医薬固形製剤及びその製造方法
【課題】本発明は、本発明は、崩壊性に優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性も良好な新規医薬固形製剤およびその製造方法を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明はの医薬固形製剤は、（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、並びに（ｃ）カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、及び平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種を含有する。
【解決手段】本発明はの医薬固形製剤は、（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、並びに（ｃ）カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、及び平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種を含有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬固形製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（１）で表される７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン又はその塩（以下、これらを「ベンゾアゼピン化合物」という場合がある）は、バソプレシン拮抗剤として有用な化合物である（特許文献１）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
しかしながら、上記ベンゾアゼピン化合物は、優れた薬理活性を有するものの、溶解性が悪く、消化管からの吸収性が十分ではないという欠点を有している。
【０００５】
このような欠点を解決する手段として、ベンゾアゼピン化合物とヒドロキシプロピルセルロースを混合して非晶質な組成物とすることにより、ベンゾアゼピン化合物の溶解性を向上する技術が提案されている（特許文献２）。
【０００６】
上記技術によってベンゾアゼピン化合物の溶解性を向上できるものの、ベンゾアゼピン化合物を含有する非晶質な組成物は、そのまま圧縮処理によって錠剤にすると、消化管で全く崩壊せずに医薬品としてその薬理効果は全く発揮されないという問題点を有する。
【０００７】
特に、錠剤の形状に成形した場合、得られる錠剤の崩壊性は均質ではなく、崩壊に要する時間にバラツキが大きく、その結果、薬理効果にバラツキが生じ、均一な薬理効果が求められる医薬品が得られないおそれがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平４−１５４７６５号公報
【特許文献２】特開平１１−２１２４１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、崩壊性に一段と優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性が良好な新規医薬固形製剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねて来た。その結果、ベンゾアゼピン化合物とヒドロキシプロピルセルロースとから得られる非晶質な組成物に特定の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合することにより、崩壊性に一段と優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性も良好な医薬固形製剤が得られることを見出した。
【００１１】
また、ベンゾアゼピン化合物とヒドロキシプロピルセルロースとから得られる非晶質な組成物にカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム又はクロスポビドンを配合することによっても上記と同様の医薬固形製剤が得られることも見出した。
【００１２】
本発明はこの様な知見に基づき完成されたものであり、下記項１〜３０に示す医薬固形製剤及びその製造方法を提供する。
項１． （ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、並びに
（ｃ）カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、及び平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種
を含有する医薬固形製剤。
項２． （ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−1）平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
を含有する医薬固形製剤（以下、この固形製剤を「固形製剤Ａ」という）。
項３． 前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは平均粒子径が４５〜６５μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである、項２に記載の医薬固形製剤。
項４． 前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは平均粒子径が４５〜６５μｍ、９０％積算粒子径が１５０〜２００μｍである、項２に記載の医薬固形製剤。
項５． 医薬固形製剤の剤形が錠剤である項２〜４のいずれかに記載の医薬固形製剤。
項６． 工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物と平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた方法により製造される項２に記載の医薬固形製剤。
項７． 工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた方法により製造される、項６に記載の医薬固形製剤。
項８． 工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた方法により製造される、項６に記載の医薬固形製剤。
項９． 工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物と平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた項２に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１０． 工程（３）が、工程（２）で得られた混合物を打錠して錠剤を製造する工程である、項９に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１１． 工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項９又は１０に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１２． 工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項９又は１０に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１３． （ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−2）カルメロース
を含有する医薬固形製剤（以下、この固形製剤を「固形製剤Ｂ」という）。
項１４． カルメロースの含有量が医薬固形製剤の全重量に対して７〜１５重量％である項１３に記載の医薬固形製剤。
項１５． 工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物とカルメロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた項１３に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１６． 工程（３）が、工程（２）で得られた混合物を打錠して錠剤を製造する工程である、項１５に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１７． 工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項１５又は１６に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１８． 工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項１５又は１６に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１９． （ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−3）カルボキシメチルスターチナトリウム
を含有する医薬固形製剤（以下、この固形製剤を「固形製剤Ｃ」という）。
項２０． カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量が医薬固形製剤の全重量に対して０．５〜１５重量％である項１９に記載の医薬固形製剤。
項２１． 工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物とカルボキシメチルスターチナトリウムとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた項１９に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２２． 工程（３）が、工程（２）で得られた混合物を打錠して錠剤を製造する工程である、項２１に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２３． 工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項２１又２２に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２４． 工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項２１又は２２に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２５． （ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−4）クロスポビドン
を含有する医薬固形製剤（以下、この固形製剤を「固形製剤Ｄ」という）。
項２６． クロスポビドンの含有量が固形製剤の全重量に対して２〜１５重量％である項２５に記載の医薬固形製剤。
項２７． 工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物とクロスポビドンとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた項２５に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２８． 工程（３）が、工程（２）で得られた混合物を打錠して錠剤を製造する工程である、項２７に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２９． 工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項２７又は２８に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項３０． 工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項２７又は２８に記載の医薬固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の固形製剤は、崩壊性に一段と優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性が良好である。特に、本発明の固形製剤Ａは、さらに崩壊性に優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性が良好である。
【００１４】
また、本発明の固形製剤Ａは、錠剤の形状に成形した場合、得られる錠剤の崩壊性が均質となり、崩壊に要する時間にバラツキが小さく、均一な薬理効果の発現が期待できる。
【００１５】
さらに、本発明の固形製剤Ｂ、固形製剤Ｃ及び固形製剤Ｄも、崩壊性に著しく優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性も良好である。
【００１６】
本発明の製造方法によれば、これら優れた特性を有する医薬固形製剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の医薬固形製剤は、
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、並びに
（ｃ）カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、及び平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種
を含有するものである。
【００１８】
本発明においては、（ｃ）成分として平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを必須成分として含む製剤を固形製剤Ａという。また、（ｃ）成分としてカルメロースを必須成分として含む製剤を固形製剤Ｂ、（ｃ）成分としてカルボキシメチルスターチナトリウムを必須成分として含む製剤を固形製剤Ｃ、（ｃ）成分としてクロスポビドンを必須成分として含む製剤を固形製剤Ｄという。
【００１９】
以下、固形製剤Ａ、固形製剤Ｂ、固形製剤Ｃ、及び固形製剤Ｄの順に説明する。
【００２０】
固形製剤Ａ
上記のように、本発明の固形製剤Ａは、
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩（ベンゾアゼピン化合物）、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ-1）平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
を含有する。
【００２１】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物
ベンゾアゼピン化合物は、下記一般式（１）で表される７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン又はその塩である。
【００２２】
【化２】
【００２３】
上記ベンゾアゼピンの塩とは、例えば、上記一般式（１）で表されるベンゾアゼピンと薬理的に許容し得る塩基性化合物又は酸と塩を形成したものである。
【００２４】
ベンゾアゼピンと塩を形成しうる塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を挙げることができる。
【００２５】
ベンゾアゼピンと塩を形成しうる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、及び酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。
【００２６】
さらに、ベンゾアゼピン化合物には、例えば、ベンゾアゼピンの水和物、エタノール和物等の溶媒和物が包含される。
【００２７】
ベンゾアゼピン化合物としては、種々の結晶多形を（ａ）成分として使用できる。また、本発明のベンゾアゼピン化合物には、種々の立体異性体、光学異性体が存在するが、これらも同様に（ａ）成分として使用することができる。
【００２８】
これら本発明のベンゾアゼピン化合物は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を混合して使用してもよい。すなわち、本発明においては、７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及びその塩からなる群から選ばれた少なくとも１種を使用すればよい。
【００２９】
本発明で用いられるベンゾアゼピン化合物は、公知の方法によって製造することができ、例えば、特開平４−１５４７６５号公報及び特開平１１−２１２４１号公報に開示された方法に従って製造すればよい。
【００３０】
（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース
（ｂ）成分であるヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％程度以上、好ましくは５３〜８０重量%程度である水に可溶なセルロースエーテルであり、下記一般式（２）
【００３１】
【化３】
【００３２】
［Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々水素原子又は基
【００３３】
【化４】
【００３４】
（ｍは１以上の整数）を示す。］
で表される繰り返し単位を有する化合物である。
【００３５】
ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロ−スとしては、前記式（２）で表される化合物であれば特に制限はないが、２％水溶液に調製した場合には、通常、２０℃における粘度が２〜１０ｃｐｓ、好ましくは３〜６ｃｐｓの範囲にあるのがよい。
【００３６】
本発明で用いられるヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースは、公知の製造方法により製造することができ、また、市販品を用いることもできる。ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースの市販品としては、例えば、日本曹達社製の「HPC-L」，「HPC-SL」，「HPC-SSL」，ハーキュレス社製の「クルーセルEF」等が挙げられる。
【００３７】
（ｃ−1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基を５〜１６重量％程度、好ましくは１０〜１３重量％程度含有するセルロースである。
【００３８】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は、例えば、３０〜７０μｍ程度、好ましくは４５〜６５μｍ程度である。
【００３９】
また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの９０％積算粒子径は、例えば、１００〜２００μｍ、好ましくは１５０〜２００μｍ程度である。
【００４０】
平均粒子径及び９０％積算粒子径が上記の範囲であると、固形製剤の崩壊性の点で好ましい。
【００４１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の含量は、例えば、日本薬局方に収載されている方法により測定することができる。
【００４２】
また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒度分布及び平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて乾式で計測することができ、これらの数値から９０％積算粒子径を求めることができる。
【００４３】
また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水可溶分が少ない方が、崩壊性の点で好ましい。水可溶分の割合は、好ましくは約３％以下である。
【００４４】
本発明で用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、公知の製造方法により製造することができ、また、市販品を用いることもできる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの市販品としては、例えば、信越化学工業株式会社製の「LH-11」、「LH-21」、「LH-B1」等が挙げられる。
【００４５】
（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは他の崩壊剤と併用してもよい。他の崩壊剤を併用する場合は、本発明の効果を阻害しない程度で用いることができる。（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと他の崩壊剤を併用する場合は、他の崩壊剤は二種以上混合して使用してもよい。
【００４６】
さらに、（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、崩壊剤として用いられるだけでなく、他の目的、例えば結合剤、賦形剤等その他の添加剤として用いる場合もある。
【００４７】
（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、薬物の安定性、取り扱いの安定性の点で好ましい。
【００４８】
固形製剤Ａに含まれる（ａ）ベンゾアゼピン化合物の量は、特に限定されず、広範囲から適宜選択されるが、例えば、０．０１〜９５重量％程度、好ましくは０．０５〜６５重量％程度、より好ましくは０．１〜５０重量％程度である。
【００４９】
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、（ａ）ベンゾアゼピン化合物に対して、通常、重量比で０．０１〜２倍程度、好ましくは０．１〜１．５倍程度、特に好ましくは０．２〜１倍程度とすればよい。
【００５０】
（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、固形製剤Ａ中に通常、１〜１５重量％程度、好ましくは２〜１３重量％程度、より好ましくは３〜１２重量％程度である。含有量がこの範囲であると良好な崩壊性が得られる。
【００５１】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物及び（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースは、非晶質な組成物の形態で固体製剤Ａの中に含まれている。
【００５２】
その他の成分
本発明の固形製剤Ａには、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ-1）成分に加えて、その他の成分を加えてもよい。その他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の固形医薬製剤に配合可能な各種添加剤を含有することができる。その他の成分は、本発明の効果を妨げない範囲の含有量で用いることができる。
【００５３】
固形製剤Ａの剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００５４】
本発明において好ましい剤形は、調製、飲用のしやすさ等の点から、散剤、顆粒剤、カプセル剤及び錠剤であり、錠剤が特に好ましい。
【００５５】
固形製剤Ａの製造方法
本発明の固形製剤Ａの製造方法は、下記工程（１）、工程（２）及び工程（３）を備える。
【００５６】
工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩（ベンゾアゼピン化合物）と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程。
【００５７】
以下、工程（１）、工程（２）及び工程（３）の各工程について説明する
工程（１）
工程（１）は、ベンゾアゼピン化合物とヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから、非晶質な組成物を製造する工程である。該非晶質な組成物は、種々の方法により製造することができ、例えば、以下の方法を挙げることができる。
【００５８】
（ｉ）所定量のベンゾアゼピン化合物とヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとを有機溶媒に溶解させたのち、有機溶媒を常法に従って留去することにより該非晶質な組成物は固形組成物（例えば、粉末）として得る。
【００５９】
（ｉｉ）また、該非晶質な組成物は、二軸混練エクストルーダーに代表されるような加熱熔融混練技術を用いることによって得られる。この方法を用いると、有機溶媒を使用しないので環境汚染のリスクが低い、極めて製造効率が高い等の利点がある。
【００６０】
（ｉｉｉ）さらに、該非晶質な組成物は、超音波製錠機(打錠機，圧縮成形機)を用いても製造することもできる。
【００６１】
工程（１）で有機溶媒を使用する場合、有機溶媒としては、ベンゾアゼピン化合物及びヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースを溶解し得るものであれば特に制限はなく、従来公知のものを使用できる。
【００６２】
該有機溶媒としては、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコ−ル；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；これらの混合溶媒等を挙げることができる。これらの有機溶媒の中でも、低級アルコ−ル及びハロゲン化炭化水素の混合溶媒が溶解性、溶媒留去等の点から好ましく、メタノ−ル及び／又はエタノ−ルとジクロロメタンとの混合溶媒が特に好ましい。
【００６３】
低級アルコ−ル及びハロゲン化炭化水素の混合液を使用する場合、低級アルコ−ルとハロゲン化炭化水素との混合割合は、重量比で９９：１〜１：９９程度とすればよい。また、メタノ−ル及び／又はエタノ−ルとジクロロメタンとの混合溶媒を使用する場合、メタノ−ル及び／又はエタノ−ルとジクロロメタンとの混合割合は、重量比で９９：１〜１：９９程度、好ましくは１０：９０〜４０：６０程度とすればよい。さらに、これらの有機溶媒には、水を０．０１〜５重量％程度添加してもよい。
【００６４】
工程（１）で有機溶媒を使用する場合、有機溶媒の留去方法としては、例えば、エバポレ−ト法、噴霧乾燥法、流動層乾燥法等が挙げられ、これらの中でも噴霧乾燥法が好ましい。
【００６５】
本発明の非晶質な組成物の形状は特に限定されず、例えば、粉末状であってもよいし、丸状や四角状等のある程度の大きさを有する固体状であってもよい。
【００６６】
工程（２）
工程（２）は、上記工程（１）で得られた（ａ）成分及び（ｂ）成分とからなる非晶質な組成物と（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程である。
【００６７】
混合方法は、特に限定されない。混合機として、例えば、拡散式ブレンダー（容器回転式）、対流式ミキサー（機械攪拌式）、ニーダー，気流式ミキサー等を使用することができる。
【００６８】
上記非晶質な組成物と（ｃ-1）成分とを混合した後、さらに滑沢剤を混合してもよい。滑沢剤を混合すると、以下の工程（３）で固形製剤を調製する際に、打錠障害が軽減される等の効果が得られる。
【００６９】
滑沢剤を混合する場合、滑沢剤としては、例えば、アラビアゴム末，カルナウバロウ，カルメロースカルシウム，カルメロースナトリウム，含水二酸化ケイ素，乾燥水酸化アルミニウムゲル，グリセリン脂肪酸エステル，ケイ酸マグネシウム，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，硬化油，合成ケイ酸アルミニウム，酸化マグネシウム，コムギデンプン，サラシミツロウ，重質無水ケイ酸，ショ糖脂肪酸エステル，ステアリルアルコール，ステアリン酸，ステアリン酸アルミニウム，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸ポリオキシル４０，ステアリン酸マグネシウム、セタノール，ゼラチン，タルク，炭酸マグネシウム，沈降炭酸カルシウム，トウモロコシデンプン，乳糖，白糖，ハードファット，バレイショデンプン，フマル酸，フマル酸ステアリルナトリウム，ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール，ポリソルベート８０，マクロゴール４００，マクロゴール６００，マクロゴール１５００，マクロゴール４０００，マクロゴール６０００，ミツロウ，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，メチルセルロース，モノステアリン酸グリセリン，ラウリル硫酸ナトリウム，硫酸カルシウム，硫酸マグネシウム等が挙げられる。
【００７０】
本発明の製造方法においては、工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程（１’）、又は工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程（２’）を有するのが好ましい。
【００７１】
工程（１’）及び（２’）における造粒法では、賦形剤及び結合剤を用いるのが好ましい。
【００７２】
該造粒法で使用する賦形剤としては、例えば、Ｌ−アスパラギン酸，アメ粉，アラビアゴム，アラビアゴム末，アルギン酸，アルギン酸ナトリウム，アルファー化デンプン，イノシトール，エチルセルロース，エチレン・酢酸ビニル共重合体，エリスリトール，塩化ナトリウム，カオリン，カゼイン，カゼインナトリウム，果糖，カルボキシメチルスターチナトリウム，カルメロース，カルメロースカルシウム，カルメロースナトリウム，含水二酸化ケイ素，含水無晶形酸化ケイ素，カンテン，カンテン末，キシリトール，クエン酸，グリシン，グリセリン脂肪酸エステル，クロスカルメロースナトリウム，クロスポビドン，ケイ酸アルミン酸マグネシウム，ケイ酸カルシウム，ケイ酸マグネシウム，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，結晶セルロース・カルメロースナトリウム，硬化油，コムギデンプン，酢酸カリウム，酢酸カルシウム，酢酸フタル酸セルロース，酸化チタン，酸化マグネシウム，β−シクロデキストリン，重質無水ケイ酸，酒石酸，ショ糖脂肪酸エステル，水酸化アルミナマグネシウム，水酸化マグネシウム，ステアリルアルコール，ステアリン酸，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸ポリオキシル４０，ステアリン酸マグネシウム，精製ゼラチン，精製セラック，精製尿素，精製白糖，セスキオレイン酸ソルビタン，セタノール，セトステアリルアルコール，ゼラチン，D−ソルビトール，第三リン酸カルシウム，ダイズ硬化油，大豆レシチン，タルク，炭酸アンモニウム，炭酸カルシウム，炭酸マグネシウム，低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，デキストリン，トウモロコシデンプン，二酸化ケイ素，乳酸アルミニウム，乳酸カルシウム，乳糖−一水和物，白色セラック，白糖，バレイショデンプン，微結晶セルロース，ヒドロキシプロピルスターチ，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒプロメロース２２０８，ヒプロメロース２９０６，ヒプロメロース２９１０，ヒプロメロースフタレート，部分アルファー化デンプン，プルラン，粉糖，粉末飴，粉末還元麦芽水アメ，ペクチン，ポビドン，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０，ポリスチレンスルホン酸ナトリウム，ポリソルベート８０，マクロゴール４００，マクロゴール１５００，マクロゴール４０００，マクロゴール６０００，マルチトール，マルトース，D−マンニトール，水アメ，無水クエン酸，無水ケイ酸水和物，無水乳糖，無水硫酸ナトリウム，無水リン酸水素カルシウム，メタクリル酸コポリマーＬＤ，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー，メチルセルロース，モノステアリン酸アルミニウム，モノステアリン酸グリセリン，モノステアリン酸ソルビタン，ラウリル硫酸ナトリウム，硫酸アルミニウム，硫酸カルシウム，ＤＬ−リンゴ酸，リン酸一水素カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸水素ナトリウム，リン酸二水素カリウム，リン酸二水素カルシウム，リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
【００７３】
また、結合剤としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液，アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ，アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ，アミロペクチン，アメ粉，アラビアゴム，アラビアゴム末，アルギン酸ナトリウム，アルファー化デンプン，エチルセルロース，加水分解ゼラチン末，カゼインナトリウム，果糖，カルボキシビニルポリマー，カルボキシメチルエチルセルロース，カルボキシメチルスターチナトリウム，カルメロース，カルメロースナトリウム，含水二酸化ケイ素，カンテン，牛脂硬化油，カンテン末，グァーガム，グリセリン，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，硬化油，合成ケイ酸アルミニウム，高分子ポリビニルピロリドン，コポリビドン，米粉，コムギデンプン，酢酸ビニル樹脂，酢酸フタル酸セルロース，サラシミツロウ，ショ糖脂肪酸エステル，ステアリルアルコール，ステアリン酸，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸ポリオキシル４０，精製ゼラチン，精製セラック，精製白糖，セスキオレイン酸ソルビタン，セタノール，セラック，ソルビタン脂肪酸エステル，Ｄ−ソルビトール，大豆レシチン，炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，デキストリン，デンプン，トウモロコシデンプン，トラガント，トラガント末，乳糖，濃グリセリン，白色セラック，白糖，バレイショデンプン，微結晶セルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシエチルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒプロメロース２２０８，ヒプロメロース２９０６，ヒプロメロース２９１０，ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート，ヒプロメロースフタレート，ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物，ブドウ糖，部分アルファー化デンプン，フマル酸，フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０混合物，プルラン，プロピレングリコール，ペクチン，ポビドン，ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール，ポリソルベート80，ポリビニルアセタールビエチルアミノアセテート，ポリビニルアルコール（完全けん化物），ポリビニルアルコール（部分けん化物），ポリリン酸ナトリウム，マクロゴール４００，マクロゴール１５００，マクロゴール４０００，マクロゴール６０００，Ｄ−マンニトール，水アメ，ミツロウ，メタクリル酸コポリマーＬ，メタクリル酸コポリマーＬＤ，メタクリル酸コポリマーＳ，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，メタリン酸ナトリウム，メチルセルロース，モノステアリン酸グリセリン，ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００７４】
