医薬品
感染因子の感染、並びにアレルゲン及び／又は環境刺激に対する曝露の少なくともいずれかの結果として過剰な炎症反応が生じやすい及び／又は過剰な炎症反応が生じている対象において、炎症の治療に使用する医薬品であって、（ａ）１以上のサイトカインの産生、活性、及び／又は作用、（ｂ）サイトカインの標的である１以上の細胞の機能、並びに（ｃ）サイトカインを産生する細胞及び／又はサイトカインによって活性化される細胞により引き起こされる病理学的作用の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減する剤を含む医薬品を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症を治療するための医薬品、特に、（例えば、インフルエンザ等の）感染因子、アレルゲン、及び／又は環境刺激によって引き起こされる肺組織の炎症を治療するための医薬品に関する。また、本発明は、対応する医薬組成物に関する。本発明は、特に、任意の原因による過剰な炎症反応を起こしている患者の治療に関するが、特に、疾患の進行によって生命が脅かされる恐れのある作用が引き起こされる季節性／汎発流行性インフルエンザに罹患している患者の治療に関する。かかる患者は、重篤であり且つ時に生命を脅かすこともある症状を導く不均衡な免疫反応を有する傾向がある。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザウイルスは、絶えず突然変異を繰り返していることが、長年知られている。結果として、毎年季節性インフルエンザの時期になると新たなインフルエンザウイルス株が出現するので、毎年新たなインフルエンザワクチンを開発する必要が求められている。インフルエンザワクチンは、全てのワクチンと同様に、疾患が引き起こされる前に、対象が感染と戦うことができるようにするために免疫系がインフルエンザウイルスに対する防御、この場合は中和抗体反応、を発現するのを促進する。
【０００３】
新たなインフルエンザウイルス株各々についてワクチンが必要であるにもかかわらず、季節性インフルエンザに罹患している大部分の個体は、ワクチンを接種していなくても、新たなウイルスに対してある程度の免疫保護を有している。これは、新たなウイルスを生みだす突然変異の程度が比較的小さいので、個体の既存抗体の反応でも新たなウイルスに対してある程度の保護を提供することができるためである。
【０００４】
より最近では、この既存抗体の反応は、インフルエンザに罹患した結果対象が重篤な疾患又は死に至る可能性を低減するために重要な役割を果たしていることが見出されている。個体の既存抗体の反応が新たなインフルエンザウイルス株を中和する能力が非常に低いか又は全くない場合、個体がこの新たな株に対して発現する本来の細胞性免疫反応が抗体反応よりも優勢になり、重篤な肺病態及び更には死に至る制御不能な炎症反応を起こす。これは、細胞及びそれに関連するサイトカインの免疫反応の調節において抗体が果たす役割に起因するものである。サイトカインは、一部は免疫細胞であり、一部は非免疫細胞である多くの様々な種類の細胞によって産生され、ウイルス感染との戦いに関与する免疫細胞の種類及び増殖速度を決定する。中和抗体反応が存在しない場合、細胞免疫反応の種類及びレベル、並びに結果として生じるサイトカイン環境の両方が変化し、著しく増加する。感染肺における細胞及びサイトカインの反応の高まりは、特徴的に炎症として定義され、これによってウイルスを完全に取り除くことができるが、最も重篤な場合は死に至る重篤な肺機能障害（例えば、浮腫、気管支収縮等）が個体において引き起こされる場合もある。
【０００５】
幾つかのサイトカインが、この問題の発生に関与していることが長年知られている。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２、及びＩＦＮ−γは、上記問題に関して作用する最も重要なサイトカインのうちの３つである。サイトカインＩＦＮ−γが特に注目を集めている。非特許文献１では、ＩＦＮ−γの中和が、感染後の肺組織における細胞の浸潤の規模を著しく低減させることができると認められた。３つの独立な実験において、インフルエンザウイルスに感染する前に、抗ＩＦＮ−γモノクローナル抗体又はラット免疫グロブリンのいずれかでマウスを静脈内処理した。どちらの群のマウスも臨床的疾患の徴候を発現したが、同程度の速度で感染から回復したことが見出された。
【０００６】
この研究及び同様の研究から、本発明者らは、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２、及び他のサイトカインの抑制が、インフルエンザ及び他の病原体により生じる炎症にとって有用な治療法となり得るかどうかについて検討した。汎発流行性インフルエンザは、その性質上、それまで個体群で見出されていない特別な種類のインフルエンザウイルスである。汎発流行性インフルエンザは、既存のウイルス株の突然変異（抗原連続変異）によって生じるのではなく、季節性インフルエンザの場合と同様に、インフルエンザウイルスの遺伝的構造が著しく変化した結果（抗原不連続変異）として生じて、ヒトの間で流行したことのない新たなインフルエンザ株を生み出す。これは、トリインフルエンザ又はブタインフルエンザ等のインフルエンザウイルスが種を超えてヒト集団に感染したときに生じる場合がある。或いは、新規汎発流行性株は、遺伝子再集合と呼ばれるプロセスを通してトリ又はブタインフルエンザがヒトインフルエンザと遺伝物質を交換した結果として生じる場合がある。定義を容易にするために本明細書においては汎発流行性インフルエンザと呼ぶが、この新たな汎発流行性株は、ウイルスが重篤な疾患を引き起しながらヒトで容易に蔓延することができる場合のみ汎発流行する。
【０００７】
汎発流行性ウイルスは、集団内で未だ流行したことのない完全に新規なインフルエンザ株であるので、ヒトは、それに対する既存の抗体保護を全く有していないことを特に強調したい。したがって、感染肺における細胞反応の増加に関連する上述の病理学的問題は、インフルエンザの爆発的流行中に頻発しやすい及び／又は重大である。これは、強力な反応性免疫系が容易に過剰反応する健常個体（例えば、青少年）に特に関連があり、特に急性症状を引き起こす。また、このような症状は、他の病原体、アレルゲン、及び環境刺激に対しても見出されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂａｕｍｇａｒｔｈ ａｎｄ Ｋｅｌｓｏ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９６，７０（７）：４４１１−４４１８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
炎症性サイトカインの果たしている主な役割に基づいて、本発明の目的は、インフルエンザ感染の進行における非常に限られた期間に生じるか、又は他の病原体による感染の進行若しくはアレルゲン及び環境刺激に対する曝露によって生じるサイトカインプロファイルを調節するための治療法を開発することにある。この治療によって、罹患組織（例えば、肺組織）における特定の免疫細胞集団の増殖及び反応の程度が低減され、延いては、汎発流行性ウイルスによる感染、又はアレルゲン及び環境刺激に対する曝露に関連する危険な臨床的合併症が最小化される。驚くべきことに、本発明者らは、感染後又は曝露後の特定の時点における特定のサイトカイン（可溶性サイトカイン受容体、並びに抗ＴＮＦ−α、抗ＩＬ−１２、及び抗ＩＦＮ−γ抗体等を含む抗サイトカイン抗体）の産生を調節する、阻止する、遅延させる、又は低減するための剤の使用が、生存率及び罹患スコアを著しく改善することができることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、感染因子の感染、並びにアレルゲン及び／又は環境刺激に対する曝露の少なくともいずれかの結果として過剰な炎症反応が生じやすい及び／又は過剰な炎症反応が生じている対象において、炎症の治療に使用する医薬品であって、（ａ）１以上のサイトカインの産生、活性、及び／又は作用、（ｂ）サイトカインの標的である１以上の細胞の機能、並びに（ｃ）サイトカインを産生する細胞及び／又はサイトカインによって活性化される細胞により引き起こされる病理学的作用の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減する剤を含む医薬品を提供する。
【００１１】
典型的に、本発明では、サイトカインは、炎症性サイトカイン（又は炎症促進性サイトカイン）であり、炎症反応は、炎症性（又は炎症促進性）サイトカイン反応である。
【００１２】
