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医薬として活性なスルホンアミド誘導体
説明

医薬として活性なスルホンアミド誘導体

【課題】本発明は、特に医薬として活性な化合物として使用するための式(I)のスルホンアミド誘導体に関し、同様に上記スルホンアミド誘導体を含む医薬製剤に関する。
【解決手段】前述のスルホンアミド誘導体はJNK経路の有効なモジュレーターであり、特にJNK2及び3の有効、かつ、選択的な阻害剤である。本発明はさらに新規スルホンアミド誘導体、同様にそれらの調製方法に関する。好適な医薬品である本発明による式(I)の化合物は、式中、Ar1 及びAr2 が、互いに独立して、置換又は非置換型アリール又はヘテロアリール基であり、Xが、O又はS、好ましくはOであり;R1 が、水素若しくはC1 −C6 −アルキル基であるか、又はR1 が、Ar1 と一緒に置換若しくは非置換型5−6−員飽和若しくは不飽和環を形成し;nが、0−5の整数、好ましくは1−3、そして最も好ましくは1であり;式(I)中のYが、少なくとも1の窒素原子を含む非置換又は置換4−12−員飽和環式又は二環式アルキルであり、それにより上記環中の窒素原子が式(I)のスルホニル基と結合を形成することによりスルホンアミドを提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の分野
本発明は、医薬として活性な化合物としての使用のためのスルホンアミド誘導体に関し、及び上記スルホンアミド誘導体を含む医薬製剤に関する。特に本発明は、JNK(Jun−キナーゼ)の機能又は経路それぞれの十分な調節、顕著な阻害活性を示し、そしてそれにより自己免疫及び神経系の障害の治療、及び/又は予防に特に有用であるところのスルホンアミド誘導体に関する。本発明は、その上新規スルホンアミド誘導体、同様にそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【0002】
本発明の背景
プログラムされた細胞死の過程を経るアポトーシスは、細胞の膜、及びオルガネラの複雑なねじれを示す。上述の過程の間、その細胞は、本質的な自殺プログラムを活性化し、そして自らを計画的に破壊する。以下の一連の事象が観察されうる:
・細胞表面に泡状突起が出始め、そしてプロー食細胞シグナルを発現する。アポトーシス細胞全体は、周辺組織に対する被害を最少限に抑えるために、次に貪食により素早く、そして手際よく処理されるところの膜結合性小胞に断片化する。
【0003】
・前記細胞は次にその近隣から分離する。
【0004】
細胞核は、遺伝子的自殺をおかし、クロマチンが凝集し、そして特にDNA断片に分断されるといった形態的変化の特徴的パターンをも経験する。
【0005】
神経細胞死は神経系の正常な成長の確保に重要な役割を演じている。成長している神経の死は、それらが刺激する標的のサイズに依存し:より少数のシナプス・パートナーをもつ細胞は多数のシナプスを形成した細胞よりもおそらく死にやすいようだ。成長している神経系においてシナプス後細胞に対するシナプス前細胞の相対数のバランスが、過程に反映しうる。神経細胞死がアポトーシスであると仮定されたが、発生途中のげっ歯類の脳内の神経が、形態学的、及びDNA断片化により分類されるアポトーシスを経ることが明確に示されたのは、ごく最近であった。発生の間の細胞死が明らかに病理学上の過程ではないので、細胞が実際に存在しなくなることが意味をなす。神経死は、外傷性神経損傷の後又は神経変性疾患の間にアポトーシス又はネクローシスのいずれかを介して起こる。多数の成分が、神経細胞のプログラムされた細胞死の推進する役割をもつキー・プレイヤーとして明らかになっている。神経細胞のアポトーシスを導く前記成分の中には、MAPキナーゼ(MAPKs)のサブ・ファミリーであるSAPK/JNKの仲間が存在する。
【0006】
MAPKs(分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ)は、スレオニン、及びチロシン残基の二重リン酸化により活性化されるところのセリン/スレオニン・キナーゼである。哺乳動物細胞において、MAPKsに対する細胞外刺激により生み出される情報を伝達するところの少なくとも3の別々の、しかし類似の経路がある。上述の経路はERKs(細胞外シグナルに調節されたキナーゼ)、JNKs(c−Jun N−末端キナーゼ)、及びp38/CSBPキナーゼの活性化をもたらすキナーゼ・カスケードから成る。JNK及びp38経路がストレス型分子外シグナルの中継に含まれる一方で、ERK経路は、主に細胞核への分裂促進/分化シグナルの伝達を招く。SAPKカスケードは、分裂促進活性化タンパク質キナーゼ・ファミリーのサブ・ファミリーに相当し、UV照射の結果として起こるDNA損傷、TNF−α、IL−1β、セラミド、細胞ストレス、及び活性酸素種を含むさまざまな外因的刺激により活性化され、かつ、明確な基質特異性を有する。MKK4/JNKを介するMKK3/p38のシグナル伝達は、誘導性転写因子c−Jun及びATF2のリン酸化をもたらし、これらの転写因子は、次にホモダイマーか又はヘテロダイマーとして、下流エフェクターの転写開始に働く。
【0007】
c−Junは、ホモダイマー及び(例えばc−Fosと)ヘテロダイマーを形成し、炎症反応に含まれる多くの遺伝子(例えばマトリックス・メタロプロテイナーゼ)の活性化に必要とされるところのトランス活性化複合体APを生じる。JNKは、いくつかの異なる刺激、例えばUV光、及びTNF−αがタンパク質のN末端の中のセリン残基に特異的なc−Junのリン酸化を刺激したことがわかった際に発見された。
【0008】
Xie Xらの最近の刊行物(Strcture 1998, 6 (8); 983-991)において、ストレスにより活性化されるシグナル伝達経路の活性化は、ラットPC−12、及び上頸神経節(SCG)交感神経細胞におけるNGFの禁断により引き起こされる神経のアポトーシスを必要とすることが示唆された。MAPキナーゼ・キナーゼ3(MKK3)、及びMAPキナーゼ・キナーゼ4(MKK4)又はc−Jun(MKK4カスケードの一部)と呼ばれる、特定のキナーゼの阻害は、アポトーシスの妨害に十分である(Kumagae Y et al, in Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67 (1), 10-17 and Yang DD et al in Nature, 1997, 389 (6653); 865-870 も参照のこと)。SCG神経における数時間のNGF欠乏のうちに、c−Junは高度にリン酸化され、そしてタンパク質レベルが増加する。同様にラットP−12細胞におけるNGF,JNK、及びp38の欠乏は、持続した活性化を受ける、一方でERKsは阻害される。これと一致して、JNK3 K0マウスは、海馬における興奮毒性誘導アポトーシスに抵抗性であり、そしてより重要なことにそれらは、正常動物と比較して、興奮毒性に対する反応としてのてんかん様発作の顕著な抑制を示す(Nature 1997, 389, 865-870)。さらに最近、JNKシグナル伝達経路が細胞増殖に影響を与え、そしてT細胞の活性化及び増殖により伝達される、自己免疫における重要な役割を演じうることが報告された(Immunity, 1998, 9, 575-585; Current Biology, 1999, 3, 116-125)。
【0009】
未処置(未分化)CD4+ ヘルパーT(Th)細胞は、T細胞受容体(TCR)複合体を介して抗原提示細胞(APC)上のMHC−ペプチド複合体を特異的に認識する。TCT介在シグナルに加えて、同時刺激性シグナルがAPC上のB7タンパク質を有するT細胞で発現されるCD28の連結により、少なくとも部分的に提供される。これら2のシグナルの取り合わせは、T細胞のクローン発現を誘導する。増殖の4−5日後、未分化のCD4+ T細胞は、免疫系の機能を提供する強化されたエフェクターTh細胞に分化する。分化過程の間、遺伝子発現の再プログラミングが起こる。
【0010】
エフェクターTh細胞の2のサブセットは、それらの異なるサイトカイン分泌パターン、及びそれらの免疫調節効果に基づいて定義される:Th1細胞は、IFNγ、及びLT(TNF−β)を生じ、細胞性免疫反応に必要とされ;Th2細胞は、IL−4,IL−5,IL−6,IL−10、及びIL−13を分泌し、B細胞の活性化及び分化をもたらす。これらの細胞は免疫反応において中心的な役割を演じる。抗原刺激により、JNK MAPキナーゼ経路は、Th1を誘導するが、しかしTh2は誘導しない。さらに、エフェクターTh1にであってTh2細胞にではない未分化のCD4+ T細胞の分化は、JNK1及びJNK2欠損マウスにおいて減少する。それゆえ、近年JNK1キナーゼ経路が、JNK1及びJNK2を通してTh1及びTh2の免疫反応の均衡に重要な役割を演じていることが理解された。
【0011】
JNKキナーゼ経路阻害を目的とし、WO/9849188は、生物学的産物であり、そして障害に関連したアポトーシスの無力化に関してアッセイされてもいるところのヒト・ポリペプチド、つまりJNK−相互作用タンパク質1(JNK-interacting protein 1 (JIP-1))の使用を説明する。上述のヒト・ポリペプチドが、JNKキナーゼ経路の阻害効果を有することは確認されたが、全体的なさまざまな欠点が、それらの使用から連想される:
・活性な生物−ペプチド又は生物−タンパク質は、かなり広範囲な、そして高価な生合
成の手段によってのみ得られ、その結果として、得られた産物をしばしば非常に高価に
させ、
・前記ペプチドは、乏しい膜貫通力を示すことが知られるので、血液脳膜を横断できな
いであろうし、
・ペプチド阻害剤又はペプチド・アンタゴニストの使用の重大な欠点は、腸での分解が もたらす低い経口における生物学的利用能の問題である。それ故にそれらは非経口的に 投与されなくてはならず、そして最後に
・ペプチド阻害剤又はペプチド・アンタゴニストは、しばしばホストの体により除去す べき物質の侵入であると見なされ、それ故に自己免疫反応を誘発する。
【0012】
したがって、ペプチド又はタンパク質の使用により生じる本質的な全ての前記欠点を回避し、けれども、さまざまな疾患、特に神経又は自己免疫系関連障害の治療に有用であるところの比較的小さな分子を提供することを本発明の目的とする。本発明の注目すべき目的は、好ましくはJNKの機能により介在されるところの疾患に好都合な治療方法に利用できるように、JNK(Junキナーゼ)経路を調節、好ましくは下方制御又は阻害できるところの比較的小分子な化学化合物を提供することである。さらに、本発明の目的は、前述の小分子化学化合物の調製方法を提供することである。本発明のよりさらなる目的は、疾患、好ましくはJNKの機能により介在される疾患の治療用医薬製剤の新たな分野を提供することである。
【0013】
最終的な本発明の目的は、自己免疫、及び/又は神経系の障害による疾患の治療、及び/又は予防のための方法を提供することである。
【発明の概要】
【0014】
本発明の詳細な説明
前記の目的は、独立請求項により満たされる。好ましい態様は、本明細書に記載の従属項の中で説明される。
【0015】
以下の項は、本発明による化合物を作り上げるさまざまな化学的成分及び用語の定義を提供し、そしてその定義は別の特に述べられる定義がない限り、明細書、及び請求項を通して一貫して利用し、より広範な定義を提供することが意図される。
【0016】
「C1 −C6 −アルキル」は、1〜6の炭素原子を有する一価のアルキルに関する。この用語は、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ヘキシル等の基により例示される。
【0017】
「アリール」は、単環(例えばフェニル)又は複縮合環(例えばナフチル)を有する6〜14の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等を含む。
【0018】
「C1 −C6 −アルキル・アリール」は、ベンジル、フェネチル等を含む、アリール置換基を有するC1 −C6 −アルキル基を指す。
【0019】
「ヘテロアリール」は、単環複素環式芳香族基又は二環若しくは三環融合複素環式芳香族基を指す。複素環式芳香族基の詳細な例は、場合により置換型ピリジル、ピロールイル、フリール、チエニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、イソオキサゾールイル、チアゾールイル、イソチアゾールイル、ピラゾールイル、1,2,3−トリアゾールイル、1,2,4−トリアゾールイル、1,2,3−オキサジアゾールイル、1,2,4−オキサジアゾールイル、1,2,5−オキサジアゾールイル、1,3,4−オキサジアゾールイル、1,3,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、ベンゾフリール、[2,3−ジヒドロ]ベンゾフリール、イソベンゾフリール、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾールイル、イソベンゾチエニル、インドールイル、イソインドールイル、3H−インドールイル、ベンズイミダゾールイル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、ベンゾチアゾールイル、ベンゾキサゾールイル、キノリジニル、キナゾリニル、フサラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4−b]ピリジル、ピリド[3,2−b]ピリジル、ピリド[4,3−b]ピリジル、キノールイル、イソキノールイル、テトラゾールイル、5,6,7,8−テトラヒドロキノールイル、5,6,7,8−テトラ−ヒドロイソキノールイル、プリニル、プテリジニル、カルバゾールイル、キサントエニル又はベンゾキノールイルを含む。
【0020】
「C1 −C6 −アルキル・ヘテロアリール」は、2−フリールメチル、2−チエニルメチル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル等を含む、ヘテロアリール置換基を有するC1 −C6 −アルキル基を指す。
【0021】
「アルケニル」は、アルケニル基、好ましくは2〜6の炭素原子、及び少なくとも1又は2箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基は、エテニル(−CH=CH2 )、n−2−プロペニル(アリル、−CH2 CH=CH2 )等を含む。
【0022】
「アルキニル」は、アルキニル基、好ましくは2〜6の炭素原子、及び少なくとも1−2箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指し、好ましいアルキニル基は、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2 C≡CH)等を含む。
【0023】
「アシル」は、そのRが「C1 −C6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1 −C6 −アルキル・アリール」又は「C1 −C6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−C(O)R基を指す。
【0024】
「アルコキシ」は、そのRが「C1 −C6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1 −C6 −アルキル・アリール」又は「C1 −C6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−O−R基を指す。好ましいアルコキシ基は、例としてメトキシ、エトキシ、フェノキシ等を含む。
【0025】
「アルコキシカルボニル」は、そのRが「C1 −C6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1 −C6 −アルキル・アリール」又は「C1 −C6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−C(O)OR基を指す。
【0026】
「アミノカルボニル」は、そのそれぞれのR,R’が水素、「C1 −C6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1 −C6 −アルキル・アリール」又は「C1 −C6 −アルキル・ヘテロアリール」を独立して含む−C(O)NRR’基を指す。
【0027】
「アシルアミノ」は、そのそれぞれのR,R’が水素、「C1 −C6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1 −C6 −アルキル・アリール」又は「C1 −C6 −アルキル・ヘテロアリール」を独立して含む−NR(CO)R’基を指す。
【0028】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【0029】
「スルホニル」は、そのRがH、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1 −C6 −アルキル」、ハロゲンにより置換される「C1 −C6 −アルキル」、例えば−SO2 −CF3 基、「C1 −C6 −アルキル・アリール」又は「C1 −C6 −アルキル・ヘテロアリール」から選ばれる「−SO2 −R」基を指す。
【0030】
「スルホキシ」は、そのRがH、「C1 −C6 −アルキル」、ハロゲンにより置換される「C1 −C6 −アルキル」、例えば−SO−CF3 基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1 −C6 −アルキル・アリール」又は「C1 −C6 −アルキル・ヘテロアリール」から選ばれる「−S(O)−R」基を指す。
【0031】
「チオアルコキシ」は、そのRが「C1 −C6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1 −C6 −アルキル・アリール」又は「C1 −C6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−S−R基を指す。好ましいチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ等を含む。
【0032】
「置換型又は非置換型」:個々の置換基の定義により別に強制されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」などの基のように先に説明した基は、「C1 −C6 −アルキル」、「C1 −C6 −アルキル・アリール」、「C1 −C6 −アルキル・ヘテロアリール」、「C2 −C6 −アルケニル」、「C2 −C6 −アルキニル」、第1級、第2級又は第3級アミノ基又は第4級アンモニア基、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選ばれる1〜5の置換基により場合により置換されうる。あるいは前記置換は、特にビシナルな機能的置換基が隣接する置換基の閉環を経験しそうして形成、例えばラクタム、ラクトン、環式無水物であるかまた、例えば保護基を得るための努力において閉環により形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールを形成するような状況をも含むことができる。
【0033】
「医薬として許容しうる塩」又は「複合体」は、所望の生理活性を保持する式(I)の以下に定義される化合物の塩又は複合体を指す。前述の塩の例は、酸の付加に制限されることなく、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等)により形成される塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸(pamoic acid)、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン・スルホン酸、ナフタレン・ジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸により形成される塩を含む。前述の化合物は、当業者によって知られる、式−NR,R’,R”+- の第4級アンモニウム塩を特に含むところの医薬として許容しうる第4級塩として投与されることもできる。前記式−NR,R’,R”+- のR,R’,R”は、独立して水素、アルキル又はベンジルであり、そしてZは、塩素、臭素、ヨウ素、−O−アルキル、トルエンスルホネート、メチル・スルホネート、スルホネート、ホスフェート又はカルボキシレート(例えばベンゾエート、サクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナネート、マンデロエート、及びジフェニルアセテート)を含む対イオンである。
【0034】
「医薬として活性な誘導体」は、患者への投与目的の、本明細書中に開示される活性を直接又は間接的に提供しうるあらゆる化合物を指す。
【0035】
「エナンチオマー過剰」(ee)は、本質的なエナンチオマーの合成又はそれにより少なくとも約52%eeの水準で1のエナンチオマーの残留をもたらすところの対称選択ステップを含む合成により得られるところの産物を指す。エナンチオマー合成の不足において、一方でJunK2及び/又は3阻害剤として本発明の説明する活性をも有するところのラセミ体産物が一般に得られる。
【0036】
非常に驚いたことに、以下の式(I)によるスルホンアミド誘導体が、JNK’s、特にJNK2及び/又は3の活性を効果的に調節、特に下方制御する阻害による好適な医薬活性物質であることがここで発見された。
【0037】
好適な医薬品である本発明による以下の式(I):
【0038】
【化1】

