（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）させられて、２−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステルハイドロクロライド（５５９ｍｇ、定量（ｑｕａｎｔ．））を白色固体として生じた。−１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ＝１．１５−１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．２５−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．７２−２．３４（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．９９−４．５３（ｍ，４Ｈ）、８．１５−８．７２（ｍ，４Ｈ）。
【００８１】
４−フェニル−酪酸（３３８ｍｇ、２．１ミリモル、１．０当量）が、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解された。ＨＯＢｔ（３６２ｍｇ、２．７ミリモル、１．３当量）およびＥＤＣ（４７４ｍｇ、２．５ミリモル、１．２当量）が添加され、この溶液が１５分間室温で攪拌された。２−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステルハイドロクロライド（５５９ｍｇ、２．１ミリモル、１．０当量）およびＮＥｔ３（３１３ｍｇ、３．１ミリモル、１．５当量）が添加された。この溶液が２４時間室温で攪拌された。溶媒が推断された（ｅｄｕｃｅｄ）圧力下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中に取られた。水層が酢酸エチル（５０ｍＬ）で取られ、組合わされた有機層が、５％ＨＣｌの水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、２−（｛１−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル（３２０ｍｇ、３７％）を無色固体として生じた。− Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン）＝０．５０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．１２−１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．８０−２．４２（ｍ，８Ｈ）、２．５２−２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３０−４．５６（ｍ，７Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．７０−７．２９（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５．５ＭＨｚ）δ＝１４．１，１８．２，２４．８，２７．１，２７．９，３５．２，３５．６，４２．１，４６．５，４８．４，６０．２，６１．４，６１．７，７７．２，１２５．９，１２８．４，１２８．５，１４１．５，１６８．１，１７０．４，１７０．７，１７２．８，１７２．８；ＭＳ ｍ／ｚ＝４１８（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００８２】
この化合物は、１．５９の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００８３】
実施例６
１−｛２−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチルアミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【化７】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）へ、アセチルクロライド（１．３ｇ、１６．１ミリモル、３．０当量）が添加された。１−（２−アミノ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．４ミリモル、１．０当量）が添加され、この溶液が室温で４８時間攪拌された。溶媒が減圧下に蒸発させられて、１−（２−アミノ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルハイドロクロライド（１．４ｇ、定量（ｑｕａｎｔ．））を白色固体として生じた。− １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ＝１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４−２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．３２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．４４（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】
（４−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸（５９７ｍｇ、２．７ミリモル、１．０当量）が、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解された。ＨＢＴＵ（１．２ｇ、３．０ミリモル、１．２当量）、１−（２−アミノ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルハイドロクロライド（６５３ｍｇ、２．６ミリモル、１．０当量）、およびピリジン（０．２ｍｇ、３．０ミリモル、１．２当量）が添加され、この溶液が４８時間室温で攪拌された。溶媒が推断された（ｅｄｕｃｅｄ）圧力下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に取られた。水層が酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回で抽出され、組合わされた有機層が、５％ＨＣｌの水溶液（７５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、１−｛２−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチルアミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３９０ｍｇ、９４％）を無色油として生じた。− Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン）＝０．５６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．１９−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８９−２．１１（ｍ，５Ｈ）、２．１７−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４７−４．８５（ｍ，８Ｈ）、６．４１−６．５２（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５．５ＭＨｚ）δ＝１４．１，１７．７，２４．８，２６．９，２８．９，３５．１，３５．５，４２．７，４６．８，４６．９，５８．９，６１．１，１２５．８，１２８．３，１２８．４，１４１．５，１６８．３，１７１．０，１７１．７，１７３．０；ＭＳ ｍ／ｚ＝４１８（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。この化合物は、２．２９の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００８５】
実施例７
１−｛１−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８】
【００８６】
実施例６と類似の合成
この化合物は、２．１８の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
分子量＝４４３．５５
正確な質量＝４４３
分子式＝Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５
分子組成＝Ｃ ６４．９９％ Ｈ ７．５０％ Ｎ ９．４７％ Ｏ １８．０４％
【００８７】
実施例８
アンチエージングクリーム
【００８８】
【表１】
【００８９】
実施例９
アンチエージングクリーム
【００９０】
【表２】
【００９１】
実施例１０
アンチエージングクリーム
【００９２】
【表３】
【００９３】
小皺減少アッセイ
本発明の化合物および組成物が皮膚の小皺を減少させる能力は、「干渉縞投影による皮膚トポグラフィー測定：技術的検証（Ｓｋｉｎ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｆｒｉｎｇｅ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ：ａ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）」、（ラガルド（Ｌａｇａｒｄｅ）Ｊ Ｍ；ルーブレ（Ｒｏｕｖｒａｉｓ）Ｃ；ブラック（Ｂｌａｃｋ）Ｄ；ディリドルー（Ｄｉｒｉｄｏｌｌｏｕ）Ｓ；ゴール（Ｇａｌｌ）Ｙ、皮膚研究および技術（Ｓｋｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）：バイオエンジニアリングおよび皮膚国際学会（ＩＳＢＳ）［および］皮膚のデジタル画像化国際学会（ＩＳＤＩＳ）［および］皮膚画像化国際学会（ＩＳＳＩ）の公報（ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ（ＩＳＢＳ）［ａｎｄ］ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｓｋｉｎ（ＩＳＤＩＳ）［ａｎｄ］ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｓｋｉｎ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＩＳＳＩ）（２００１年５月）、７（２）、１１２−２１、または「皮膚表面トポグラフィーの分析のための直接または非直接測定技術（Ｄｉｒｅｃｔ ａｎｄ ｎｏｎ−ｄｉｒｅｃｔ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｋｉｎ ｓｕｒｆａｃｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）」、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）Ｔ Ｗ；ウイッガー−アルベルティ（Ｗｉｇｇｅｒ−Ａｌｂｅｒｔｉ）Ｗ；エルスナー（Ｅｌｓｎｅｒ）Ｐ．皮膚薬理学および応用皮膚生理学（Ｓｋｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｓｋｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）（１９９９年１月−４月）、１２（１−２）、１−１１に記載されている側面計測方法によって評価することができる。
【００９４】
加速された毛髪成長および保護毛髪成長の評価
本発明の化合物および組成物が、毛髪成長を刺激または保護する能力は、例えば国際公開第９８１７２７３号パンフレットに記載されているマウスモデルを用いて調査することができる。毛嚢に損傷を与えるために、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ネオスター、ファルマシア（Ｎｅｏｓｔａｒ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ））を用いる代わりに、ミトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）またはメソトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）を用いることができる。新生マウスを用いて、毛髪成長の加速を検出することも可能である。これらは、同期性毛髪サイクルを有し、約３週間後、すべての毛嚢は、休止期に入る。ついでこれらの動物が治療され、どれだけ早く、およびどの程度まで毛髪が成長しているかが評価される。試験管内または生体内設定（ｓｅｔｕｐ）を用いた同様のテストが、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏ．シンポジウム議事録、毛髪研究学会の第３回国際会議（３ｒｄ Ｉｎｔ．Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｈａｉｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ）、８／１、３９−４５頁（２００３年）にも見出すことができる。
【００９５】