感染後又は曝露後のウイルス、細菌、真菌、アレルゲン、又は環境刺激に対する免疫反応の初期相（即ち、先天相）におけるサイトカイン反応の調節に注目した研究が多数実施されている。しかし、プラセボ処理に対して有意な効果は全く示されていない。本発明者らは、これら知見について認識していた。しかし、本発明者らは、インフルエンザウイルスの場合、典型的に感染の４８時間〜９６時間後（又は、ヒトでは症状発現の４８時間〜９６時間後）に始まる病原体に対する免疫反応の中間段階（即ち、適応応答の初期段階）においてサイトカイン反応を調節すると、プラセボ処理された動物と比べて、感染又は罹患動物の死亡率及び罹患率が有意に低減されることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
以下の図面を参照することにより、本発明の一例を詳細に説明する。
【図１】図１は、インフルエンザ抗原投与されたマウスと、インフルエンザ抗原投与の２日間後に本発明の剤で処理されたマウスとの生存率を示す。
【図２】図２は、各群のマウスにおける日毎の体重変化を（生存マウスの平均出発体重に対する割合として）示す。注記：マウスは、所定の体重減少及び疾患の指標に達したとき、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ａｃｔ １９８６に従って屠殺した。
【図３】図３は、４群（Ａ：対照、Ｂ：抗ＩＦＮ−γ、Ｃ：抗ＴＮＦ−α、及びＤ：抗ＩＬ−１２）の体重減少（％）を示す。体重減少は、研究開始時（１日目）における同一群の平均体重と比較した、その群の動物の毎日の平均体重の割合として表される。
【図４】図４は、４群（Ａ：対照、Ｂ：抗ＩＦＮ−γ、Ｃ：抗ＴＮＦ−α、及びＤ：抗ＩＬ−１２）の合計罹患率を示す。合計罹患率は、各日の終わりに生存している群内の全ての動物についての全ての発病スコアの合計として表される。
【図５】図５は、４群（Ａ：対照、Ｂ：抗ＩＦＮ−γ、Ｃ：抗ＴＮＦ−α、及びＤ：抗ＩＬ−１２）の生存率（％）を示す。生存率は、研究開始時（１日目）の動物数と比較した、各日の終わりに生存している群内の全ての動物の割合として表される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
上述の通り、本発明は、感染因子の感染、並びにアレルゲン及び／又は環境刺激に対する曝露の少なくともいずれかの結果として過剰な炎症反応が生じやすい及び／又は過剰な炎症反応が生じている対象に関する。炎症の種類は、感染因子又はアレルゲン／刺激に依存するが、急性、亜急性、又は慢性であってもよい。炎症は、急性（例えば、好酸性）炎症であるか、又は慢性（例えば、遅延型過敏症−ＤＴＨ）炎症であることが好ましい。
【００１５】
感染因子、アレルゲン、及び環境刺激は、特に限定されず、過剰な炎症反応を引き起こす任意の感染因子、アレルゲン、又は刺激であってよい。したがって、感染因子は、急性及び／又は慢性炎症を誘導することができる任意の病原体であってよい。同様に、アレルゲン又は環境刺激（既知の環境刺激及び未知の環境刺激の両方を含む）は、急性及び／又は慢性炎症を誘導することができる任意のアレルゲン又は刺激であってよい。本発明の状況では、アレルゲンは、それに曝露された対象において過剰な炎症反応を引き起こす任意の物質であってもよい。同様に、環境刺激は、それに曝露された対象において過剰な炎症反応を引き起こす任意の環境条件又は環境物質であってもよい（条件は、温度、湿度、日光等の物質以外のものを全て含んでいてもよいが、一方、環境物質は、毒、化学廃棄物、放射性廃棄物等のアレルゲンになり得ると通常考えられている任意の物質を含んでいてもよい）。好ましい実施形態では、感染因子は、ウイルス、細菌、又は真菌である。より好ましくは、感染因子は、以下のうちの任意の１以上であってもよい：インフルエンザウイルス、ヘモフィルスインフルエンザ、ＳＡＲＳウイルス、アデノウイルス、ＲＳウイルス、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、レジオネラ属、シュードモナス属、クレブシエラ属、バークホルデリア属、肺炎球菌属、ミコバクテリウム属、クラミジア属、ブラストミセス属、クリプトコックス属、及びアスペルギルス属。
【００１６】
好ましくは、アレルゲンは、喘息を引き起こし得るアレルゲンであり、環境刺激は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を引き起こし得る刺激である。より好ましい実施形態では、感染因子、アレルゲン、又は刺激は、呼吸器において病原性炎症促進反応を誘導し得る。
【００１７】
上述の通り、前記剤は、以下のうちの少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減することによって機能することができる：（ａ）１以上のサイトカインの産生、活性、及び／又は作用、（ｂ）サイトカインの標的である１以上の細胞の機能、並びに（ｃ）サイトカインを産生する細胞及び／又はサイトカインによって活性化される細胞により引き起こされる病理学的作用。前記剤がこれら方法で効果を発揮する能力が損なわれない限り、前記剤の性質は特に限定されない。
【００１８】
本発明の状況では、炎症性サイトカイン（又は炎症促進性サイトカイン）は、炎症を促進するサイトカインである。本発明は、任意のインターロイキン、任意のケモカイン、任意のＴＮＦ、及び任意のインターフェロンを含む任意の炎症性サイトカインの産生又は活性に（直接又は間接的に）影響を及ぼす剤にも及ぶ。したがって、関与しているサイトカインは、以下のうちのいずれか１以上であってもよい：
・インターロイキン
・ＩＬ−１スーパーファミリー： １（１Ｒａ）１８ ３３
・ＩＬ−６様／ｇｐ１３０： ６、１１、２７、３０、３１（＋非ＩＬ
オンコスタチンＭ、白血病阻止因子、毛
様体神経栄養因子、カルジオトロフィン
１）を用いる
・インターロイキンＩＩＩ型： ２８、２９
・一般的なγ鎖ファミリー： ２／１５、３、４、７、９、１３、２１
・ＩＬ−１２ファミリー： １２、２３、２７、３５
・その他： ５、８、１４、１６、１７／２５、（Ａ）、
３２
・ケモカイン
・ＣＣＬ １、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７、１８、１９、２０、２１、
２２、２３、２４、２５、２６、２７、
２８
・ＣＸＣＬ １、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７
・ＣＸ３ＣＬ １
・ＸＣＬ １、２
・ＴＮＦ
・主に ＴＮＦ−α
・ＴＮＦ（リガンド）スーパーファミリー ４−１ＢＢリガンド、Ｂ細胞
活性化因子、ＦＡＳリガンド
・リンホトキシン ＯＸ４０Ｌ、ＲＡＮＫＬ、ＴＲＡＩＬ
・表面抗原分類 ＣＤ７０、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４
・インターフェロン
・Ｉ α（ペグ化２ａ、ペグ化２ｂ）、
β（１ａ、１ｂ）
・ＩＩ γ
・ＩＩＩ ２８、２９
・その他
モノカイン、リンホカイン（リンホトキシン、転写因子）、成長因子、造血性（幹細胞因子、コロニー刺激因子）自己分泌型細胞運動刺激因子オステオポンチン
【００１９】
本発明の特に好ましい実施形態では、関与しているサイトカインは、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＬ−１２が含まれる。サイトカインは、ＩＦＮ−γが特に好ましい。
【００２０】
上述の通り、上記方法で効果を発揮する剤の能力が損なわれない限り、剤の性質は特に限定されない。しかし、前記剤は、抗サイトカイン（抗炎症性サイトカイン）抗体又は可溶型のサイトカイン受容体であることが特に好ましい。前記剤は、上記サイトカインのうちのいずれの標的であってもよい。したがって、前記医薬品が抗サイトカイン抗体である場合、それは上記サイトカインのいずれに対する抗体であってもよく、前記医薬品が可溶型の受容体である場合、それは上記サイトカインのいずれに対する可溶型の受容体であってもよい。しかし、前記医薬品は、抗ＩＦＮ−γ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、又は抗ＩＬ−１２抗体であるか、或いは可溶型のＩＦＮ−γ受容体、ＴＮＦ−α受容体、又はＩＬ−１２受容体であることが好ましい。
【００２１】
抗サイトカイン抗体又は可溶性サイトカイン受容体は、（ａ）１以上のサイトカインの産生、活性、及び／又は作用、（ｂ）サイトカインの標的である１以上の細胞の機能、並びに（ｃ）サイトカインを産生する細胞及び／又はサイトカインによって活性化される細胞により引き起こされる病理学的作用の少なくともいずれかを（直接又は間接的に）阻止する、遅延させる、調節する、又は低減する効果を有することができる。しかし、典型的には、抗サイトカイン抗体又は可溶性受容体は、炎症性（炎症促進性）サイトカインの産生又は活性を直接阻止する、遅延させる、調節する、又は低減する効果を有する。抗サイトカイン抗体の場合、この効果は、サイトカインに直接結合する抗体によって媒介され、サイトカインが通常通り作用するのを阻止するが、前記抗体が、標的サイトカインと直接相互作用する免疫細胞のアポトーシスを誘導することができることは除外しない。同様に、可溶性サイトカイン受容体は、循環サイトカインが本来の標的細胞に達する前に前記循環サイトカインに結合し、中和して、サイトカインが通常通り作用するのを阻止する。これら活性のいずれかが他方よりも優れていたり、効果が高かったりする必要はないので、これらは全て、（ａ）炎症性サイトカインを産生する細胞又はサイトカインによって活性化される細胞によって引き起こされる病理的作用、及び（ｂ）炎症促進性サイトカインの標的である細胞の機能の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減する効果を有する。サイトカインが細胞に結合することによってカスケードにおいて更により多くのサイトカインが産生されることが多く、前記結合を阻止することによってサイトカインの産生も阻止することができる。