【0039】
の化合物は、式中のAr1 及びAr2 は、互いに独立して、置換又は非置換型アリール又はヘテロアリール基であり;
Xは、O又はS、好ましくはOであり;
1 は、水素若しくはC1 −C6 −アルキル基、好ましくは水素であるか、又はR1 は、Ar1 と一緒に置換若しくは非置換型5−6−員飽和若しくは不飽和環を形成し;
nは、0−5の整数、好ましくは1−3、そして最も好ましくは1である。
【0040】
式(I)中のYは、少なくとも1の窒素原子を含む非置換又は置換型4−12−員飽和環式又は二環式アルキルであり、それにより上記環中の窒素原子が式(I)のスルホニル基と結合を形成することによりスルホンアミドを提供する。
【0041】
本発明の好ましい態様において、Yは、以下の式:
【0042】
【化2】

【0043】
に記載のピペリジン又はピペラジン基である。
【0044】
前述のピペリジン又はピペラジン基において、L1 及びL2 が場合により1−3ヘテロ原子を含み、そして場合によりアリール又はヘテロアリールと融合されるH、置換又は非置換型C1 −C6 −アルキル、置換又は非置換型C2 −C6 −アルケニル、置換又は非置換型C2 −C6 −アルキニル、置換又は非置換型環式C4 −C8 −アルキルを含む又はから成る群から互いに独立して選ばれ;あるいはL1 及びL2 が、置換又は非置換型アリール、置換又は非置換型ヘテロアリール、アリール−C1 −C6 −アルキル、ヘテロアリール−C1 −C6 −アルキル、−C(O)−OR3 ,−C(O)−R3 ,−C(O)−NR3'R3 ,−NR3'R3 ,−NR3'C(O)R3 ,−NR3'C(O)NR3'R3 ,−(SO)R3 ,−(SO2 )R3 ,−NSO23 ,−SO2 NR3'R3 を含む又はから成る群から独立して選ばれる。
【0045】
それについて、R3 及びR3'がH、置換若しくは非置換型C1 −C6 −アルキル、置換若しくは非置換型C2 −C6 −アルケニル、置換若しくは非置換型アリール、置換若しくは非置換型ヘテロアリール、置換若しくは非置換型アリール−C1 −C6 −アルキル、置換又は非置換型ヘテロアリール−C1 −C6 −アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれる置換基である。
【0046】
6 が、水素、置換若しくは非置換型C1 −C6 −アルキル、置換若しくは非置換型C1 −C6 −アルコキシ、OH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ(=O)、スルホキシ、アシルオキシ、チオアルコキシを含む又はから成る群から選ばれ、そしてn’が、0〜4の整数、好ましくは0である。
【0047】
本発明のさらに好ましい態様により、Yは以下の式:
【0048】
【化3】

【0049】
に記載のピロリジン、アゼパン又は1,4−ジアゼパン基である。
【0050】
前述の基において、L1 が、場合により1−3ヘテロ原子を含み、そして場合によりアリール又はヘテロアリールと融合される、H、置換若しくは非置換型C1 −C6 アルキル、置換若しくは非置換型C2 −C6 −アルケニル、置換若しくは非置換型C2 −C6 −アルキニル、置換若しくは非置換型環式C4 −C8 −アルキルを含む又はから成る群から選ばれ;あるいはL1 及びL2 が、置換若しくは非置換型アリール、置換若しくは非置換型ヘテロアリール、アリール−C1 −C6 −アルキル、ヘテロアリール−C1 −C6 −アルキル、−C(O)−OR3 ,−C(O)−R3 ,−C(O)−NR3'R3 ,−NR3'R3 ,−NR3'C(O)R3 ,−NR3'C(O)NR3'R3 ,−(SO)R3 ,−(SO2 )R3 ,−NSO23 ,−SO2 NR3'R3 ;を含む又はからなる群から独立して選ばれる。
【0051】
それについて、R3 及びR3'がH、置換若しくは非置換型C1 −C6 −アルキル、置換若しくは非置換型C2 −C6 −アルケニル、置換若しくは非置換型アルール、置換若しくは非置換型ヘテロアリール、置換若しくは非置換型アリール−C1 −C6 −アルキル、置換又は非置換型ヘテロアリール−C1 −C6 −アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれる置換基である。
【0052】
6 が、水素、置換若しくは非置換型C1 −C6 −アルキル、置換若しくは非置換型C1 −C6 −アルコキシ、OH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ(=O)、スルホキシ、アシルオキシ、チオアルコキシを含む又はから成る群から選ばれ、そしてn’が、0〜4の整数、好ましくは0である。
【0053】
最も好ましいアゼパン又は1,4−ジアゼパン基は、そのL1 が−NR3'R3 であり、ここでR3 が水素、そしてR3'が場合によりシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基により置換されるところのC1 −C12、好ましくはC4 −C6 −アルキルを有する。
【0054】
全ての前述のアリール又はヘテロアリール基は、少なくとも1のトリハロメチルのような置換又は非置換型C1 −C6 −アルキル、置換又は非置換型C1 −C6 −アルコキシ、アシルオキシ、置換又は非置換型C2 −C6 −アルケニル、置換又は非置換型C2 −C6 −アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1 −C6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、スルホキシ、C1 −C6 −チオアルコキシから選ばれる基により場合により置換されうる。
【0055】
またL1 及びL2 は、一緒にトリアゾリン、テトラゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキサゾール又はイソオキサゾールのような4−8−員飽和環式アルキル又はヘテロアルキルを形成しうる。好ましい態様において、L1 及びL2 は一緒に2−3の窒素原子を含む5−6−員飽和環式アルキルを形成する。
【0056】
本発明は、式(I)による化合物及び幾何学異性体の光学活性型であるエナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらのラセミ体をも含み、そして医薬として許容しうる塩、及び式(I)のスルホンアミド誘導体の医薬として活性な誘導体をも含みうる。
【0057】
式(I)中の好ましいAr1 及びAr2 は、場合によりトリハロメチルのような置換又は非置換型C1 −C6 −アルキル、置換又は非置換型C1 −C6 −アルコキシ、置換又は非置換型C2 −C6 −アルケニル、置換又は非置換型C2 −C6 −アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1 −C6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、スルホキシ、アシルオキシ、C1 −C6 −チオアルコキシにより置換されるフェニル、チエニル、フラニル、ピリジルを含む又はから成る群から独立して選ばれるものである。最も好ましいAr1 は、飽和フェニル、例えば4−クロロフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシ・フェニル、ピリジル、3,4−ジヒドロキシフェニル、チオキソ−ジヒドロピリジン又はその互変異性体ピラゾールであり、一方最も好ましいAr2 は、不飽和又は飽和チエニル又はフラニル基である。
【0058】
Ar1 が4−クロロフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシ・フェニル、ピリジル、3,4−ジヒドロキシフェニル、チオキソ−ジヒドロピリジン又はその互変異異性体、ピラゾール基である場合、好ましくはXがO,R1 が水素、nが1、そしてAr2 がチエニル又はフラニルである。
【0059】
本発明の特に好ましい態様は、スルホンアミドに関し、ここでYは以下:
【0060】
【化4】

【0061】
{式中、R6 ,n,L1 、及びL2 は先に定義されたとおりである。}の置換又は非置換型ピペリジン残基である。
【0062】
式(I)によるスルホンアミド誘導体のより好ましい態様において、Ar1 は4−クロロフェニルであり、XはOであり、R1 は水素であり、nは1であり、Ar2 はチエニルであり、Yは以下の式:
【0063】
【化5】

【0064】
{式中、L2 はH、そしてL1 は3のヘテロ原子を含む5−員環式基、好ましくは、置換又は非置換型アリール基により融合されることが望ましいトリアゾール環、例えばベンゾトリアゾールであるか又はL2 は−C(O)−R3 若しくは−NHR3 である。}である。
【0065】
それについて、R3 は、置換又は非置換型アリール、置換又は非置換型ヘテロアリール、置換又は非置換型アリール−C1 −C6 −アルキル、置換又は非置換型ヘテロアリール−C1 −C6 −アルキルを含む又はから成る群から選ばれる置換基である。
【0066】
前述のアリール又はヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニルにより置換されることができる、例えばトリフルオロメチルスルホニル基である。
【0067】
式(I)の具体的な例は、以下のものを含む:
4−クロロ−N−[5−(ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イル−メチル]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{5−[4−(3−チオフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−スルホニル]−チオフェン−2−イルメチル}−ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{2−ニトロフェニル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{4−ニトロフェニル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−モルフォリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−チエン−2−イルエチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−フェニルエチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{4−クロロ−2−ニトロフェニル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−({5−[(4−ベンゾイルピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−ベンジルピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デシ−8−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[2−(メチルアニリノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−シアノピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{5−ニトロピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
5−{4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−7−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸メチル、
2−{4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−5−シアノ−6−メチルニコチン酸エチル、
4−クロロ−N−{[5−({4−[5−シアノ−4,6−ビス(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
2−{4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミド−6−カルボン酸、
7−{4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−1−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸、
7−{4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−1−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシイン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−tert−ブチルベンジル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル}スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチル、
4−クロロ−N−({5−[(4−フェニルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(1−ナフチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[(1R,4R)−5−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(ベンジルオキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(5−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズアミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)アセトアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
N−{[5−({4−[(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[(フェニルアセチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−フェノキシピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[ベンジル(メチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(5−チエノ−2−イル−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,3,4,5,6−ペンタメチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(フェニルアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−ペプチルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−オクチルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
2−(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド、
2−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシル、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(5−クロロ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
1−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸メチル、
1−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボン酸メチル、
2−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸メチル、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(6−クロロ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(7−アザ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
1−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシル、
1−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボキシル、
N−[(5−{[4−(2−アミノ−9H−プリン−9−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(9H−プリン−9−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{6−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{5−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−プロピルアニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(ジメチルアミノ)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−({1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]−メチル}チエン−2−イル]スルホニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−安息香酸メチル、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−({1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[2−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{2−ニトロ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(1,3−ジチオラン−2−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[アミノ(イミノ)メチル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2−アミノアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−トルイジノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(1,3−オキサゾール−5−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−tert−ブチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[(2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチエン−5−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−({3−ニトロピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
N−[(5−{[4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−ベンジルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(モルフォリン−4−イルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−シクロヘキシル−4−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(ブチルアミノ)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−エチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(キノリン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(キノリン−8−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エノイル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{4−ニトロベンゾイル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−({5−[(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(ジメチルアミノ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−ナフトイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(1−ナフトイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{2−ニトロベンゾイル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(ピリジノ−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,1,3−ベンゾキサジアゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,6−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−ヘプタノイルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(キノリン−8−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(ジメチルアミノ)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルファニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
3−{[1−({5−[({3−ニトロベンゾイル}アミノ)メチル]−チエン−2−イル}スルホニル)−ピペリジン−4−イル]アミノ}安息香酸メチル、
N−{[5−({4−[3−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル}チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{3−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[2−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(ジメチルアミノ)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルファニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−ニトロベンズアミド、
3−{[1−({5−[({4−ニトロベンゾイル}アミノ)メチル]−チエン−2−イル}スルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}安息香酸メチル、
3−{[1−({5−[({4−ニトロベンゾイル}アミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[2−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−ニトロベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(1,3−ジチオラン−2−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[アミノ(イミノ)メチル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[アミノ(イミノ)メチル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−({3−ニトロピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[(2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチエン−5−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(4−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−tert−ブチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(1,3−オキサゾール−5−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−ベンジルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(モルフォリン−4−イルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−({3−ニトロピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(4−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−tert−ブチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(1,3−オキサゾール−5−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−ベンジルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(モルフォリン−4−イルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2−アミノアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{2−ニトロ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
5−{[(3−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル}−2−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チオフェン−3−カルボン酸エチル、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−シクロヘキシル−4−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(ブチルアミノ)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−エチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフサレン−1−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
2−ヒドロキシ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(1,3−ジチオラン−2−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(ジメチルアミノ)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(3−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルファニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
3−({1−[(5−{[(3−メトキシベンゾイル)アミノ]−メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−安息香酸メチル、
N−{[5−({4−[3−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(2−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[2−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(1,3−ジチオラン−2−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−({5−[(4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[アミノ(イミノ)メチル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−({3−ニトロピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−{[5−({4−[(2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチエン−5−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(2−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(4−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−tert−ブチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−({5−[(4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[3−(1,3−オキサゾール−5−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−[(5−{[4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(3−プロピルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[3−(モルフォリン−4−イルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−ベンジルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−メトキシ−N−({5−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−シクロヘキシル−4−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(ブチルアミノ)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−エチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3,4−ジヒドロキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキシアミド、
N−[(5−{[4−(ヘキシルオキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−({5−[(4−ヘプタノイルピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(ジメチルアミノ)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}−4−クロロベンズアミド、
3−({1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}−2−フリール)スルホニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)安息香酸メチル、
3−({1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}−2−フリール)スルホニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[2−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(1,3−ジチオラン−2−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[アミノ(イミノ)メチル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)ベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]2−フリール}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(3−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピロリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、及び
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}アゼパン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド。
【0068】
それらについて、最も好ましい化合物は、以下の:
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(フェニルアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−プロピルアニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(1−ナフトイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−{[1−({5−[({4−ニトロベンゾイル}アミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}安息香酸メチル、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−2−ヒドロキシベンズアミド、及び
N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド。
から成る群から選ばれる化合物である。
【0069】
本発明のさらなる側面は、JNKの機能又はシグナル伝達経路に関連した障害、特に神経障害、及び/又は免疫系の障害に対する調節のため−特に下方制御のため、例えば阻害に至るまで−の医薬組成物の調製向けの式(I)によるスルホンアミド誘導体の使用、同様に上記医薬組成物自体にある。好ましいJNK経路は、JNK1、及び/又は2、並びに/もしくはJNK3である。
【0070】
先に指摘のとおり、式(I)の化合物は、医薬品として使用されることに好適である。先の一般式(I)に属するあるいくつかの化合物は、本出願の提出に先立って開示され、それにより9のそれらについて、いかなる医用又は生理活性も今までのところ記載されなかった。したがって、先に説明した一般式(I)に含まれる新規化合物及びいくつかの既知化合物の両者が、哺乳動物、特にヒトの自己免疫系及び神経系の障害の治療への使用に本当に好適であることを本明細書において報告する。より特に、単独又は医薬組成物の形態での式(I)による化合物は、JNK経路の調節、より特にJNK、特にJNK2及び3の異常な発現又は活性に関連した障害の治療又は予防に有用である。前述の調節は一般に好ましくは、JNK経路、特にJNK2及び/又は3の阻害を含む。このようなJNKの異常な発現又は活性は、多くの刺激(例えばストレス、敗血性ショック、酸化ストレス、サイトカイン)により誘発され、そして以下に列挙する障害及び疾患状態にしばしば含まれる制しきれないアポトーシス又は自己免疫疾患を導きえた。したがって、式(I)による化合物は、JNK機能又はシグナル伝達経路の調節による障害の治療のために使用されることができた。前述のJNK機能又はシグナル伝達経路の調節は、その活性化を含みうるが、それだけでなく好ましくはJNK経路、特にJNK1及び/又は2並びに/あるいはJNK3の阻害に至る下方制御をも含む。式(I)による化合物は、単独又はさらなる医薬品、例えばさらなるJNKモジュレーターとの取り合わせて利用されうる。
【0071】
特に、式(I)による化合物は免疫及び/又は神経関連疾患又はJNK2又はJNK3の阻害が重要な役割を演じるところの病理学的な症状、例えばてんかん;アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病を含む神経変性による疾患;網膜疾患;脊髄損傷;頭部外傷、多発性硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、慢性関節リューマチを含む自己免疫疾患;喘息;敗血性ショック;移植臓器拒絶反応;乳癌、結腸癌、膵臓癌を含む癌、及び脳卒中、脳虚血、動脈硬化、心筋梗塞症、心筋再灌流障害を含む心血管疾患、の治療又は予防に有用である。
【0072】
非常に驚いたことに、本発明で発見された式(I)による化合物がJNK2及び3の阻害剤として非常に高い活性を示すことが分かった。好ましい態様により、本発明による化合物は、2のさらなるアポトーシス調節酵素、すなわちJNK2及び3と同じファミリーに付随的に属するp38及び/又はERK2の観点において本質的に不活性である。したがって、本発明による化合物は、JNK経路を選択的に調節する、そして特にJNK経路に関連した障害を治療する可能性を提供し、一方でそれらが確かに選択的阻害剤として見られうるようにp38及びERK2のような他の標的に関して本質的に効果をもたない。これは重要な意味をもち、これら関連酵素は、一般的に異なる障害に含まれるので、別の障害の治療のために、対応する選択的医薬品を利用することが望まれる。実際、本明細書での公表より先には、意外なことに今回発見した式(I)による医薬として活性なスルホンアミド誘導体は、JNKキナーゼ経路の阻害剤としての小分子化学化合物の使用の点では知られていなかった。
【0073】
本発明のよりさらなる側面は、事実上新規の式(I)のスルホンアミド誘導体、すなわち従来技術により開示されていなかった式(I)によるそれらのスルホンアミド誘導体にある。それについて、合計9の化合物が、会社のカタログの中で、しかしいかなる医用適応もなく触れられている範囲内で、CEREP社(www.cere.fr)により開示された。一般的に、CEREP社の式(I)による化合物は、そのAr1 が4−クロロフェニル、及びXがO、及びR1 がH、Ar2 がチエニル基であり、一方でYが以下の方法により置換されるピペラジノ−、3−メチル・ピペラジノ−、ピペラジノ−3,5−ジオン−、又はピペリジオン基であり:
・Yがピペラジノ基であるとき、L1 はジフェニルメチル、ベンゾ[1,3]ジオキソ
ール−5−イル−メチル、4−メトキシ・フェニル、2−ヒドロキシエチル、メチル基
、4−クロロフェニル・メチルであり、
・Yが3−メチル・ピペラジノのとき、L1 は、4−クロロフェニル・メチルであり、
・Yがピペラジノ−3,5−ジオン基のとき、L1 は2−フェニル・エチルであり、そ
して
・Yがピペリジノ基のとき、L1 はH、及びL2 は2−ヒドロキシ・エチルである。
【0074】
医療適用とともに従来技術により開示された式(I)による化合物は、以下のそれらであり、ここで:
・Yが1のR6 =ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2b]ピリジン、又はベンゾ[
5,6]シクロヘプト(3,4)エン[1,2b]ピリジンにより前記スルホンアミド
窒素のβ−位で置換されるピペリジノ−又はピロリジノ基であり、それによりAr1
フェニル、Ar2 がチエニル、Xが酸素、R1 が水素;L1 及びL2 がH、そしてnが
1となる、増殖性疾患の治療のためのもの(WO96/30017)。
【0075】
・Xが酸素、R1 が水素、そしてnが1であり、一方でYがピペラジノ基であり、それ
によりL1 が−C(=NH)−NH2 (ベンズアミジン)基又はそれらの保護型により
回避できない置換がなされるフェニルを含む置換基であり、XA因子阻害剤として使用
されるもの(WO99/16751)。
【0076】
・2のさらなる化合物は、WO97/45403(すなわち2−{[2−(ベンゾイル
アミノメチル)−チオフェン]−5−スルホニル}−1,2,3,5,6,7−ヘキサ
ヒドロ−N,N−ジプロピルシアノペント[f]イソインドール−6−アミン、選択的
ドーパミンD3リガンドとして)並びにWO97/30992(すなわちN−[[5−
[[7−シアノ−1,2,3,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イ
ル−メチル)−3−(フェニルメチル)−4H−1,4−ベンゾジアゼピン−4−イル
]スルホニル]−2−チエニル]メチル]ベンズアミド及びその塩酸塩、ファルネシル
・タンパク質トランスフェラーゼの阻害のために使用)中にむしろ付随的に開示される