本発明の製造方法においては、工程（１）の後に工程（１’）、又は工程（２）の後に工程（２’）を経由すると、固形製剤全量に対する（ａ）成分の割合が低い、いわゆる低用量の固形製剤において（ａ）成分の含量均一性を改善することができる。また、顆粒とすることで重質化して打錠時の臼への充填性が改善するので、打錠障害を回避あるいは軽減することができる。
【００７５】
工程（１’）及び（２’）における造粒法は、特に限定されず、目的とする剤形等によって適宜選択すればよいが、例えば、乾式造粒法、湿式造粒法（例えば、流動層造粒法、練合造粒法等）等が挙げられる。
【００７６】
工程（３）
工程（３）は、工程（２）で得られた混合物を固形製剤にする工程である。
【００７７】
固形製剤にする方法は、目的とする剤形よって異なるが、例えば、錠剤とする場合には、打錠して調製される。打錠する方法としては、例えば、乾式打錠法、湿式打錠法、外部滑沢打錠法等が挙げられる。
【００７８】
また、医薬特有の風味改善、光安定性向上等を目的として、固形製剤をフィルムコーティングしてもよい。消化管内の溶出性を調節することを目的として、固形製剤Ａに腸溶性被膜又は徐放性被膜を施してもよい。
【００７９】
固形製剤Ｂ
本発明の固形製剤Ｂは、
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ-2）カルメロース
を含有する。
【００８０】
以下、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ-2）成分の各成分について説明する。
【００８１】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物
固形製剤Ｂで使用するベンゾアゼピン化合物は、上記固形製剤Ａに含まれるベンゾアゼピン化合物と同じである。
【００８２】
（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース
固形製剤Ｂで使用するヒドロキシプロピルセルロースは、上記固形製剤Ａに含まれるヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースと同じである。
【００８３】
（ｃ-2）カルメロース
カルメロースは、公知の製造方法により製造することができる。また、市販品が容易に入手可能であり、例えば、ニチリン化学工業（株）社製の「NS-300」等を使用すればよい。
【００８４】
固形製剤Ｂにおいて、（ｃ-2）カルメロースを他の崩壊剤と併用してもよい。併用する場合は、本発明の効果を阻害しない程度で用いることができる。（ｃ-2）カルメロースと他の崩壊剤を併用する場合は、他の崩壊剤は二種以上混合して使用してもよい。
【００８５】
また、（ｃ-2）カルメロースは、崩壊剤として用いられるだけでなく、他の目的、例えば結合剤、賦形剤等その他の添加剤として用いる場合もある。
【００８６】
固体製剤Ｂに含まれる（ａ）ベンゾアゼピン化合物の量は、特に限定されず、広範囲から適宜選択されるが、通常、０．０１〜９５重量％程度、好ましくは０．０５〜６５重量％程度、より好ましくは０．１〜５０重量％程度である。
【００８７】
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基の含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、（ａ）ベンゾアゼピン化合物に対して、通常、重量比で０．０１〜２倍程度、好ましくは０．１〜１．５倍程度、特に好ましくは０．２〜１倍程度とすればよい。
【００８８】
（ｃ−２）カルメロースの含有量は、固形製剤Ｂ中に通常、７〜１５重量％程度、好ましくは９〜１３重量％程度、より好ましくは１０〜１２重量％程度である。含有量がこの範囲であると良好な崩壊性が得られる。
【００８９】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物及び（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースは、非晶質な組成物の形態で固体製剤Ｂの中に含まれている。
【００９０】
その他の成分
固形製剤Ｂには、上記固形製剤Ａと同様、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ−２）成分に加えて、その他の成分を加えてもよい。その他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の固形医薬製剤に配合可能な各種添加剤を含有することができる。その他の成分は、本発明の効果を妨げない範囲の含有量で用いることができる。
【００９１】
以上の（ａ）ベンゾアゼピン化合物、（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース及び（ｃ−２）カルメロースを含有する固形製剤Ｂの剤形は、上記固形製剤Ａと同様、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられ、好ましい剤形は、調製、飲用のしやすさ等の点から、散剤、顆粒剤、カプセル剤及び錠剤であり、特に錠剤が好ましい。
【００９２】
固形製剤Ｂの製造方法
固形製剤Ｂは、上記固形製剤Ａの製法において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの代わりにカルメロースを用いる以外は固形製剤Ａの製造法と同様にして製造される。
【００９３】
固形製剤Ｃ
本発明の固形製剤Ｃは、
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−３）カルボキシメチルスターチナトリム
を含有する。
以下、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ−３）成分の各成分について説明する。
【００９４】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物
固形製剤Ｃで使用するベンゾアゼピン化合物は、上記固形製剤Ａに含まれるベンゾアゼピン化合物と同じである。
【００９５】
（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース
固形製剤Ｃで使用するヒドロキシプロピルセルロースは、上記固形製剤Ａに含まれるヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースと同じである。
【００９６】
（ｃ−３）カルボキシメチルスターチナトリウム
カルボキシメチルスターチナトリウムは市販品が容易に入手可能であり、例えば、ロケット社製の「GLYCOLYS LV」、DMV社製の「プリモジェル」等を使用すればよい。
【００９７】
（ｃ−３）成分としては、部分アルファー化デンプンも使用できる。
【００９８】
部分アルファー化デンプンは市販品が容易に入手可能であり、例えば、旭化成ケミカルズ社製の「ＰＣＳ」、カラコン社製の「スターチ１５００」、ロケット社製の「ＬＹＣＡＴＡＢＣ」等を使用すればよい。
【００９９】
カルボキシメチルスターチナトリウムの平均粒子径は、例えば、１０５μｍ以下、好ましくは８０μｍ以下、より好ましくは２０〜６５μｍ程度である。
【０１００】
部分アルファー化デンプンの平均粒子径は、例えば、１５０μｍ以下、好ましくは、１００μｍ以下、より好ましくは１５〜８５μｍ程度である。
【０１０１】
また、部分アルファー化デンプンの水可溶分は、通常、常温水に対して２０重量％以下程度、好ましくは１０重量%以下程度、さらに好ましくは１〜４重量%程度である。
【０１０２】
本発明において崩壊剤として用いられるデンプン類は、固形製剤への使用量が少ないときは、金属を含んでいない部分アルファー化デンプン等も比較的よい崩壊性を示す。
【０１０３】
デンプン類の使用量が多くなると、金属を含有するカルボキシメチルスターチナトリウムの方が、金属を含んでいない部分アルファー化デンプンよりも、崩壊性が良好である。
【０１０４】
これに対して、上記の（ｃ−1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び（ｃ-2）カルメロース等のセルロース類の崩壊剤では、セルロース類の使用量にかかわらず、金属を含有しているものより、金属を含有していないものの方が良好な崩壊性を有する。
【０１０５】
固形製剤Ｃにおいて、（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウムを他の崩壊剤と併用してもよい。併用する場合は、本発明の効果を阻害しない程度で他の阻害剤を用いることができる。（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウムと他の崩壊剤と併用する場合は、他の崩壊剤は二種以上混合して使用してもよい。
【０１０６】
また、（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウムは、崩壊剤として用いられるだけでなく、他の目的、例えば結合剤、賦形剤等その他の添加剤として用いる場合もある。
【０１０７】
固形製剤Ｃに含まれる（ａ）ベンゾアゼピン化合物の含有量は、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常、０．０１〜９５重量％程度、好ましくは０．０５〜６５重量％程度、より好ましくは０．１〜５０％程度である。
【０１０８】
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、本発明の（ａ）ベンゾアゼピン化合物に対して、通常、重量比で０．０１〜２倍程度、好ましくは０．１〜１．５倍程度、特に好ましくは０．２〜１倍程度とすればよい。
【０１０９】
（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量は、固形製剤Ｃ中に通常、０．５〜１５重量％程度、好ましくは１〜１０重量％程度、より好ましくは１〜５重量％程度である。含有量がこの範囲であると良好な崩壊性が得られる。
【０１１０】
（ｃ-3）成分として部分アルファー化デンプンを使用する場合、その使用量は、特に限定されないが、例えば、固形製剤中における使用量は、固形製剤の全重量に対して、通常、１〜１５重量％程度、好ましくは２〜１０重量％程度、より好ましくは３〜７重量％程度である。
【０１１１】
その他の成分
また、固形製剤Ｃには、上記固形製剤Ａと同様、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ-3）成分に加えて、その他の成分を加えてもよい。その他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の固形医薬製剤に配合可能な各種使用剤を含有することができる。その他の成分は、本発明の効果を妨げない範囲の含有量で用いることができる。
【０１１２】
以上の（ａ）ベンゾアゼピン化合物、（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース及び（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウムを含有する固形製剤Ｃの剤形は、上記固形製剤Ａと同様、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられ、好ましい剤形は、調製、飲用のしやすさ等の点から、散剤、顆粒剤、カプセル剤及び錠剤であり、錠剤が特に好ましい。
【０１１３】
固形製剤Ｃの製造方法
固形製剤Ｃは、上記固形製剤Ａの製法において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの代わりにカルボキシメチルスターチナトリウムを用いる以外は固形製剤Ａの製造法と同様にして製造される。
【０１１４】
固形製剤Ｄ
本発明の固形製剤Ｄは、
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ-4）クロスポビドン
を含有する。
以下、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ-4）成分の各成分について説明する。
【０１１５】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物
固形製剤Ｄで使用するベンゾアゼピン化合物は、上記固形製剤Ａに含まれるベンゾアゼピン化合物と同じである。
【０１１６】
（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース
固形製剤Ｄで使用するヒドロキシプロピルセルロースは、上記固形製剤Ａに含まれるヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースと同じである。
【０１１７】
（ｃ-4）クロスポビドン
クロスポビドンとは、水不溶性であるN−ビニル−2−ピロリドンの架橋型合成ホモポリマーである。
【０１１８】
固形製剤Ｄに含まれる（ａ）ベンゾアゼピン化合物の含有量は、特に限定されず、広範囲から適宜選択されるが、通常、０．０１〜９５重量％程度、好ましくは０．０５〜６５重量％程度、より好ましくは０．１〜５０％程度である。
【０１１９】
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、（ａ）ベンゾアゼピン化合物に対して、通常、重量比で０．０１〜２倍程度、好ましくは０．１〜１．５倍程度、特に好ましくは０．２〜１倍程度とすればよい。
【０１２０】
（ｃ-4）クロスポビドンの含有量は、特に限定されないが、固形製剤Ｄ中に通常、２〜１５重量％程度、好ましくは、３〜１２重量％程度、より好ましくは、３〜１０重量％程度である。含有量がこの範囲であると良好な崩壊性が得られる。
【０１２１】
固形製剤Ｄにおいて、（ｃ-4）クロスポビドンを他の崩壊剤と併用してもよい。併用する場合は、本発明の効果を阻害しない程度で他の崩壊剤を用いることができる。（ｃ-4）クロスポビドンと他の崩壊剤として併用する場合は、他の崩壊剤は二種以上混合して使用してもよい。
【０１２２】
また、（ｃ-4）クロスポビドンは、崩壊剤として用いられるだけでなく、他の目的、例えば結合剤、賦形剤等その他の添加剤として用いる場合もある。
【０１２３】
その他の成分
固形製剤Ｄには、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ-4）成分に加えて、その他の成分を加えてもよい。その他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の固形医薬製剤に配合可能な各種添加剤を含有することができる。その他の成分は、本発明の効果を妨げない範囲の含有量で用いることができる。
【０１２４】
以上の（ａ）ベンゾアゼピン化合物、（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース及び（ｃ−４）クロスポビドンを含有する固形製剤Ｄの剤形は、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられ、好ましい剤形は、調製、飲用のしやすさ等の点から、散剤、顆粒剤、カプセル剤及び錠剤であり、錠剤が特に好ましい。
【０１２５】
固形製剤Ｄの製造方法
固形製剤Ｄは、上記固形製剤Ａの製法において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの代わりにクロスポビドンを用いる以外は固形製剤Ａの製造法と同様にして製造される。
【０１２６】