また、Ｒ．ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ）、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏ．シンポジウム議事録、毛髪研究学会の第３回国際会議８／１、１０９−１１５頁（２００３年）に記載されたトリコスキャン（ＴｒｉｃｈｏＳｃａｎ）分析器具を用いて、脱毛症を患っている男性を包含する臨床調査を実施することも可能である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、短鎖アリールアルキルカルボン酸を有するアミノ酸−またはペプチド共役体、およびこれらを含有する組成物に関する。これらの組成物は好ましくは、化粧品調製物である。特定のペプチドまたはアミノ酸共役体、特にフェニル酪酸との共役体は、小皺の治療に特に有用であるが、同様に表皮の肥厚、皮膚脂質バリアーの修復、抜け毛の防止、および毛髪成長の改良にも有用であることが発見された。
【０００２】
ヒトの皮膚は、あるいくつかの正常な角化プロセスを受け、これらは、皮膚にその特徴的な外見を与える。日常的な要因または外的要因、例えば厳しい（ｒａｗ）気候、風、光損傷、および日光、雨、および雪によって引起こされた刺激は、しかしながら、皮膚のこの正常な状態を乱し、荒れ、鱗片の形成（例えば頭皮の）、過剰な角質化、および同様な現象が現われる。さらには、皮膚のエージングの間、特に皮膚の構造および機能中の変化によって反映された様々な兆候が現われる。これらの兆候の１つは、細かいしわおよび深い小皺の出現であり、これらの大きさおよび数は、年齢とともに増加する。皮膚の微起伏は、均質でなくなり、非等方（ｕｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ）性を有する。年齢と平行して、皮膚は、内因性または外因性のどちらかの障害性の影響に対して、より感受性が高くなる。これらは結果として、色素沈着疾患によって、特に手および顔の部分に、痒み、赤み、またはより黒い斑点さえ生じることがある。これらの好ましくない兆候は、人の望ましくない年齢の判断につながることがある。
【０００３】
化粧品調製物は本質的に、スキンケアにとって有用である。化粧品的な意味におけるスキンケアの目的は、環境的影響（例えばＵＶ光、ほこり、化学物質、微生物）に対する、および内生物質（例えば水、天然脂質、電解質）の損失に対するバリアーとしての皮膚の自然の機能を強化するか、または再構築することである。この機能が損なわれるならば、毒性またはアレルギー性物質の増加した再吸収、または微生物による攻撃が結果として生じ、毒性またはアレルギー性皮膚反応につながることがある。
【０００４】
スキンケアのもう１つの目的は、毎日の洗浄によって引起こされた脂質および水の皮膚による損失を補填することである。これは、自然の再生能力が不十分であるならば、特に重要である。さらにはスキンケア製品は、環境的影響、特に日光および風から保護し、皮膚のエージングを遅らせるべきである。
【０００５】
最適化された皮膚のバリアー脂質合成とともに表皮の強化および肥厚は、皮膚のバリアー能力を再構築することができ、したがって有意な化粧品的価値を有する。減少された経皮の水分損失（ＴＥＷＬ）は、無傷な脂質バリアーの兆候であり、これはまた、皮膚の小皺の出現を防止するための第一の防御線としても作用する。
【０００６】
小皺と闘うためのもう１つの手法は、真皮中のコラーゲン合成を刺激することである。いくつかの変性プロセスが、コラーゲンマトリックスに作用し、外因性要因、例えばＵＶ放射線、一般的な汚染、および特別なタバコの煙、またはあらゆる慢性または亜慢性炎症につながる内因性要因によって引起こされる。破壊および／または損なわれた修復効率は、真皮のより濃密で、より弾性でないマクロ構造につながり、これは今度は、深い小皺の形成につながる。コラーゲン、または真皮のほかの構造タンパク質のデノボ合成の向上は、現存する小皺を減少させるため、および新しい小皺の出現を防止するための貴重な療法と考えられる。
【０００７】
皮膚細胞の規則的な代謝レベルを一定かつ有利なレベルに維持するために、皮膚細胞の老化を阻止することは、アンチエージング化粧品にとって特別な重要性を有する。
【０００８】
抜け毛または脱毛は、ヒトの共通の悩みである。男性および女性のどちらにおいても、抜け毛の最も共通の形態は、パターン化された禿げまたは男性ホルモン性脱毛症である。
【０００９】
毛嚢は、大きさが、小さくて表面的なうぶ毛毛胞から、大きくて深い末端毛胞に及ぶ。毛嚢の周期的な成長期は、休止期（休止）、成長期Ｉ−ＩＩＩ（発生）、成長期ＩＶ−ＶＩ（成長）、および退行期（退行）である。
【００１０】
男性ホルモン性脱毛症の発生において、毛胞サイズの段階的減少がある。これは、太い色素沈着した毛髪線維（硬毛）を生成する大きい末端毛胞の、細い非色素沈着毛髪線維（うぶ毛）を生成する小さいうぶ毛毛胞（ｖｅｌｌｕｓ ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ）への転換をともなう。これに加えて、成長する成長期毛胞の割合が減少する。
【００１１】
化粧品調製物に関して、特に小皺の治療のため、および毛髪成長の促進のための化粧品調製物に関して、非常に多様な文献が存在する。広範囲にわたる文献の例として、例えばＧＢ９０６，０００号明細書、ＥＰ−Ａ６９９４２９号明細書、または国際公開第０３／０８６３４２号パンフレットを参照することができる。
【００１２】
国際公開第９８／１７２７３号パンフレットは、特に、化学療法および／または放射線療法を受けているガン患者における抜け毛の防止のための酪酸誘導体を開示している。様々な酪酸誘導体が挙げられているが、この文献は、これらの酸のペプチドまたはアミノ酸共役体をまったく開示していない。
【００１３】
ＥＰ１２９７８３０号明細書は、オゾンによる組織損傷の防止および治療のための様々なアルファ−またはベータ−アミノ酸誘導体を開示している。しかしながらこの文献は、アリール含有カルボン酸を有するアルファまたはベータ−窒素原子におけるアミドに関して記載していない。
【００１４】
国際公開第００／１５１８８号パンフレットは、皮膚の外見の治癒、水和、および改良、ならびに皮膚のエージングの治療のための特異的ペプチドについて報告している。親油性を向上させるために、Ｎ−末端アミンは、２〜２２個の炭素を有する脂肪酸鎖を有すると考えられている。芳香族カルボン酸は挙げられていない。脂肪酸残基は、この分子をより親油性にするであろう。
【００１５】
ＥＰ０８６４５６３号明細書は、セラミドのバイオミメティック化合物を設計することによる、皮膚および毛髪の保護のためのＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの使用を開示している。セラミドは、皮膚の脂質バリアーへ有意に寄与し、２つの長鎖脂肪酸のところに、好ましくは１６個超の炭素原子を有するこれらのうちの１つを必要とする。この文献は、アリール含有カルボン酸を有するアミドを開示していない。
【００１６】
ＥＰ１１５９９５２号明細書は、ヒドロキシプロリンまたはアシル化ヒドロキシプロリンを含有する化粧品を提案している。この文献は、アミノ酸またはペプチドの芳香族カルボン酸誘導体を開示していない。
【００１７】
米国特許第５，４９２，８９４号明細書は、皮膚の小皺を治療するための、トリペプチドからヘキサペプチドまでを有する組成物を開示している。これらのペプチドは場合により、Ｎ−ならびにＣ−末端において、様々な置換パターンによって修飾されうる。Ｎ−末端におけるアリールアルコイル（ａｒｙｌａｌｋｏｙｌ）残基は開示されていない。
【００１８】
皮膚のエージングの兆候を防止し、かつこれらと闘うため、皮膚の外見を改良するため、または抜け毛の治療または防止のための多様な技術が存在するが、依然としてより効率的な成分への需要が存在する。
【００１９】
本発明が解決しようとする課題は、新規化合物、これらの新規化合物を含有する組成物、特に小皺の治療および／または防止、表皮の肥厚、および抜け毛の防止および／または治療に有用な化粧品調製物の提供であるが、同様に、環境またはほかの外的影響によるか、または年齢による皮膚のエージングにともなって観察されるほかの症状に対して有用な調製物の提供でもある。新しい化合物は、公知の化粧品的に活性な化合物の活性に匹敵しうるが、好ましくは先行技術の化合物の活性よりも良好な活性を有すべきである。
【００２０】
この課題は、あるいくつかのフェニルアルキルカルボン酸誘導体、すなわちこれらのペプチドまたはアミノ酸共役体が、化粧品用途、および関連製薬用途において、特に小皺および抜け毛を治療および防止するため、および表皮を肥厚するためであるが、同様に、外部または環境危険によって、または皮膚の自然なエージングによって引起こされることがある皮膚のエージング作用を改善するためでもある活性を示すという意外な発見に基づいて解決される。
【００２１】
したがって本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｎ−（ＡＡ）は、アミノ酸またはペプチドのＮ−末端の上で結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表わし、このペプチドは、２〜６個（すなわち、２、３、４、５、または６個を意味する）のアミノ酸から構成されている）によって表わされる化合物を提供する。
アミノ酸またはペプチド残基のＣ−末端は、非修飾であってもよく、またはＣ１〜Ｃ１６炭化水素部分でエステル化されてもよい。好ましくは必要であれば、０〜６、好ましくは０〜４のｌｏｇ ｐ（オクタノール／水）の分配係数につながる修飾である。ｎは１〜５の整数、好ましくは１または３であり、より好ましくはｎ＝３である。
【００２２】
本発明によれば、０〜６、好ましくは０〜４のｌｏｇ ｐ（オクタノール／水）の分配係数を有する化合物が好ましい。アミノ酸−またはペプチド残基のＣ−末端は、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素残基でエステル化され、この残基は好ましくは、上記の分配係数を提供するように選択される。Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素残基は好ましくは、脂肪族残基、より好ましくは直鎖または分岐であってもよいＣ１〜Ｃ１６−（好ましくはＣ１〜Ｃ６−）アルキル、またはＣ２〜Ｃ１６−（好ましくはＣ２〜Ｃ６−）アルケニル残基である。さらには、脂肪族Ｃ３〜Ｃ８環構造を含む残基が好ましい。
【００２３】
より好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はどちらも水素であり、Ｒ３は、残基−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメトキシ残基である。
【００２４】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素である。
【００２５】
特に好ましくは、Ｎ−（ＡＡ）が、アミノ酸の残基のグリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セレノメチオニン、セリン、トレオニン、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン、ノルロイシン、ノルバリン、または２−Ｎ−メチルノルロイシンを表わす実施形態である。特に適切には、挙げられたアミノ酸の天然異性体である。
【００２６】
より好ましいアミノ酸は、イソロイシン、アルギニン、ヒドロキシプロリンである。最も好ましくは、Ｃ−末端にエチルまたはパルミチルエステル基を有するという修飾を好ましくはともなうヒドロキシプロリンである。
【００２７】
好ましくはまた、Ｎ−（ＡＡ）が、カルノシン（β−Ａｌａ−Ｈｉｓ）、ホモカルノシン、バレニン、アンセリン、Ｐｈｅ−β−Ａｌａ＝アスパルテーム、Ａｒｇ−ＰｒｏまたはＰｒｏ−Ａｒｇ、Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓグルタチオン（γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ）、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ Ｈｉｓ、Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−ＴｒｐおよびＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ、リシン−プロリン−バリン、Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｘ１−Ｘ２−Ｐｒｏ、Ｘ１−Ｘ２−ＨＰｒｏ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｈ、ＰｈＢｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、タフトシン（Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）、レギン（Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒから選択されたペプチドの残基を表わす実施形態である。特に好ましくは、ジペプチドおよびトリペプチド、例えばＸ１−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、Ｘ１−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏである。Ｘ１およびＸ２は、上で確認されたアミノ酸のいずれか１つ、特に自然発生アミノ酸を意味する。
【００２８】