【0077】
・最後に、そのXが酸素、Yが1又は2の窒素原子を含む4−8員飽和環式アルキルで
あり、上記Yがアミド基(C=O)N(R,R’)によりスルホニルアミド窒素のα−
位で回避できない置換がなされる式(I)の化合物がWO98/53814中に開示さ
れており、この化合物は、細胞接着の阻害に有用であると言及されている。
【0078】
したがって、完全に新規スルホンアミド誘導体は、以下に説明する一般式(I):
【0079】
【化6】

【0080】
のそれであり、それにより先に識別した既知化合物は除外される。
【0081】
よりさらなる本発明の目的は、先に説明されたところの式(I)による新規スルホンアミド誘導体の調製方法である。本願発明のスルホンアミド誘導体は、以下の慣例の方法及び手順を用いて容易に入手可能な開始物質から調製されうる。
典型的又は好ましい実験条件(すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等)が与えられるとき、特に提示されない限り他の実験条件が、使用されることもできることは理解されるであろう。至適反応条件は、使用される個々の反応物又は溶媒により変化しうるが、しかしその条件は、当業者により慣例の最適化手順によって決定さるうる。合成の好ましい方法において、本発明のスルホンアミド誘導体は、式(II):
【0082】
【化7】

【0083】
{式中、Ar2 及びR1 は先に定義されたとおりである。}
のアミンを、式(III):
【0084】
【化8】

【0085】
{式中、Ar1 は先に定義されたとおりである。}
のアシル・クロライドと第1のカップリングをし、式(IV):
【0086】
【化9】

【0087】
のアミドが提供されることにより調製されうる。
【0088】
式(II)のアミンは、既知化合物又は慣例の手順により既知化合物から調製できる化合物のいずれかである。開始物質として好ましいアミンは、チエン−2−イル−メチルアミン、フラン−2−イル−メチルアミン、ピリジル−2−イルメチルアミン等を含む。式(III)のアシル・クロライドも市販又は前記化合物である。好ましいアシル・クロライドは、4−クロロベンゾイル・クロライド、4−フルオロベンゾイル・クロライド、4−トリフルオロメチルベンゾイル・クロライド等を含む。知らない場合、慣例条件下で対応のカルボン酸と無機酸ハロゲン化物、例えばチオニル・クロライド、ホスホラス・トリクロライド又はオキザリル・クロライドを反応させることにより調製されうる。
【0089】
一般的に、この反応は、約1〜5モル当量の無機酸ハロゲン化物又はオキザリル・クロライドを用いて、ピュア・フォーム中又は不活性溶媒、例えば四塩化炭素中のいずれかで、約0℃〜約80℃の範囲をとる温度で、約1〜約48時間行われる。触媒、N,N−ジメチルホルムアミドをこの反応に使用することもできる。
【0090】
アシル・ハロゲン化物がカップリング反応に利用される場合、それは、反応中に産生された酸を捕捉する好適な塩基の存在下、アミンIIと典型的に反応する。好適な塩基は例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルフォリン等を含む。あるいは過剰のアミンIIが反応中に産生された酸を捕捉するために使用されうる。あるいは、式(III)のカルボン酸がカップリング反応に利用されうる。式(III)のカルボン酸は、一般に市販品であるか又は慣例の手順により調製されうる。式(III)のカルボン酸(すなわちアシル・クロライド)のカップリング反応は、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド、及び他の促進剤、例えばN,N−カルボニル−ジイミダゾール又はPyBOPを含む好適なカップリング剤のいずれかを用いて実施される。この反応は、カルボン酸とアミンのカップリングを促進することが知られているところの周知の添加剤、例えばN−ヒドロキシサクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の使用をともない又はそれなしに実施されうる。酸ハロゲン化物III 又はそのカルボン酸のいずれかを用いたカップリング反応は、好ましくは約0℃〜約6℃の範囲をとる温度で約1〜約24時間実施される。典型的には、前記反応は、前記カルボン酸又はその酸ハロゲン化物に基づくアミンの約1〜約5モル当量を用いる、不活性な非プロトン性極性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の中で実施される。前記反応が完了すると、前記カルボキサミドIVが、沈殿反応、クロマトグラフィー、ろ過、蒸留等を含む慣例の方法により回収される。式(I)のスルホニル・ピペリジン又はピペラジンの調製に必須の式(V):
【0091】
【化10】

【0092】
のスルホニル・クロライドは、慣例のスルホン化方法を用いて調製される。この反応における使用に好ましいスルホン化剤はクロロスルホン酸である。典型的には、このスルホン化反応は、式(IV)のカルボキサミドを約5〜約10モル当量のスルホン化剤により不活性溶媒、例えばジクロロメタン中にて約−70℃〜約50℃の温度で処理することにより実施される。好ましくは、クロロスルホン酸の添加が、−70℃で行われ、そして中間体スルホン酸の形成をもたらす。20℃への温度の上昇は、式(V)のスルホニル・クロライドの形成を許す。特に式(V)のスルホニル・クロライドの前合成を導く先に示した方法が適用できない場合、さらに好ましい調製方法により本願発明のスルホニル・ピペリジン及びピペラジンが、以下の:
・式(II)の化合物のアミン官能基の保護;
・芳香族基のクロロスルホニル化;
・スルホンアミド官能基の形成;
・保護基の脱保護;
・上記で産生した遊離アミンのアシル化;
のステップにより調製される。
【0093】
式(II)のアミンは、アミン基の好適な保護基により保護されて式(VI):
【0094】
【化11】

【0095】
の中間体を提供し、ここでPは保護基を意味する。アミン官能基の多数の保護基P、同様にそれらの導入及び除去は、T.W. Greene and G.M. Wnts, Protecting group in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1998、及びそこに引用された文献に詳細に記載されている。好ましくは、酸及び塩基に安定であり、そして遷移金属複合体、例えばパラジウム複合体、例えばアリルカルバメート基(Alloc)又はN,N’−ビスアリル基の使用によりさらに除去されうるところの保護基である。他の好ましい保護基は、実験条件の全ての範囲で安定なマレイミド基である。前述の基の導入は、対応の無水ビスアリルカルボネート又はアリル臭素又は無水マレイン酸を、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルフォリン等の存在下、非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の中において約0℃〜約80℃の温度で反応させることにより実施されうる。式(VI)の化合物は、次に式(VII):
【0096】
【化12】

【0097】
のスルホニル・クロライドの獲得を許す慣例のとても緩やかなスルホン化手順を用いてスルホン化される。典型的には、保護アミンVIは、塩基、例えばn−ブチルリチウム又はtert−ブチルリチウムにより不活性雰囲気下、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンのいずれかの中において15分間〜4時間の時間の間、−70℃〜0℃の温度で処理される。そうして形成されたアニオンは次にSO2 Cl2 又は最も好ましくは前記反応混合物中にその気体をバブリングすることによりSO2 によって5分間〜1時間の間、−70℃〜20℃の温度で処理される。得られたスルホネートは、次に0℃〜70℃の温度でN−クロロサクシンイミドと接触することにより式(VII)のスルホニル・クロライドに「その場で(in situ)」で変換される。
【0098】
式(I)のスルホンアミド誘導体は、次に対応の環式アミン、例えば一般式(VII)若しくは(IX):
【0099】
【化13】

【0100】
のピペラジン若しくはピペリジン誘導体又は次の式:
【0101】
【化14】

【0102】
{式中、R6 ,n,L1 、及びL2 は先の定義のとおりである。}
のピロリジン、アゼパン若しくは1,4−ジアゼパンと反応させることにより対応の前述スルホニル・クロライドV又はVII から調製される。
【0103】
先に説明した環式アミン、特に式(VIII)又は(IX)は、市販の化合物か又は既知の手順により調製されうる化合物のいずれかである。
【0104】
典型的には、式(VIII)のピペラジンは、当業者に知られる変換法を使用することで調製されうる。L1 及び/又はL2 =アリールについて、好適な調製法は、Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8487-8488 及びその中に引用されている文献に記載されている。L1 及び/又はL2 =アリールC1 −C6 アルキルについて、より好ましい方法は、式(X):
【0105】
【化15】

【0106】
の化合物と対応のピペラジン又はモノ−N−保護ピペラジンの反応であり、ここでXはCl,Br,OTs,OMsである。前記反応は、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウム、カーボネート等の存在下、溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル中において約0℃〜約100℃の温度で一般的に実施される。
【0107】
1 及び/又はL2 =−C(S)−のとき、より好ましい方法は、Bull. Soc. Chim. Belgium, 1978, 87,229に記載のとおりアミド基をチオアミド基に変換することを許すところLawesson’s試薬を用いるXI型:
【0108】
【化16】

【0109】
の化合物の変換である。式(I)のスルホンアミドは、その反応間に発生した酸を捕捉する好適な塩基の存在下、スルホニル・クロライドVを式(VIII)のアミンと接触させることにより容易に調製されうる。好適な塩基は、例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルフォリン等を含む。好ましくは、前記反応は、溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル中、約0℃〜約100℃の温度で実施される。
【0110】
あるいは、式(I)のスルホンアミド誘導体は、一般式(IX)のピペリジンとの反応により対応のスルホニル・クロライドV又はVII から容易に調製される。式(IX)のピペリジンは、市販の化合物か又は既知の手順により調製されうる化合物のいずれかである。典型的には、XI型のピペリジンは、当業者に知られる、及び例としてJ. Pharm. Sci. 1972, 61, 1316; J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73; Tetrahedron Lett., 1996, 1297, 37, US 5106983, WO/9113872及びWO/9606609中に記載の慣例の方法を用いて調製されうる。
【0111】
式(IX)のピペリジンを得る好ましい方法は、下記のとおりである:L1 =H及びL2 =(CH2n −アリール、ここでn=0,1,2のとき;有機金属種、例えばAr3 (CH2n Li又はAr3 (CH2n MgBrのモノ−保護4−ピペリジンへの添加、そしてその後にIX型の化合物の形成を許すところのそうして形成された二重結合の還元が引き続く。L2 =−NR−(CH2n −アリール、ここでn=0,1,2のとき、好ましい方法は、アリール−(CH2n −NR−H型のアミンによる4−ピペリジンの還元的アミノ化である。
【0112】
n=0の場合におけるより好ましい方法は、Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374 に記載のとおりXII 型:
【0113】
【化17】

【0114】
の活性化アニリンとモノ−N−保護4−ピペリドールの間の「ミツノブ型(Mitsunobu type)」カップリングである。
【0115】
スルファミノ基の脱保護は、次に炭酸カリウムの存在下、チオフェノールを用いて行われる。
【0116】
2 =−NR3'C(O)R3 ,−NR3'C(O)NR3'R3 ,−NR3'SO2 −R3 のとき、式(IX)の化合物の好ましい合成方法は、当業者に周知の古典的条件下、市販のN−BOC−4−アミノピペリジンのアシル・クロライド、イソシアネート、及びスルホニル・クロライドのそれぞれとの反応である。
【0117】
2 =−CO−アリールのとき、式(IX)の化合物は、適切に選ばれた芳香族又はヘテロ芳香族環をXII 型:
【0118】
【化18】

【0119】
の中間体とルイス酸、例えばアルミニウム・トリクロライド又はチタニウム・テトラクロライドの存在下、極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中において接触させることにより容易に調製される。中間体XIIIは、ピペリジン−4−イル・カルボン酸の第1アセチル化、そしてチオニル・クロライドを用いた処理によるアシル・クロライドの形成により容易に得られうる。
【0120】
式(I)のスルホンアミドは、その反応の間に発生した酸を捕捉する好適な塩基の存在下、スルホニル・クロライドVを式(IX)のアミンと接触させることで容易に調製される。好適な塩基は、例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルフォリン等を含む。好ましくは、前記反応は、溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル中において約0℃〜約100℃の温度で実施される。
【0121】
式(XIV)のスルホンアミドは、その反応の間に発生した酸を捕捉する好適な塩の存在下、スルホニル・クロライドVII を式(VIII)又は(IX)のアミンと接触させることで容易に調製されうる。好適な塩基は、例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルフォリン等を含む。好ましくは、前記反応は、溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル中において約0℃〜約100℃の温度で実施される。VII 型のスルホニル・クロライドの使用は、一般式(XIV):
【0122】
【化19】

【0123】
{式中、R1 ,Ar2 ,Y及びnは先に定義のとおりである。}
のアミンを与えるために当業者に周知の方法を用いて脱保護すべきアミンをもたらす。
【0124】
XIV 型の誘導体は、次に一般式(I)の化合物をもたらす前記好ましい条件においてアミンと酸性塩化物又はカルボン酸との縮合による記載されたアミドの調製方法に従ってアシル化される。Yがピペラジン誘導体を表すところの一般式(I)の化合物の特有の場合において、選びうる調製方法は、本願発明の一部と考えられるべきでもあり、その調製方法は、L1 の性質(前記L1 ,L2 の定義を参照のこと)に依存し選ばれるであろうところの求電子L1 による式(XV):
【0125】
【化20】