本発明の上記固形製剤Ａ〜Ｄの投与単位形態の製剤中には、有効成分である（ａ）ベンゾアゼピン化合物が約０．１〜１２０ｍｇ、好ましくは１〜９０ｍｇ、より好ましくは５〜６０ｍｇ の範囲で含有されるのが好ましい。
【０１２７】
固形製剤Ａ〜Ｄの投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常、一日当り有効成分である（ａ）ベンゾアゼピン化合物の量が、体重１ｋｇ当り０．０２〜２ｍｇ程度とするのがよい。
【実施例】
【０１２８】
以下に、参考例、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２９】
参考例１（非晶質性粉末の調製）
７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン(以下、「主剤」という) １００ｇとヒドロキシプロポキシル基含量が５３〜７８重量％のヒドロキシプロピルセルロース [日本曹達社製，HPC-SL] ５０ｇ をジクロロメタン１３９０ｇ及びエタノール３５０ｇの混合溶媒に溶解し、噴霧乾燥機 [大川原化工機社製，ODT-8型] で処理後、直ちに真空乾燥機 [タバイエスペック社製，LCV-232] で乾燥し、非晶質性粉末を調製した。
【０１３０】
参考例２（造粒物の調製）
上記非晶質性粉末１３５ｇ、乳糖２２２ｇ、トウモロコシデンプン６０ｇ及び結晶セルロース６０ｇを混合し、攪拌流動造粒乾燥機 [パウレック社製，マルチプレックスMP-01]に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が５３〜７８重量％のヒドロキシプロピルセルロース ５ｗ／ｖ％水溶液[日本曹達社製，HPC-L] ２４０ｇを用いて流動層造粒及び乾燥を行い、造粒物を得た。
【０１３１】
以下の実施例及び比較例において（ｃ）成分として下記のものを使用した。
【０１３２】
（ｃ）成分
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（平均粒子径が４５〜６５μｍ、９０％積算粒子径が１５０〜２００μｍ、ヒドロキシプロポキシル基含量が１０．０〜１２．９重量％ 信越化学工業（株）社製のLH-11）
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（平均粒子径が３５〜５５μｍ、９０％積算粒子径が１００〜１５０μｍ、ヒドロキシプロポキシル基含量が１０．０〜１２．９重量％ 信越化学工業（株）社製のLH-21）
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（平均粒子径が１７〜２３μｍ、９０％積算粒子径が４０〜１００μｍ、ヒドロキシプロポキシル基含量が１０．０〜１２．９重量％ 信越化学工業（株）社製のLH-31）
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（平均粒子径が４５〜６５μｍ、９０％積算粒子径が１００〜１５０μｍ、ヒドロキシプロポキシル基含量が１０．０〜１２．９重量％ 信越化学工業（株）社製のLH-B1）
・カルメロース（（カルボキシメチルセルロース） ニチリン化学工業社製のNS-300）
・カルボキシメチルスターチナトリウム（６３μｍ以上の粒子が５％以下，DMV社製の
プリモジェル）
・部分アルファー化デンプン（平均粒子径が７０μｍ、水可溶分が3重量%以下，旭化成ケミカルズ社製のPCS PC-10）
・クロスポビドン（平均粒子径が７５μｍ、ISP社製のポリプラスドンXL）
・カルメロースカルシウム（（カルボキシメチルセルロースカルシウム）ニチリン化学工業社製のECG-505）
・クロスカルメロースナトリウム（（クロスカルボキシメチルセルロースカルシウム）FMCインターナショナル社製のAc-Di-Sol）。
【０１３３】
実施例１
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、LH-11 ０．３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し，精密万能試験機 [島津製作所社製，オートグラフAG-I型]によって、圧縮力６ｋＮ、圧縮速度 ２０ｍｍ／ｍｉｎの操作条件で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠(直径６ｍｍ)を製造した。LH-11の含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１３４】
実施例２
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、LH-11 １．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。LH-11の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１３５】
実施例３
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、LH-11 ２．９ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。LH-11の含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１３６】
実施例４
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、LH-11 ４．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９７ｍｇの平面錠を得た。LH-11の含有量は、平面錠中、１４．９重量％であった。
【０１３７】
実施例５
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、LH-21 ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。LH-21の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１３８】
実施例６
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、LH-B1 ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。LH-B1の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１３９】
比較例１
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８３ｍｇの平面錠を得た。
【０１４０】
比較例２
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、LH-31 ０．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠を得た。LH-31の含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１４１】
比較例３
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、LH-31 ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。LH-31の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１４２】
比較例４
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、Ac-Di-Sol ０．３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠を得た。Ac-Di-Solの含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１４３】
比較例５
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、Ac-Di-Sol １．３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。Ac-Di-Solの含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１４４】
比較例６
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、Ac-Di-Sol ２．９ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。Ac-Di-Solの含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１４５】
比較例７
上記参考例２で調製した造粒物２４．５とAc-Di-Sol ４．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９７ｍｇの平面錠を得た。Ac-Di-Solの含有量は、平面錠中、１４．９重量％であった。
【０１４６】
比較例８
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、ECG-505 ０．３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠を得た。ECG-505の含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１４７】
比較例９
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、ECG-505 １．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。ECG-505の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１４８】
比較例１０
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、ECG-505 ２．９ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。ECG-505の含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１４９】
比較例１１
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、ECG-505 ４．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９７ｍｇの平面錠を得た。ECG-505の含有量は、平面錠中、１４．９重量％であった。
【０１５０】
試験例１
上記調製した実施例１〜６及び比較例１〜１１の平面錠それぞれ６つずつについて、日本薬局方崩壊試験方法(試験液: 水，補助盤なし)に従って、崩壊試験を行った。実施例１〜６及び比較例１〜１１の崩壊試験の結果を表１に示す。
【０１５１】
【表１】
【０１５２】
表１から次のことが分かる。
【０１５３】
LH-31（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（平均粒子径が１７〜２３μｍ、９０％積算粒子径が４０〜１００μｍ））を使用した比較例２及び３の錠剤では、崩壊剤を使用していない比較例１よりも崩壊時間が長くなった。また、Ac-Di-Sol（クロスカルメロースナトリウム）を１．２重量％含む比較例４、及びECG-505（カルメロースカルシウム）を１．２重量％含む比較例８では、崩壊剤が含まれていない比較例１の錠剤に対してわずかに崩壊時間が短くなったが、錠剤中のAc-Di-Sol及びECG-505の割合を５．２重量％、１０．３重量％及び１４．９重量％と増やした場合（比較例５〜７及び比較例９〜１１）には、いずれも崩壊時間が著しく長くなった。
【０１５４】
比較例４〜７のAc-Di-Sol及び比較例８〜１１のECG-505は、スーパー崩壊剤として知られているが、本発明で使用する崩壊剤の代わりにこれらのスーパー崩壊剤を錠剤中に含有した場合、崩壊性は良好でなく、崩壊剤の含有量を増やすと崩壊性が著しく低下した。
【０１５５】
これに対して、崩壊剤としてLH-11を使用した実施例１〜４の錠剤では、表１から明らかなように、比較例１〜１１に比べて、顕著に崩壊時間が短くなり、崩壊性が極めて良好であった。また、崩壊剤としてLH-21を使用した実施例５の固形製剤においても、崩壊剤が含有されていない比較例１に比べて、崩壊時間が短くなり、崩壊性が良好であった。さらに、崩壊剤としてLH-B1を使用した実施例６の固形製剤においても、崩壊剤が含有されていない比較例１に比べて、崩壊時間が短くなり、崩壊性が良好であった。
【０１５６】
試験例２
上記試験例１で測定した実施例２、５、６及び比較例３の各６つ（No.1〜6）の固形試料それぞれの崩壊時間、これら６つの平均崩壊時間、及び崩壊時間のバラツキを表２に示す。
【０１５７】
【表２】
【０１５８】
表２の通り、崩壊剤としてLH-11を使用した実施例２の崩壊時間のバラツキは３．９秒、LH-21を使用した実施例５の崩壊時間のバラツキは１０．７秒、及びLH-B1を使用した実施例６の崩壊時間のバラツキは１．９秒であり、実施例２、５及び６の各錠剤の崩壊時間のバラツキは小さく、均一な薬理効果を発現できることが分かる。一方、LH-31を使用した比較例３の崩壊時間のバラツキは３７．４秒と極めて大きかった。
【０１５９】
実施例７
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、NS-300 ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。NS-300の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１６０】
実施例８
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、NS-300 １．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。NS-300の含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１６１】
試験例３
上記調製した実施例７及び８の各固形試料それぞれ６つずつについて、日本薬局方崩壊試験方法(試験液: 水，補助盤なし)に従って、崩壊試験を行った。実施例７及び８の崩壊試験の結果を表３に示す。
【０１６２】
【表３】
【０１６３】
表３から次のことが分かる。
【０１６４】
崩壊剤としてカルメロースであるNS-300を使用した実施例７及び８においても、崩壊剤が含有されていない比較例１（表１に記載）に比べて崩壊時間が短くなり、崩壊性が良好であった。特に、錠剤中にNS-300を１０．３重量％含有する実施例８は、上記比較例１〜１１に比して崩壊時間が顕著に短くなり、崩壊性が極めて良好であった。
【０１６５】
実施例９
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、プリモジェル０．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠を得た。プリモジェルの含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１６６】
実施例１０
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、プリモジェル ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。プリモジェルの含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１６７】
実施例１１
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、プリモジェル１．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。プリモジェルの含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１６８】
実施例１２
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、PCS PC-10 ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。PCS PC-10の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１６９】
実施例１３
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、PCS PC-10 １．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。PCS PC-10の含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１７０】
試験例４
上記調製した実施例９〜１３の各固形試料それぞれ６つずつについて、日本薬局方崩壊試験方法(試験液: 水，補助盤なし)に従って、崩壊試験を行った。実施例９〜１３の崩壊試験の結果を表４に示す。