【００２２】
本発明で用いられる抗サイトカイン抗体は、特に限定されず、必要な１以上の効果を有する限り、任意の抗サイトカイン抗体であってよい。したがって、前記抗体は、モノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよく、必要な効果を保持している抗体断片であってもよい。前記抗体は、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）（セルトリズマブ）又はＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）等の認可され、市販されている抗体が好ましい。
【００２３】
本発明で用いられるサイトカイン受容体は、特に限定されず、可溶性であり且つ必要な１以上の効果を有する限り、任意のサイトカイン受容体であってよい。したがって、前記受容体は、必要な効果を保持している限り、改変（可溶化）受容体であってもよく、受容体の断片であってもよく、遊離していても別の生成物又は化合物にコンジュゲートしていてもよい。これら可溶性受容体は、典型的に、自然界に存在する膜結合型の受容体の機能（即ち、サイトカイン結合能）を保持しているが、典型的に、膜結合分子の膜貫通ドメイン及び／又はシグナル伝達ドメインが欠損している。これらは、標準的な公知の組換え手段によって生成することができる。前記可溶性受容体は、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）等の認可され、市販されている製品であることが好ましい。
【００２４】
感染に対して過剰な炎症反応が生じる対象は、特に限定されず、かかる反応が生じやすい任意の対象であってよい。同様に、炎症反応を示す対象の組織の種類は、特に限定されず、対象が曝露される感染因子、アレルゲン、又は環境刺激に依存する。好ましくは、前記組織は、肺、肝臓、腸管上皮、並びに代謝機能が変化している及び／又は感染、アレルゲン、若しくは環境因子によって誘発される炎症反応の作用によって生存力が低下している任意の組織である。最も好ましい実施形態では、前記組織は、肺組織である。例えば、インフルエンザ及び／又は喘息に罹患している対象は、典型的に、肺組織に影響が及ぼされている可能性がある。この患者分類に属する典型的な対象については、以下でより詳細に説明する。
【００２５】
汎発流行性インフルエンザの場合、対象は、典型的に、健常個体であるとみなされるヒトである。一般的に、汎発流行している状況における対象は、「老人」でもなく「子供」でもない（例えば、１３歳から６５歳の個体、好ましくは（より一般的には）２０歳から５０歳の個体）。
【００２６】
或いは、インフルエンザが汎発流行性インフルエンザであろうとなかろうと、対象は、呼吸困難の症状が生じている対象及び／又は呼吸困難の症状の発症時にサイトカイン量（上記サイトカインのいずれかであるが、典型的には、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＬ−１２）が増加している対象である。より好ましくは、対象は、呼吸困難の症状が生じている対象及び／又はインフルエンザの症状の発症の３６時間以上後（より好ましくは４８時間以上後、６０時間以上後、又は７２時間以上後、最も好ましくは３６時間後〜９６時間後、４８時間後〜９６時間後、又は６０時間後〜９６時間後、又は７２時間後〜９６時間後）にサイトカイン量が増加している対象である。或いは、病原体が汎発流行性インフルエンザであろうとなかろうと、対象は、呼吸困難の症状が生じている対象及び／又は肺等の感染組織に適応免疫系がリクルートされ始めたとき（即ち、初期段階）にサイトカイン量が増加している対象である。
【００２７】
したがって、医薬品は、上記対象に投与するのに好適な剤であることが好ましく、インフルエンザ症状の発症後における前述の時点で投与するのに好適であることが好ましい。
【００２８】
したがって、本発明は、本発明の医薬品を患者に投与することを含むインフルエンザの治療方法を提供する。好ましくは、前記患者は、上記患者群のうちの１つに属する患者である。
【００２９】
また、本発明は、更に、インフルエンザ症状の発症後における前述の時点のうちの任意の１以上において患者に本発明の医薬品を投与することを含むインフルエンザの治療方法を提供する。
【００３０】
本発明において言及されるインフルエンザの種類は、特に限定されない。炎症促進性サイトカインの過剰発現に関連する病理学的症状を導き得る任意のインフルエンザ（例えば、Ａ型インフルエンザ又はＢ型インフルエンザ）を含んでいてもよい。しかし、好ましくは、汎発流行性インフルエンザ又は病原型の季節性インフルエンザである。より好ましくは、インフルエンザは、トリインフルエンザ又はブタインフルエンザである。
【００３１】
本発明は、更に、上に定義された医薬品と、更なる添加剤とを含む医薬組成物を提供する。更なる添加剤は、医薬品に一般的に添加されている任意の添加剤であってもよい。好ましくは、更なる添加剤は、賦形剤である。
【００３２】
医薬組成物は、任意の投与経路用にすることができるが、好ましい実施形態では、非経口投与又は経口投与用とする。最も好ましい実施形態では、静脈内投与用とする。
【００３３】
治療される対象は、特に限定されず、任意の脊椎動物であってよい。対象は、哺乳類又は鳥類が好ましく、ヒトがより好ましい。
【実施例】
【００３４】
実施例１
本発明の医薬品の効果を判定するために、インビボにおけるマウスの試験を実施した。試験のために市販のウサギ抗マウスＩＦＮ−γ抗体を入手した（ＡｂＤ Ｓｅｒｏｔｅｃ）。マウスをＡ群、Ｂ群、Ｃ群、及びＤ群の４群に分けた。各群マウスを１０匹ずつ含み、５匹が雄、５匹が雌であった。各マウスにインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４を鼻腔内抗原投与し、抗原投与の２日間後に医薬品を注射した。Ａ群には、アイソタイプ対照（ウサギＩｇＧ）０．９μｇを投与した。Ｂ群には、０．９μｇの投与レベルでウサギ抗マウスＩＦＮ−γを投与した。Ｃ群には、０．３μｇの用量でウサギ抗マウスＩＦＮ−γを投与した。Ｄ群には、０．１μｇの用量でウサギ抗マウスＩＦＮ−γを投与した。
【００３５】
開始時の体重及び屠殺時の体重を含む試験結果を表１に示す。各群の生存率を図１に示し、一方、日毎の平均体重変化を（生存マウスのみについて開始時体重の割合として）図２に示す。
【表１】
【００３６】
結果は、医薬品、特に高用量の医薬品を投与されたマウスの生存率が上昇したことを明らかに示す。対照群では、生存していたマウスはいなかったが、高用量の２群では、１０匹のうち２匹及び３匹のマウスが生存していた。
【００３７】
実施例２−抗サイトカイン抗体で処理した後にインフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４を致死的に抗原投与されたマウスにおける死亡率及び罹患率の低下
プロトコール
４８匹のＣ５７ＢＬ／６雌マウス（６週齢〜７週齢）を、各々１２匹のマウスを含む４つの実験群に分けた。
【００３８】
１日目、致死量（合計５０μＬ、各鼻孔２５μＬずつ）のインフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４を動物に鼻腔内投与した。
【００３９】
３日目、以下の試験薬を動物に単回腹腔内注入（１００μＬ）投与した：
・Ａ群：ネガティブコントロールのモノクローナル抗体（６１μｇ）
・Ｂ群：抗ＩＦＮ−γモノクローナル抗体（２．４μｇ）
・Ｃ群：抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体（５８μｇ）
・Ｄ群：抗ＩＬ−１２モノクローナル抗体（９μｇ）
【００４０】
試験した全ての用量は、サイトカイン反応をなくすのではなく低減する、即ち、ウイルスに対する免疫反応を完全にブロックするのではなく調節することを意図していた。
【００４１】
６日目まで、死亡率、体重減少、及び生存率について全てのマウスを毎日評価した。以下の重篤度スケール：正常（０）、軽度（１）、重症（２）、及び重篤／屠殺点（３）に従って、発病変数（即ち、体調、体位、運動、立毛、呼吸、啼鳴、歩行失調、眼脂／鼻汁）を記録した。
【００４２】
それぞれ、マンホイットニーのノンパラメトリック分析及びフィッシャーの直接検定を用いて、体重及び生存率の統計的な差を立証した。
【００４３】