【0126】
のピペラジン誘導体の縮合を含む。これらの形の縮合を行うための手順及び方法は、周知であり、そしてN−置換型ピペラジン誘導体のさまざまな合成について詳細に記載されている。
【0127】
先に説明した一般的な合成方法が式(I)の化合物の獲得のために適当でない場合、当業者により知られる調製方法が使用されるものとする。例えば、Ar2 がフェニルの場合、市販の4−シアノフェニル・スルホニル・クロライドから開始し、そして当業者により知られる変換法を利用して式(I)のスルホンアミド誘導体を獲得すべきである。本発明の最終的な側面は、JNK機能又はシグナル伝達経路の調節のための式(I)による化合物の使用、JNK経路の調節向け医薬組成物の調製のための上述の化合物の使用、同様に式(I)による活性な化合物を含む製剤に関する。前述のJNK経路の調節は、さまざまな障害の好適な治療方法であると思われる。医薬品として利用される場合、本発明のスルホンアミド誘導体は、医薬組成物の形で典型的には投与される。したがって式(I)の化合物及び医薬として許容しうる担体、希釈剤又はそれらのための賦形剤を含む医薬組成物も本発明の範囲の中にある。当業者は、医薬組成物の調製に好適なさまざまな担体、希釈剤又は賦形剤化合物全般に通じている。また、本発明は、医薬品として使用するための化合物を提供する。特に、本発明は、哺乳類、特にヒトの免疫系、同様に神経系の障害の治療用のJNK阻害剤、特にJNK2及びJNK3阻害剤として使用するための式(I)の化合物を単独又は他の医薬品との取り合わせ物で提供する。
【0128】
慣例的に利用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤とともに本発明の化合物は、医薬組成物、及びその投与単位の形態をとり、そして上述の形態として固体、例えば錠剤又は充填カプセルで又は液体、例えば溶液、懸濁液、乳液、エリキシル剤若しくはそれによって満たされたカプセルで全て経口使用に、あるいは(皮下使用を含む)無菌の注射可能な溶液の形で非経口使用に利用されうる。前述の医薬組成物及びそれらの投与単位形態は、さらなる活性成分若しくは活性素をともない又はそれなしに慣例の割合で成分を含み、そして上述の投与単位形態は意図される日用量の範囲と同等のいずれかの好適な有効量の活性成分を含む。
【0129】
医薬品として利用される場合、本願発明のスルホンアミド誘導体は、医薬組成物の形態で典型的には投与される。前述の組成物は、医薬技術で周知の手段により調製されることができ、そして少なくとも1の活性化合物を含む。一般的に本願発明の化合物は医薬としての有効量を投与される。実際に投与される化合物の量は、治療される症状、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物、患者それぞれの年齢、体重、及び感応、患者の症状の重さ等を含む関連状況を考慮に入れて、医師により典型的に決定されるであろう。
【0130】
本願発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈中、筋中、鼻腔内を含むさまざまな経路により投与されうる。意図した送達経路により、前記化合物は、注射可能な組成物か又は経口的な組成物のいずれかとして好ましくは処方される。経口投与用組成物は、溶液又は懸濁液原体あるいは粉末の原末の形態をとりうる。しかしながら、より一般的には、前記組成物は、正確な投与を容易にする投与単位形態で提供される。用語「投与単位形態」は、治療を受けるヒト及び他の動物のための単位投与に好適な物理的に分かれている単位であり、かつ、好適な医薬賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算され、前もって定められた活性物質の量を含むそれぞれの単位に関する。典型的な投与単位形態は、液体組成物の前もって計量され、充填されたアンプル又はシリンジあるいは固体組成物の場合、ピル、錠剤、カプセル等を含む。前述の組成物において、スルホンアミド化合物は、通常さまざまな媒質又は担体であって、そして所望の投与形態の形成のために有用な援助をする残部をともなう微量成分(約0.1〜約50重量%又は好ましくは約1〜約40重量%)である。
【0131】
経口投与に適した液体形態は、緩衝剤、懸濁剤(suspending and dispensing agents)、着色剤、香料等をともなう好適な水性又は非水性媒質を含みうる。固体形態は、例えば以下成分のいずれか又は類似の性質の化合物:結合剤、例えば微細結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン;賦形剤、例えばでんぷん又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル(Primogel)又はコーン・スターチ;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム;滑剤(glidant)、例えばコロイド性二酸化ケイ素;甘味料、例えばショ糖又はサッカライド;あるいは香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料を含みうる。
【0132】
注射可能な組成物は、典型的には注射可能な無菌の生理的食塩水若しくはリン酸緩衝塩類溶液又は本技術分野で知られる他の注射可能な担体に典型的には基づく。前記のとおり、前述の組成物中の式(I)のスルホンアミド化合物は、典型的には、注射可能な担体等である残部をともなう、しばしば0.05〜10重量%の範囲をとる微量成分である。
【0133】
前記経口投与向け成分又は注射可能な組成物は、単なる典型である。さらなる物質、同様に加工技術等が、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania の第8巻(本明細書中に援用)の中に説明されている。本願発明の化合物は、徐放性形態で又は徐放性薬物送達システムから投与されることもできる。典型的な徐放性物質についての記載は、Remington's Pharmaceutical Sciences 中に含まれている物質の中に見ることもできる。
【0134】
下記において、本発明は、いくつかの実施例により例示されるが、この実施例は、本発明の範囲を制限しない。
【実施例】
【0135】
実施例
プロトコール#1
実施例1:4−クロロ−N−[5−(ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンズアミド1の調製
4−クロロ−N−チオフェン−2−イルメチル−ベンズアミド1a
50mL無水CH2 Cl2 中、4−クロロベンゾイル・クロライド(0.114mol)の溶液を0℃で30分間で撹拌したCH2 Cl2 (200mL)中、2−アミノメチル−チオフェン(0.137mol)と iPr2 NEt(0.25mol)の溶液に加えた。白色の固体を形成し、そして反応液を1時間で室温まで暖めた。その混合物を200mLのCH2 Cl2 で希釈し、HClaq.(0.1N)により2度洗浄し、そしてMgSO4 により水分を除いた。溶媒を蒸発させることで白色固体として表題のベンズアミド28g(98%)をもたらした:融点 153−54℃, 1H NMR(CDCl3 )δ7.9(d,J=8.67Hz,2H),7.58(d,J=8.67Hz,2H),7.44(dd,J=3.77,1.13Hz,1H),7.22(d,J=5.27Hz,1H),7.16(dd,J=3.39,5.27Hz,1H),6.62(br d,1H),4.98(d,J=5.65Hz,2H)。
【0136】
5−({[1−(4−クロロ−フェニル)−メタノイル]−アミノ}−メチル)−チオフェン−2−スルホニル・クロライド1b
CH2 Cl2 (80mL)中、クロロスルホン酸(20.1mL、198mmol)を−80℃でCH2 Cl2 (500mL)中、1a(10g、40mmol)の溶液に滴下により加えた。その混合物を5時間で室温に達しさせた。その反応混合物を水中に注ぎ、そして手早くCH2 Cl2 により抽出した。前記有機層をMgSO4 により水分除去し、そして溶媒を蒸発して乾かし8.8g(63%)の所望のスルホニル・クロライド1bを与えた;融点 133−35℃, 1H NMR(DMSO−d6)δ9.21(t,J=6.4Hz,1H),7.87(d,J=8.67Hz,2H),7.53(d,J=8.67Hz,2H),6.91(d,J=3.39Hz,1H),6.77(d,J=3.39Hz,1H),4.53(d,J=3.77Hz,2H)。
【0137】
4−クロロ−N−[5−(ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンズアミド1
0.5mL DMF、及び2mL CH2 Cl2 中、1b(1g、2.9mmol)の溶液を0℃でCH2 Cl2 (11mL)中、ピペラジン(985mg、11.4mmol)にゆっくり加えた。その反応液を2時間撹拌し、その間に室温に到達させた。
その反応混合物を飽和NaHCO3 により洗浄し、そしてMgSO4 により水分除去した。溶媒を蒸発後1.76g(62%)の1cを単離した。 1H NMR(DMSO−d6)δ9.38(t,J=5.27Hz,1H),7.90(d,J=8.67Hz,2H),7.56(d,J=8.67Hz,2H),7.46(d,J=3.77Hz,1H),7.18(d,J=4.14Hz,1H),4.67(d,J=6.03Hz,2H),2.66−2.84(m,8H)。
【0138】
実施例2:4−クロロ−N−{5−[4−(3−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−スルホニル]−チオフェン−2−イルメチル}−ベンズアミド2の調製
撹拌したCH2 Cl2 (250mL)中、4−((3−トリフルオロメタンスルホニル)−フェニルアミノ))−ピペリジン(580mg、1.88mmol)、及びiPr2 NEt(1.46μl、8.6mmol)の溶液にDMF/CH2 Cl2 (1:3、15mL)中、1b(600mg、1.71mmol)を加えた。3時間後その反応混合物をHCl(0.1N)及び飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてMgSO4 により水分除去した。溶媒を蒸発し、そして残渣を溶出液としてシクロヘキサン/エチル酢酸1:1を用いてシリカゲルを通してろ過した。2を白色固体として単離した(840mg、79%)。融点:198−199℃. 1H NMR(DMSO−d6)δ9.38(t,J=5.6Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,2H),7.45−7.33(m,4H),7.28(d,J=7.9Hz,1H),7.06(d,J=3.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.90(d,J=7.9Hz,1H),6.69(t,J=5.6Hz,1H),4.68(d,J=5.6Hz,2H),4.00(s,b,Hz,1H),3.71(d,J=12.1Hz,2H),3.32(s,b,1H),2.62(dd,J=12.1Hz,2.26Hz,2H),2.11(d,J=13.56Hz,2H),1.65−1.48(m,2H).M/Z APCI:622.2(M+1),620.1(M−1).C2423ClF3353 Calc.:C:46.34%.H:3.73%.N:6.75%.Found:C:46.05%,H:3.84%,N:6.69%。
【0139】
あるいは、2を、パラレル溶液相法(parallel solution phase approach)により合成しうる。4mL容Alltech(商標)管の中で1当量のアミンを1.2mL CH2 Cl2 /DMF中、ポリマー結合NMM(4当量)と振り混ぜる。15分後CH2 Cl2 /DMF中、1b(1.2当量)の原液1mLを加え、そして反応スラリーを振り混ぜる。3時間後アミノメチル・メリフィールド樹脂(0.4当量)を加え、反応液を一晩振り混ぜる。溶液をろ過して除き、樹脂をCH2 Cl2 により3度洗浄し、そして溶媒を、Savant Speed Vac(商標)Plus吸引遠心機により中温で1時間蒸発させた。
【0140】
以下の化合物を、前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のHPLCのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する1,2
【0141】
1 HPLC条件:C8 Symmetry a−MeCN,0.09% TFA,0→100%(10分)、HPLC条件:C18 b−MeCN,0.09% TFA,0→100%(20分)、c−MeCN,0.09% TFA,0→100%(30分)。
【0142】
2 マススペクトル APCI
【0143】
【表1】

【0144】
【表2】

【0145】
【表3】

【0146】
【表4】

【0147】
【表5】

【0148】
実施例91:N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド91の調製
4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジニウムトリフルオロ酢酸、91a
15mL THF中、Boc−4−ヒドロキシ−ピペリジン(201mg、1mmol)、ベンゾトリアゾール(238mg、2mmol)、及びトリフェニルホスフィン(523mg、2mmol)の溶液に10mL THF中、ジエチルアゾジカルボキシレート(326μl、2mmol)の溶液を加えた。その黄色溶液を一晩撹拌し、溶媒を蒸発して乾かし、そしてその未精製残渣をシリカ・ゲル(AcOEt/シクロヘキサン7:3)上で溶出した。1−、及び2−位置異性体を含むその画分を単離した。
【0149】
画分1は2−ベンゾトリアゾール−ピペリジン異性体を含む(250mg、82%)。 1H NMR(CDCl3 )δ7.84(m,2H),7.38(m,2H),4.90(quint.,J=6.8Hz.),4.20(m,2H),3.09(m,2H),2.27(m,4H),1.68(s,9H).M/Z APCI:303.2(M+1),247(M− tbutyl+1),203(M−Boc+1)。
【0150】
画分2は、1−ベンゾトリアゾール−ピペリジン異性体を含む(50mg、16%)。 1H NMR(CDCl3 )δ8.06(d,J=8.3Hz.,1H),7.92(d,J=8.3Hz,1H),7.58(t,J=8.3Hz.),7.42(t,J=8.3Hz),5.25(m,1H),3.52(m,2H),3.20(m,2H),2.55−2.25(m,4H),1.66(s,9H).M/Z APCI:303.2(M+1),247(M− tbutyl+1),203(M−Boc+1)。
【0151】
91a(250mg、0.82mmol)を5mL CH2 Cl2 中に溶解した。1mL TFAを滴下で加え、そしてその溶液を3時間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾かし、そして油を含んだ残渣をジエチルエーテルにより沈殿し、240mg(95%)のXX1を与えた: 1H NMR(DMSO−d6)δ9.10(b,m,1H),8.72(b,m,1H),8.07(d,J=8.3Hz.,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.55(t,J=8.3Hz.)7.40(t,J=8.3Hz.),5.25(m,1H),3.52(m,2H),3.20(m,2H),2.55−2.25(m,4H),M/Z APCI:203.2(M+1)。
【0152】
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド91
91を2の合成プロトコールに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィーの後主要な画分をCH2 Cl2 /シクロヘキサンから再結晶化した。単離収量:3.1g(71%)。融点:174−175℃、 1H NMR(DMSO−d6)δ9.41(t,J=6.0Hz,1H),8.03(d,J=7.9Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,2H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.61−7.54(m,3H),7.52(t,J=8.3Hz,1H),7.39(t,J=8.3Hz,1H),7.23(d,J=3.77Hz,1H),),5.01(m,1H),4.70(d,J=5.6Hz,2H),3.78(d,J=10.6Hz,2H),2.80−2.64(m,2H),2.34−2.17(m,4H).M/Z APCI:516.2(M+1),514.1(M−1).C2322ClN532 Calc.:C:53.53%.H:4.30%.N:13.57%.Found:C:52.74%,H:4.29%,N:13.26%。
【0153】
あるいは、3は2に適用したプロトコールを用いてパラレル溶液相法により合成されうる。
【0154】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のHPLCのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【0155】
【表6】

【0156】
実施例110:4−クロロ−N−{[5−({4−[3−プロピルアニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド110の調製
4−(3−プロピルアニリノ)ピペリジントリフルオロ酢酸塩110b
Boc−ピペリジン−4−オン(2.5g、12.5mmol)、及び3−ピロピルアニリン塩酸(2.15g、12.5mmol)、並びに2.1mL DIEAを15mL DCE中で1時間撹拌した。この溶液に酢酸(750μl、12.5mmol)、及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(3.72g、17.6mmol)を加え、そしてその溶液をアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルにより希釈し、そして12mLのNaOH(2N)を加えた(pH9−10)。その有機相を食塩水により2度洗浄し、そしてMgSO4 により水分除去した。その未精製物を溶出液として石油エーテル/EtOAc 7:1を用いたシリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。3.7g(94%)の純粋な110aを無色固体として単離した。 1H NMR(DMSO−d6)δ6.93(t,J=7.7,1H),6.31−6.39(m,3H),5.31(d,J=8.2,1H),3.84(d,J=13.2Hz,2H),3.33(m,1H.),2.89(m,2H),2.39(t,J=7.7Hz,2H),1.84(dJ=11.3Hz,2H),1.55(m,2H),1.51(s,9H),1.20(m,2H),0.86(t,J=7.3Hz,3H),M/Z ESI:319.2(M+1)。
【0157】
110a(1.5g、4.71mmol)を20mL CH2 Cl2 中に溶解した。
5mLのTFAを滴下で加え、そしてその溶液を3時間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾かし、そしてその油を含んだ残渣をジエチルエーテルにより沈殿し1.45g(92%)の110bを与えた。 1H NMR(DMSO−d6)δ8.59(m,2H),7.00(t,J=7.7,1H),6.44−6.50(m,3H),3.51(m,1H),3.27(m,2H),3.00(m,2H.),2.42(t,J=7.7Hz,2H),2.00(dJ=11.3Hz,2H),1.57−1.47(m,4H),0.87(t,J=7.3Hz,3H),M/Z ESI:219.2(M+1)。
【0158】
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−プロピルアニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−ベンズアミド110
110を2の合成プロトコールに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィーの後その主な画分をCH2 Cl2 /シクロヘキサンから再結晶化した。単離収量:430mg(56%)。融点:169−170℃. 1H NMR(DMSO−d6)δ9.36(t,J=5.8Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=3.8Hz,1H),7.19(d,J=3.8Hz,1H),6.90(t,J=7.5Hz,1H),6.49−6.42(m,3H),5.33(d,J=7.9Hz,1H),4.68(d,J=5.6Hz,2H),3.51(d,J=11.7Hz,2H),3.29(m,1H),2.55(t,J=10.5Hz,2H),2.36(t,J=7.3Hz,2H),1.97(d,J=10.9Hz,2H).1.56−1.37(m,4H),0.84(t,J=7.3Hz,3H).M/Z APCI:532.2(M+1),530.1(M−1).C2630ClN332 Calc.:C:58.70%.H:5.68%.N:7.90%.Found:C:58.55%,H:5.67%,N:7.93%。
【0159】
あるいは、110はパラレル溶液相法により合成されうる:4mL容Alltech(商標)管中にて1当量のピペリジン・トリフルオロ酢酸塩を1.2mL CH2 Cl2 /DMF中、ポリマー結合NMM(4当量)と振り混ぜる。15分後CH2 Cl2 /DMF中1b原液1mL(1.2当量)を加え、そしてその反応スラリーを振り混ぜる。3時間後アミノメチル・メリフィールド樹脂(0.4当量)を加え、そしてその反応物を一晩撹拌する。ときどき残留アミンをポリマー結合イソシアネート(0.2当量)により除去する。前記スラリーを1時間再び振り混ぜる。溶液をろ過して除き、樹脂をCH2 Cl2 により3度洗浄し、そして溶媒をSavant Speed Vac(商標)Plus吸引遠心機により中温で1時間蒸発させる。
【0160】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のHPLCのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【0161】
【表7】