【０１７１】
【表４】
【０１７２】
表４から次のことが分かる。
【０１７３】
崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリムであるプリモジェルを使用した実施例９〜１１において、崩壊剤が含有されていない比較例１に比べて崩壊時間が短くなり、崩壊性が良好であった。特に、プリモジェルを１．２重量％含有する実施例９は、比較例１〜１１に比して顕著に崩壊時間が短くなり、崩壊性が極めて良好であった。
【０１７４】
また、崩壊剤として部分アルファー化デンプンであるPCS PC-10を使用した実施例１２及び１３においても、崩壊剤が含有されていない比較例１に比べて崩壊時間が短くなり、崩壊性が良好であった。
【０１７５】
実施例１４
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、ポリプラスドンXL０．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠を得た。ポリプラスドンXLの含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１７６】
実施例１５
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、ポリプラスドンXL ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。ポリプラスドンXLの含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１７７】
実施例１６
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、ポリプラスドンXL １．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。ポリプラスドンXLの含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１７８】
試験例５
上記調製した実施例１４〜１６の各固形試料それぞれ６つずつについて、日本薬局方崩壊試験方法(試験液: 水，補助盤なし)に従って、崩壊試験を行った。実施例１４〜１６の崩壊試験の結果を表５に示す。
【０１７９】
【表５】
【０１８０】
表５から次のことが分かる。
【０１８１】
崩壊剤としてクロスポビドンであるポリプラスドンXLを使用した実施例１４〜１６の場合、何れも上記比較例１〜１１に比して崩壊時間が短くなり、優れた崩壊性を示した。特に、固体製剤中にポリプラスドンXLを１０．３重量％含有する実施例１６では、顕著に崩壊時間が短くなり、崩壊性が極めて良好であった。
【０１８２】
実施例１７
参考例１で得た非晶質性粉末 270g、乳糖 50.5 g、トウモロコシデンプン60 g、結晶セルロース 60gを混合し、得られた混合物を攪拌流動造粒乾燥機 [パウレック社製，マルチプレックスMP-01]に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が53〜78重量%のヒドロキシプロピルセルロース 5w/v%水溶液 240gを用いて流動層造粒及び乾燥を行い，参考例２と同様にして造粒物を得た。得られた造粒物にLH-11を 27g，食用（FDC）青色2号アルミニウムレーキ 0.48g，ステアリン酸マグネシウム 6gを混合し，打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機 [菊水製作所製，12HUK-AWC]を用いて打錠900kg，回転数 40rpmの条件で主剤 60mgを含有する重量約162mg、直径8mmの平面錠を得た。LH-11の含有量は平面錠中5.6重量%であった。
【０１８３】
実施例１８
参考例１で得た非晶質性粉末 112.5g、乳糖 184.6 g、トウモロコシデンプン50 g、結晶セルロース 50gを混合し、得られた混合物を攪拌流動造粒乾燥機 [パウレック社製，マルチプレックスMP-01]に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が53〜78重量%のヒドロキシプロピルセルロース 5w/v%水溶液 200gを用いて流動層造粒及び乾燥を行い，参考例２と同様にして造粒物を得た。得られた造粒物にLH-11を 22.5g，食用（FDC）青色2号アルミニウムレーキ 0.43g，ステアリン酸マグネシウム 5gを混合し，打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機 [菊水製作所製，12HUK-AWC]を用いて打錠圧900kg，回転数 40rpmの条件で主剤 30mgを含有する重量約174mg、直径8mmの平面錠を得た。LH-11の含有量は平面錠中5.2重量%であった。
【０１８４】
実施例１９
実施例１８で得た打錠用顆粒をロータリー式連続打錠機 [菊水製作所製，12HUK-AWC]を用いて打錠圧900kg，回転数 40rpmの条件で主剤 15mgを含有する重量約87mg、直径6mmの平面錠を得た。LH-11の含有量は平面錠中5.2重量%であった。
【０１８５】
実施例２０
参考例１で得た非晶質性粉末 56.3g、乳糖 255.8 g、トウモロコシデンプン50 g、結晶セルロース 50gを混合し、得られた混合物を攪拌流動造粒乾燥機 [パウレック社製，マルチプレックスMP-01]に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が53〜78重量%のヒドロキシプロピルセルロース 5w/v%水溶液 200gを用いて流動層造粒及び乾燥を行い，参考例２と同様にして造粒物を得た。得られた造粒物にLH-11を 22.5g，食用（FDC）青色2号アルミニウムレーキ 0.45g，ステアリン酸マグネシウム 5gを混合し，打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機 [菊水製作所製，12HUK-AWC]を用いて打錠圧1,000kg，回転数 50rpmの条件で主剤 15mgを含有する重量約180mg、直径8mmの平面錠を得た。LH-11の含有量は平面錠中5.0重量%であった。
【０１８６】
実施例２１
参考例１で得た非晶質性粉末 33.75g、乳糖 350.25 g、トウモロコシデンプン60 g、結晶セルロース 60gを混合し、得られた混合物を攪拌流動造粒乾燥機 [パウレック社製，マルチプレックスMP-01]に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が53〜78重量%のヒドロキシプロピルセルロース 5w/v%水溶液 240gを用いて流動層造粒及び乾燥を行い、参考例２と同様にして造粒物を得た。得られた造粒物にLH-11を 27g、ステアリン酸マグネシウム 6gを混合し、打錠用顆粒とした。得られた顆粒をロータリー式連続打錠機 [菊水製作所製，12HUK-AWC]を用いて打錠圧1,000kg，回転数 50rpmの条件で主剤 7.5mgを含有する重量約183mg、直径8mmの平面錠を得た。LH-11の含有量は平面錠中4.9重量%であった。
【産業上の利用可能性】
【０１８７】
本発明の（ａ）ベンゾアゼピン化合物、（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース及び崩壊剤として（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（ｃ-2）カルメロース、（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウム又は（ｃ-4）クロスポビドンを含有する医薬固形製剤は、崩壊性に優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性も良好であるので、医薬分野での利用価値が高い。
【０１８８】
さらに、本発明の製造方法によれば、これら優れた特性を有する医薬固形製剤を提供できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬固形製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（１）で表される７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン又はその塩（以下、これらを「ベンゾアゼピン化合物」という場合がある）は、バソプレシン拮抗剤として有用な化合物である（特許文献１）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
しかしながら、上記ベンゾアゼピン化合物は、優れた薬理活性を有するものの、溶解性が悪く、消化管からの吸収性が十分ではないという欠点を有している。
【０００５】
このような欠点を解決する手段として、ベンゾアゼピン化合物とヒドロキシプロピルセルロースを混合して非晶質な組成物とすることにより、ベンゾアゼピン化合物の溶解性を向上する技術が提案されている（特許文献２）。
【０００６】
上記技術によってベンゾアゼピン化合物の溶解性を向上できるものの、ベンゾアゼピン化合物を含有する非晶質な組成物は、そのまま圧縮処理によって錠剤にすると、消化管で全く崩壊せずに医薬品としてその薬理効果は全く発揮されないという問題点を有する。
【０００７】
特に、錠剤の形状に成形した場合、得られる錠剤の崩壊性は均質ではなく、崩壊に要する時間にバラツキが大きく、その結果、薬理効果にバラツキが生じ、均一な薬理効果が求められる医薬品が得られないおそれがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平４−１５４７６５号公報
【特許文献２】特開平１１−２１２４１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、崩壊性に一段と優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性が良好な新規医薬固形製剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねて来た。その結果、ベンゾアゼピン化合物とヒドロキシプロピルセルロースとから得られる非晶質な組成物に特定の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合することにより、崩壊性に一段と優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性も良好な医薬固形製剤が得られることを見出した。
【００１１】
また、ベンゾアゼピン化合物とヒドロキシプロピルセルロースとから得られる非晶質な組成物にカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム又はクロスポビドンを配合することによっても上記と同様の医薬固形製剤が得られることも見出した。
【００１２】
本発明はこの様な知見に基づき完成されたものであり、下記項１〜３０に示す医薬固形製剤及びその製造方法を提供する。
項１． （ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、並びに
（ｃ）カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、及び平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種
を含有する医薬固形製剤。
項２． （ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−1）平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
を含有する医薬固形製剤（以下、この固形製剤を「固形製剤Ａ」という）。
項３． 前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは平均粒子径が４５〜６５μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである、項２に記載の医薬固形製剤。
項４． 前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは平均粒子径が４５〜６５μｍ、９０％積算粒子径が１５０〜２００μｍである、項２に記載の医薬固形製剤。
項５． 医薬固形製剤の剤形が錠剤である項２〜４のいずれかに記載の医薬固形製剤。
項６． 工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物と平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた方法により製造される項２に記載の医薬固形製剤。
項７． 工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた方法により製造される、項６に記載の医薬固形製剤。
項８． 工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた方法により製造される、項６に記載の医薬固形製剤。
項９． 工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物と平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた項２に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１０． 工程（３）が、工程（２）で得られた混合物を打錠して錠剤を製造する工程である、項９に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１１． 工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項９又は１０に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１２． 工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項９又は１０に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１３． （ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−2）カルメロース
を含有する医薬固形製剤（以下、この固形製剤を「固形製剤Ｂ」という）。
項１４． カルメロースの含有量が医薬固形製剤の全重量に対して７〜１５重量％である項１３に記載の医薬固形製剤。
項１５． 工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物とカルメロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた項１３に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１６． 工程（３）が、工程（２）で得られた混合物を打錠して錠剤を製造する工程である、項１５に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１７． 工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項１５又は１６に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１８． 工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項１５又は１６に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項１９． （ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−3）カルボキシメチルスターチナトリウム
を含有する医薬固形製剤（以下、この固形製剤を「固形製剤Ｃ」という）。
項２０． カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量が医薬固形製剤の全重量に対して０．５〜１５重量％である項１９に記載の医薬固形製剤。
項２１． 工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物とカルボキシメチルスターチナトリウムとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた項１９に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２２． 工程（３）が、工程（２）で得られた混合物を打錠して錠剤を製造する工程である、項２１に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２３． 工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項２１又２２に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２４． 工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項２１又は２２に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２５． （ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−4）クロスポビドン