結果
図３は、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、及びＤ群の４群の体重減少（％）を示す。体重減少は、研究開始時（１日目）における同一群の平均体重と比較した、その群の動物の毎日の平均体重の割合として表される。
【００４４】
図４は、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、及びＤ群の４群の合計罹患率を示す。合計罹患率は、各日の終わりに生存している群内の全ての動物についての全ての発病スコアの合計として表される。
【００４５】
図５は、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、及びＤ群の４群の生存率（％）を示す。生存率は、研究開始時（１日目）の動物数と比較した、各日の終わりに生存している群内の全ての動物の割合として表される。
【００４６】
結果は、致死量の抗原投与後３日目に抗ＴＮＦ−α及び抗ＩＬ−１２で処理したところ、有意に（ｐ＜０．０５）感染動物の生存率が改善され、且つ体重減少が低減され、それに加えて、動物の臨床スコア及び全身健康状態も改善されたことを示す。また、４日目には感染のために対照動物の８０％超が死亡したという事実によって明らかに示されているように、処理することによって、感染動物が２４時間以内の死亡から文字通り救われたことも指摘すべき重要な点である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症を治療するための医薬品、特に、（例えば、インフルエンザ等の）感染因子、アレルゲン、及び／又は環境刺激によって引き起こされる肺組織の炎症を治療するための医薬品に関する。また、本発明は、対応する医薬組成物に関する。本発明は、特に、任意の原因による過剰な炎症反応を起こしている患者の治療に関するが、特に、疾患の進行によって生命が脅かされる恐れのある作用が引き起こされる季節性／汎発流行性インフルエンザに罹患している患者の治療に関する。かかる患者は、重篤であり且つ時に生命を脅かすこともある症状を導く不均衡な免疫反応を有する傾向がある。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザウイルスは、絶えず突然変異を繰り返していることが、長年知られている。結果として、毎年季節性インフルエンザの時期になると新たなインフルエンザウイルス株が出現するので、毎年新たなインフルエンザワクチンを開発する必要が求められている。インフルエンザワクチンは、全てのワクチンと同様に、疾患が引き起こされる前に、対象が感染と戦うことができるようにするために免疫系がインフルエンザウイルスに対する防御、この場合は中和抗体反応、を発現するのを促進する。
【０００３】
新たなインフルエンザウイルス株各々についてワクチンが必要であるにもかかわらず、季節性インフルエンザに罹患している大部分の個体は、ワクチンを接種していなくても、新たなウイルスに対してある程度の免疫保護を有している。これは、新たなウイルスを生みだす突然変異の程度が比較的小さいので、個体の既存抗体の反応でも新たなウイルスに対してある程度の保護を提供することができるためである。
【０００４】
より最近では、この既存抗体の反応は、インフルエンザに罹患した結果対象が重篤な疾患又は死に至る可能性を低減するために重要な役割を果たしていることが見出されている。個体の既存抗体の反応が新たなインフルエンザウイルス株を中和する能力が非常に低いか又は全くない場合、個体がこの新たな株に対して発現する本来の細胞性免疫反応が抗体反応よりも優勢になり、重篤な肺病態及び更には死に至る制御不能な炎症反応を起こす。これは、細胞及びそれに関連するサイトカインの免疫反応の調節において抗体が果たす役割に起因するものである。サイトカインは、一部は免疫細胞であり、一部は非免疫細胞である多くの様々な種類の細胞によって産生され、ウイルス感染との戦いに関与する免疫細胞の種類及び増殖速度を決定する。中和抗体反応が存在しない場合、細胞免疫反応の種類及びレベル、並びに結果として生じるサイトカイン環境の両方が変化し、著しく増加する。感染肺における細胞及びサイトカインの反応の高まりは、特徴的に炎症として定義され、これによってウイルスを完全に取り除くことができるが、最も重篤な場合は死に至る重篤な肺機能障害（例えば、浮腫、気管支収縮等）が個体において引き起こされる場合もある。
【０００５】
幾つかのサイトカインが、この問題の発生に関与していることが長年知られている。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２、及びＩＦＮ−γは、上記問題に関して作用する最も重要なサイトカインのうちの３つである。サイトカインＩＦＮ−γが特に注目を集めている。非特許文献１では、ＩＦＮ−γの中和が、感染後の肺組織における細胞の浸潤の規模を著しく低減させることができると認められた。３つの独立な実験において、インフルエンザウイルスに感染する前に、抗ＩＦＮ−γモノクローナル抗体又はラット免疫グロブリンのいずれかでマウスを静脈内処理した。どちらの群のマウスも臨床的疾患の徴候を発現したが、同程度の速度で感染から回復したことが見出された。
【０００６】
この研究及び同様の研究から、本発明者らは、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２、及び他のサイトカインの抑制が、インフルエンザ及び他の病原体により生じる炎症にとって有用な治療法となり得るかどうかについて検討した。汎発流行性インフルエンザは、その性質上、それまで個体群で見出されていない特別な種類のインフルエンザウイルスである。汎発流行性インフルエンザは、既存のウイルス株の突然変異（抗原連続変異）によって生じるのではなく、季節性インフルエンザの場合と同様に、インフルエンザウイルスの遺伝的構造が著しく変化した結果（抗原不連続変異）として生じて、ヒトの間で流行したことのない新たなインフルエンザ株を生み出す。これは、トリインフルエンザ又はブタインフルエンザ等のインフルエンザウイルスが種を超えてヒト集団に感染したときに生じる場合がある。或いは、新規汎発流行性株は、遺伝子再集合と呼ばれるプロセスを通してトリ又はブタインフルエンザがヒトインフルエンザと遺伝物質を交換した結果として生じる場合がある。定義を容易にするために本明細書においては汎発流行性インフルエンザと呼ぶが、この新たな汎発流行性株は、ウイルスが重篤な疾患を引き起しながらヒトで容易に蔓延することができる場合のみ汎発流行する。
【０００７】
汎発流行性ウイルスは、集団内で未だ流行したことのない完全に新規なインフルエンザ株であるので、ヒトは、それに対する既存の抗体保護を全く有していないことを特に強調したい。したがって、感染肺における細胞反応の増加に関連する上述の病理学的問題は、インフルエンザの爆発的流行中に頻発しやすい及び／又は重大である。これは、強力な反応性免疫系が容易に過剰反応する健常個体（例えば、青少年）に特に関連があり、特に急性症状を引き起こす。また、このような症状は、他の病原体、アレルゲン、及び環境刺激に対しても見出されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂａｕｍｇａｒｔｈ ａｎｄ Ｋｅｌｓｏ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９６，７０（７）：４４１１−４４１８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
炎症性サイトカインの果たしている主な役割に基づいて、本発明の目的は、インフルエンザ感染の進行における非常に限られた期間に生じるか、又は他の病原体による感染の進行若しくはアレルゲン及び環境刺激に対する曝露によって生じるサイトカインプロファイルを調節するための治療法を開発することにある。この治療によって、罹患組織（例えば、肺組織）における特定の免疫細胞集団の増殖及び反応の程度が低減され、延いては、汎発流行性ウイルスによる感染、又はアレルゲン及び環境刺激に対する曝露に関連する危険な臨床的合併症が最小化される。驚くべきことに、本発明者らは、感染後又は曝露後の特定の時点における特定のサイトカイン（可溶性サイトカイン受容体、並びに抗ＴＮＦ−α、抗ＩＬ−１２、及び抗ＩＦＮ−γ抗体等を含む抗サイトカイン抗体）の産生を調節する、阻止する、遅延させる、又は低減するための剤の使用が、生存率及び罹患スコアを著しく改善することができることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、感染因子の感染、並びにアレルゲン及び／又は環境刺激に対する曝露の少なくともいずれかの結果として過剰な炎症反応が生じやすい及び／又は過剰な炎症反応が生じている対象において、炎症の治療に使用する医薬品であって、（ａ）１以上のサイトカインの産生、活性、及び／又は作用、（ｂ）サイトカインの標的である１以上の細胞の機能、並びに（ｃ）サイトカインを産生する細胞及び／又はサイトカインによって活性化される細胞により引き起こされる病理学的作用の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減する剤を含む医薬品を提供する。