【0162】
【表8】

【0163】
【表9】

【0164】
実施例158:4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド158の調製
4−(3−プロピルフェノキシ)ピペリジニウムトリフルオロ酢酸、158a
30mL THF中、Boc−4−ヒドロキシ−ピペリジン(1g、4.97mmol)、3−プロピルフェノール(677mg、4.97mmol)、及びトリフェニルホスフィン(1.304g、4.97mmol)の溶液に10mL THF中、ジエチルアゾジカルボキシレート(866mg、4.97mmol)の溶液を加えた。その黄色溶液を一晩撹拌し、溶媒を蒸発させて乾かし、そして未精製残渣をシリカ・ゲル(AcOEt/シクロヘキサン1:9)により溶出して880mg(56%)の純粋な158aを与えた。
【0165】
158aを10mL CH2 Cl2 中に溶解し、そして2mL TFAを加えた。3時間後反応混合物を蒸発させて乾かし、そして残留油をジエチルエーテルにより沈殿して800mg(92%)の純粋なTFA塩158aを与えた: 1H NMR(DMSO−d6)δ8.42(b,m,2H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),6.65(m,3H),4.47(m,1H),3.20−2.80(b,m,4H),2.46(m,2H),1.90(m,2H),1.65(m,2H),1.43(m,2H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)。
【0166】
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−ベンズアミド158
158を2の合成プロトコールに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー後その主な画分をCH2 Cl2 /シクロヘキサンから再結晶化した。単離収量:24mg(88%)。 1H NMR(DMSO−d6)δ9.38(t,J=5.6Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=3.7Hz,1H),7.19(d,J=3.7Hz,1H),7.09(t,J=8.1Hz,1H),6.85−6.66(m,3H),4.68(d,J=5.6Hz,2H),3.51(d,J=11.7Hz,2H),3.29(m,1H),2.87(t,J=10.5Hz,2H),2.45(t,J=7.3Hz,2H),2.00(d,J=10.9Hz,2H).1.56−1.37(m,4H),0.84(t,J=7.2Hz,3H).M/Z APCI:533.2(M+1),531.1(M−1)。
【0167】
プロトコール#2
実施例159:4−クロロ−N−{[5−({4−[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エノイル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−ベンズアミド159の調製
撹拌した、CHCl3 (2mL)中、1(36mg、0.09mmol)、及びiPr2 NEt(32μl、0.189mmol)の溶液に[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エノイル]クロライド(15mg、0.09mmol)を加えた。4時間後その反応混合物をHCl(1N)及び飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてMgSO4 により水分除去した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を溶出液としてAcOEt/MeOH 1%を用いてシリカ・ゲルを通してろ過して白色固体として159を与えた(10mg、20%)。M/Z APCI:531.2(M+1),529.1(M−1).分析用HPLC:保持時間=6.18分(方法a)。
【0168】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のHPLCのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【0169】
【表10】

【0170】
プロトコール#3
実施例177:4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−ベンズアミド177の調製
{[(3−ニトロベンゾイル)アミノ]メチル}チオフェン−2−スルホニル・クロライド177a
100mLのクロロホルム中、2−アミノメチルチオフェン(10.6mL、103mmol)、及びピリジン(9.1mL、104mmol)の溶液に0℃でCH2 Cl2 中、3−ニトロベンゾイル−クロライド(19.2g、103mmol)の溶液を加えた。その反応物を1時間で室温まで暖め、そしてさらに3時間撹拌した。水を3−ニトロ−N−(チエン−2−イルメチル)−ベンズアミド(10.1g)沈殿する間に加えた。その固体をろ過し、そして水により洗浄した。残留する有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かし、補足的な3−ニトロ−N−(チエン−2−イルメチル)ベンズアミド(15.2g)を与えた。全体の収量は25.3g(99.9%)であった。さらに精製することなく3−ニトロ−N−(チエン−2−イルメチル)ベンズアミドを次のステップに使用した。
【0171】
クロロスルホン酸(5.62mL、84mmol)を20mL CH2 Cl2 中に溶解し、そして激しく撹拌しながら100mL CH2 Cl2 中、3−ニトロ−N−(チエン−2−イルメチル)ベンズアミド(11.0g、42mmol)の溶液に加えた。粘着性の固体が形成され、そして反応混合物を3時間撹拌した。その反応物を氷により冷やし、そして氷冷NaHCO3 溶液をpH8.5に達するまで加えた。水層をCH2 Cl2 により2度洗浄した。固体が形成されている間にテトラブチルアンモニウムヒドロキシド(水中40%)(32mL、50mmol)を水層に加えた。沈殿をCH2 Cl2 中で析出させ、そして水層をCH2 Cl2 により3度洗浄した。混合性の有機層をMgSO4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かしてテトラブチルアンモニウム5−{[(3−ニトロベンゾイル)アミノ]メチル}チオフェン−2−スルホネート(24g、97%)のわずかに色付いた泡を与えた。NMRスペクトルは純粋な化合物を示し、それを以下の塩素化ステップに使用した。
【0172】
50mL CH2 Cl2 中、テトラブチルアンモニウム5−{[(3−ニトロベンゾイル)アミノ]メチル}チオフェン−2−スルホネート(2.0g、3.4mmol)の溶液に10mL CH2 Cl2 中に溶解したトリホスゲン(800mg、2.7mmol、2.3当量)を加えた。この反応混合物にDMF(0.1mL、1.4mmol)を10分間で滴下で加え、その間気体の産生を観察した。その気体を反応フラスコの出口で2N NaOH溶液によりトラップした。前記反応混合物を3時間撹拌し、そして未精製物を溶出液としてEtOAc/ヘキサン1:2を用いてシリカ・ゲルを通して直接ろ過した。シクロヘキサン/CH2 Cl2 から再結晶化した有機固体を単離することができた。177a(730mg、60%)を無色の針状として得た。 1H NMR(CDCl3 )δ8.83(t,J=1.5Hz,1H),8.35(t,J=7.5Hz,1H),7.76(t,J=4.1Hz,1H),7.70−7.58(m,3H),7.52−7.40(m,2H),7.05(t,J=3.8Hz,1H)。
【0173】
3−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド177
CH2 Cl2 (30mL)中、スルホニル・クロライド177a(573mg、1.58mmol)、4−(3−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピペリジン(490mg、1.58mmol)、及びEt3 N(330μl、2.38mmol)の懸濁液を23℃で3時間撹拌し、その結果その懸濁液が透明な溶液となった。標準的な操作(HCl 1N;食塩水;MgSO4 )は黄色の泡として未精製産物を与えた。これをDMSO(1mL)、及びCH3 CN(3mL)中に溶解し、そして逆相調製用HPLC(C8、グラジエントH2 O:CH3 CN 60:40→0:100を40分間で、保持時間=20分)にかけた。所望の画分の凍結乾燥は、淡い黄色粉末として667mg(67%)の表題のスルホンアミドを与えた: 1H NMR(DMSO−d6)δ9.69(t,J=5.8Hz,1H),8.72(t,J=1.9Hz,1H),8.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),8.34(d,J=7.9Hz,1H),7.81(t,J=8.1Hz,1H),7.50(d,J=3.8Hz,1H),7.45(t,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=3.8Hz,1H),7.15−7.11(m,3H),6.52(d,J=7.9Hz,1H),4.73(d,J=5.7Hz,2H),3.57−3.42(br.d,J=11.7Hz,2H),3.52−3.33(m,1H),2.62(t,J=10.4Hz,2H),2.00−1.90(br.d,J=10.6Hz),1.43(qd,J=10.2,3Hz,2H).13C NMR(DMSO−d6)δ164.66(s,C=O),150.51(s),149.32(s),148.20(s),135.30(s),134.22(s),134.11(d),132.98(d),131.49(d),130.67(d),130.44(s),127.00(d),126.60(d),122.38(d),120.41(d),119.81(q,J=326Hz,CF3 ),116.72(d),112.79(d),47.43(d),45.15(t),38.58(t),30.66(t).M/Z APCI:633(M+1),631(M−1).分析用HPLC:R.t=6.41分(方法a).C24233473 Calc.:C:45.56%.H:3.66%.N:8.86%.Found:C:45.30%,H:3.73%,N:8.85%。
【0174】
ここに記載した一連の操作において、最初に用いた3−ニトロベンゾイル・クロライドを、(これだけに制限されることなく):4−ニトロベンゾイル、4−クロロベンゾイル・クロライド、3−メトキシベンゾイル・クロライド、トリフルオロ無水酢酸を含む他のアシル化剤により置き換えることができた。
【0175】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のHPLCのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【0176】
【表11】

【0177】
【表12】

【0178】
【表13】

【0179】
【表14】

【0180】
【表15】

【0181】
プロトコール#4
実施例268:N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド268の調製
{[(3−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル}チオフェン−2−スルホニル・クロライド268a
表題のスルホニルクロライドを合成プロトコール#3(実施例177)に従って調製した。溶出液としてシクロヘキサン/EtOAc 1:1を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーの後主な画分をCH2 Cl2 /シクロヘキサンから再結晶化して17.5gの純粋な268aを与えた。 1H NMR(CDCl3 )δ7.79(t,J=4.0Hz,1H),7.65(t,J=7.9Hz,1H),7.58(m,1H),7.70−7.35(t,J=8.1Hz,1H),7.06(m,2H),5.07(d,J=3.8Hz,2H),3.88(s,3H)。
【0182】
N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、268
268を2の調製に適用した一般的な手順プロトコールを用いて調製し、そして無色固体として98%の収率(62mg)で単離できた。M/Z APCI:535(M+1),533(M−1).分析用HPLC:保持時間=6.22分(方法a)。
【0183】
実施例269:2−ヒドロキシ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−ベンズアミド269の調製
ジアリル−チオフェン−2−イルメチルアミン269a
CH2 Cl2 (1l)中、2−アミノメチル−チオフェン(51.4g、956mmol)、及びi−Pr2 NEt(140g、1081mmol)の溶液をコンデンサー、及び効率的な磁気を用いた撹拌の仕組みを備える3l容フラスコに移す。アリル臭素(115.7g、454mmol)を加えた結果このわずかな放熱反応は、2時間後に自然に還流温度に達した。その混合物を一晩(16時間)撹拌し、洗浄し(NaHCO3 飽和;食塩水)、水分除去し(MgSO4 )、そして濃縮した。得られた油をシリカ・ゲル(EtOAc:ヘキサン1:4)でろ過した。そのろ液を濃縮し、そしてろ過をくり返して褐色−黄色の油として70.3g(80%)の表題のジアリルアミンを与え、NMRにより浄化した:1H NMR(CDCl3 )δ7.25(br.d,J=5.9Hz,1H),6.98(br.dd,J=5.1,2.8Hz,1H),6.94−6.92(m,1H),5.99−5.86(m,2H),5.29−5.18(m,4H),3.85(s,2H),3.16(dd,J=6.3,0.9Hz,4H)。
【0184】
5−ジアリルアミノメチル−チオフェン−2−スルホニル・クロライド269b
Et2 O中、アリル保護チオフェン269a(6.2g、32.1mmol)溶液をアセトン/ドライアイス浴の手法により−70℃まで冷やした。ペンタン中、t−BuLi溶液(21.38mL、1.5M、32.1mmol)を2分間で加えることで内部温度はすぐに−50℃で上昇し、そして前記混合物はオレンジ色に変化した。10分後、SO2 を2分間バブリングし、それが厚い沈殿の即座の形成を導いた。前記反応物を0℃まで到達させて、そしてTHF(20mL)中、NCS(4.63g、32.1mmol)の懸濁液を加えることで、そのスラリーは紫色に変化した。室温で45分後、その混合物をEtOAcにより溶出するSiO2 でろ過した。蒸発、EtOAc:ヘキサン1:5による希釈、及びSiO2 でのろ過が、淡褐色の油として5.0g(53%)の表題のスルホニル・クロライド269bを与え、それをさらなる精製なしに使用した。
【0185】
N,N−ジアリル−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−チエン−2−イル}メチル)アミノ269c
CH2 Cl2 (20mL)中、4−(3−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピペリジン(731mg、2.37mmol)、及びEt3 N(0.5mL、3.58mmol)の溶液を23℃でジアリルアミノ・スルホニル・クロライド269bにより処理した。厚い沈殿が5分以内に現れ、そして(たとえ時間内に終了していなくても)その混合物を一晩撹拌した。CH2 Cl2 (50mL)による希釈、洗浄(H2 O;食塩水)、水分除去(MgSO4 )、及び蒸発が未精製産物を与え、それをシリカ・ゲル(AcOEt:シクロヘキサン1:1)でろ過して1.15g(86%)の表題のビスアリルアミンを与えた。そしてそれをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
【0186】
2−ヒドロキシ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド269
CH2 Cl2 (20mL)中、ビスアリルアミン269c(1.15g、2.04mmol)、N,N’−ジメチルバルビツール酸(NDMBA、637mg、4.08mmol)、及びPd(PPh34 (110mg、0.096mmol)の溶液を10分間のアルゴンのバブリングにより脱気した。その反応物を23℃で週末の間(3日間)撹拌し、濃縮し、DMF(12mL)により希釈し、そしてサリチル酸(290mg、2.10mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、283mg、2.10mmol)、及びN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC、402mg、2.10mmol)により23℃で24時間処理した。EtOAcによる希釈、洗浄(H2 O、飽和NaHCO3 、食塩水)、水分除去(MgSO4 )、及び蒸発が未精製の3−ヒドロキシベンズアミドを与えた。逆相調製用HPLC(C8、H2 O:CH3 CN 60:40→0:100を40分間で、保持時間=23分)及び凍結乾燥による精製が白色粉末として466mg(269cから38%)の表題の3−ヒドロキシベンズアミドを与えた: 1H NMR(DMSO−d6)δ12.1(s,1H),9.48(t,J=5.9Hz,1H),7.86(dd,7.9,1.5Hz,1H),7.50(d,J=3.8Hz,1H),7.45(t,J=8.1Hz,1H),7.41(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),7.21(d,J=3.8Hz,1H),7.18−7.10(m,3H),6.93(d,J=8.3Hzm,1H),6.91(td,J=8.4,1.1Hz,1H),6.52(d,J=7.7Hz,1H),4.73(d,J=5.8Hz,2H),3.57−3.47(br.d,J=12.1,2H),3.52−3.35(br.m.,1H),2.62(t,J=10.4Hz,2H),2.07(s,1.2H、残留CH3 CN),2.02−1.92(br.d,J=10.4Hz,2H),1.47(qd,J=11.2,3.6Hz,2H).13C NMR(DMSO−d6)δ167.52(s,C=O),158.36(s),148.98(s),147.85(s),132.83(d),132.74(s),131.47(d),130.00(d),128.98(s),127.09(d),125.52(d),124.83(s),118.92(q,残留CH3 CN),118.34(q,J=326Hz,CF3 ),117.75(d),116.24(d),115.23(d),114.19(q),111.33(d),45.93(d),43.66(t),36.66(t),29.18(t),0.00(s,残留CH3 CN).M/Z APCI:604(M+1),602(M−1).分析用HPLC:保持時間=6.60分(方法a).
24243363 ・0.3 CH3 CN・1.0 H2 O Calc.:C:47.53%.H:4.36%.N:7.44%.Found:C:47.41%,H:4.09%,N:7.49%。
【0187】
このプロトコールにおいて、(これだけに制限されることなく):4−クロロ安息香酸、4−ニトロ安息香酸、3−ニトロ安息香酸、3−メトキシ安息香酸、5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、2−ヒドロキシニコチン酸、2−メルカプトニコチン酸、3,4−ジヒドロキシ安息香酸、2−ピコリン酸を含む他のカルボン酸により置き換えられることができた。
【0188】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のHPLCのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【0189】
【表16】