本発明の化合物、すなわちアミノ酸またはペプチドとアリールアルキルカルボン酸との共役体は、単独で、または混合物として用いることができる。本発明の化合物の調製に有用なペプチドは、直接合成方法を用いて製造することができるが、これらはまた、タンパク質変性によって製造することもできる。タンパク質加水分解プロセスを用いた場合、結果として生じた混合物を用いて、この共役体を製造することができ、その結果生じた生成物もまた、本発明によれば適切であろう。しかしながら好ましい実施形態は、３種以下の化合物の混合物の使用であり、より好ましくは１種のみの化合物の使用である。
【００２９】
本発明はまた、一般式（Ｉ）によって表わされる少なくとも１つの化合物、および化粧品的に許容しうる賦形剤または希釈剤を含む組成物も提供する。
【００３０】
式Ｉの化合物が、１つまたはそれ以上のキラル中心を有する場合、一般式（Ｉ）によって表わされる化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、または鏡像異性体および／またはジアステレオマーの過剰として存在しうる。１つまたはそれ以上のキラル中心が存在するならば、この混合物の光学純度は、好ましくは、≧８０％ｅｅ、より好ましくは≧９０％ｅｅ、最も好ましくは≧９５％ｅｅである。２つまたはそれ以上のキラル中心が存在するならば、この混合物の純度は、好ましくは≧８０％ｄｅ、より好ましくは≧９０％ｄｅ、最も好ましくは≧９５％ｄｅである。
【００３１】
本発明の組成物は、製薬組成物または化粧品組成物、好ましくは化粧品組成物または化粧品調製物である。
【００３２】
本出願において用いられている「化粧品調製物」または「化粧品組成物」という用語は、レンプの化学事典（Ｒｏｅｍｐｐ Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、第１０版、１９９７年、ゲオルク・ティーメ・フェアラーク・シュツットガルト（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、ニューヨークにおいて、「化粧品（Ｋｏｓｍｅｔｉｋａ）」という表題で規定されている化粧品組成物のことを言う。
【００３３】
本発明の組成物は、一般式（Ｉ）によって表わされる化合物を、化粧品的に許容しうる賦形剤または希釈剤とともに含有する。別段の記載がなければ、次に挙げられている賦形剤、添加剤、希釈剤などは、化粧品組成物に適している。
【００３４】
別段の記載がなければ、この出願において、部およびパーセンテージは、重量当りであり、組成物の重量を基準にしている。
【００３５】
好ましくは本発明の組成物は、局所組成物、例えば液体または固体水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、多重エマルジョン、マイクロエマルジョン、ＰＥＴ−エマルジョン、ごぼごぼ流れる（ｂｉｃｋｅｒｉｎｇ）エマルジョン、ヒドロゲル、アルコールゲル、リポゲル、１相または多相溶液、フォーム、軟膏、プラスター、縣濁液、粉末、クリーム、クレンザー、石鹸、およびほかの通常の組成物であり、これらはまた、ペンによって、マスクとして、またはスプレーとして塗布することもできる。
【００３６】
本発明の組成物はまた、通常の化粧品アジュバントおよび添加剤、例えば防腐剤／酸化防止剤、脂肪物質／油、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、サンスクリーン、化粧品的活性物質発泡防止剤、保湿剤、香料、界面活性剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性、または両性ポリマーまたはこれらの混合物、推進薬、酸化剤または塩基性化剤、染料、着色料、顔料またはナノ顔料、例えば紫外線を物理的に遮断することによって光保護効果を与えるのに適したもの、または通常、化粧品中に配合されるあらゆるほかの成分を含有しうる。化粧品組成物に適した添加剤の良い概要は、例えば国際公開第０３／０８２２３２号パンフレットにも見出すことができる。この文献に開示された添加剤、特にワックス、増粘剤、構造化剤、皮膜形成剤、およびコンディショニング成分もまた、本発明の組成物に適しており、参照により本発明に含まれる。当然ながら、この文献に開示された安定化組成物はまた、本発明の組成物の調製に用いることもできる。
【００３７】
本発明の組成物はまた、特ににきび、小皺、しわ、萎縮、炎症を防止または減少させるための、１つまたはそれ以上の追加の製薬的または化粧品的に活性な成分、ならびに局所麻酔剤、人工タンニング剤および加速剤、抗菌薬、および抗真菌薬、およびサンスクリーン添加剤も含有しうる。
【００３８】
例は、ペプチド（例えばマトリキシル（Ｍａｔｒｉｘｙｌ）（商標）［ペンタペプチド誘導体］）、ファルネソール、ビサボロール、フィタントリオール、グリセロール、尿素、グアニジン（例えばアミノグアニジン）；ビタミンおよびこれらの誘導体、例えばアスコルビン酸、ビタミンＡ（例えばレチノイド誘導体、例えばレチニルパルミテート、またはレチニルプロピオネート）、ビタミンＥ（例えばトコフェロールアセテート）、ビタミンＢ３（ナイアシンアミド）、およびビタミンＢ５（例えばパンテノール）など、およびこれらの混合物、ワックスベースの合成ペプチド（例えばオクチルパルミテート、およびトリベヘニン、およびソルビタンイソステアレート、およびパルミトイル−オリゴペプチド）、にきび防止医薬（レゾルシノール、サリチル酸など）；酸化防止剤（例えばフィトステロール、リポ酸）；フラボノイド（例えばイソフラボン、フィトエストロゲン）；皮膚鎮静剤および治癒剤、例えばアロエベラ抽出物、アラントインなど；キレート化剤および金属イオン封鎖剤；および美的目的に適した作用物質、例えば精油、香料、皮膚感覚物質（ｓｅｎｓａｔｅ）、乳白剤、芳香族化合物（例えば丁子油、メントール、カンファー、ユーカリ油、およびユージノール）、落屑性（ｄｅｓｑｕａｍａｔｏｒｙ）活性物質、にきび防止活性物質、ビタミンＢ３化合物、酸化防止剤、ペプチド、ヒドロキシ酸、ラジカルスカベンジャー、キレート化剤、ファルネソール、抗炎症剤、局所麻酔剤、タンニング活性物質、美白（ｓｋｉｎ ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）剤、抗セリュライト剤、フラボノイド、抗菌活性物質、および抗真菌活性物質、特にビサボロール、アルキルジオール、例えば１，２−ペンタンジオール、ヘキサンジオールまたは１，２−オクタンジオール、ビタミン、パンテノール、フィトール、フィタントリオール、セラミドおよびシュードセラミド、アミノ酸および生物活性ペプチド、タンパク質加水分解物、ＡＨＡ酸、ポリ不飽和脂肪酸、植物抽出物、ＤＮＡまたはＲＮＡ、およびこれらのフラグメンテーション生成物、または炭水化物、ビオチン、リポ酸、共役脂肪酸、カルニチン、ビタミンＥ、Ａ、Ｃ、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、パンテノール、Ｋ１、フィタントリオール、オリゴペプチド、カルノシン、ビオキノネン、フィトフルエン、フィトエン、葉酸、およびこれらの対応誘導体である。
【００３９】
さらには本発明の組成物は、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂフィルターを含有してもよい。ＵＶ−Ｂまたは広域スクリーニング剤、すなわち吸収極大約２９０〜３４０ｎｍを有する物質であって、本発明の化合物との組合せに好ましい物質の例は、次の有機および無機化合物である。
【００４０】
アクリレート、例えば２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（オクトクリレン、パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）３４０）、エチル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレートなど；
− カンファー誘導体、例えば４−メチルベンジリデンカンファー（パーソル（登録商標）５０００）、３−ベンジリデンカンファー、カンファーベンズアルコニウムメトスルフェート、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、スルホベンジリデンカンファー、スルホメチルベンジリデンカンファー、テレフタリデンジカンファースルホン酸など；
− シンナメート誘導体、例えばオクチルメトキシシンナメート（パーソル（登録商標）ＭＣＸ）、エトキシエチルメトキシシンナメート、ジエタノールアミンメトキシシンナメート（パーソル（登録商標）ヒドロ（Ｈｙｄｒｏ））、イソアミルメトキシシンナメートなど、ならびにシロキサンへの桂皮酸誘導体結合；
− ｐ−アミノ安息香酸誘導体、例えばｐ−アミノ安息香酸、２−エチルヘキシルｐ−ジメチルアミノベンゾエート、Ｎ−オキシプロピレン化エチルｐ−アミノベンゾエート、グリセリルｐ−アミノベンゾエート；
− ベンゾフェノン、例えばベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４，２，２’，４，４’−テトラヒドロキシ−ベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノンなど；
− ベンザルマロン酸のエステル、例えばジ−（２−エチルヘキシル）４−メトキシベンザルマロネート；
− ２−（４−エトキシ−アニリノメチレン）プロパンジオン酸のエステル、例えば欧州特許公報ＥＰ０８９５７７６号明細書に記載されている、２−（４−エトキシアニリノメチレン）プロパンジオン酸ジエチルエステル；
− 欧州特許公報欧州特許第０３５８５８４Ｂ１号明細書、同第０５３８４３１Ｂ１号明細書、および欧州特許出願公開第０７０９０８０Ａ１号明細書に記載されている、ベンズマロネート基を含有するオルガノシロキサン化合物；
− ドロメトリゾールトリシロキサン（メキソリル（Ｍｅｘｏｒｙｌ）ＸＬ）；
− 顔料、例えば微粒子化ＴｉＯ２など。「微粒子化」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒度のことを言う。ＴｉＯ２粒子はまた、金属酸化物、例えばアルミニウムまたはジルコニウムオキシドによって、または有機コーティング、例えばポリオール、メチコーン、アルミニウムステアレート、アルキルシランによってコーティングされてもよい。このようなコーティングは、当業界において周知である。
− イミダゾール誘導体、例えば２−フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、およびその塩（パーソル（登録商標）ＨＳ）。２−フェニルベンズイミダゾールスルホン酸の塩は、例えばアルカリ塩、例えばナトリウム−またはカリウム塩、アンモニウム塩、モルホリン塩、第一、第二、および第三アミンの塩、例えばモノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩などである。
− サリチレート誘導体、例えばイソプロピルベンジルサリチレート、ベンジルサリチレート、ブチルサリチレート、オクチルサリチレート（ネオヘリオパン（ＮＥＯ ＨＥＬＩＯＰＡＮ）ＯＳ）、イソオクチルサリチレート、またはホモメンチルサリチレート（ホモサレート、ヘリオパン）など。
− トリアジン誘導体、例えばオクチルトリアゾン（ユビヌル（ＵＶＩＮＵＬ）Ｔ−１５０）、ジオクチルブタミドトリアゾン（ユバソーブ（ＵＶＡＳＯＲＢ）ＨＥＢ）、ビスエトキシフェノールメトキシフェニルトリアジン（チノソーブ（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ）Ｓ）など。
− カプセル化ＵＶ−フィルター、例えばカプセル化オクチルメトキシシンナメート（ユーソレックス（Ｅｕｓｏｌｅｘ）ＵＶ−パール）など。
【００４１】
広域またはＵＶ Ａスクリーン剤、すなわち吸収極大約３２０〜４００ｎｍを有する物質であって、本発明の化合物との組合せに好ましい物質の例は、次の有機および無機化合物である。
− ジベンゾイルメタン誘導体、例えば４−ｔｅｒｔブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（パーソル（登録商標）１７８９）、ジメトキシジベンゾイルメタン、イソプロピルジベンゾイルメタンなど；
− ベンゾトリアゾール誘導体、例えば２，２’−メチレン−ビス−（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール（チノソーブＭ）など；
− フェニレン−１，４−ビス−ベンズイミダゾールスルホン酸または塩、例えば２，２−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸）（ネオヘリオパン（Ｎｅｏｈｅｌｉｏｐａｎ）ＡＰ）；
− アミノ置換ヒドロキシベンゾフェノン、例えば欧州特許公報ＥＰ１０４６３９１号明細書に記載されている２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−安息香酸へキシルエステル；
− 顔料、例えば微粒子化ＺｎＯまたはＴｉＯ２など。「微粒子化」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒度のことを言う。これらの粒子はまた、ほかの金属酸化物、例えばアルミニウムまたはジルコニウムオキシドによって、または有機コーティング、例えばポリオール、メチコーン、アルミニウムステアレート、アルキルシランによってコーティングされてもよい。このようなコーティングは、当業界において周知である。
【００４２】
ジベンゾイルメタン誘導体は、限定された光安定性を有するので、これらのＵＶ−Ａスクリーニング剤を光安定化することが望ましいことがある。したがって「従来のＵＶ−Ａスクリーニング剤」という用語はまた、ジベンゾイルメタン誘導体、例えば次のものによって安定化された、例えばパーソル（登録商標）１７８９のことも言う。