【００１１】
典型的に、本発明では、サイトカインは、炎症性サイトカイン（又は炎症促進性サイトカイン）であり、炎症反応は、炎症性（又は炎症促進性）サイトカイン反応である。
【００１２】
感染後又は曝露後のウイルス、細菌、真菌、アレルゲン、又は環境刺激に対する免疫反応の初期相（即ち、先天相）におけるサイトカイン反応の調節に注目した研究が多数実施されている。しかし、プラセボ処理に対して有意な効果は全く示されていない。本発明者らは、これら知見について認識していた。しかし、本発明者らは、インフルエンザウイルスの場合、典型的に感染の４８時間〜９６時間後（又は、ヒトでは症状発現の４８時間〜９６時間後）に始まる病原体に対する免疫反応の中間段階（即ち、適応応答の初期段階）においてサイトカイン反応を調節すると、プラセボ処理された動物と比べて、感染又は罹患動物の死亡率及び罹患率が有意に低減されることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
以下の図面を参照することにより、本発明の一例を詳細に説明する。
【図１】図１は、インフルエンザ抗原投与されたマウスと、インフルエンザ抗原投与の２日間後に本発明の剤で処理されたマウスとの生存率を示す。
【図２】図２は、各群のマウスにおける日毎の体重変化を（生存マウスの平均出発体重に対する割合として）示す。注記：マウスは、所定の体重減少及び疾患の指標に達したとき、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ａｃｔ １９８６に従って屠殺した。
【図３】図３は、４群（Ａ：対照、Ｂ：抗ＩＦＮ−γ、Ｃ：抗ＴＮＦ−α、及びＤ：抗ＩＬ−１２）の体重減少（％）を示す。体重減少は、研究開始時（１日目）における同一群の平均体重と比較した、その群の動物の毎日の平均体重の割合として表される。
【図４】図４は、４群（Ａ：対照、Ｂ：抗ＩＦＮ−γ、Ｃ：抗ＴＮＦ−α、及びＤ：抗ＩＬ−１２）の合計罹患率を示す。合計罹患率は、各日の終わりに生存している群内の全ての動物についての全ての発病スコアの合計として表される。
【図５】図５は、４群（Ａ：対照、Ｂ：抗ＩＦＮ−γ、Ｃ：抗ＴＮＦ−α、及びＤ：抗ＩＬ−１２）の生存率（％）を示す。生存率は、研究開始時（１日目）の動物数と比較した、各日の終わりに生存している群内の全ての動物の割合として表される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
上述の通り、本発明は、感染因子の感染、並びにアレルゲン及び／又は環境刺激に対する曝露の少なくともいずれかの結果として過剰な炎症反応が生じやすい及び／又は過剰な炎症反応が生じている対象に関する。炎症の種類は、感染因子又はアレルゲン／刺激に依存するが、急性、亜急性、又は慢性であってもよい。炎症は、急性（例えば、好酸性）炎症であるか、又は慢性（例えば、遅延型過敏症−ＤＴＨ）炎症であることが好ましい。
【００１５】
感染因子、アレルゲン、及び環境刺激は、特に限定されず、過剰な炎症反応を引き起こす任意の感染因子、アレルゲン、又は刺激であってよい。したがって、感染因子は、急性及び／又は慢性炎症を誘導することができる任意の病原体であってよい。同様に、アレルゲン又は環境刺激（既知の環境刺激及び未知の環境刺激の両方を含む）は、急性及び／又は慢性炎症を誘導することができる任意のアレルゲン又は刺激であってよい。本発明の状況では、アレルゲンは、それに曝露された対象において過剰な炎症反応を引き起こす任意の物質であってもよい。同様に、環境刺激は、それに曝露された対象において過剰な炎症反応を引き起こす任意の環境条件又は環境物質であってもよい（条件は、温度、湿度、日光等の物質以外のものを全て含んでいてもよいが、一方、環境物質は、毒、化学廃棄物、放射性廃棄物等のアレルゲンになり得ると通常考えられている任意の物質を含んでいてもよい）。好ましい実施形態では、感染因子は、ウイルス、細菌、又は真菌である。より好ましくは、感染因子は、以下のうちの任意の１以上であってもよい：インフルエンザウイルス、ヘモフィルスインフルエンザ、ＳＡＲＳウイルス、アデノウイルス、ＲＳウイルス、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、レジオネラ属、シュードモナス属、クレブシエラ属、バークホルデリア属、肺炎球菌属、ミコバクテリウム属、クラミジア属、ブラストミセス属、クリプトコックス属、及びアスペルギルス属。
【００１６】
好ましくは、アレルゲンは、喘息を引き起こし得るアレルゲンであり、環境刺激は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を引き起こし得る刺激である。より好ましい実施形態では、感染因子、アレルゲン、又は刺激は、呼吸器において病原性炎症促進反応を誘導し得る。
【００１７】
上述の通り、前記剤は、以下のうちの少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減することによって機能することができる：（ａ）１以上のサイトカインの産生、活性、及び／又は作用、（ｂ）サイトカインの標的である１以上の細胞の機能、並びに（ｃ）サイトカインを産生する細胞及び／又はサイトカインによって活性化される細胞により引き起こされる病理学的作用。前記剤がこれら方法で効果を発揮する能力が損なわれない限り、前記剤の性質は特に限定されない。
【００１８】
本発明の状況では、炎症性サイトカイン（又は炎症促進性サイトカイン）は、炎症を促進するサイトカインである。本発明は、任意のインターロイキン、任意のケモカイン、任意のＴＮＦ、及び任意のインターフェロンを含む任意の炎症性サイトカインの産生又は活性に（直接又は間接的に）影響を及ぼす剤にも及ぶ。したがって、関与しているサイトカインは、以下のうちのいずれか１以上であってもよい：
・インターロイキン
・ＩＬ−１スーパーファミリー： １（１Ｒａ）１８ ３３
・ＩＬ−６様／ｇｐ１３０： ６、１１、２７、３０、３１（＋非ＩＬ
オンコスタチンＭ、白血病阻止因子、毛
様体神経栄養因子、カルジオトロフィン
１）を用いる
・インターロイキンＩＩＩ型： ２８、２９
・一般的なγ鎖ファミリー： ２／１５、３、４、７、９、１３、２１
・ＩＬ−１２ファミリー： １２、２３、２７、３５
・その他： ５、８、１４、１６、１７／２５、（Ａ）、
３２
・ケモカイン
・ＣＣＬ １、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７、１８、１９、２０、２１、
２２、２３、２４、２５、２６、２７、
２８
・ＣＸＣＬ １、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７
・ＣＸ３ＣＬ １
・ＸＣＬ １、２
・ＴＮＦ
・主に ＴＮＦ−α
・ＴＮＦ（リガンド）スーパーファミリー ４−１ＢＢリガンド、Ｂ細胞
活性化因子、ＦＡＳリガンド
・リンホトキシン ＯＸ４０Ｌ、ＲＡＮＫＬ、ＴＲＡＩＬ
・表面抗原分類 ＣＤ７０、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４
・インターフェロン
・Ｉ α（ペグ化２ａ、ペグ化２ｂ）、
β（１ａ、１ｂ）
・ＩＩ γ
・ＩＩＩ ２８、２９
・その他
モノカイン、リンホカイン（リンホトキシン、転写因子）、成長因子、造血性（幹細胞因子、コロニー刺激因子）自己分泌型細胞運動刺激因子オステオポンチン
【００１９】
本発明の特に好ましい実施形態では、関与しているサイトカインは、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＬ−１２が含まれる。サイトカインは、ＩＦＮ−γが特に好ましい。
【００２０】
上述の通り、上記方法で効果を発揮する剤の能力が損なわれない限り、剤の性質は特に限定されない。しかし、前記剤は、抗サイトカイン（抗炎症性サイトカイン）抗体又は可溶型のサイトカイン受容体であることが特に好ましい。前記剤は、上記サイトカインのうちのいずれの標的であってもよい。したがって、前記医薬品が抗サイトカイン抗体である場合、それは上記サイトカインのいずれに対する抗体であってもよく、前記医薬品が可溶型の受容体である場合、それは上記サイトカインのいずれに対する可溶型の受容体であってもよい。しかし、前記医薬品は、抗ＩＦＮ−γ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、又は抗ＩＬ−１２抗体であるか、或いは可溶型のＩＦＮ−γ受容体、ＴＮＦ−α受容体、又はＩＬ−１２受容体であることが好ましい。
【００２１】