【0190】
【表17】

【0191】
【表18】

【0192】
【表19】

【0193】
実施例326:N−[(5−{[4−(ヘキシルオキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド326の調製
N,N−ジアリル−N−[(5−{[4−(ヘキシルオキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]アミン326a
10mL CH2 Cl2 中、4−ヒドロキシ−ピペリジン(190mg、1.88mmol)、及びDIEA(0.87mL、5.13mmol)の溶液に熱DCE中、5−({[1−(4−クロロ−フェニル)−メタノイル]−アミノ}−メチル)−チオフェン−2−スルホニル・クロライド1b(500mg、1.71mmol)の溶液を加えた。その反応混合物を4時間撹拌した。100mL EtOAcを加え、過剰のアミンをHCl(1N)による抽出により除去した。そのスルホンアミド中間体をいずれのさらなる精製もなしに、300mg(0.84mmol)をアルゴン雰囲気下、無水DMF中への溶解に使用した。NaH(60mg、パラフィン油中50%、1.01mmol)を固体で加えた。その反応物の色がオレンジ色に変化した。その反応混合物をガスの発生が観察されなくなるまでの間15分間撹拌した。
1mL DMF中に溶解したヨードヘキサン(356mg、1.68mmol)を先の溶液に加え、そしてその反応混合物を一晩70℃で加熱した。DMFを蒸発させて乾かし、そして未精製物をCH2 Cl2 中に取り出した。有機層を水により2度洗浄し、MgSO4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。その未精製物を溶出液としてシクロヘキサン/EtOAc 3:1を用いたシリカ・ゲルで精製し、無色の油として210mg(59%)の純粋な326aを得た。
【0194】
N−[(5−{[4−(ヘキシルオキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド326
326a(134mg、0.3mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(94mg、0.6mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12mg、0.01mmol)の溶液を3mL CH2 Cl2 中アルゴン雰囲気下で撹拌した。引き続いてその反応物を全ての開始物質が存在しなくなるまでHPLCにかけた。未精物を蒸発させて乾かし、そして無水THF中に取り出した。この溶液にDIEA(230μl、1.5mmol)、及び3−アニソイルクロライド(51mg、0.3mmol)を加えた。その反応物を3時間撹拌し、EtOAcを加え、そしてその有機層を飽和NaHCO3 、HCl(0.1N)、及び食塩水により抽出した。その無水溶液を蒸発させ、そして溶出液としてシクロヘキサン/EtOAc 7:3を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。326を油として得た(54mg、37%):H1 NMR(CDCl3 )δ7.43−7.25(m,4H),7.15−7.05(m,2H),6.60(m,1H),4.83(d,J=6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.35(d,J=6.6,2H),3.35−3.23(m,3H),2.95(m,2H),1.94(m,2H),1.86(m,2H),1.70−1.50(m,5H),1.30−1.20(m,8H),0.87(t,J=6.8,3H),M/Z APCI:495.2(M+1)。
【0195】
実施例327:N−({5−[(4−ヘプタノイルピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド327の調製
メチル−1−({5−[(ジアリルアミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)ピペリジン−4−カルボキシレート327a
5−ジアリルアミノメチル−チオフェン−2−スルホニル・クロライド229b(270mg、1.88mmol)、及びDIEA(0.88mL、5.13mmol)を10mLクロロホルム中に溶解した。この溶液を1mLクロロホルム中、メチルイソニペコテート(269mg、1.88mmol)に加えた。その反応物を3時間撹拌し、CH2 Cl2 により希釈し、そしてHCl(0.1N)、飽和NaHCO3 、及び食塩水により抽出した。その有機層をMgSO4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。未精製物を溶出液としてシクロヘキサン/EtOAc 1:1を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、無色の油として440mg(65%)の327aを得た:H1 NMR(CDCl3 )δ7.30(d,J=3.6Hz,1H),6.83(d,J=3.61H),5.78(m,2H),5.18(m,4H),3.70(s,2H),3.52(m,6H),3.07(m,4H),2.50(m,2H),2.25(m,1H),1.93(m,2H),1.84(m,2H).M/Z APCI:399.2(M+1)。
【0196】
1−({5−[(ジアリルアミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)−N−メトキシ−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド327b
327a(390mg、1mmol)、及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(148mg、1.52mmol)をTHF中、イソプロピルマグネシウム・クロライド(2M、1.65mL、3.23mmol)をゆっくりと加えている間、無水THF中、−20℃で撹拌した。その反応混合物を30分間で室温まで暖め、引き続き室温で30分間さらに撹拌した。前記反応物をアンモニウムクロライド溶液(20%)によりクエンチした。その水層をt−ブチルメチルエーテルにより抽出し、そしてそれを合わせた有機層を食塩水により洗浄し、MgSO4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。その未精製物を溶出液としてシクロヘキサン/EtOAc 1:1を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。327b(380mg、90%)を無色の固体として得た:H1 NMR(DMSO d6)δ7.53(d,J=3.7Hz,1H),7.16(d,J=3.61H),5.89(m,2H),5.24(m,4H),3.86(s,2H),3.62(m,5H),3.15(m,7H),2.74(m,1H),2.50(m,2H),2.25(m,2H),1.84(m,2H),1.63(m,2H).M/Z APCI:428.1(M+1)。
【0197】
1−[1−({5−[(ジアリルアミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)ピペリジン−4−イル]ヘプタン−1−オン327c
327b(376mg、0.88mmol)を無水THF中に溶解し、そして−20℃まで冷やした。この溶液にヘキシルリチウム(ヘキサン中2M)(2.46mL、6.2mmol)を−20℃で滴下して加えた。この反応物を3時間で室温まで暖め、そして100mL HCl/EtOH(5%)に注ぎ入れた。水層をCH2 Cl2 により抽出し、そしてそれを合わせた有機層をNaOH(2N)、及び食塩水により洗浄し、MgSO4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。その未精物を溶出液としてシクロヘキサン/EtOH 4:1を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、茶色がかった油として186mg(47%)の327cを得た:H1 NMR(CDCl3 )δ7.40(d,J=3.6Hz,1H),7.25(d,J=3.61H),5.95(m,2H),5.50(m,4H),4.32(s,2H),3.70−3.50(m,6H),2.50(m,2H),2.32(m,3H),1.85(m,2H),1.68(m,2H),1.46(m,2H),.1.30−1.12(m,6H),0.80(t,J=6.6Hz,3H),M/Z APCI:453.2(M+1)。
【0198】
N−({5−[(4−ヘプタノイルピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド327
327c(100mg、0.22mmol)、1,3−ジメチルバルビツール酸(69mg、0.44mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12mg、0.01mmol)を3mL CH2 Cl2 中で一晩撹拌した。脱保護をTLCにより引き続き行った。保護基の完全な開裂の後、溶媒を蒸発させて乾かした。その未精製物をTHF中に取り出し、DIEA(76μl、0.33mmol)を加え、引き続きTHF中、3−アニソイルクロライド(38mg、0.22mmol)をゆっくりと加えた。その反応物を3時間撹拌し、EtOAcにより希釈し、そしてNaHCO3 、及び食塩水により抽出した。有機層をNa2 SO4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。その未精製混合物を溶出液としてシクロヘキサン/EtOAc 1:1を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、無色の油として30mg(50%)の327を得た:H1 NMR(CDCl3 )δ7.40−7.10(m,3H),6.95(m,2H),6.45(m,1H),4.70(d,J=6.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.58(m,2H),2.40(m,2H),2.27(t,J=7.5Hz,2H),2.19(m,1H),1.77(m,2H),1.64(m,2H),.1.13(m,8H),0.74(t,J=6.8Hz,3H),M/Z APCI:506.3(M+1)。
【0199】
実施例328:4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド328の調製
4−クロロ−N−2−フリールメチル−ベンズアミド328a
50ml無水CH2 Cl2 中、4−クロロベンゾイル・クロライド(3.2g、18.5mol)の溶液を撹拌されている、CH2 Cl2 (200ml)中、2−フルフリルアミン(2g、20.6mol)、及び iPr2 NEt(7ml、41mol)の溶液に0℃で30分間かけて加えた。その反応物を3時間かけて室温まで暖めた。その反応物を200mlのCH2 Cl2 により希釈し、HCl水溶液(1N)により2度洗浄し、そしてMgSO4 により水分除去した。溶媒の蒸発が白色固体として4g(83%)の表題のベンズアミドを与えた: 1H NMR(DMSO−d6 )δ9.05(t,J=5.7Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),7.57(m,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),6.40(dd,J=3.7,1.1Hz,1H),6.28(d,J=3.7Hz,1H),4.46(d,J=5.6Hz,2H).M/Z APCI:236.6(M+1),234.8(M−1)。
【0200】
5−({[1−(4−クロロ−フェニル)−メタノイル]−アミノ}−メチル)−フラン−2−スルホニル・クロライド328b
CH2 Cl2 (10ml)中、クロロスルホン酸(494mg、4.24mmol)を−80℃でCH2 Cl2 (20ml)中、9a(500mg、2.12mmol)の溶液に滴下して加えた。その反応物を5時間の間に室温に到達させた。過剰のスルホン酸を氷、及びNaHCO3 によりクエンチした。1.62mlのテトラブチルアンモニウム・ヒドロキシド(40%水溶液、2.54mmol)を加え、そしてこうして形成した塩をDCMにより抽出した。その有機層をMgSO4 により水分除去し、ろ過し、そして蒸発させて乾かした。収率94%で赤色の油(1.11g)を単離でき、それをいずれかのさらなる精製をともない次のステップに使用した。
【0201】
前記中間体スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩(1.1g、1.97mmol)を20ml DCM中に溶解し、そしてアルゴンによりフラッシュした。トリホスゲン(410mg、1.38mmol)を固体で加え、引き続き2ml DCM中、60μl DMFの溶液を加えた。その反応液を室温で3時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧を用いて蒸発させ、そしてその未精製の油を含んだ残渣を溶出液としてPE/EtOAc 2:1を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。主な画分が450mg(69%)の表題のスルホニルクロライド328bを与えた。 1H NMR(CDCl3 )δ7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=8.7Hz,2H),7.09(d,J=3.4Hz,1H),6.43(t,b,1H),6.40(d,J=3.4Hz,1H),4.57(d,J=6.0Hz,2H)。
【0202】
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド328
328を2の合成プロトコールに従って合成した。単離収量:21mg(82%)。分析用HPLC:保持時間=5.34分(方法a).M/Z APCI:516.2(M+1),514.1(M−1)。
【0203】
以下の化合物を前記実施例に従ってパラレル法により調製した。以下の表は、言及された実施例のHPLCのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する。
【0204】
【表20】

【0205】
実施例351 4−クロロ−N−({5−[(3−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−アニリノ}ピロリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド351の調製
4−クロロ−N−[(5−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−ベンズアミド351a
CH2 Cl2 /DMF 1:1中、R−3−ピロリジノール塩酸(530mg、4.29mmol)、及びDIEA(0.75ml、14.3mmol)の懸濁液に5−({[1−(4−クロロ−フェニル)−メタノイル]−アミノ}−メチル)−チオフェン−2−スルホニル・クロライド1b(1.0g、2.86mmol)の溶液を加えた。添加終了時には懸濁液ではなくなった。その反応混合物を一晩撹拌した。100ml EtOAcを加え、そして過剰アミンをHCl(1N)により抽出し、引き続き食塩水により洗浄した。有機層をMgSO4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かして、無色の泡として351a(1.14g、99.9%)を与えた:H1 NMR(DMSO d6)δ9.34(t,J=5.8Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=3.8Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=3.8Hz,1H),4.95(d,J=3.4Hz,1H),4.65(d,J=5.6Hz,2H),4.16(m,1H),3.40−3.20(m,5H),3.00(m,1H),3.35−3.23(m,3H),1.80−1.60(m,2H),M/Z APCI:401.2(M+1),398.9(M−1)。
【0206】
4−クロロ−N−({5−[(3−オキソピロリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド351b
DMSO(50μl、0.6mmol)をゆっくり加えながら、−80℃でオキザリルクロライド(36mg、0.28mmol)を無水CH2 Cl2 中に溶解した。この溶液をアルゴン雰囲気下、15分間撹拌した。351a(100mg、0.25mmol)を2ml CH2 Cl2 中に溶解し、そしてこの溶液を先の反応混合物に−80℃で滴下して加えた。その反応物を低温で15分間撹拌し、その後DIEA(0.21ml、1.25mmol)を加えた。その反応液を−80℃で30分間撹拌し、そして2時間かけて室温まで暖めた。白色固体が形成され、その反応物を水により冷やし、そして数回CH2 Cl2 により抽出した。それを合わせた有機層をMgSO4 により水分除去し、そして蒸発させて乾かした。その未精製物を溶出液としてEtOAc/シクロヘキサン2:1を用いたシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。351b(80mg、80%)を無色の固体として得た:H1 NMR(CDCl3 )δ7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.46(d,J=3.8Hz,1H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.08(d,J=3.8Hz,1H),6.59(t,J=5.8,1H),4.80(d,J=6.0Hz,2H),3.58(t,J=7.5Hz,2H),3.50(s,3H),2.54(t,J=7.5,2H),3.35−3.23(m,3H),2.95(m,2H),1.94(m,2H),1.86(m,2H),1.70−1.50(m,5H),1.30−1.20(m,8H),0.87(t,J=6.8,3H),M/Z APCI 399.0(M+1),397.2(M−1)。
【0207】
4−クロロ−N−({(5−[(3−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピロリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド351
351bをプロトコール#1実施例110に従って調製し、そして収率84%(15mg)で無色の固体として単離した。M/Z APCI:609(M+1),607(M−1)。
【0208】
実施例352:4−クロロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}−アゼパン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド352の調製
352をプロトコール#1実施例110に従って調製し、収率47%(12mg)で無色の固体として単離した。M/Z APCI:637(M+1),639(M−1)。
【0209】
実施例353:医薬製剤の調製
以下の製剤の例は、本発明による代表的な医薬組成物を説明するが、本発明を制限するものではない。
【0210】
製剤1−錠剤
式(I)のスルホンアミド化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と重量比約1:2で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を錠剤圧縮機により240〜270mg錠剤(錠剤当たり80〜90mgの活性スルホンアミド化合物)を形成する。
【0211】
製剤2−カプセル
式(I)のスルホンアミド化合物を乾燥粉末としてでんぷん希釈剤と重量比約1:1で混合する。その混合物を250mgカプセル(カプセル当たり125mgの活性スルホンアミド化合物)に充填する。
【0212】
製剤3−液剤
式(I)のスルホンアミド化合物(1250mg)、ショ糖(1750mg)、及びキサンタン・ゴム(4mg)を混ぜ合わせ、No.10メッシュのU.S.ふるいを通し、そして次に水中、微細結晶セルロース、及びカルボキシメチルセルロース・ナトリウム(11:89、50mg)の前もって調製された溶液と混合した。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色剤を水により希釈し、そして撹拌しながら加える。次に5mLの総量を生じるように十分な水を加える。
【0213】
製剤4−錠剤
式(I)のスルホンアミド化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と重量比約1:2で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を錠剤圧縮機により450〜900mg錠剤(錠剤当たり150〜300mgの活性スルホンアミド化合物)を形成する。
【0214】
製剤5−注射剤
式(I)のスルホンアミド化合物を緩衝化された無菌性の生理的食塩水の注射可能な水性媒質中に約5mg/mLの濃度で溶解する。
【0215】
実施例354:生物学的アッセイ
生物学的な結果
式(I)として請求されたスルホンアミド誘導体の活性を上記のインビトロ、及びインビボにおける生物学的アッセイを用いて評価した。
【0216】
JNK2、及び3のインビトロにおけるアッセイ:JNK3、及び/又は2のアッセイを、50mM Tris−HCl、pH8.0;10mM MgCl2 ;1mMジチオスレイトール、及び100μM NaVO4 を含む50μlの反応容量中、式(I)のスルホンアミド阻害剤の存在又は不存在下、0.5μgの組換え体、前もって活性化したGST−JNK3又はGST−JNK2をともなう1μgの組換え体、ビオチン化GST−c−Jun及び2μM 33γ−ATP(2nCi/μl)のインキュベーションにより、96ウェルMTTプレートの中で実施する。前記インキュベーションを室温で120分間実施し、そして生理的リン酸緩衝液中、250μgのストレプトアビジン・コートSPAビーズ(Amersham,Inc.)* 、5mM EDTA、0.1% Triton X−100、及び50μM ATPを含む溶液200μlの添加により停止する。室温で60分間のインキュベーション後、ビーズを1500×g、5分間の遠心分離により沈殿させ、5mM EDTA、0.1% Triton X−100、及び50μM ATP含有PBS 200μl中に再懸濁し、そしてその放射活性をシンチレーションβカウンターにより計測し、引き続いてそのビーズを上記のとおり沈殿させた。GST−cJunをビオチン化GST−1ATF2 又はミエリン塩基性タンパク質に置き換えることにより、このアッセイはそれぞれ前もって活性化されたp38、及びERKキナーゼの阻害を計測するために使用されうる。
【0217】
【表21】