− 欧州特許公報ＥＰ−Ａ０５１４４９１号明細書およびＥＰ−Ａ０７８０１１９号明細書に記載されている、３，３−ジフェニルアクリレート誘導体；
− 米国特許第５，６０５，６８０号明細書に記載されているベンジリデンカンファー誘導体；
− 欧州特許公報ＥＰ−Ａ０３５８５８４号明細書、ＥＰ−Ａ０５３８４３１号明細書、およびＥＰ−Ａ０７０９０８０号明細書に記載されている、ベンズマロネート基を含有するオルガノシロキサン。
【００４３】
本発明の組成物へ添加することができるＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ−フィルターの良い概要はまた、ＤＥ−Ａ１０３２７４３２号明細書に見出すことができる。この文献に開示されたすべてのＵＶ−フィルターはまた、本発明の組成物のための成分としても有用であり、本明細書に参照により含まれる。
【００４４】
本発明の組成物は好ましくは、１つまたはそれ以上の酸化防止剤／防腐剤を含有する。本発明に基づいて、化粧品中に通常配合されるすべての公知の酸化防止剤を用いることができる。特に好ましくは、次のものからなる群から選択された酸化防止剤である。すなわち、アミノ酸（例えばグリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびこれらの誘導体、イミダゾール（例えばウロカニン酸）および誘導体、ペプチド例えばＤ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよび誘導体（例えばアンセリン）、カロテノイド、カロテン（例えばα−カロテン、β−カロテン、リコペン）および誘導体、クロロゲン酸および誘導体、リポ酸および誘導体（例えばジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよびほかのチオール（例えばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびそのグリコシル−、Ｎ−アセチル−、メチル−、エチル−、プロピル−、アミル−、ブチル−、およびラウリル−、パルミトイル−；オレイル−、ｙ−リノレイル−、コレステリル−、およびグリセリルエステル）およびこれらの塩、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、および塩）、ならびにスルホキシミン化合物（例えばブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシミン）を非常に低い適合性用量（例えばｐモル〜μモル／ｋｇ）で、それに加えて（金属）−キレート化剤（例えばα−ヒドロキシ脂肪酸、パルミン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、没食子酸、没食子抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびこれらの誘導体（例えばγ−リノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、リノール酸（ｌｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、オレイン酸）、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールおよびこれらの誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（例えばアスコルビルパルミテートおよびアスコルビルテトライソパルミテート、Ｍｇ−アスコルビルホスフェート、Ｎａ−アスコルビルホスフェート、アスコルビルアセテート、アスコルビルグルコシド）、トコフェロールおよび誘導体（例えばビタミン−Ｅ−アセテート）、天然（ｎａｔ．）ビタミンＥの混合物、ビタミンＡおよび誘導体（ビタミン−Ａ−パルミテートおよび−アセテート）、ならびにコニフェリルベンゾエート、ルチン酸および誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トリヒドロキシブチロフェノン、尿素およびその誘導体、マンノースおよび誘導体、亜鉛および誘導体（例えばＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレンおよび誘導体（例えばセレノメチオニン）、スチルベンおよび誘導体（例えばスチルベノキシド、トランス−スチルベノキシド）、および列挙された活性成分の適切な誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチド、および脂質）である。１つまたはそれ以上の防腐剤／酸化防止剤は、本発明の組成物の総重量の約０．０１重量％〜約１０重量％の量で存在してもよい。好ましくは１つまたはそれ以上の防腐剤／酸化防止剤は、約０．１重量％〜約１重量％の量で存在する。
【００４５】
典型的には、局所配合物はまた、界面活性剤成分、例えば乳化剤、可溶化剤なども含有する。乳化剤は、２つまたはそれ以上の不混和性成分が均質に組合わされることを可能にする。さらには、乳化剤は、組成物を安定化する作用を行なう。Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、またはＷ／Ｏ／Ｗエマルジョン／マイクロエマルジョンを形成するために本発明において用いられてもよい乳化剤は、ソルビタンオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンイソステアレート、ソルビタントリオレエート、ポリグリセリル−３−ジイソステアレート、オレイン酸／イソステアリン酸のポリグリセロールエステル、ポリグリセリル−６ヘキサリシノレート、ポリグリセリル−４−オレエート、ポリグリセリル−４−オレエート／ＰＥＧ−８プロピレングリコールココエート、オレアミドＤＥＡ、ＴＥＡミリステート、ＴＥＡステアレート、マグネシウムステアレート、ナトリウムステアレート、カリウムラウレート、カリウムリシノレエート、ナトリウムココエート、ナトリウムタロウエート、カリウムカストレート、ナトリウムオレエート、およびこれらの混合物を包含する。さらなる適切な乳化剤は、ホスフェートエステルおよびこれらの塩、例えばセチルホスフェート（アンフィソール（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ａ）、ジエタノールアミンセチルホスフェート（アンフィソール（登録商標））、カリウムセチルホスフェート（アンフィソール（登録商標）Ｋ）、ナトリウムグリセリルオレエートホスフェート、水素化植物グリセリドホスフェートおよびこれらの混合物である。さらには、１つまたはそれ以上の合成ポリマーが、乳化剤として用いられてもよい。例えばＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、アクリレート／ステアレス−２０メタクリレートコポリマー、ＰＥＧ−２２ドデシルグリコールコポリマー、ＰＥＧ−４５／ドデシルグリコールコポリマー、およびこれらの混合物である。好ましい乳化剤は、セチルホスフェート（アンフィソール（登録商標）Ａ）、ジエタノールアミンセチルホスフェート（アンフィソール（登録商標））、カリウムセチルホスフェート（アンフィソール（登録商標）Ｋ）、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０−アルキルアクリレートクロスポリマー、ＰＥＧ−２０ソルビタンイソステアレート、ソルビタンイソステアレート、およびこれらの混合物である。この１つまたはそれ以上の乳化剤は、本発明の組成物の総重量の約０．０１重量％〜約２０重量％の総量で存在する。好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％の乳化剤が用いられる。
【００４６】
これらの局所組成物の脂質相は有利には、次のものから選択することができる：
− 鉱油およびミネラルワックス；
− 油、例えばカプリニン（ｃａｐｒｉｎｉｃ）酸またはカプリル酸のトリグリセリド、好ましくはヒマシ油；
− 油またはワックス、およびほかの天然または合成油、好ましい実施形態において、脂肪酸とアルコールとのエステル、例えばイソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、または脂肪アルコールとカルボン酸または脂肪酸とのエステル；
− アルキルベンゾエート；および／または
− シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、シクロメチコーン
およびこれらの混合物。
【００４７】
本発明のエマルジョン、マイクロエマルジョン、オレオゲル、ヒドロ分散液、またはリポ分散液中の油相中に組み込むことができる脂肪物質例は有利には、３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状および／または分岐アルキルカルボン酸、および３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状および／または分岐アルコールのエステル、ならびに芳香族カルボン酸、および３〜３０個の炭素原子の飽和および／または不飽和の線状または分岐アルコールのエステルから選択される。このようなエステルは有利には、オクチルパルミテート、オクチルココエート、オクチルイソステアレート、オクチルドデシルミリステート、セテアリルイソノナノエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルオレエート、ｎ−ブチルステアレート、ｎ−ヘキシルラウレエート、ｎ−デシルオレエート、イソオクチルステアレート、イソノニルステアレート、イソノニルイソノナノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、２−エチルヘキシルラウレート、２−ヘキシルデシルステアレート、２−オクチルドデシルパルミテート、ステアリルヘプタノエート、オレイルオレエート、オレイルエルケート、エルシルオレエート、エルシルエルケート、トリデシルステアレート、トリデシルトリメリテート、ならびにこのようなエステルの合成、半合成、または天然混合物、例えばホホバオイルから選択することができる。
【００４８】
本発明の局所組成物中への使用に適したほかの脂肪成分は、極性油、例えばレシチンおよび脂肪酸トリグリセリド、すなわち８〜２４個の炭素原子、好ましくは１２〜１８個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の直鎖または分岐カルボン酸のトリグリセロールエステルを包含し、一方、脂肪酸トリグリセリドは好ましくは、合成、半合成、または天然油（例えばココグリセリド、オリーブ油、ヒマワリ油、大豆油、ラッカセイ油、菜種（ｒａｐｅ ｓｅｅｄ）油、スイートアーモンド油、ヤシ油、ココナッツ油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、小麦油、ブドウの種油、マカダミアナッツ油、およびその他）；非極性油、例えば線状および／または分岐炭化水素およびワックス、例えば鉱油、ワセリン（ペトロラタム）；パラフィン、スクアランおよびスクアレン、ポリオレフィン、水素化ポリイソブテンおよびイソヘキサデカンであって、有利なポリオレフィンはポリデセンであり；ジアルキルエーテル、例えばジカプリルエーテル；線状または環状シリコーン油、例えば好ましくはシクロメチコーン（オクタメチルシクロテトラシロキサン；セチルジメチコーン、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ（メチルフェニルシロキサン）、およびこれらの混合物から選択される。
【００４９】
本発明の局所組成物中に有利に組み込むことができるほかの脂肪成分は、イソエイコサン；ネオペンチルグリコールジヘプタノエート；プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート；カプリル／カプリン／ジグリセリルスクシネート；ブチレングリコールカプリレート／カプラート；Ｃ１２〜１３アルキルラクテート；ジ−Ｃ１２〜１３アルキルタルトレート；トリイソステアリン；ジペンタエリトリチルヘキサカプリレート／ヘキサカプレート；プロピレングリコールモノイソステアレート；トリカプリリン；ジメチルイソソルビドである。特に有利には、Ｃ１２〜１５アルキルベンゾエートと２−エチルヘキシルイソステアレートとの混合物、Ｃ１２〜１５アルキルベンゾエートとイソトリデシルイソノナノエートとの混合物、ならびにＣ１２〜１５アルキルベンゾエート、２−エチルヘキシルイソステアレート、およびイソトリデシルイソノナノエートの混合物の使用である。
【００５０】
本発明の組成物の油相はまた、天然植物蝋または動物蝋、例えば蜜蝋、中国蝋、マルハナバチ蝋、および昆虫のほかのワックス、ならびにシアバターおよびココアバターを含有してもよい。
【００５１】
水和を維持するか、または皮膚を再水和するために、保湿剤が本発明の局所組成物中に組み込まれてもよい。保護コーティングを供給することによって水が皮膚から蒸発するのを防ぐ保湿剤は、エモリエントと呼ばれる。これに加えて、エモリエントは、皮膚表面に対して軟化または鎮静効果を与え、局所使用に安全であると一般に考えられている。好ましいエモリエントは、鉱油、ラノリン、ペトロラタム、カプリン／カプリルトリグリセラルデヒド、コレステロール、シリコーン、例えばジメチコーン、シクロメチコーン、アーモンド油、ホホバ油、アボカド油、ヒマシ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ココナッツ油、およびブドウの種油、カカオバター、オリーブ油アロエ抽出物、脂肪酸、例えばオレインおよびステアリン脂肪アルコール、例えばセチルおよびヘキサデシル（ＥＮＪＡＹ）、ジイソプロピルアジペート、ヒドロキシベンゾエートエステル、Ｃ９〜１５−アルコールの安息香酸エステル、イソノニルイソ−ノナノエート、エーテル、例えばポリオキシプロピレンブチルエーテル、およびポリオキシプロピレンセチルエーテル、およびＣ１２〜１５−アルキルベンゾエート、およびこれらの混合物を包含する。最も好ましいエモリエントは、ヒドロキシベンゾエートエステル、アロエベラ、Ｃ１２〜１５−アルキルベンゾエート、およびこれらの混合物である。エモリエントは、この組成物の総重量の約１重量％〜約２０重量％の量で存在する。エモリエントの好ましい量は、約２重量％〜約１５重量％、および最も好ましくは約４重量％〜約１０重量％である。