抗サイトカイン抗体又は可溶性サイトカイン受容体は、（ａ）１以上のサイトカインの産生、活性、及び／又は作用、（ｂ）サイトカインの標的である１以上の細胞の機能、並びに（ｃ）サイトカインを産生する細胞及び／又はサイトカインによって活性化される細胞により引き起こされる病理学的作用の少なくともいずれかを（直接又は間接的に）阻止する、遅延させる、調節する、又は低減する効果を有することができる。しかし、典型的には、抗サイトカイン抗体又は可溶性受容体は、炎症性（炎症促進性）サイトカインの産生又は活性を直接阻止する、遅延させる、調節する、又は低減する効果を有する。抗サイトカイン抗体の場合、この効果は、サイトカインに直接結合する抗体によって媒介され、サイトカインが通常通り作用するのを阻止するが、前記抗体が、標的サイトカインと直接相互作用する免疫細胞のアポトーシスを誘導することができることは除外しない。同様に、可溶性サイトカイン受容体は、循環サイトカインが本来の標的細胞に達する前に前記循環サイトカインに結合し、中和して、サイトカインが通常通り作用するのを阻止する。これら活性のいずれかが他方よりも優れていたり、効果が高かったりする必要はないので、これらは全て、（ａ）炎症性サイトカインを産生する細胞又はサイトカインによって活性化される細胞によって引き起こされる病理的作用、及び（ｂ）炎症促進性サイトカインの標的である細胞の機能の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減する効果を有する。サイトカインが細胞に結合することによってカスケードにおいて更により多くのサイトカインが産生されることが多く、前記結合を阻止することによってサイトカインの産生も阻止することができる。
【００２２】
本発明で用いられる抗サイトカイン抗体は、特に限定されず、必要な１以上の効果を有する限り、任意の抗サイトカイン抗体であってよい。したがって、前記抗体は、モノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよく、必要な効果を保持している抗体断片であってもよい。前記抗体は、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）（セルトリズマブ）又はＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）等の認可され、市販されている抗体が好ましい。
【００２３】
本発明で用いられるサイトカイン受容体は、特に限定されず、可溶性であり且つ必要な１以上の効果を有する限り、任意のサイトカイン受容体であってよい。したがって、前記受容体は、必要な効果を保持している限り、改変（可溶化）受容体であってもよく、受容体の断片であってもよく、遊離していても別の生成物又は化合物にコンジュゲートしていてもよい。これら可溶性受容体は、典型的に、自然界に存在する膜結合型の受容体の機能（即ち、サイトカイン結合能）を保持しているが、典型的に、膜結合分子の膜貫通ドメイン及び／又はシグナル伝達ドメインが欠損している。これらは、標準的な公知の組換え手段によって生成することができる。前記可溶性受容体は、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）等の認可され、市販されている製品であることが好ましい。
【００２４】
感染に対して過剰な炎症反応が生じる対象は、特に限定されず、かかる反応が生じやすい任意の対象であってよい。同様に、炎症反応を示す対象の組織の種類は、特に限定されず、対象が曝露される感染因子、アレルゲン、又は環境刺激に依存する。好ましくは、前記組織は、肺、肝臓、腸管上皮、並びに代謝機能が変化している及び／又は感染、アレルゲン、若しくは環境因子によって誘発される炎症反応の作用によって生存力が低下している任意の組織である。最も好ましい実施形態では、前記組織は、肺組織である。例えば、インフルエンザ及び／又は喘息に罹患している対象は、典型的に、肺組織に影響が及ぼされている可能性がある。この患者分類に属する典型的な対象については、以下でより詳細に説明する。
【００２５】
汎発流行性インフルエンザの場合、対象は、典型的に、健常個体であるとみなされるヒトである。一般的に、汎発流行している状況における対象は、「老人」でもなく「子供」でもない（例えば、１３歳から６５歳の個体、好ましくは（より一般的には）２０歳から５０歳の個体）。
【００２６】
或いは、インフルエンザが汎発流行性インフルエンザであろうとなかろうと、対象は、呼吸困難の症状が生じている対象及び／又は呼吸困難の症状の発症時にサイトカイン量（上記サイトカインのいずれかであるが、典型的には、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＬ−１２）が増加している対象である。より好ましくは、対象は、呼吸困難の症状が生じている対象及び／又はインフルエンザの症状の発症の３６時間以上後（より好ましくは４８時間以上後、６０時間以上後、又は７２時間以上後、最も好ましくは３６時間後〜９６時間後、４８時間後〜９６時間後、又は６０時間後〜９６時間後、又は７２時間後〜９６時間後）にサイトカイン量が増加している対象である。或いは、病原体が汎発流行性インフルエンザであろうとなかろうと、対象は、呼吸困難の症状が生じている対象及び／又は肺等の感染組織に適応免疫系がリクルートされ始めたとき（即ち、初期段階）にサイトカイン量が増加している対象である。
【００２７】
したがって、医薬品は、上記対象に投与するのに好適な剤であることが好ましく、インフルエンザ症状の発症後における前述の時点で投与するのに好適であることが好ましい。
【００２８】
したがって、本発明は、本発明の医薬品を患者に投与することを含むインフルエンザの治療方法を提供する。好ましくは、前記患者は、上記患者群のうちの１つに属する患者である。
【００２９】
また、本発明は、更に、インフルエンザ症状の発症後における前述の時点のうちの任意の１以上において患者に本発明の医薬品を投与することを含むインフルエンザの治療方法を提供する。
【００３０】
本発明において言及されるインフルエンザの種類は、特に限定されない。炎症促進性サイトカインの過剰発現に関連する病理学的症状を導き得る任意のインフルエンザ（例えば、Ａ型インフルエンザ又はＢ型インフルエンザ）を含んでいてもよい。しかし、好ましくは、汎発流行性インフルエンザ又は病原型の季節性インフルエンザである。より好ましくは、インフルエンザは、トリインフルエンザ又はブタインフルエンザである。
【００３１】
本発明は、更に、上に定義された医薬品と、更なる添加剤とを含む医薬組成物を提供する。更なる添加剤は、医薬品に一般的に添加されている任意の添加剤であってもよい。好ましくは、更なる添加剤は、賦形剤である。
【００３２】
医薬組成物は、任意の投与経路用にすることができるが、好ましい実施形態では、非経口投与又は経口投与用とする。最も好ましい実施形態では、静脈内投与用とする。
【００３３】
治療される対象は、特に限定されず、任意の脊椎動物であってよい。対象は、哺乳類又は鳥類が好ましく、ヒトがより好ましい。
【実施例】
【００３４】
実施例１
本発明の医薬品の効果を判定するために、インビボにおけるマウスの試験を実施した。試験のために市販のウサギ抗マウスＩＦＮ−γ抗体を入手した（ＡｂＤ Ｓｅｒｏｔｅｃ）。マウスをＡ群、Ｂ群、Ｃ群、及びＤ群の４群に分けた。各群マウスを１０匹ずつ含み、５匹が雄、５匹が雌であった。各マウスにインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４を鼻腔内抗原投与し、抗原投与の２日間後に医薬品を注射した。Ａ群には、アイソタイプ対照（ウサギＩｇＧ）０．９μｇを投与した。Ｂ群には、０．９μｇの投与レベルでウサギ抗マウスＩＦＮ−γを投与した。Ｃ群には、０．３μｇの用量でウサギ抗マウスＩＦＮ−γを投与した。Ｄ群には、０．１μｇの用量でウサギ抗マウスＩＦＮ−γを投与した。
【００３５】
開始時の体重及び屠殺時の体重を含む試験結果を表１に示す。各群の生存率を図１に示し、一方、日毎の平均体重変化を（生存マウスのみについて開始時体重の割合として）図２に示す。
【表１】
【００３６】
結果は、医薬品、特に高用量の医薬品を投与されたマウスの生存率が上昇したことを明らかに示す。対照群では、生存していたマウスはいなかったが、高用量の２群では、１０匹のうち２匹及び３匹のマウスが生存していた。
【００３７】
実施例２−抗サイトカイン抗体で処理した後にインフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４を致死的に抗原投与されたマウスにおける死亡率及び罹患率の低下
プロトコール
４８匹のＣ５７ＢＬ／６雌マウス（６週齢〜７週齢）を、各々１２匹のマウスを含む４つの実験群に分けた。
【００３８】
１日目、致死量（合計５０μＬ、各鼻孔２５μＬずつ）のインフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４を動物に鼻腔内投与した。
【００３９】
３日目、以下の試験薬を動物に単回腹腔内注入（１００μＬ）投与した：
・Ａ群：ネガティブコントロールのモノクローナル抗体（６１μｇ）
・Ｂ群：抗ＩＦＮ−γモノクローナル抗体（２．４μｇ）