【0218】
表の値はJNK2、及び3、p38、並びにERK2が表すIC50(μM)の観点を示した、すなわち上述の標的(例えばJNK2)の50%阻害を達成するために必要な量である。上記の表から式(I)による試験化合物がJNK2、及び3の両方に有意な効果を有するが、しかしp38、及びERK2にはほとんど効果がなく、これによりその化合物が完全に選択的な阻害効果を導くことを明らかにした。
【0219】
交感神経細胞培養と生存率アッセイ
新生仔ラット(p4)の上頸神経節(SCG)からの交感神経細胞をディスパーゼ中で解離し、ラット尾コラーゲンによりコートした48ウェルMTTプレート中に104 細胞/cm2 の密度で蒔き、そして5%ラット血清、0.75μg/mL NGF 7S(Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.)、及びアラビノシン(arabinosin)10-5M含有Leibowitz培地により培養した。スルホンアミド阻害剤存在又は不存在下、培養細胞を10μg/mLの抗NGF抗体(Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.)含有、及びNGFなし又はアラビノシンなし培地に晒すことにより、細胞死を播種後4日目に誘導する。細胞死誘導の24時間後、細胞生存率の測定を、培養細胞を0.5mg/mLの3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)2,5ジフェニル・テトラゾリウム・ブロマイド(MTT)中、37℃で1時間インキュベートすることにより実施する。MTT中でのインキュベーション後、細胞をDMSO中に再懸濁し、96ウェルMTTプレートに移し、そして細胞生存率を590nmで吸光度を計測することにより評価する。
【0220】
さまざまな試験化合物を用いたこのアッセイの結果は、式(I)の化合物が細胞死から神経細胞を救い出していることを証明する(神経生存率(%)が10〜80)。
【0221】
IL−2放出アッセイ:
ヒトT細胞白血病細胞株であるジャーカット細胞(American Type Cultuer Collection # TIB 152)を10%の熱活性化FCS、グルタミン、及びペニシリン−ストレプトマイシン(Penstrep)を追加したRPMI 1640培地(Gibco,BRL)中で培養した。培地による細胞懸濁液を2×106 細胞/mLまで希釈する。その細胞を異なる濃度の試験化合物(化合物の終濃度10,3,1,0.3,0.1μM)を含む96ウェル・プレートに蒔いた(2×105 細胞/ウェル)。この混合物を加湿CO2 雰囲気中、37℃で30分間インキュベートする。次にネガティブ・コントロールを除く全てのウェルにおいて細胞を10μl PMA+イオノマイシン(Ionomycine)(0.1μM及び1μMの終濃度)により処理した。化合物なしのウェルにおいて、10μlのRPMI 2% DMSO(=終濃度0.1%)を加える。細胞を37℃で24時間インキュベートし、次に上清を採取して(当日に使用しない場合は−20℃で凍結)その後その上清でIL−2 ELISA試験を実施する。
【0222】
IL−2 ELISAアッセイ:
試験化合物の存在又は不存在におけるPMA+イオノ(Iono)刺激したジャーカット細胞による培地中へのIL−2放出をELISAによりアッセイする。前記に引き続く手順を以下に記載した。
【0223】
溶液
洗浄緩衝液:PBS−Tween 0.05%
希釈剤 :PBS−Tween 0.05%
基質溶液 :クエン酸 0.1M/Na2 HPO4 0.1M
停止溶液 :H2 SO4 20%
対応抗体対/標準物質:
R&D Systems製
モノクローナル抗−ヒトIL−2抗体(MAB602)(捕獲)
ビオチン化抗−ヒトIL−2抗体(BAF202)(検出)
組換えヒトIL−2(202−IL−010)(標準物質)
プレートの準備
5μg/mLでPBS中に希釈した捕獲抗体100μlを96ウェルELISAプレートに移し、そして室温で一晩インキュベートする。
【0224】
各ウェルを吸引し、そして洗浄緩衝液により3度洗浄し、最後の洗浄の後プレートを湿らせておく。
【0225】
1.200μl PBS−10% FCSにより飽和し、室温で1時間インキュベートし、
2.洗浄ステップ2をくり返す。
【0226】
アッセイ手順
1.100μlのサンプル又は標準物質(2000,1000,500,250,125,62.5,31.25pg/mL)を加え、そして室温で2時間インキュベートし、
2.3度洗浄し、
3.12.5ng/mLでビオチン化抗−ヒトIL−2抗体100μlを加えて、室温で2時間インキュベートし、
4.3度洗浄し、
5.1:10,000でストレプトアビジン−HRP(Zymed #43−432 3)100μlを加えて、室温で30分間インキュベートし、
6.3度洗浄し、
7.基質溶液(クエン酸/Na2 HPO4 (1:1)+H22 1:2000+OPD)100μlを加えて、室温で20〜30分間インキュベートし、
8.各ウェルに停止溶液50μlを加え、
9.吸光度を570nmでの補正をともなう450nmに設定したマイクロタイタープレート・リーダーを用いて測定する。
【0227】
さまざまな試験化合物を用いたこのアッセイの結果を以下にかいつまんで表す:
【0228】
【表22】

【0229】
c−Junレポーター・アッセイ
細胞培養
Hlr c−Jun HeLa細胞を10%FCS(Sigma)、2mMグルタミン(Gibco)、P/S、ヒグロマイシンb 100μg/mL、及びG418 250μg/mLを追加したDMEM High Glc中で培養する。
【0230】
細胞培養の準備
細胞の保存
細胞を1.8mL容量の10%ジメチル・スルホキシド含有培地中の細胞懸濁液として液体窒素下でクライオ・チューブ中で冷凍させて保存する。細胞は20回の継代以内の培養にとどめる。
【0231】
培養細胞の解凍
必要な時、細胞の冷凍チューブを水浴中、37℃でゆるやかにゆすって半解凍まで素早く解凍する。次に細胞を懸濁し、そして10mLの培地に加える。
【0232】
その細胞懸濁液を次に1200rpm で5分間遠心分離し、上清を除き、そして細胞塊を培地中に溶き、そして25mLの培地を含む175cm2 容フラスコに加える。そのフラスコを5%CO2 雰囲気中、37℃でインキュベートする。
【0233】
細胞の継代
前記細胞を、80%集密の単層が得られたとき一連の植え継ぎ(継代)する。
【0234】
各フラスコの培地を除き、そして単層を10〜15mLのリン酸緩衝溶液(PBS)により洗浄する。
【0235】
トリプシン−EDTA溶液を細胞単層に加え、37℃でインキュベートし、そして時々ゆるやかにたたいて細胞をはがす。細胞単層の完全な分離、及び分解を顕微鏡観察により確認する。次に細胞を10mLの完全培地中に再懸濁し、そして1200rpm で5分間遠心分離する。
【0236】
上清を除き、細胞を培地に再懸濁しそして175cm2 容フラスコ中に1/5に希釈する。
【0237】
0日目の朝
形質移入用細胞の準備
集密培養間近のフラスコからの細胞を前記のトリプシンによる処理により分離、及び分解する。
【0238】
その細胞を培地中に再懸濁し、そして遠心分離する。
【0239】
その細胞懸濁液を約3.5×106 細胞/mLとなるまで培地により希釈し、そして1mLの細胞懸濁液を9mLの培地を含む10cm培養皿に入れる。
【0240】
そのプレートを加湿した、大気中5%CO2 の雰囲気中37℃でインキュベートする。
【0241】
0日目の夕方
形質移入
対照 :0.2μg pTK Renilla,5.8μg pBluescript
KS,500μl OPTIMEM(GIBCO),18μl Fugen
e 6.
誘導 :0.1μg pMEKK1,0.2μg pTK Renilla,5.7μ
g pBluescript KS,500μl OPTIMEM(GIBC
O),18μl Figene6、30分間室温。
【0242】
前記形質移入混合物を播種した細胞に加える。そのプレートを加湿した、大気中5%CO2 雰囲気中37℃で一晩インキュベートする。
【0243】
1日目
ウェル当たり100μlの培地を含む96ウェル・プレートを準備する。
【0244】
ネガティブコントロール(媒質):2μlのDMSOをその100μlに加える(3つ1組)。
【0245】
化合物:2μlの該当化合物の保存希釈液をその100μlに加える(3つ1組)。
【0246】
形質移入細胞をトリプシン処理し、そして12mLの培地に再懸濁する。
【0247】
100μlの細胞希釈液を96ウェル・プレートのそれぞれに加える。
【0248】
そのプレートを加湿した、大気中5%CO2 雰囲気中37℃で一晩インキュベートする。
【0249】
該当化合物の希釈
該当化合物の保存濃度は以下の:100%DMSO中、3、1、及び0.1mMである。
【0250】
2日目
試験手順
Dual−Luciferase(商標)Reporter Assay System(Promega)
前記プレートから培地を除き、そして細胞を100μl PBSにより2度洗浄する。PLB試薬を加える前にすすぎ液を完全に除く。各培養ウェル中に5μlの1×PLBを分配する。その培養プレートをゆるやかに振動するプラットホーム(rocking platform)又はオービタル振とう器(orbital shaker)に置く。
【0251】
振動/振とうは1×PLBによる細胞単層の完全な、そして均一な被覆を確実にする。培養プレートを室温で15分間振動する。20μlのライゼートを白色不透明な96ウェル・プレートに移す。ルミノメーターにより読み取る。
−50μlのLuciferase Assay ReagentIIの注入、待機5秒、読み取り10秒。
−50μlのStop & Glo(商標)Reagentの注入、待機5秒、読み取り10秒。
RLU Luciferase/RLU Renilla* 1000を確認する。
【0252】
さまざまな試験化合物を用いたこのアッセイの結果を以下にかいつまんで表す:
【0253】
【表23】

【0254】
マウスにおけるLPS誘導エンドトキシン・ショック
LPS誘発により誘導された炎症性サイトカインのレベルを有意に低下させる式(I)に記載のJNK阻害剤の能力を以下のプロトコールを用いて評価した: LPS(S.abortus−Galanos Lab.)を雄C57BL/6に注射(200μg/kg、静脈中)してエンドトキシン・ショックを誘導し、LPS誘発15分前に化合物(0.1,1,10mg/kg)又はNaCl(200μM)を静脈内に注射した(10mL/kg)。LPS誘発後さまざまな時点でヘパリン処理血液を眼窩洞から得て、そしてその血液を9000rpm で10分間4℃で遠心分離しマウスELISAキット、例えばIFNγ(Duoset R&D Ref.DY485)によりサイトカイン産生の計測のための上清を集めた。試験化合物は炎症関連サイトカインの抑制に対して著しい能力を示した。
【0255】
スナネズミにおける広範な虚血
脳卒中事象の間の細胞死の保護に対する式(I)に記載のJNK阻害剤の能力を以下のプロトコールを用いて評価した:
−1−方法
*手術
−麻酔:ハロタン又はイソフルテン(0.5〜4%)。
【0256】
−のどの毛をそり、そして皮膚を切開する。
【0257】
−総頸動脈(左右)を組成から外す。
【0258】
−ブルドッグ・マイクロクランプ(Bulldog microclamp)を用い て5分間動脈を閉塞する。
【0259】
−手術面を消毒し(Beta dine(商標))、そして皮膚を縫合する(Aut oclip(商標)又はMichel’s hooks)。
【0260】
−加温灯下で覚醒するまで前記動物の飼育(Stabulation)。
【0261】
−個々のおりの中で動物集団での前記動物の飼育。
【0262】
*動物の屠殺
−虚血の7日後(断頭又はペントバルビタールの過剰投与)。
【0263】
−脳をサンプリングする。
【0264】
*組織学的指標
−前記脳をイソペンタン(−20℃)により冷凍し、
−その海馬をクライオ−ミクロトームを用いてスライスし(20μm)、
−クレシル・バイオレット、及び/又はTUNEL法により染色し、
−(海馬のCA1/CA2サブフィールドにおける)障害を評価する。
【0265】
−Gerhard & Boastスコア変法、又は
−CA1/CA2中の細胞数をカウントする。
【0266】
*生化学的指標
−大脳組織状構造(cerebral structures)の顕微解剖。
【0267】
−指標の測定:DNA断片化、乳酸塩、カルシウム透過。
【0268】
−分析方法:ELISA、比色定量、酵素学、放射測定。
【0269】
−2−処理
−前記試験物質又は媒質の投与:再灌流の15分後(麻酔からの回復の5〜10分後
)。
【0270】
−標準プロトコール
動物50匹:10匹5群(A群:対照、B〜D群:3種類の投与量での試験物質、及びE群:参考化合物(ケタミン3×120mg/kg、腹腔内)又はオロチン酸3×300mg/kg、腹腔内)。
【0271】
前記試験化合物は誘導された広範な虚血の間、神経細胞をアポトーシスから保護する顕著な能力を示した。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式(I):
【化1】

{式中、
Ar1 及びAr2 は、互いに独立して、置換又は非置換型アリール又はヘテロアリール基であり;
Xは、O又はS、好ましくはOであり;
1 は、水素若しくはC1 −C6 −アルキル基であるか、又はR1 はAr1 と一緒に置換若しくは非置換型5−6−員飽和若しくは不飽和環を形成し;
nは、0〜5の整数、好ましくは1〜3、そして最も好ましくは1であり;
式(I)中のYは、少なくとも1の窒素原子を含む非置換又は置換型4−12−員飽和環式又は二環式アルキルであり、それにより上記環中の1の窒素原子が式(I)のスルホニル基と結合を形成してスルホンアミドを提供し;
ただし、Ar1 が4−クロロフェニルであり、XがOであり、R1 がHであり、Ar2 がチエニルであり、一方、Yはピペラジノ基である場合、L1 は、ジフェニルメチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−メチル、4−メトキシ・フェニル、2−ヒドロキシエチル、メチル、4−クロロフェニル・メチルでないものとし、そしてYが3−メチル・ピペラジノ基である場合、L1 は4−クロロフェニル・メチルでないものとし、そしてYはピペラジノ−3,5−ジオンである場合、L1 は2−フェニル・エチルでないものとし、
さらにただし、Ar1 が4−クロロフェニルであり、XがOであり、R1 がHであり、Ar2 がチエニルであり、一方、YはHであるL1 を有するピペリジノ基である場合、L2 は2−ヒドロキシ・エチルでないものとし;
さらにただし、Yがピペリジノ−又はピロリジノ窒素のβ−位でベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2b]ピリジン又はベンゾ[5,6]シクロヘプト(3,4)エン[1,2b]ピリジンにより置換されるピペリジノ−又はピロリジノ基であり、一方、Ar2 はチエニルであり、Xが酸素であり、R1 が水素であり、そしてnが1である場合、Ar1 はフェニル基でないものとし、
さらにただし、Xが酸素であり、R1 が水素であり、そしてnが1であり、一方、Yがピペラジンである場合、上記ピペラジンがパラ−窒素で、ベンズアミジン又はその保護形を含む基により置換されないものとし;
さらにただし、化合物2−{[2−(ベンゾイルアミノメチル)−チオフェン]−5−スルホニル}−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−N,N−ジプロピルシアノペント[f]イソインドール−6−アミン、及びN−[[5−[[7−シアノ−1,2,3,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イル−メチル)−3−(フェニルメチル)−4H−1,4−ベンゾジアゼピン−4−イル]スルホニル]−2−チエニル]メチル]ベンズアミド、並びにそのヒドロクロライドを除外するものとし;
最後にただし、Xが酸素であり、そしてYが1又は2の窒素原子を含む4〜8員飽和環式アルキルである場合、Yはスルホンアミド窒素のα−位で、(C=O)N(R,R’)基により置換されないものとする。}に記載のスルホンアミド誘導体、又はその幾何学異性体であって、エナンチオマー、ジアステレオマーとしての光学活性型の形態、又はラセミ体の形態にあるもの、あるいは、その医薬として許容される塩。
【請求項2】
以下の式(I):
【化2】