【００５２】
水と結合し、これによって皮膚表面に水を保持する保湿剤は、湿潤剤と呼ばれる。適切な湿潤剤は、本発明の局所組成物中に組み込むことができる。例えば、グリセリン、ポリプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、ポリエチレングリコール、乳酸、ピロリドンカルボン酸、尿素、リン脂質、コラーゲン、エラスチン、セラミド、レシチンソルビトール、ＰＥＧ−４、およびこれらの混合物である。追加の適切な保湿剤は、水溶性および／または膨潤性、／および／または水でゲル化する多糖類、例えばヒアルロン酸、キトサン、および／またはフコースリッチな多糖類であって、ソラビア（ＳＯＬＡＢＩＡ）Ｓによって、例えばフコゲル（Ｆｕｃｏｇｅｌ）（登録商標）１０００（ＣＡＳ−番号１７８４６３−２３−５）として入手しうる多糖類の族のポリマー保湿剤である。１つまたはそれ以上の湿潤剤は場合により、本発明の組成物中に、約０．５重量％〜約８重量％、好ましくは約１重量％〜約５重量％で存在する。
【００５３】
本発明の好ましい局所組成物の水相は、通常の化粧品または製薬添加剤、例えばアルコール、特に低級アルコール、好ましくはエタノールおよび／またはイソプロパノール、低ジオールまたはポリオールおよびこれらのエーテル、好ましくはプロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチル−またはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル−、またはモノエチル−、またはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテルおよび類似体生成物、ポリマー、フォーム安定剤；電解質、および特に１つまたはそれ以上の増粘剤を含有しうる。適切な製品のコンシステンシーを作るのを補助するために、本発明の配合物に用いられてもよい増粘剤は、カルボマー、二酸化ケイ素、マグネシウムおよび／またはアルミニウムシリケート、蜜蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコール多糖類、およびこれらの誘導体、例えばキサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリルアミド、アクリレートクロスポリマー、好ましくはカルボマー、例えば単独の９８０、９８１、１３８２、２９８４、５９８４型のカルボポール（登録商標）、またはこれらの混合物を包含する。成分を中和するために本発明の組成物中に含めることができる適切な中和剤、例えば乳化剤またはフォームビルダー／安定化剤は、アルカリヒドロキシド、例えばナトリウムおよびカリウムヒドロキシド；有機塩基、例えばジエタノールアミン（ＤＥＡ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、アミノメチルプロパノール、およびこれらの混合物；アミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンおよび前記のいずれかのものの任意の組合せを包含するが、これらに限定されるわけではない。中和剤は、本発明の組成物中に約０．０１重量％〜約８重量％、好ましくは１重量％〜約５重量％の量で存在しうる。
【００５４】
本発明の組成物中への電解質の添加は、疎水性乳化剤の挙動を変更するために必要であることがある。したがって、本発明のエマルジョン／マイクロエマルジョンは好ましくは、アニオンを含む１つまたはいくつかの塩、例えばクロライド、スルフェート、カーボネート、ボレート、およびアルミネートの電解質を含有してもよいが、これらに限定されるわけではない。ほかの適切な電解質は、有機アニオンをベースとしていてもよく、例えば非限定的に、ラクテート、アセテート、ベンゾエート、プロピオネート、タルトレート、およびシトレートである。カチオンとして、好ましくはアンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカリ−またはアルカリ土類金属、マグネシウム−、鉄−、または亜鉛イオンが選択される。特に好ましい塩は、カリウムおよびナトリウムクロライド、マグネシウムスルフェート、亜鉛スルフェート、およびこれらの混合物である。電解質は、本発明の組成物中に、約０．０１重量％〜約８重量％の量で存在しうる。
【００５５】
本発明の局所組成物は好ましくは、ローション、濃厚化されたローション、ゲル、クリーム、ミルク、軟膏、粉末、または固形チューブスティックの形態で提供することができ、場合によりエアゾールとして詰めることができ、ムース、フォーム、またはスプレーの形態で提供されてもよい。本発明による組成物はまた、溶媒または脂肪物質中の縣濁液または分散液の形態、あるいはまたエマルジョンまたはマイクロエマルジョン（特にＯ／ＷまたはＷ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ／ＯまたはＷ／Ｏ／Ｗ−型のもの）、例えばクリームまたはミルク、小胞状（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ）分散液の形態、軟膏、ゲル、固形チューブスティック、またはエアゾールムースの形態にあってもよい。これらのエマルジョンはまた、アニオン性、非イオン性、カチオン性、または両性界面活性剤を含有しうる。
【００５６】
局所使用は好ましくは、少なくとも一日１回、例えば一日２または３回である。通常、所望の効果が達成されるまで、少なくとも２日かかる。しかし、所望の効果が達成されるまで、数週間または数ヶ月かかることさえある。
【００５７】
皮膚へ塗布されることになる局所組成物の量は、これらの組成物中の活性成分の濃度、および所望の化粧品または製薬効果による。例えば使用は、クリームが皮膚に塗布されるようなものであってもよい。クリームは通常、２ｍｇクリーム／ｃｍ２皮膚の量で塗布される。皮膚に塗布される組成物の量は、しかしながら、決定的ではなく、塗布された組成物のある量で所望の効果が達成されえないならば、例えばこの組成物をより多く塗布することによって、またはより活性な成分を含有する組成物を塗布することによって、より高い濃度の活性成分を利用することができる。
【００５８】
本発明によれば、これらの組成物を調製するために、活性成分は、そのままで、またはカプセル化された形態で、例えばリポソーム形態で用いることができる。リポソームは好ましくは、ステロールまたはフォトステロールの添加をともなって、またはともなわずに、レシチンとともに形成される。活性成分のカプセル化は、単独であってもよく、ほかの活性成分とともに行われてもよい。
【００５９】
本発明の組成物、特に本発明の局所組成物において、式（Ｉ）の化合物は、この組成物の総重量を基準にして、好ましくは０．０００１重量％〜約５０重量％の量で含有されている。より好ましくはこの化合物は、組成物中に、この組成物の総量を基準にして、約０．０１重量％〜約２０重量％の量で、より好ましくは０．１重量％〜約５重量％の量で、特に約１重量％の量で含有されている。
【００６０】
本発明の（好ましくは局所）組成物が、さらなる活性成分を含有する場合、このさらなる活性成分は、この組成物の総重量を基準にして、好ましくは０．０００１重量％〜約５０重量％の量で含有されている。より好ましくはこのさらなる活性成分は、この組成物の総量を基準にして、約０．０１重量％〜約２０重量％の量で、より好ましくは約０．０１重量％〜約１重量％の量で、特に約０．１重量％の量で含有されている。
【００６１】
局所調製物の種類および局所調製物の調製に関して、ならびにさらなる適切な添加剤について、関連文献、例えばノバック（Ｎｏｖａｋ）Ｇ．Ａ．、化粧品調製物−２巻、化粧品調製物−調合、原料、科学的基礎（化学工業出版Ｈ．ジオコブスキー合資会社、アウグスブルク）（Ｄｉｅ ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｅｐａｒａｔｅ−Ｂａｎｄ ２，Ｄｉｅ ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｅｐａｒａｔｅ−Ｒｅｚｅｐｔｕｒ，Ｒｏｈｓｔｏｆｆｅ，ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ（Ｖｅｒｌａｇ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｈ．Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｉ ＫＧ，Ａｕｇｓｂｕｒｇ）を参照することができる。
【００６２】
さらには、本発明の組成物を、経口組成物として、例えば顆粒またはペレットを含有しうる丸薬、タブレット、カプセルの形態で、液体経口配合物として、または当業者に一般に公知であるような食品への添加剤として提供することも可能である。本発明の経口組成物の調製のための有用な手順および有用な添加剤は、例えば標準的な文献であるレミントン：製薬学の科学および実践、リッピンコット、ウイリアムズ、およびウイルキン（編）２０００年（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｇ（Ｅｄｉｔｏｒｓ）２０００）に開示されている。これは、参照により本明細書に含まれる。
【００６３】
経口組成物、特にタブレットへの通常の添加剤として、通常の賦形剤、例えば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二ナトリウムまたはリン酸二カリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、グリシン、崩壊剤、例えばデンプンまたはアルギン酸、バインダー、例えばポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチン、およびアラビアゴム潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ナトリウムラウリルスルフェート、またはタルカムを用いることができる。これらの組成物が、ゼラチンカプセル中にファイルされる（ｆｉｌｅｄ）ならば、グラニュールの調製のための通常の添加剤は、ラクトースまたはラクテート、ならびに高分子量のポリエチレングリコールである。さらなる添加剤および賦形剤、ならびにほかの経口配合物および食品添加剤用の添加剤および賦形剤が、当業者に公知であり、関連文献、例えば「食品技術の基本的特徴（Ｇｒｕｎｄｚｕｅｇｅ ｄｅｒ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｔｅｃｈｎｉｋ）」、ホルスト・ディーター・チョイシュナー（Ｈｏｒｓｔ Ｄｉｅｔｅｒ Ｔｓｃｈｅｕｓｈｎｅｒ）（編）、第２版、ハンブルク、ベールス（Ｂｅｅｒｓ）１９９６年を参照することができる。
【００６４】
本発明の経口組成物中の活性成分の総含量は通常、約１％〜９０％、好ましくは約１０％〜８０％、例えば約５０％またはそれ以上である。この使用は、所望の効果が発生するようなものであり、患者および所望の効果による。通常の一日用量は、約０．１μｇ／日〜５０ｍｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜２ｍｇ／日の範囲内にあってもよい。
【００６５】
本発明の組成物はまた、特にこれらの組成物が毛髪成長を促進するためのものであるならば、注射可能な組成物の形態にあってもよい。注射可能な組成物の調製は、当業者に公知であり、関連文献、特に既に上に引用されたレミントンを参照することができる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物または溶媒和物として存在してもよく、活性成分の水和物および溶媒和物もまた、本発明によって包含される。
【００６７】
次の実施例は本発明を例示するが、これらは本発明を限定すると考えるべきではない。
【００６８】
実施例１
４−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【化２】