を含有する医薬固形製剤（以下、この固形製剤を「固形製剤Ｄ」という）。
項２６． クロスポビドンの含有量が固形製剤の全重量に対して２〜１５重量％である項２５に記載の医薬固形製剤。
項２７． 工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物とクロスポビドンとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた項２５に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２８． 工程（３）が、工程（２）で得られた混合物を打錠して錠剤を製造する工程である、項２７に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項２９． 工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項２７又は２８に記載の医薬固形製剤の製造方法。
項３０． 工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた項２７又は２８に記載の医薬固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の固形製剤は、崩壊性に一段と優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性が良好である。特に、本発明の固形製剤Ａは、さらに崩壊性に優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性が良好である。
【００１４】
また、本発明の固形製剤Ａは、錠剤の形状に成形した場合、得られる錠剤の崩壊性が均質となり、崩壊に要する時間にバラツキが小さく、均一な薬理効果の発現が期待できる。
【００１５】
さらに、本発明の固形製剤Ｂ、固形製剤Ｃ及び固形製剤Ｄも、崩壊性に著しく優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性も良好である。
【００１６】
本発明の製造方法によれば、これら優れた特性を有する医薬固形製剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の医薬固形製剤は、
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、並びに
（ｃ）カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、及び平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種
を含有するものである。
【００１８】
本発明においては、（ｃ）成分として平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを必須成分として含む製剤を固形製剤Ａという。また、（ｃ）成分としてカルメロースを必須成分として含む製剤を固形製剤Ｂ、（ｃ）成分としてカルボキシメチルスターチナトリウムを必須成分として含む製剤を固形製剤Ｃ、（ｃ）成分としてクロスポビドンを必須成分として含む製剤を固形製剤Ｄという。
【００１９】
以下、固形製剤Ａ、固形製剤Ｂ、固形製剤Ｃ、及び固形製剤Ｄの順に説明する。
【００２０】
固形製剤Ａ
上記のように、本発明の固形製剤Ａは、
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩（ベンゾアゼピン化合物）、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ-1）平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
を含有する。
【００２１】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物
ベンゾアゼピン化合物は、下記一般式（１）で表される７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン又はその塩である。
【００２２】
【化２】
【００２３】
上記ベンゾアゼピンの塩とは、例えば、上記一般式（１）で表されるベンゾアゼピンと薬理的に許容し得る塩基性化合物又は酸と塩を形成したものである。
【００２４】
ベンゾアゼピンと塩を形成しうる塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を挙げることができる。
【００２５】
ベンゾアゼピンと塩を形成しうる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、及び酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。
【００２６】
さらに、ベンゾアゼピン化合物には、例えば、ベンゾアゼピンの水和物、エタノール和物等の溶媒和物が包含される。
【００２７】
ベンゾアゼピン化合物としては、種々の結晶多形を（ａ）成分として使用できる。また、本発明のベンゾアゼピン化合物には、種々の立体異性体、光学異性体が存在するが、これらも同様に（ａ）成分として使用することができる。
【００２８】
これら本発明のベンゾアゼピン化合物は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を混合して使用してもよい。すなわち、本発明においては、７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及びその塩からなる群から選ばれた少なくとも１種を使用すればよい。
【００２９】
本発明で用いられるベンゾアゼピン化合物は、公知の方法によって製造することができ、例えば、特開平４−１５４７６５号公報及び特開平１１−２１２４１号公報に開示された方法に従って製造すればよい。
【００３０】
（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース
（ｂ）成分であるヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％程度以上、好ましくは５３〜８０重量%程度である水に可溶なセルロースエーテルであり、下記一般式（２）
【００３１】
【化３】
【００３２】
［Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々水素原子又は基
【００３３】
【化４】
【００３４】
（ｍは１以上の整数）を示す。］
で表される繰り返し単位を有する化合物である。
【００３５】
ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロ−スとしては、前記式（２）で表される化合物であれば特に制限はないが、２％水溶液に調製した場合には、通常、２０℃における粘度が２〜１０ｃｐｓ、好ましくは３〜６ｃｐｓの範囲にあるのがよい。
【００３６】
本発明で用いられるヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースは、公知の製造方法により製造することができ、また、市販品を用いることもできる。ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースの市販品としては、例えば、日本曹達社製の「HPC-L」，「HPC-SL」，「HPC-SSL」，ハーキュレス社製の「クルーセルEF」等が挙げられる。
【００３７】
（ｃ−1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基を５〜１６重量％程度、好ましくは１０〜１３重量％程度含有するセルロースである。
【００３８】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は、例えば、３０〜７０μｍ程度、好ましくは４５〜６５μｍ程度である。
【００３９】
また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの９０％積算粒子径は、例えば、１００〜２００μｍ、好ましくは１５０〜２００μｍ程度である。
【００４０】
平均粒子径及び９０％積算粒子径が上記の範囲であると、固形製剤の崩壊性の点で好ましい。
【００４１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の含量は、例えば、日本薬局方に収載されている方法により測定することができる。
【００４２】
また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒度分布及び平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて乾式で計測することができ、これらの数値から９０％積算粒子径を求めることができる。
【００４３】
また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水可溶分が少ない方が、崩壊性の点で好ましい。水可溶分の割合は、好ましくは約３％以下である。
【００４４】
本発明で用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、公知の製造方法により製造することができ、また、市販品を用いることもできる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの市販品としては、例えば、信越化学工業株式会社製の「LH-11」、「LH-21」、「LH-B1」等が挙げられる。
【００４５】
（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは他の崩壊剤と併用してもよい。他の崩壊剤を併用する場合は、本発明の効果を阻害しない程度で用いることができる。（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと他の崩壊剤を併用する場合は、他の崩壊剤は二種以上混合して使用してもよい。
【００４６】
さらに、（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、崩壊剤として用いられるだけでなく、他の目的、例えば結合剤、賦形剤等その他の添加剤として用いる場合もある。
【００４７】
（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、薬物の安定性、取り扱いの安定性の点で好ましい。
【００４８】
固形製剤Ａに含まれる（ａ）ベンゾアゼピン化合物の量は、特に限定されず、広範囲から適宜選択されるが、例えば、０．０１〜９５重量％程度、好ましくは０．０５〜６５重量％程度、より好ましくは０．１〜５０重量％程度である。
【００４９】
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、（ａ）ベンゾアゼピン化合物に対して、通常、重量比で０．０１〜２倍程度、好ましくは０．１〜１．５倍程度、特に好ましくは０．２〜１倍程度とすればよい。
【００５０】
（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、固形製剤Ａ中に通常、１〜１５重量％程度、好ましくは２〜１３重量％程度、より好ましくは３〜１２重量％程度である。含有量がこの範囲であると良好な崩壊性が得られる。
【００５１】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物及び（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースは、非晶質な組成物の形態で固体製剤Ａの中に含まれている。
【００５２】
その他の成分
本発明の固形製剤Ａには、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ-1）成分に加えて、その他の成分を加えてもよい。その他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の固形医薬製剤に配合可能な各種添加剤を含有することができる。その他の成分は、本発明の効果を妨げない範囲の含有量で用いることができる。
【００５３】
固形製剤Ａの剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００５４】
本発明において好ましい剤形は、調製、飲用のしやすさ等の点から、散剤、顆粒剤、カプセル剤及び錠剤であり、錠剤が特に好ましい。
【００５５】
固形製剤Ａの製造方法
本発明の固形製剤Ａの製造方法は、下記工程（１）、工程（２）及び工程（３）を備える。
【００５６】
工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩（ベンゾアゼピン化合物）と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程。
【００５７】
以下、工程（１）、工程（２）及び工程（３）の各工程について説明する
工程（１）
工程（１）は、ベンゾアゼピン化合物とヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから、非晶質な組成物を製造する工程である。該非晶質な組成物は、種々の方法により製造することができ、例えば、以下の方法を挙げることができる。
【００５８】
（ｉ）所定量のベンゾアゼピン化合物とヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとを有機溶媒に溶解させたのち、有機溶媒を常法に従って留去することにより該非晶質な組成物は固形組成物（例えば、粉末）として得る。
【００５９】
（ｉｉ）また、該非晶質な組成物は、二軸混練エクストルーダーに代表されるような加熱熔融混練技術を用いることによって得られる。この方法を用いると、有機溶媒を使用しないので環境汚染のリスクが低い、極めて製造効率が高い等の利点がある。
【００６０】
（ｉｉｉ）さらに、該非晶質な組成物は、超音波製錠機(打錠機，圧縮成形機)を用いても製造することもできる。
【００６１】
工程（１）で有機溶媒を使用する場合、有機溶媒としては、ベンゾアゼピン化合物及びヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースを溶解し得るものであれば特に制限はなく、従来公知のものを使用できる。
【００６２】
該有機溶媒としては、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコ−ル；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；これらの混合溶媒等を挙げることができる。これらの有機溶媒の中でも、低級アルコ−ル及びハロゲン化炭化水素の混合溶媒が溶解性、溶媒留去等の点から好ましく、メタノ−ル及び／又はエタノ−ルとジクロロメタンとの混合溶媒が特に好ましい。
【００６３】
低級アルコ−ル及びハロゲン化炭化水素の混合液を使用する場合、低級アルコ−ルとハロゲン化炭化水素との混合割合は、重量比で９９：１〜１：９９程度とすればよい。また、メタノ−ル及び／又はエタノ−ルとジクロロメタンとの混合溶媒を使用する場合、メタノ−ル及び／又はエタノ−ルとジクロロメタンとの混合割合は、重量比で９９：１〜１：９９程度、好ましくは１０：９０〜４０：６０程度とすればよい。さらに、これらの有機溶媒には、水を０．０１〜５重量％程度添加してもよい。
【００６４】
工程（１）で有機溶媒を使用する場合、有機溶媒の留去方法としては、例えば、エバポレ−ト法、噴霧乾燥法、流動層乾燥法等が挙げられ、これらの中でも噴霧乾燥法が好ましい。
【００６５】
本発明の非晶質な組成物の形状は特に限定されず、例えば、粉末状であってもよいし、丸状や四角状等のある程度の大きさを有する固体状であってもよい。
【００６６】
工程（２）
工程（２）は、上記工程（１）で得られた（ａ）成分及び（ｂ）成分とからなる非晶質な組成物と（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程である。
【００６７】
混合方法は、特に限定されない。混合機として、例えば、拡散式ブレンダー（容器回転式）、対流式ミキサー（機械攪拌式）、ニーダー，気流式ミキサー等を使用することができる。
【００６８】
上記非晶質な組成物と（ｃ-1）成分とを混合した後、さらに滑沢剤を混合してもよい。滑沢剤を混合すると、以下の工程（３）で固形製剤を調製する際に、打錠障害が軽減される等の効果が得られる。
【００６９】