・Ｃ群：抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体（５８μｇ）
・Ｄ群：抗ＩＬ−１２モノクローナル抗体（９μｇ）
【００４０】
試験した全ての用量は、サイトカイン反応をなくすのではなく低減する、即ち、ウイルスに対する免疫反応を完全にブロックするのではなく調節することを意図していた。
【００４１】
６日目まで、死亡率、体重減少、及び生存率について全てのマウスを毎日評価した。以下の重篤度スケール：正常（０）、軽度（１）、重症（２）、及び重篤／屠殺点（３）に従って、発病変数（即ち、体調、体位、運動、立毛、呼吸、啼鳴、歩行失調、眼脂／鼻汁）を記録した。
【００４２】
それぞれ、マンホイットニーのノンパラメトリック分析及びフィッシャーの直接検定を用いて、体重及び生存率の統計的な差を立証した。
【００４３】
結果
図３は、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、及びＤ群の４群の体重減少（％）を示す。体重減少は、研究開始時（１日目）における同一群の平均体重と比較した、その群の動物の毎日の平均体重の割合として表される。
【００４４】
図４は、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、及びＤ群の４群の合計罹患率を示す。合計罹患率は、各日の終わりに生存している群内の全ての動物についての全ての発病スコアの合計として表される。
【００４５】
図５は、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、及びＤ群の４群の生存率（％）を示す。生存率は、研究開始時（１日目）の動物数と比較した、各日の終わりに生存している群内の全ての動物の割合として表される。
【００４６】
結果は、致死量の抗原投与後３日目に抗ＴＮＦ−α及び抗ＩＬ−１２で処理したところ、有意に（ｐ＜０．０５）感染動物の生存率が改善され、且つ体重減少が低減され、それに加えて、動物の臨床スコア及び全身健康状態も改善されたことを示す。また、４日目には感染のために対照動物の８０％超が死亡したという事実によって明らかに示されているように、処理することによって、感染動物が２４時間以内の死亡から文字通り救われたことも指摘すべき重要な点である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
感染因子の感染、アレルゲンに対する曝露、及び環境刺激に対する曝露の少なくともいずれかの結果として過剰な炎症反応が生じやすいか、過剰な炎症反応が生じているか、又は過剰な炎症反応が生じやすく且つ過剰な炎症反応が生じている対象において炎症の治療に使用する医薬品であって、（ａ）１以上のサイトカインの産生、活性、及び作用の少なくともいずれか、（ｂ）サイトカインの標的である１以上の細胞の機能、並びに（ｃ）サイトカインを産生する細胞及びサイトカインによって活性化される細胞の少なくともいずれかによって引き起こされる病理学的作用の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減する剤を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項２】
炎症が、急性炎症、亜急性炎症、又は慢性炎症である請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
炎症が、好酸性炎症であるか、又は遅延型過敏症（ＤＴＨ）炎症である請求項２に記載の医薬品。
【請求項４】
サイトカインが産生及び活性化の少なくともいずれかを行う細胞によって引き起こされる病理学的作用が、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、呼吸不全症候群（ＲＤＳ）、又は急性肺傷害（ＡＬＩ）である請求項１から３のいずれかに記載の医薬品。
【請求項５】
感染因子が、インフルエンザウイルス、ヘモフィルスインフルエンザ、ＳＡＲＳウイルス、アデノウイルス、ＲＳウイルス、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、レジオネラ属、シュードモナス属、クレブシエラ属、バークホルデリア属、肺炎球菌属、ミコバクテリウム属、クラミジア属、ブラストミセス属、クリプトコックス属、及びアスペルギルス属から選択される請求項１から４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項６】
アレルゲンが、喘息を引き起こし得るアレルゲンである請求項１から４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項７】
環境刺激が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を引き起こし得る刺激である請求項１から４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項８】
サイトカインの産生、活性、及び作用の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減するための剤が、抗サイトカイン抗体及びこれら抗体のサイトカイン中和部分から選択される請求項１から７のいずれかに記載の医薬品。
【請求項９】
抗体のサイトカイン中和部分が、Ｆａｂ断片である請求項８に記載の医薬品。
【請求項１０】
抗サイトカイン抗体及びこれら抗体のサイトカイン中和部分の少なくともいずれかが、ポリペプチド又は組換えＤＮＡコンストラクトとして送達され得る請求項８又は９に記載の医薬品。
【請求項１１】
サイトカインの産生、活性、及び作用の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減するための剤が、可溶型のサイトカイン受容体である請求項１から７のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１２】
サイトカインの産生、活性、及び作用の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減するための剤が、ポリペプチド又は組換えＤＮＡコンストラクトとして送達され得る請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１３】
サイトカインが、ＩＬ−１スーパーファミリーのメンバー；ＩＬ−２；ＩＬ−６；ＩＬ−８；ＩＬ−１２；ＩＬ−２３；インターフェロン、好ましくは、αインターフェロン、βインターフェロン、及びγインターフェロンの少なくともいずれか；ＴＮＦ、好ましくはαＴＮＦ及びβＴＮＦの少なくともいずれか；ＧＭ−ＣＳＦ；ＣＣＬ；ＣＸＣＬ；ＣＸ３ＣＬ；ＸＣＬ；並びにリンホトキシンの少なくともいずれかから選択される請求項１から１２のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１４】
サイトカインが、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、又はＩＬ−１２である請求項１から１３のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１５】
感染、アレルゲン、又は環境刺激に対する過剰な炎症反応が生じやすいか、過剰な炎症反応が生じているか、又は過剰な炎症反応が生じやすく且つ生じている対象が、感染又は曝露の４８時間後から感染又は曝露組織における炎症促進性サイトカイン及び炎症性細胞の少なくともいずれかの量の著しい増加を示す請求項１から１４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１６】
組織が、肺組織を含む請求項１５に記載の医薬品。
【請求項１７】
過剰な炎症反応が生じやすい対象が、１３歳〜６５歳のヒト対象である請求項１から１６のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１８】
剤が、感染又は曝露の４８時間以上後に対象に投与するのに適しているか、又は病理学的症状の発症後、好ましくは重篤な病理学的症状の発症後の任意の段階で対象に投与するのに適している請求項１から１７のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１９】
感染因子が、汎発流行性インフルエンザである請求項１から１８のいずれかに記載の医薬品。
【請求項２０】
インフルエンザが、トリインフルエンザ又はブタインフルエンザである請求項１９に記載の医薬品。
【請求項２１】
（ａ）請求項１から２０のいずれかに記載の医薬品と、
（ｂ）更なる添加剤と
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
更なる添加剤が、賦形剤である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
非経口投与、鼻腔内投与、又は経口投与用にされた請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