４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルハイドロクロライド（１３．７ｇ、７０．０ミリモル、１．０当量）が、トルエン（２００ｍＬ）中に溶解され、１０℃に冷却され、ＮＥｔ３（２１．３ｇ、２１０．０ミリモル、３．０当量）が添加された。この溶液が１５分間１０℃で攪拌され、トルエン（６０ｍＬ）中の４−フェニル−ブチリルクロライド（１２．８ｇ、７０．０ミリモル、１．０当量）が、添加された。この溶液が一晩、室温で攪拌された。この溶液が、水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０％、１００ｍＬ）で一回、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で一回、ブライン（（１００ｍＬ）で一回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、ＴＢＭＥを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、生成物（１６．７ｇ、７８％）を薄黄色の油として生じた。− Ｒｆ（ＴＢＭＥ）＝０．２８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０−２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．７２（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２−４．４９（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３０６（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］；ＩＲ（ストレート（ｎｅａｔ））ｖ＝３３９９，２９３８，１７３８，１６２０，１４３４，１１８４，１０８３，１０３０，９６８。
【００６９】
この化合物は、２．２７３の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００７０】
実施例２
（４−ヒドロキシ−１−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【化３】
４−フェニル酪酸（９．１ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）、グリシンエチルエステルハイドロクロライド（７．０ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）、およびＨＯＢｔ（６．６ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）が、ＤＭＦ（１．０Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に溶解され、０℃に冷却された。ＥＤＣ（９．６ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）およびＮＥｔ３（５．１ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）が添加された。この溶液が加温され、ついで７２時間室温で攪拌された。この溶液が分離漏斗へ移し替えられ、酢酸エチル（１．０Ｌ）および水（５００ｍＬ）が添加された。有機層が、５％ＨＣｌの水溶液（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５００ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、（４−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸エチルエステル（８．０ｇ、６４％）を無色油として生じた。− Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン）＝０．４２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ）。
【００７１】
（４−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸エチルエステル（５．０ｇ、２０．０ミリモル、１．０当量））がＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解され、水（１５ｍＬ）中に溶解されたＮａＯＨ（８９０ｍｇ、２２．１ミリモル、１．１当量）が、添加され、この溶液が７２時間室温で攪拌された。溶媒が蒸発させられ、残渣がＴＢＭＥ（１００ｍＬ）中に取られ、０℃に冷却された。１２．５％のＨ２ＳＯ４の水溶液（２０ｍＬ）が添加され、これらの層が分離された。この水層がＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で２回抽出された。有機層が組合わされ、ＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が蒸発させられて、（４−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸（４．３ｇ、９７％）を白色固体として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０９−７．２３（ｍ，５Ｈ）。
【００７２】
（４−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸（２．０ｇ、９．０ミリモル、１．０当量）が、ＤＭＦ（７５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中に溶解された。４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルハイドロクロライド（２．０ｇ、９．９ミリモル、１．１当量）が添加され、−１５℃に冷却され、ＮＥｔ３（１．０ｇ、１０．４ミリモル、１．１当量）およびＨＢＴＵ（３．９ｇ、１０．４ミリモル、１．１５当量）が添加された。この溶液が７２時間室温で攪拌された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に取られ、５％の水溶液（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、４−ヒドロキシ−１−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３１％）を無色固体として生じた。− Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１））＝０．５４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．２３−１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．８７−２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．２４（ｍ，３Ｈ）、４．５０−４．５８（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．２８（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５．５ＭＨｚ）δ＝１４．１，２７．１，３５．１，３５．５，３７．５，４１．９，５４．３，ｍ５８．１，６１．４，６９．９，１２６．０，１２８．４，１２８．５，１４１．３，１６７．４，１７２．１，１７３．５；ＭＳ ｍ／ｚ＝３６３（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００７３】
この化合物は、１．１７の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００７４】
実施例３
４−ヒドロキシ−１−［３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【化４】
β−アラニンエチルエステルハイドロクロライド（１４．８ｇ、９６．４ミリモル、１．１当量）が、トルエン（２６０ｍＬ）中に溶解され、１０℃に冷却された。ＮＥｔ３（５．１ｇ、５０．０ミリモル、１．０当量）がまず添加され、ついでトルエン（５０ｍＬ）中の４−フェニル−酪酸クロライド（１６．０ｇ、８７．６ミリモル、１．０当量）の溶液が、添加された。この溶液が加温され、ついで３時間室温で攪拌された。この溶液が減圧下に濃縮され、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）が添加された。これらの層が分離され、有機層が、５％ＨＣｌの水溶液（１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（１５０ｍＬ）で２回洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（２０．５ｇ、８９％）を無色油として生じた。− Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン）＝０．３６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．２８（ｍ，５Ｈ）。
【００７５】
３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（９．１ｇ、３４．７ミリモル、１．０当量）が、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中に溶解され、水（２５ｍＬ）中に溶解されたＮａＯＨ（１．８８ｇ、４６．８ミリモル、１．４当量）が添加され、この溶液が１６時間室温で攪拌された。溶媒が蒸発させられ、残渣がＴＢＭＥ（１００ｍＬ）中に取られた。２５％のＨ２ＳＯ４の水溶液（１０ｍＬ）が添加され、これらの層が分離された。水層がＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で２回抽出された。有機層が組合わされ、ＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられて、３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸（７．３ｇ、９０％）をベージュ色の固体として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．５３（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−７．１８（ｍ，５Ｈ）。
【００７６】
３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸（２．０ｇ、８．５ミリモル、１．０当量）が、ＤＭＦ（２１３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解された。４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルハイドロクロライド（１．７ｇ、８．５ミリモル、１．０当量）が添加され、５℃に冷却され、ＮＥｔ３（１．７ｇ、１７．０ミリモル、２．０当量）およびＨＢＴＵ（４．２ｇ、１１．１ミリモル、１．３当量）が添加された。この溶液が７２時間室温で攪拌された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル（５００ｍＬ）および５％ＨＣｌ（２５０ｍＬ）の水溶液中に取られた。これらの層が分離され、水層が酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出された。組合わされた有機層が、５％の水溶液（２００ｍＬ）で、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）で２回、ＮａＣｌの飽和水溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、４−ヒドロキシ−１−［３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．２ｇ、７０％）をわずかに黄色い油として生じた。− Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１））＝０．５０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．１６−１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．７９−２．５７（ｍ，９Ｈ）、３．３０−３．７８（ｍ，５Ｈ）、４．０１−４．１６（ｍ，３Ｈ）、４．３８−４．４９（ｍ，２Ｈ）、６．３７−６．４２（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．２２（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５．５ＭＨｚ）δ＝１４．１，２７．１，３４．４，３４．９，３５．２，３５．９，３７．７，５５．３，５７．８，６１．２，６９．８，１２５．９，１２８．３，１２８．４，１４１．５，１７０．９，１７２．４，１７３．２；ＭＳ ｍ／ｚ＝３７７（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００７７】
この化合物は、０．９６の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００７８】
実施例４
３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルの調製
【化５】