滑沢剤を混合する場合、滑沢剤としては、例えば、アラビアゴム末，カルナウバロウ，カルメロースカルシウム，カルメロースナトリウム，含水二酸化ケイ素，乾燥水酸化アルミニウムゲル，グリセリン脂肪酸エステル，ケイ酸マグネシウム，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，硬化油，合成ケイ酸アルミニウム，酸化マグネシウム，コムギデンプン，サラシミツロウ，重質無水ケイ酸，ショ糖脂肪酸エステル，ステアリルアルコール，ステアリン酸，ステアリン酸アルミニウム，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸ポリオキシル４０，ステアリン酸マグネシウム、セタノール，ゼラチン，タルク，炭酸マグネシウム，沈降炭酸カルシウム，トウモロコシデンプン，乳糖，白糖，ハードファット，バレイショデンプン，フマル酸，フマル酸ステアリルナトリウム，ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール，ポリソルベート８０，マクロゴール４００，マクロゴール６００，マクロゴール１５００，マクロゴール４０００，マクロゴール６０００，ミツロウ，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，メチルセルロース，モノステアリン酸グリセリン，ラウリル硫酸ナトリウム，硫酸カルシウム，硫酸マグネシウム等が挙げられる。
【００７０】
本発明の製造方法においては、工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程（１’）、又は工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程（２’）を有するのが好ましい。
【００７１】
工程（１’）及び（２’）における造粒法では、賦形剤及び結合剤を用いるのが好ましい。
【００７２】
該造粒法で使用する賦形剤としては、例えば、Ｌ−アスパラギン酸，アメ粉，アラビアゴム，アラビアゴム末，アルギン酸，アルギン酸ナトリウム，アルファー化デンプン，イノシトール，エチルセルロース，エチレン・酢酸ビニル共重合体，エリスリトール，塩化ナトリウム，カオリン，カゼイン，カゼインナトリウム，果糖，カルボキシメチルスターチナトリウム，カルメロース，カルメロースカルシウム，カルメロースナトリウム，含水二酸化ケイ素，含水無晶形酸化ケイ素，カンテン，カンテン末，キシリトール，クエン酸，グリシン，グリセリン脂肪酸エステル，クロスカルメロースナトリウム，クロスポビドン，ケイ酸アルミン酸マグネシウム，ケイ酸カルシウム，ケイ酸マグネシウム，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，結晶セルロース・カルメロースナトリウム，硬化油，コムギデンプン，酢酸カリウム，酢酸カルシウム，酢酸フタル酸セルロース，酸化チタン，酸化マグネシウム，β−シクロデキストリン，重質無水ケイ酸，酒石酸，ショ糖脂肪酸エステル，水酸化アルミナマグネシウム，水酸化マグネシウム，ステアリルアルコール，ステアリン酸，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸ポリオキシル４０，ステアリン酸マグネシウム，精製ゼラチン，精製セラック，精製尿素，精製白糖，セスキオレイン酸ソルビタン，セタノール，セトステアリルアルコール，ゼラチン，D−ソルビトール，第三リン酸カルシウム，ダイズ硬化油，大豆レシチン，タルク，炭酸アンモニウム，炭酸カルシウム，炭酸マグネシウム，低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，デキストリン，トウモロコシデンプン，二酸化ケイ素，乳酸アルミニウム，乳酸カルシウム，乳糖−一水和物，白色セラック，白糖，バレイショデンプン，微結晶セルロース，ヒドロキシプロピルスターチ，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒプロメロース２２０８，ヒプロメロース２９０６，ヒプロメロース２９１０，ヒプロメロースフタレート，部分アルファー化デンプン，プルラン，粉糖，粉末飴，粉末還元麦芽水アメ，ペクチン，ポビドン，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０，ポリスチレンスルホン酸ナトリウム，ポリソルベート８０，マクロゴール４００，マクロゴール１５００，マクロゴール４０００，マクロゴール６０００，マルチトール，マルトース，D−マンニトール，水アメ，無水クエン酸，無水ケイ酸水和物，無水乳糖，無水硫酸ナトリウム，無水リン酸水素カルシウム，メタクリル酸コポリマーＬＤ，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー，メチルセルロース，モノステアリン酸アルミニウム，モノステアリン酸グリセリン，モノステアリン酸ソルビタン，ラウリル硫酸ナトリウム，硫酸アルミニウム，硫酸カルシウム，ＤＬ−リンゴ酸，リン酸一水素カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸水素ナトリウム，リン酸二水素カリウム，リン酸二水素カルシウム，リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
【００７３】
また、結合剤としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液，アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ，アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ，アミロペクチン，アメ粉，アラビアゴム，アラビアゴム末，アルギン酸ナトリウム，アルファー化デンプン，エチルセルロース，加水分解ゼラチン末，カゼインナトリウム，果糖，カルボキシビニルポリマー，カルボキシメチルエチルセルロース，カルボキシメチルスターチナトリウム，カルメロース，カルメロースナトリウム，含水二酸化ケイ素，カンテン，牛脂硬化油，カンテン末，グァーガム，グリセリン，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，硬化油，合成ケイ酸アルミニウム，高分子ポリビニルピロリドン，コポリビドン，米粉，コムギデンプン，酢酸ビニル樹脂，酢酸フタル酸セルロース，サラシミツロウ，ショ糖脂肪酸エステル，ステアリルアルコール，ステアリン酸，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸ポリオキシル４０，精製ゼラチン，精製セラック，精製白糖，セスキオレイン酸ソルビタン，セタノール，セラック，ソルビタン脂肪酸エステル，Ｄ−ソルビトール，大豆レシチン，炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，デキストリン，デンプン，トウモロコシデンプン，トラガント，トラガント末，乳糖，濃グリセリン，白色セラック，白糖，バレイショデンプン，微結晶セルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシエチルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒプロメロース２２０８，ヒプロメロース２９０６，ヒプロメロース２９１０，ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート，ヒプロメロースフタレート，ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物，ブドウ糖，部分アルファー化デンプン，フマル酸，フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０混合物，プルラン，プロピレングリコール，ペクチン，ポビドン，ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール，ポリソルベート80，ポリビニルアセタールビエチルアミノアセテート，ポリビニルアルコール（完全けん化物），ポリビニルアルコール（部分けん化物），ポリリン酸ナトリウム，マクロゴール４００，マクロゴール１５００，マクロゴール４０００，マクロゴール６０００，Ｄ−マンニトール，水アメ，ミツロウ，メタクリル酸コポリマーＬ，メタクリル酸コポリマーＬＤ，メタクリル酸コポリマーＳ，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，メタリン酸ナトリウム，メチルセルロース，モノステアリン酸グリセリン，ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００７４】
本発明の製造方法においては、工程（１）の後に工程（１’）、又は工程（２）の後に工程（２’）を経由すると、固形製剤全量に対する（ａ）成分の割合が低い、いわゆる低用量の固形製剤において（ａ）成分の含量均一性を改善することができる。また、顆粒とすることで重質化して打錠時の臼への充填性が改善するので、打錠障害を回避あるいは軽減することができる。
【００７５】
工程（１’）及び（２’）における造粒法は、特に限定されず、目的とする剤形等によって適宜選択すればよいが、例えば、乾式造粒法、湿式造粒法（例えば、流動層造粒法、練合造粒法等）等が挙げられる。
【００７６】
工程（３）
工程（３）は、工程（２）で得られた混合物を固形製剤にする工程である。
【００７７】
固形製剤にする方法は、目的とする剤形よって異なるが、例えば、錠剤とする場合には、打錠して調製される。打錠する方法としては、例えば、乾式打錠法、湿式打錠法、外部滑沢打錠法等が挙げられる。
【００７８】
また、医薬特有の風味改善、光安定性向上等を目的として、固形製剤をフィルムコーティングしてもよい。消化管内の溶出性を調節することを目的として、固形製剤Ａに腸溶性被膜又は徐放性被膜を施してもよい。
【００７９】
固形製剤Ｂ
本発明の固形製剤Ｂは、
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ-2）カルメロース
を含有する。
【００８０】
以下、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ-2）成分の各成分について説明する。
【００８１】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物
固形製剤Ｂで使用するベンゾアゼピン化合物は、上記固形製剤Ａに含まれるベンゾアゼピン化合物と同じである。
【００８２】
（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース
固形製剤Ｂで使用するヒドロキシプロピルセルロースは、上記固形製剤Ａに含まれるヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースと同じである。
【００８３】
（ｃ-2）カルメロース
カルメロースは、公知の製造方法により製造することができる。また、市販品が容易に入手可能であり、例えば、ニチリン化学工業（株）社製の「NS-300」等を使用すればよい。
【００８４】
固形製剤Ｂにおいて、（ｃ-2）カルメロースを他の崩壊剤と併用してもよい。併用する場合は、本発明の効果を阻害しない程度で用いることができる。（ｃ-2）カルメロースと他の崩壊剤を併用する場合は、他の崩壊剤は二種以上混合して使用してもよい。
【００８５】
また、（ｃ-2）カルメロースは、崩壊剤として用いられるだけでなく、他の目的、例えば結合剤、賦形剤等その他の添加剤として用いる場合もある。
【００８６】
固体製剤Ｂに含まれる（ａ）ベンゾアゼピン化合物の量は、特に限定されず、広範囲から適宜選択されるが、通常、０．０１〜９５重量％程度、好ましくは０．０５〜６５重量％程度、より好ましくは０．１〜５０重量％程度である。
【００８７】
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基の含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、（ａ）ベンゾアゼピン化合物に対して、通常、重量比で０．０１〜２倍程度、好ましくは０．１〜１．５倍程度、特に好ましくは０．２〜１倍程度とすればよい。
【００８８】
（ｃ−２）カルメロースの含有量は、固形製剤Ｂ中に通常、７〜１５重量％程度、好ましくは９〜１３重量％程度、より好ましくは１０〜１２重量％程度である。含有量がこの範囲であると良好な崩壊性が得られる。
【００８９】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物及び（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースは、非晶質な組成物の形態で固体製剤Ｂの中に含まれている。
【００９０】
その他の成分
固形製剤Ｂには、上記固形製剤Ａと同様、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ−２）成分に加えて、その他の成分を加えてもよい。その他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の固形医薬製剤に配合可能な各種添加剤を含有することができる。その他の成分は、本発明の効果を妨げない範囲の含有量で用いることができる。
【００９１】
以上の（ａ）ベンゾアゼピン化合物、（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース及び（ｃ−２）カルメロースを含有する固形製剤Ｂの剤形は、上記固形製剤Ａと同様、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられ、好ましい剤形は、調製、飲用のしやすさ等の点から、散剤、顆粒剤、カプセル剤及び錠剤であり、特に錠剤が好ましい。
【００９２】
固形製剤Ｂの製造方法
固形製剤Ｂは、上記固形製剤Ａの製法において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの代わりにカルメロースを用いる以外は固形製剤Ａの製造法と同様にして製造される。
【００９３】
固形製剤Ｃ
本発明の固形製剤Ｃは、
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−３）カルボキシメチルスターチナトリム
を含有する。
以下、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ−３）成分の各成分について説明する。
【００９４】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物
固形製剤Ｃで使用するベンゾアゼピン化合物は、上記固形製剤Ａに含まれるベンゾアゼピン化合物と同じである。
【００９５】
（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース
固形製剤Ｃで使用するヒドロキシプロピルセルロースは、上記固形製剤Ａに含まれるヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースと同じである。
【００９６】
（ｃ−３）カルボキシメチルスターチナトリウム
カルボキシメチルスターチナトリウムは市販品が容易に入手可能であり、例えば、ロケット社製の「GLYCOLYS LV」、DMV社製の「プリモジェル」等を使用すればよい。
【００９７】
（ｃ−３）成分としては、部分アルファー化デンプンも使用できる。
【００９８】
部分アルファー化デンプンは市販品が容易に入手可能であり、例えば、旭化成ケミカルズ社製の「ＰＣＳ」、カラコン社製の「スターチ１５００」、ロケット社製の「ＬＹＣＡＴＡＢＣ」等を使用すればよい。
【００９９】
カルボキシメチルスターチナトリウムの平均粒子径は、例えば、１０５μｍ以下、好ましくは８０μｍ以下、より好ましくは２０〜６５μｍ程度である。
【０１００】
部分アルファー化デンプンの平均粒子径は、例えば、１５０μｍ以下、好ましくは、１００μｍ以下、より好ましくは１５〜８５μｍ程度である。
【０１０１】
また、部分アルファー化デンプンの水可溶分は、通常、常温水に対して２０重量％以下程度、好ましくは１０重量%以下程度、さらに好ましくは１〜４重量%程度である。
【０１０２】
本発明において崩壊剤として用いられるデンプン類は、固形製剤への使用量が少ないときは、金属を含んでいない部分アルファー化デンプン等も比較的よい崩壊性を示す。
【０１０３】
デンプン類の使用量が多くなると、金属を含有するカルボキシメチルスターチナトリウムの方が、金属を含んでいない部分アルファー化デンプンよりも、崩壊性が良好である。
【０１０４】
これに対して、上記の（ｃ−1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び（ｃ-2）カルメロース等のセルロース類の崩壊剤では、セルロース類の使用量にかかわらず、金属を含有しているものより、金属を含有していないものの方が良好な崩壊性を有する。
【０１０５】
固形製剤Ｃにおいて、（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウムを他の崩壊剤と併用してもよい。併用する場合は、本発明の効果を阻害しない程度で他の阻害剤を用いることができる。（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウムと他の崩壊剤と併用する場合は、他の崩壊剤は二種以上混合して使用してもよい。
【０１０６】