{式中、
Ar1 及びAr2 は互いに独立して、置換又は非置換型アリール又はヘテロアリール基であり;
Xは、O又はS、好ましくはOであり;
1 は、水素若しくはC1 −C6 −アルキル基であるか、又はR1 はAr1 と一緒に置換若しくは非置換型5−6−員飽和若しくは不飽和環を形成し;
nは0〜5の整数、好ましくは1〜3、そして最も好ましくは1であり;
式(I)中のYは、少なくとも1の窒素原子を含む非置換又は置換型4−12−員飽和環式又は二環式アルキルであり、それにより医薬品の上記環中の1の窒素原子が式(I)のスルホニル基と結合を形成することによりスルホンアミドを提供し;
ただし、Yがピペリジノ−又はピロリジノ窒素のβ−位で、ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2b]ピリジン又はベンゾ[5,6]シクロヘプト(3,4)エン[1,2b]ピリジンにより置換されるピペリジノ−又はピロリジノ基であり、一方、Ar2 はチエニルであり、Xは酸素であり、R1 は水素であり、そしてnが1である場合、Ar1 はフェニル基でないものとし;
さらにただし、Xが酸素、R1 が水素、そしてnが1であり、一方、Yがピペラジンである場合、上記ピペラジンがパラ−窒素で、ベンズアミジン又はその保護形を含む基により置換されないものとするものとし;
さらにただし、化合物2−{[2−(ベンゾイルアミノメチル)−チオフェン]−5−スルホニル}−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−N,N−ジプロピルシアノペント[f]イソインドール−6−アミン、及びN−[[5−[[7−シアノ−1,2,3,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イル−メチル)−3−(フェニルメチル)−4H−1,4−ベンゾジアゼピン−4−イル]スルホニル]−2−チエニル]メチル]ベンズアミド、並びにそのヒドロクロライドを除外するものとし;
最後にただし、Xが酸素であり、そしてYが1又は2の窒素原子を含む4〜8員飽和環式アルキルである場合、Yはスルホンアミド窒素のα−位で、(C=O)N(R,R’)基により置換されないものとする。}に記載のスルホンアミド誘導体、又はその幾何学異性体であって、エナンチオマー、ジアステレオマーとしての光学活性型の形態、又はラセミ体の形態にあるもの、あるいは医薬として許容される塩。
【請求項3】
Yが以下の一般式:
【化3】

{式中、
場合により1−3ヘテロ原子を含み、そして場合によりアリール又はヘテロアリールと融合される、L1 及びL2 がH、置換又は非置換型C1 −C6 −脂肪族アルキル、置換又は非置換型C2 −C6 −アルケニル、置換又は非置換型C2 −C6 −アルキニル、置換又は非置換型環式C4 −C8 −アルキルを含む又はから成る群から互いに独立して選ばれ;あるいはL1 及びL2 が、H、置換又は非置換型C1 −C6 −アルキル、置換又は非置換型C2 −C6 −アルケニル、置換又は非置換型アリール、置換又は非置換型ヘテロアリール、置換又は非置換型アリール−C1 −C6 −アルキル、置換又は非置換型ヘテロアリール−C1 −C6 −アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれる置換基であるR3 ,R3'をともなう置換又は非置換型アリール、置換又は非置換型ヘテロアリール、アリール−C1 −C6 −アルキル、ヘテロアリール−C1 −C6 −アルキル、−C(O)−OR3 ,−C(O)−R3 ,−C(O)−NR3'R3 ,−NR3'R3 ,−NR3'C(O)R3 ,−NR3'C(O)NR3'R3 ,−(SO)R3 ,−(SO2 )R3 ,−NSO23 ,−SO2 NR3'R3 、を含む又はから成る群から独立して選ばれるか;
上記アリール又はヘテロアリール基は、場合により置換されるC1 −C6 −アルキル、C1 −C6 −アルコキシ、C2 −C6 −アルケニル、C2 −C6 −アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1 −C6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、スルホキシ、C1 −C6 −チオアルコキシであり、
あるいはL1 及びL2 は、ともに4−8員置換又は非置換型飽和環式アルキル又はヘテロアルキル基の形をとり;そして
6 は、水素、置換又は非置換型C1 −C6 −アルキル、置換又は非置換C1 −C6 −アルコキシ、OH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ(=O)を含む又はから成る群から選ばれ、そしてnは、0〜4の整数、好ましくは1又は2である。}のピペラジノ−又はピペリジノ基である、請求項1又は2に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項4】
Yが以下の式:
【化4】

{式中、
1 が、場合により1−3ヘテロ原子を含み、そして場合によりアリール又はヘテロアリールと融合される、H、置換若しくは非置換型C1 −C6 −アルキル、置換若しくは非置換型C2 −C6 −アルケニル、置換若しくは非置換型C2 −C6 −アルキニル、置換若しくは非置換型環式C4 −C8 −アルキルを含む又はから成る群から選ばれ;あるいはL1 及びL2 が、置換若しくは非置換型アリール、置換若しくは非置換型ヘテロアリール、アリール−C1 −C6 −アルキル、ヘテロアリール−C1 −C6 −アルキル、−C(O)−OR3 ,−C(O)−R3 ,−C(O)−NR3'R3 ,−NR3'R3 ,−NR3'C(O)R3 ,−NR3'C(O)NR3'R3 ,−(SO)R3 ,−(SO2 )R3 ,−NSO23 ,−SO2 NR3'R3 を含む又はから成る群から独立して選ばれ;
3 及びR3'がH、置換若しくは非置換型C1 −C6 −アルキル、置換若しくは非置換型C2 −C6 −アルケニル、置換若しくは非置換型アルール、置換若しくは非置換型ヘテロアリール、置換若しくは非置換型アリール−C1 −C6 −アルキル、置換又は非置換型ヘテロアリール−C1 −C6 −アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれる置換基であり;
6 が、水素、置換若しくは非置換型C1 −C6 −アルキル、置換若しくは非置換型C1 −C6 −アルコキシ、OH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホニル、オキソ(=O)、スルホキシ、アシルオキシ、チオアルコキシを含む又はから成る群から選ばれ、そしてn’が、0〜4の整数、好ましくは0である。}のピロリジン、アゼパン又は1,4−ジアゼパン基である、請求項1又は2に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項5】
Ar1 及びAr2 が、場合によりC1 −C6 −アルキル、好ましくはトリハロメチル、C1 −C6 −アルコキシ、C2 −C6 −アルケニル、C2 −C6 −アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1 −C6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホニル、C1 −C6 −チオアルコキシにより置換される、フェニル、チエニル、フリール、ピリジルを含む又はから成る群から独立して選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項6】
Ar1 が、非置換又は置換型フェニルである、請求項5に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項7】
Ar2 が、非置換又は置換型チエニル又はフラニル基である、請求項5に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項8】
Ar1 が、4−クロロフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシ、フェニル、ピリジル、3,4−ジヒドロキシフェニル、チオキソ−ジヒドロピリジン又はその互変異性体、ピラゾールから選ばれ、そしてXがOであり、R1 が水素であり、nが1であり、Ar2 がチエニル又はフラニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項9】
Yが、先に定義した(R6n 、L1 及びL2 を有する以下の式:
【化5】

である、請求項8に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項10】
6 がHであり、L2 がHであり、L1 が3のヘテロ原子を含む5員環式基、好ましくは、非置換若しくは置換型アリール又はヘテロアリールと融合されることが好まれるところのトリアゾール環であり;あるいはL1 が−C(O)−R3 又は−NHR3 であり;ここでR3 は、C1 −C12−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1 −C6 −アルキル、ヘテロアリール−C1 −C6 −アルキルを含む又はから成る群から選ばれる置換基であり;上記アリール又はヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、水素、ニトロ、スルホニルである、請求項9に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項11】
以下:
4−クロロ−N−[5−(ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イル−メチル]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{5−[4−(3−チオフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−スルホニル]−チオフェン−2−イルメチル}−ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{2−ニトロフェニル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{4−ニトロフェニル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−モルフォリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−チエン−2−イルエチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−フェニルエチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{4−クロロ−2−ニトロフェニル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−({5−[(4−ベンゾイルピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−ベンジルピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デシ−8−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[2−(メチルアニリノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−シアノピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{5−ニトロピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
5−{4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−7−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸メチル、
2−{4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−5−シアノ−6−メチルニコチン酸エチル、
4−クロロ−N−{[5−({4−[5−シアノ−4,6−ビス(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
2−{4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミド−6−カルボン酸、
7−{4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−1−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸、
7−{4−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−1−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシイン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−tert−ブチルベンジル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル}スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペラジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチル、
4−クロロ−N−({5−[(4−フェニルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(1−ナフチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[(1R,4R)−5−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(ベンジルオキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−クロロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(5−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズアミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)アセトアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
N−{[5−({4−[(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[(フェニルアセチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−フェノキシピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[ベンジル(メチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(5−チエノ−2−イル−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,3,4,5,6−ペンタメチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(フェニルアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−ペプチルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−オクチルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
2−(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド、
2−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシル、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(5−クロロ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
1−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸メチル、
1−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボン酸メチル、
2−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸メチル、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(6−クロロ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(7−アザ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
1−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシル、
1−{1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボキシル、
N−[(5−{[4−(2−アミノ−9H−プリン−9−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(9H−プリン−9−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{6−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{5−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−プロピルアニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(ジメチルアミノ)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−({1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]−メチル}チエン−2−イル]スルホニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−安息香酸メチル、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−({1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[2−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{2−ニトロ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(1,3−ジチオラン−2−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[アミノ(イミノ)メチル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2−アミノアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−トルイジノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(1,3−オキサゾール−5−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−tert−ブチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[(2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチエン−5−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−({3−ニトロピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
N−[(5−{[4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−ベンジルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(モルフォリン−4−イルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−シクロヘキシル−4−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(ブチルアミノ)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−エチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(キノリン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(キノリン−8−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エノイル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{4−ニトロベンゾイル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−({5−[(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(ジメチルアミノ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−ナフトイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(1−ナフトイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{2−ニトロベンゾイル}ピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(ピリジノ−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,1,3−ベンゾキサジアゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,6−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−ヘプタノイルピペラジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(キノリン−8−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(ジメチルアミノ)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルファニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
3−{[1−({5−[({3−ニトロベンゾイル}アミノ)メチル]−チエン−2−イル}スルホニル)−ピペリジン−4−イル]アミノ}安息香酸メチル、
N−{[5−({4−[3−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル}チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{3−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[2−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(ジメチルアミノ)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルファニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−ニトロベンズアミド、
3−{[1−({5−[({4−ニトロベンゾイル}アミノ)メチル]−チエン−2−イル}スルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}安息香酸メチル、
3−{[1−({5−[({4−ニトロベンゾイル}アミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[2−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−ニトロベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(1,3−ジチオラン−2−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[アミノ(イミノ)メチル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[アミノ(イミノ)メチル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−({3−ニトロピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[(2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチエン−5−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(4−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−tert−ブチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(1,3−オキサゾール−5−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−ベンジルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(モルフォリン−4−イルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−({3−ニトロピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(4−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−tert−ブチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(1,3−オキサゾール−5−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−ベンジルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−ニトロベンズアミド、
4−ニトロ−N−{[5−({4−[3−(モルフォリン−4−イルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2−アミノアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{2−ニトロ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
5−{[(3−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル}−2−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チオフェン−3−カルボン酸エチル、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−シクロヘキシル−4−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(ブチルアミノ)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−エチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
3−ニトロ−N−[(5−{[4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフサレン−1−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−ニトロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
2−ヒドロキシ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(1,3−ジチオラン−2−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−ニトロベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(ジメチルアミノ)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(3−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルファニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
3−({1−[(5−{[(3−メトキシベンゾイル)アミノ]−メチル}チエン−2−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−安息香酸メチル、
N−{[5−({4−[3−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(2−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[2−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(1,3−ジチオラン−2−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−({5−[(4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[アミノ(イミノ)メチル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(4−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−{[5−({4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−({3−ニトロピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−{[5−({4−[(2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチエン−5−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(2−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(4−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−tert−ブチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−({5−[(4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[3−(1,3−オキサゾール−5−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
N−[(5−{[4−([1,1’−ビフェニル]−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(3−プロピルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−メトキシ−N−{[5−({4−[3−(モルフォリン−4−イルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−ベンジルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−メトキシ−N−({5−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−シクロヘキシル−4−ヒドロキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[(ブチルアミノ)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(3−エチルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
3−メトキシ−N−[(5−{[4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3,4−ジヒドロキシベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキシアミド、
N−[(5−{[4−(ヘキシルオキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−({5−[(4−ヘプタノイルピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−プロピルアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(ジメチルアミノ)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−(メチルスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}−4−クロロベンズアミド、
3−({1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}−2−フリール)スルホニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)安息香酸メチル、
3−({1−[(5−{[(4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル}−2−フリール)スルホニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[2−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2−フリール)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(トリフルオロメチル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[4−(アミノカルボニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[4−(1,3−ジチオラン−2−イル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)−2−フリール]メチル}ベンズアミド、
N−({5−[(4−{3−[アミノ(イミノ)メチル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)ベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−フリール}メチル)−4−クロロベンズアミド、
4−ニトロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]2−フリール}メチル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(3−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}ピロリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、及び
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリノ}アゼパン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド
の群から選ばれる、請求項1〜10のいずれか1項に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項12】
以下の:
4−クロロ−N−[(5−{[4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(フェニルアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
N−({5−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−4−クロロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
N−[(5−{[4−(1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−{[5−({4−[3−プロピルアニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}ベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(4−クロロアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−クロロ−N−({5−[(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]アニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)ベンズアミド、
N−{[5−({4−[3−(アミノスルホニル)アニリノ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロベンズアミド、
4−クロロ−N−[(5−{[4−(1−ナフトイル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[(5−{[4−(3−メトキシアニリノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−{[1−({5−[({4−ニトロベンゾイル}アミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}安息香酸メチル、
N−[(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}チエン−2−イル)メチル]−2−ヒドロキシベンズアミド、及び
N−({5−[(4−{2−ニトロアニリノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]チエン−2−イル}メチル)−3−メトキシベンズアミド
から成る群から選ばれる、請求項11に記載のスルホンアミド誘導体。
【請求項13】
JNK経路の調節用医薬組成物の調製のための以下の式(I):
【化6】

{式中、
Ar1 及びAr2 が、互いに独立した置換又は非置換型アリール又はヘテロアリール基であり;
Xが、O又はS、好ましくはOであり;
1 が、水素若しくはC1 −C6 −アルキル基、又はR1 がAr1 と一緒に置換若しくは非置換型5−6−員飽和若しくは不飽和環を形成し;
nが、0〜5の整数、好ましくは1〜3、そして最も好ましくは1であり;
式(I)中のYが、少なくとも1の窒素原子を含む非置換又は置換型4−12−員飽和環式又は二環式アルキルであり、それにより上記環中の窒素原子が式(I)のスルホニル基と結合を形成することによりスルホンアミドを提供する。}に記載のスルホンアミド誘導体の使用。
【請求項14】
JNKの異常な発現又は活性に関連する障害の治療又は予防のための請求項13に記載の使用。
【請求項15】
JNK2、及び/又は3の異常な発現又は活性に関連する障害の治療又は予防のための、請求項14に記載の使用。
【請求項16】
てんかん;アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病;網膜疾患、脊髄損傷、頭部外傷を含む神経障害の治療のための、特に請求項13〜15のいずれか1項に記載の式(I)のスルホンアミドの使用。
【請求項17】
多発性硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、慢性関節リューマチ、喘息、敗血性ショック、移植臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患の治療のための、特に請求項13〜15のいずれか1項に記載の式(I)のスルホンアミドの使用。
【請求項18】
乳癌、結腸癌、膵臓癌を含む癌の治療のための、特に請求項13〜15のいずれか1項に記載の式(I)のスルホンアミドの使用。
【請求項19】
脳卒中、動脈硬化、心筋梗塞症、心筋再灌流障害を含む心血管疾患の治療のための、特に請求項13〜15のいずれか1項に記載の式(I)のスルホンアミドの使用。
【請求項20】
少なくとも1の、請求項2〜12のいずれか1項に記載のスルホンアミド誘導体、及び医薬として許容しうる担体、希釈剤又はそれらの賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項21】
請求項1〜12のいずれか1項に記載のスルホンアミド誘導体の調製方法であって、ここで以下のスルホニル・クロライドV:
【化7】

を以下のアミンVII 又はVIII:
【化8】

{式中、(R6n'、L1 、及びL2 が前記に定義のとおりである。}
と反応させる上記方法。
【請求項22】
スルホニル・クロライドが、
a)式(II):
【化9】

{式中、Ar2 及びR1 が前記に定義のとおりである。}
のアミンを式(III):
【化10】

{式中のAr1 が前記に定義のとおりである。}
のアシル・クロライドとカップリングし、式(IV):
【化11】

のアミドを生じ、
b)式(IV)のアミドをスルホン化し、スルホニル・クロライドV:
【化12】

を生じることにより得られる、請求項21に記載の方法。

【公開番号】特開2012−121904(P2012−121904A)
【公開日】平成24年6月28日(2012.6.28)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−33604(P2012−33604)
【出願日】平成24年2月20日(2012.2.20)
【分割の表示】特願2001−526530(P2001−526530)の分割
【原出願日】平成12年9月28日(2000.9.28)
【出願人】(309025524)メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Fターム(参考)】