３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸（２３５ｍｇ、１．０ミリモル、１．０当量）が、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解された。２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルジハイドロクロライド（２５６ｇ、１．０ミリモル、１．０当量）が添加され、５℃に冷却され、ＮＥｔ３（３０４ｍｇ、３．０ミリモル、３．０当量）およびＨＢＴＵ（４５５ｍｇ、１．２ミリモル、１．２当量）が添加された。この溶液が４８時間室温で攪拌された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に取られた。これらの層が分離され、水層が、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出された。組合わされた有機層が、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で２回、ＮａＣｌの飽和水溶液（７５ｍＬ）で２回洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、ＭｅＯＨ／アセトン（１：９）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（１２４ｍｇ、３１％）を白色固体として生じた。− Ｒｆ（アセトン／ＭｅＯＨ（９：１））＝０．５４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８−４．７３（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．７２（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．２２（ｍ，７Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５．５ＭＨｚ）δ＝１３．２，２６．１，３４．３，３４．７，３４．９，３５．３，５１．６，６０．４，７６．２，１２４．９，１２７．３，１２７．５，１３４．１，１４０．７，１７０．３，１７０．７，１７２．０；ＭＳ ｍ／ｚ＝４０１（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００７９】
この化合物は、１．６８の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００８０】
実施例５
２−（｛１−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルの調製
【化６】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）へ、アセチルクロライド（４８４ｍｇ、６．２ミリモル、３．０当量）が添加された。２−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（５００ｍｇ、２．１ミリモル、１．０当量）が添加され、溶液が室温で７２時間攪拌された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣がペンタン（５０ｍＬ）で２回、共蒸発（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）させられて、２−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステルハイドロクロライド（５５９ｍｇ、定量（ｑｕａｎｔ．））を白色固体として生じた。−１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ＝１．１５−１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．２５−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．７２−２．３４（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．９９−４．５３（ｍ，４Ｈ）、８．１５−８．７２（ｍ，４Ｈ）。
【００８１】
４−フェニル−酪酸（３３８ｍｇ、２．１ミリモル、１．０当量）が、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解された。ＨＯＢｔ（３６２ｍｇ、２．７ミリモル、１．３当量）およびＥＤＣ（４７４ｍｇ、２．５ミリモル、１．２当量）が添加され、この溶液が１５分間室温で攪拌された。２−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステルハイドロクロライド（５５９ｍｇ、２．１ミリモル、１．０当量）およびＮＥｔ３（３１３ｍｇ、３．１ミリモル、１．５当量）が添加された。この溶液が２４時間室温で攪拌された。溶媒が推断された（ｅｄｕｃｅｄ）圧力下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中に取られた。水層が酢酸エチル（５０ｍＬ）で取られ、組合わされた有機層が、５％ＨＣｌの水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、２−（｛１−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル（３２０ｍｇ、３７％）を無色固体として生じた。− Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン）＝０．５０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．１２−１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．８０−２．４２（ｍ，８Ｈ）、２．５２−２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３０−４．５６（ｍ，７Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．７０−７．２９（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５．５ＭＨｚ）δ＝１４．１，１８．２，２４．８，２７．１，２７．９，３５．２，３５．６，４２．１，４６．５，４８．４，６０．２，６１．４，６１．７，７７．２，１２５．９，１２８．４，１２８．５，１４１．５，１６８．１，１７０．４，１７０．７，１７２．８，１７２．８；ＭＳ ｍ／ｚ＝４１８（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００８２】
この化合物は、１．５９の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００８３】
実施例６
１−｛２−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチルアミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【化７】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）へ、アセチルクロライド（１．３ｇ、１６．１ミリモル、３．０当量）が添加された。１−（２−アミノ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．４ミリモル、１．０当量）が添加され、この溶液が室温で４８時間攪拌された。溶媒が減圧下に蒸発させられて、１−（２−アミノ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルハイドロクロライド（１．４ｇ、定量（ｑｕａｎｔ．））を白色固体として生じた。− １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ＝１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４−２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．３２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．４４（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】
（４−フェニル−ブチリルアミノ）−酢酸（５９７ｍｇ、２．７ミリモル、１．０当量）が、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解された。ＨＢＴＵ（１．２ｇ、３．０ミリモル、１．２当量）、１−（２−アミノ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルハイドロクロライド（６５３ｍｇ、２．６ミリモル、１．０当量）、およびピリジン（０．２ｍｇ、３．０ミリモル、１．２当量）が添加され、この溶液が４８時間室温で攪拌された。溶媒が推断された（ｅｄｕｃｅｄ）圧力下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に取られた。水層が酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回で抽出され、組合わされた有機層が、５％ＨＣｌの水溶液（７５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄され、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下に蒸発させられ、残渣が、酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、１−｛２−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチルアミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３９０ｍｇ、９４％）を無色油として生じた。− Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン）＝０．５６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝１．１９−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８９−２．１１（ｍ，５Ｈ）、２．１７−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４７−４．８５（ｍ，８Ｈ）、６．４１−６．５２（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５．５ＭＨｚ）δ＝１４．１，１７．７，２４．８，２６．９，２８．９，３５．１，３５．５，４２．７，４６．８，４６．９，５８．９，６１．１，１２５．８，１２８．３，１２８．４，１４１．５，１６８．３，１７１．０，１７１．７，１７３．０；ＭＳ ｍ／ｚ＝４１８（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］。この化合物は、２．２９の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
【００８５】
実施例７
１−｛１−［２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８】
【００８６】
実施例６と類似の合成
この化合物は、２．１８の計算されたＬｏｇ ＰＯＷを有する。
分子量＝４４３．５５
正確な質量＝４４３
分子式＝Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５
分子組成＝Ｃ ６４．９９％ Ｈ ７．５０％ Ｎ ９．４７％ Ｏ １８．０４％
【００８７】
実施例８
アンチエージングクリーム
【００８８】
【表１】
【００８９】
実施例９
アンチエージングクリーム
【００９０】
【表２】
【００９１】
実施例１０
アンチエージングクリーム
【００９２】
【表３】
【００９３】
小皺減少アッセイ
本発明の化合物および組成物が皮膚の小皺を減少させる能力は、「干渉縞投影による皮膚トポグラフィー測定：技術的検証（Ｓｋｉｎ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｆｒｉｎｇｅ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ：ａ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）」、（ラガルド（Ｌａｇａｒｄｅ）Ｊ Ｍ；ルーブレ（Ｒｏｕｖｒａｉｓ）Ｃ；ブラック（Ｂｌａｃｋ）Ｄ；ディリドルー（Ｄｉｒｉｄｏｌｌｏｕ）Ｓ；ゴール（Ｇａｌｌ）Ｙ、皮膚研究および技術（Ｓｋｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）：バイオエンジニアリングおよび皮膚国際学会（ＩＳＢＳ）［および］皮膚のデジタル画像化国際学会（ＩＳＤＩＳ）［および］皮膚画像化国際学会（ＩＳＳＩ）の公報（ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ（ＩＳＢＳ）［ａｎｄ］ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｓｋｉｎ（ＩＳＤＩＳ）［ａｎｄ］ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｓｋｉｎ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＩＳＳＩ）（２００１年５月）、７（２）、１１２−２１、または「皮膚表面トポグラフィーの分析のための直接または非直接測定技術（Ｄｉｒｅｃｔ ａｎｄ ｎｏｎ−ｄｉｒｅｃｔ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｋｉｎ ｓｕｒｆａｃｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）」、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）Ｔ Ｗ；ウイッガー−アルベルティ（Ｗｉｇｇｅｒ−Ａｌｂｅｒｔｉ）Ｗ；エルスナー（Ｅｌｓｎｅｒ）Ｐ．皮膚薬理学および応用皮膚生理学（Ｓｋｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｓｋｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）（１９９９年１月−４月）、１２（１−２）、１−１１に記載されている側面計測方法によって評価することができる。