静脈内投与用にされた請求項２１又は２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれかに記載の医薬品又は医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とするインフルエンザの治療方法。
【請求項１】
感染因子の感染、アレルゲンに対する曝露、及び環境刺激に対する曝露の少なくともいずれかの結果として過剰な炎症反応が生じやすいか、過剰な炎症反応が生じているか、又は過剰な炎症反応が生じやすく且つ過剰な炎症反応が生じている対象において炎症の治療に使用する医薬品であって、（ａ）１以上のサイトカインの産生、活性、及び作用の少なくともいずれか、（ｂ）サイトカインの標的である１以上の細胞の機能、並びに（ｃ）サイトカインを産生する細胞及びサイトカインによって活性化される細胞の少なくともいずれかによって引き起こされる病理学的作用の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減する剤を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項２】
炎症が、急性炎症、亜急性炎症、又は慢性炎症である請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
炎症が、好酸性炎症であるか、又は遅延型過敏症（ＤＴＨ）炎症である請求項２に記載の医薬品。
【請求項４】
サイトカインが産生及び活性化の少なくともいずれかを行う細胞によって引き起こされる病理学的作用が、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、呼吸不全症候群（ＲＤＳ）、又は急性肺傷害（ＡＬＩ）である請求項１から３のいずれかに記載の医薬品。
【請求項５】
感染因子が、インフルエンザウイルス、ヘモフィルスインフルエンザ、ＳＡＲＳウイルス、アデノウイルス、ＲＳウイルス、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、レジオネラ属、シュードモナス属、クレブシエラ属、バークホルデリア属、肺炎球菌属、ミコバクテリウム属、クラミジア属、ブラストミセス属、クリプトコックス属、及びアスペルギルス属から選択される請求項１から４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項６】
アレルゲンが、喘息を引き起こし得るアレルゲンである請求項１から４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項７】
環境刺激が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を引き起こし得る刺激である請求項１から４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項８】
サイトカインの産生、活性、及び作用の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減するための剤が、抗サイトカイン抗体及びこれら抗体のサイトカイン中和部分から選択される請求項１から７のいずれかに記載の医薬品。
【請求項９】
抗体のサイトカイン中和部分が、Ｆａｂ断片である請求項８に記載の医薬品。
【請求項１０】
抗サイトカイン抗体及びこれら抗体のサイトカイン中和部分の少なくともいずれかが、ポリペプチド又は組換えＤＮＡコンストラクトとして送達され得る請求項８又は９に記載の医薬品。
【請求項１１】
サイトカインの産生、活性、及び作用の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減するための剤が、可溶型のサイトカイン受容体である請求項１から７のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１２】
サイトカインの産生、活性、及び作用の少なくともいずれかを阻止する、遅延させる、調節する、又は低減するための剤が、ポリペプチド又は組換えＤＮＡコンストラクトとして送達され得る請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１３】
サイトカインが、ＩＬ−１スーパーファミリーのメンバー；ＩＬ−２；ＩＬ−６；ＩＬ−８；ＩＬ−１２；ＩＬ−２３；インターフェロン、好ましくは、αインターフェロン、βインターフェロン、及びγインターフェロンの少なくともいずれか；ＴＮＦ、好ましくはαＴＮＦ及びβＴＮＦの少なくともいずれか；ＧＭ−ＣＳＦ；ＣＣＬ；ＣＸＣＬ；ＣＸ３ＣＬ；ＸＣＬ；並びにリンホトキシンの少なくともいずれかから選択される請求項１から１２のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１４】
サイトカインが、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、又はＩＬ−１２である請求項１から１３のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１５】
感染、アレルゲン、又は環境刺激に対する過剰な炎症反応が生じやすいか、過剰な炎症反応が生じているか、又は過剰な炎症反応が生じやすく且つ生じている対象が、感染又は曝露の４８時間後から感染又は曝露組織における炎症促進性サイトカイン及び炎症性細胞の少なくともいずれかの量の著しい増加を示す請求項１から１４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１６】
組織が、肺組織を含む請求項１５に記載の医薬品。
【請求項１７】
過剰な炎症反応が生じやすい対象が、１３歳〜６５歳のヒト対象である請求項１から１６のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１８】
剤が、感染又は曝露の４８時間以上後に対象に投与するのに適しているか、又は病理学的症状の発症後、好ましくは重篤な病理学的症状の発症後の任意の段階で対象に投与するのに適している請求項１から１７のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１９】
感染因子が、汎発流行性インフルエンザである請求項１から１８のいずれかに記載の医薬品。
【請求項２０】
インフルエンザが、トリインフルエンザ又はブタインフルエンザである請求項１９に記載の医薬品。
【請求項２１】
（ａ）請求項１から２０のいずれかに記載の医薬品と、
（ｂ）更なる添加剤と
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
更なる添加剤が、賦形剤である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
非経口投与、鼻腔内投与、又は経口投与用にされた請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
静脈内投与用にされた請求項２１又は２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれかに記載の医薬品又は医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とするインフルエンザの治療方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５３０７５５（Ｐ２０１２−５３０７５５Ａ）
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１６６９２（Ｐ２０１２−５１６６９２）
【出願日】平成２２年６月２２日（２０１０．６．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５８７８８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４９６４１
【国際公開日】平成２２年１２月２９日（２０１０．１２．２９）
【出願人】（５０８２４０１１１）ペプトセル リミテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２２日（２０１０．６．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５８７８８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４９６４１
【国際公開日】平成２２年１２月２９日（２０１０．１２．２９）
【出願人】（５０８２４０１１１）ペプトセル リミテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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