【００９４】
加速された毛髪成長および保護毛髪成長の評価
本発明の化合物および組成物が、毛髪成長を刺激または保護する能力は、例えば国際公開第９８１７２７３号パンフレットに記載されているマウスモデルを用いて調査することができる。毛嚢に損傷を与えるために、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ネオスター、ファルマシア（Ｎｅｏｓｔａｒ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ））を用いる代わりに、ミトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）またはメソトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）を用いることができる。新生マウスを用いて、毛髪成長の加速を検出することも可能である。これらは、同期性毛髪サイクルを有し、約３週間後、すべての毛嚢は、休止期に入る。ついでこれらの動物が治療され、どれだけ早く、およびどの程度まで毛髪が成長しているかが評価される。試験管内または生体内設定（ｓｅｔｕｐ）を用いた同様のテストが、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏ．シンポジウム議事録、毛髪研究学会の第３回国際会議（３ｒｄ Ｉｎｔ．Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｈａｉｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ）、８／１、３９−４５頁（２００３年）にも見出すことができる。
【００９５】
また、Ｒ．ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ）、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏ．シンポジウム議事録、毛髪研究学会の第３回国際会議８／１、１０９−１１５頁（２００３年）に記載されたトリコスキャン（ＴｒｉｃｈｏＳｃａｎ）分析器具を用いて、脱毛症を患っている男性を包含する臨床調査を実施することも可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
−Ｎ−（ＡＡ）は、アミノ酸またはペプチドのＮ−末端の上で結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表わし、前記ペプチドは、２〜６個（すなわち、２、３、４、５、または６個を意味する）のアミノ酸から構成され、前記アミノ酸または前記ペプチドのＣ−末端は場合により、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素部分でエステル化され、
ｎは１〜５の整数である）
によって表わされる化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２はどちらも水素であり、Ｒ３は、残基−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎ＝３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記アミノ酸または前記ペプチドのＣ−末端は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル残基でエステル化されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
−Ｎ−（ＡＡ）は、グリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セレノメチオニン、セリン、トレオニン、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン、ノルロイシン、ノルバリン、または２−Ｎ−メチルノルロイシンから選択されたアミノ酸の残基を表わすことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（ＡＡ）は、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのエステルを表わす、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（ＡＡ）は、ヒドロキシプロリン−エチルエステルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｎ−（ＡＡ）は、ジペプチドの残基を表わすことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｎ−（ＡＡ）は、カルノシン、バレニン、アンセリン、グリシンヒドロキシプロリン、または上記のジペプチドのいずれかのエステルを表わすことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｎ−（ＡＡ）は、トリペプチドの残基を表わすことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
０〜６の計算されたｌｏｇＰＯＷを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および化粧品的または製薬的に許容しうる賦形剤または希釈剤を含む組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、局所組成物であることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物を、前記組成物の重量を基準にして０．００１〜５０重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１３または１４に記載の化粧品組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、前記組成物の重量を基準にして０．０１〜１重量％の濃度で存在することを特徴とする、請求項１５に記載の化粧品組成物。
【請求項１７】
化粧品効果を与えるための組成物の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表わされる化合物の使用。
【請求項１８】
前記化粧品効果が、小皺または乾燥肌または敏感肌、または健康な皮膚の生理的ホメオスタシスの不利な発展によって引起こされたあらゆる症状の治療または予防、毛髪成長の促進、抜け毛の防止、表皮の肥厚、にきび防止、皮膚細胞の老化の阻止、光損傷の防止または治療、酸化ストレス現象の防止または治療、セリュライトの防止または治療、色素沈着疾患および／またはさらに肌の色合いの防止または治療、セラミドおよび脂質合成の障害の防止および治療、過剰な皮脂生産の防止、マトリックスメタロプロテアーゼまたは皮膚中のほかのプロテアーゼの活性の減少、アトピー性湿疹、多型日光疹、乾癬、白斑を含む炎症性皮膚症状の治療および防止、痒いかまたはひりひりする皮膚の防止および治療である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
−Ｎ−（ＡＡ）は、アミノ酸またはペプチドのＮ−末端の上で結合されたアミノ酸またはペプチドの残基を表わし、前記ペプチドは、２〜６個（すなわち、２、３、４、５、または６個を意味する）のアミノ酸から構成され、前記アミノ酸または前記ペプチドのＣ−末端は場合により、Ｃ１〜Ｃ１６炭化水素部分でエステル化され、
ｎは１〜５の整数である）
によって表わされる化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２はどちらも水素であり、Ｒ３は、残基−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎ＝３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記アミノ酸または前記ペプチドのＣ−末端は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル残基でエステル化されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
−Ｎ−（ＡＡ）は、グリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セレノメチオニン、セリン、トレオニン、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、サルコシンおよびスタチン、ノルロイシン、ノルバリン、または２−Ｎ−メチルノルロイシンから選択されたアミノ酸の残基を表わすことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（ＡＡ）は、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのエステルを表わす、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（ＡＡ）は、ヒドロキシプロリン−エチルエステルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｎ−（ＡＡ）は、ジペプチドの残基を表わすことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｎ−（ＡＡ）は、カルノシン、バレニン、アンセリン、グリシンヒドロキシプロリン、または上記のジペプチドのいずれかのエステルを表わすことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｎ−（ＡＡ）は、トリペプチドの残基を表わすことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
０〜６の計算されたｌｏｇＰＯＷを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および化粧品的または製薬的に許容しうる賦形剤または希釈剤を含む組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、局所組成物であることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物を、前記組成物の重量を基準にして０．００１〜５０重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１３または１４に記載の化粧品組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、前記組成物の重量を基準にして０．０１〜１重量％の濃度で存在することを特徴とする、請求項１５に記載の化粧品組成物。
【請求項１７】
化粧品効果を与えるための組成物の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表わされる化合物の使用。
【請求項１８】
前記化粧品効果が、小皺または乾燥肌または敏感肌、または健康な皮膚の生理的ホメオスタシスの不利な発展によって引起こされたあらゆる症状の治療または予防、毛髪成長の促進、抜け毛の防止、表皮の肥厚、にきび防止、皮膚細胞の老化の阻止、光損傷の防止または治療、酸化ストレス現象の防止または治療、セリュライトの防止または治療、色素沈着疾患および／またはさらに肌の色合いの防止または治療、セラミドおよび脂質合成の障害の防止および治療、過剰な皮脂生産の防止、マトリックスメタロプロテアーゼまたは皮膚中のほかのプロテアーゼの活性の減少、アトピー性湿疹、多型日光疹、乾癬、白斑を含む炎症性皮膚症状の治療および防止、痒いかまたはひりひりする皮膚の防止および治療である、請求項１７に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５３０４８８（Ｐ２００７−５３０４８８Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０４３５５（Ｐ２００７−５０４３５５）
【出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３１１６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２８５０
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３１１６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２８５０
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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