また、（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウムは、崩壊剤として用いられるだけでなく、他の目的、例えば結合剤、賦形剤等その他の添加剤として用いる場合もある。
【０１０７】
固形製剤Ｃに含まれる（ａ）ベンゾアゼピン化合物の含有量は、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常、０．０１〜９５重量％程度、好ましくは０．０５〜６５重量％程度、より好ましくは０．１〜５０％程度である。
【０１０８】
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、本発明の（ａ）ベンゾアゼピン化合物に対して、通常、重量比で０．０１〜２倍程度、好ましくは０．１〜１．５倍程度、特に好ましくは０．２〜１倍程度とすればよい。
【０１０９】
（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量は、固形製剤Ｃ中に通常、０．５〜１５重量％程度、好ましくは１〜１０重量％程度、より好ましくは１〜５重量％程度である。含有量がこの範囲であると良好な崩壊性が得られる。
【０１１０】
（ｃ-3）成分として部分アルファー化デンプンを使用する場合、その使用量は、特に限定されないが、例えば、固形製剤中における使用量は、固形製剤の全重量に対して、通常、１〜１５重量％程度、好ましくは２〜１０重量％程度、より好ましくは３〜７重量％程度である。
【０１１１】
その他の成分
また、固形製剤Ｃには、上記固形製剤Ａと同様、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ-3）成分に加えて、その他の成分を加えてもよい。その他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の固形医薬製剤に配合可能な各種使用剤を含有することができる。その他の成分は、本発明の効果を妨げない範囲の含有量で用いることができる。
【０１１２】
以上の（ａ）ベンゾアゼピン化合物、（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース及び（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウムを含有する固形製剤Ｃの剤形は、上記固形製剤Ａと同様、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられ、好ましい剤形は、調製、飲用のしやすさ等の点から、散剤、顆粒剤、カプセル剤及び錠剤であり、錠剤が特に好ましい。
【０１１３】
固形製剤Ｃの製造方法
固形製剤Ｃは、上記固形製剤Ａの製法において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの代わりにカルボキシメチルスターチナトリウムを用いる以外は固形製剤Ａの製造法と同様にして製造される。
【０１１４】
固形製剤Ｄ
本発明の固形製剤Ｄは、
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ-4）クロスポビドン
を含有する。
以下、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ-4）成分の各成分について説明する。
【０１１５】
（ａ）ベンゾアゼピン化合物
固形製剤Ｄで使用するベンゾアゼピン化合物は、上記固形製剤Ａに含まれるベンゾアゼピン化合物と同じである。
【０１１６】
（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース
固形製剤Ｄで使用するヒドロキシプロピルセルロースは、上記固形製剤Ａに含まれるヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースと同じである。
【０１１７】
（ｃ-4）クロスポビドン
クロスポビドンとは、水不溶性であるN−ビニル−2−ピロリドンの架橋型合成ホモポリマーである。
【０１１８】
固形製剤Ｄに含まれる（ａ）ベンゾアゼピン化合物の含有量は、特に限定されず、広範囲から適宜選択されるが、通常、０．０１〜９５重量％程度、好ましくは０．０５〜６５重量％程度、より好ましくは０．１〜５０％程度である。
【０１１９】
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、（ａ）ベンゾアゼピン化合物に対して、通常、重量比で０．０１〜２倍程度、好ましくは０．１〜１．５倍程度、特に好ましくは０．２〜１倍程度とすればよい。
【０１２０】
（ｃ-4）クロスポビドンの含有量は、特に限定されないが、固形製剤Ｄ中に通常、２〜１５重量％程度、好ましくは、３〜１２重量％程度、より好ましくは、３〜１０重量％程度である。含有量がこの範囲であると良好な崩壊性が得られる。
【０１２１】
固形製剤Ｄにおいて、（ｃ-4）クロスポビドンを他の崩壊剤と併用してもよい。併用する場合は、本発明の効果を阻害しない程度で他の崩壊剤を用いることができる。（ｃ-4）クロスポビドンと他の崩壊剤として併用する場合は、他の崩壊剤は二種以上混合して使用してもよい。
【０１２２】
また、（ｃ-4）クロスポビドンは、崩壊剤として用いられるだけでなく、他の目的、例えば結合剤、賦形剤等その他の添加剤として用いる場合もある。
【０１２３】
その他の成分
固形製剤Ｄには、上記（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ-4）成分に加えて、その他の成分を加えてもよい。その他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の固形医薬製剤に配合可能な各種添加剤を含有することができる。その他の成分は、本発明の効果を妨げない範囲の含有量で用いることができる。
【０１２４】
以上の（ａ）ベンゾアゼピン化合物、（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース及び（ｃ−４）クロスポビドンを含有する固形製剤Ｄの剤形は、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられ、好ましい剤形は、調製、飲用のしやすさ等の点から、散剤、顆粒剤、カプセル剤及び錠剤であり、錠剤が特に好ましい。
【０１２５】
固形製剤Ｄの製造方法
固形製剤Ｄは、上記固形製剤Ａの製法において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの代わりにクロスポビドンを用いる以外は固形製剤Ａの製造法と同様にして製造される。
【０１２６】
本発明の上記固形製剤Ａ〜Ｄの投与単位形態の製剤中には、有効成分である（ａ）ベンゾアゼピン化合物が約０．１〜１２０ｍｇ、好ましくは１〜９０ｍｇ、より好ましくは５〜６０ｍｇ の範囲で含有されるのが好ましい。
【０１２７】
固形製剤Ａ〜Ｄの投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常、一日当り有効成分である（ａ）ベンゾアゼピン化合物の量が、体重１ｋｇ当り０．０２〜２ｍｇ程度とするのがよい。
【実施例】
【０１２８】
以下に、参考例、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２９】
参考例１（非晶質性粉末の調製）
７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン(以下、「主剤」という) １００ｇとヒドロキシプロポキシル基含量が５３〜７８重量％のヒドロキシプロピルセルロース [日本曹達社製，HPC-SL] ５０ｇ をジクロロメタン１３９０ｇ及びエタノール３５０ｇの混合溶媒に溶解し、噴霧乾燥機 [大川原化工機社製，ODT-8型] で処理後、直ちに真空乾燥機 [タバイエスペック社製，LCV-232] で乾燥し、非晶質性粉末を調製した。
【０１３０】
参考例２（造粒物の調製）
上記非晶質性粉末１３５ｇ、乳糖２２２ｇ、トウモロコシデンプン６０ｇ及び結晶セルロース６０ｇを混合し、攪拌流動造粒乾燥機 [パウレック社製，マルチプレックスMP-01]に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が５３〜７８重量％のヒドロキシプロピルセルロース ５ｗ／ｖ％水溶液[日本曹達社製，HPC-L] ２４０ｇを用いて流動層造粒及び乾燥を行い、造粒物を得た。
【０１３１】
以下の実施例及び比較例において（ｃ）成分として下記のものを使用した。
【０１３２】
（ｃ）成分
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（平均粒子径が４５〜６５μｍ、９０％積算粒子径が１５０〜２００μｍ、ヒドロキシプロポキシル基含量が１０．０〜１２．９重量％ 信越化学工業（株）社製のLH-11）
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（平均粒子径が３５〜５５μｍ、９０％積算粒子径が１００〜１５０μｍ、ヒドロキシプロポキシル基含量が１０．０〜１２．９重量％ 信越化学工業（株）社製のLH-21）
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（平均粒子径が１７〜２３μｍ、９０％積算粒子径が４０〜１００μｍ、ヒドロキシプロポキシル基含量が１０．０〜１２．９重量％ 信越化学工業（株）社製のLH-31）
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（平均粒子径が４５〜６５μｍ、９０％積算粒子径が１００〜１５０μｍ、ヒドロキシプロポキシル基含量が１０．０〜１２．９重量％ 信越化学工業（株）社製のLH-B1）
・カルメロース（（カルボキシメチルセルロース） ニチリン化学工業社製のNS-300）
・カルボキシメチルスターチナトリウム（６３μｍ以上の粒子が５％以下，DMV社製の
プリモジェル）
・部分アルファー化デンプン（平均粒子径が７０μｍ、水可溶分が3重量%以下，旭化成ケミカルズ社製のPCS PC-10）
・クロスポビドン（平均粒子径が７５μｍ、ISP社製のポリプラスドンXL）
・カルメロースカルシウム（（カルボキシメチルセルロースカルシウム）ニチリン化学工業社製のECG-505）
・クロスカルメロースナトリウム（（クロスカルボキシメチルセルロースカルシウム）FMCインターナショナル社製のAc-Di-Sol）。
【０１３３】
実施例１
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、LH-11 ０．３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し，精密万能試験機 [島津製作所社製，オートグラフAG-I型]によって、圧縮力６ｋＮ、圧縮速度 ２０ｍｍ／ｍｉｎの操作条件で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠(直径６ｍｍ)を製造した。LH-11の含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１３４】
実施例２
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、LH-11 １．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。LH-11の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１３５】
実施例３
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、LH-11 ２．９ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。LH-11の含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１３６】
実施例４
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、LH-11 ４．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９７ｍｇの平面錠を得た。LH-11の含有量は、平面錠中、１４．９重量％であった。
【０１３７】
実施例５
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、LH-21 ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。LH-21の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１３８】
実施例６
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、LH-B1 ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。LH-B1の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１３９】
比較例１
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８３ｍｇの平面錠を得た。
【０１４０】
比較例２
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、LH-31 ０．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠を得た。LH-31の含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１４１】
比較例３
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、LH-31 ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。LH-31の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１４２】
比較例４
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、Ac-Di-Sol ０．３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠を得た。Ac-Di-Solの含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１４３】
比較例５
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、Ac-Di-Sol １．３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。Ac-Di-Solの含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１４４】
比較例６
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、Ac-Di-Sol ２．９ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。Ac-Di-Solの含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１４５】
比較例７
上記参考例２で調製した造粒物２４．５とAc-Di-Sol ４．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９７ｍｇの平面錠を得た。Ac-Di-Solの含有量は、平面錠中、１４．９重量％であった。
【０１４６】
比較例８
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、ECG-505 ０．３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠を得た。ECG-505の含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１４７】
比較例９
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、ECG-505 １．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。ECG-505の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１４８】
比較例１０
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、ECG-505 ２．９ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。ECG-505の含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１４９】
比較例１１
上記参考例２で調製した造粒物２４．５ｇ、ECG-505 ４．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９７ｍｇの平面錠を得た。ECG-505の含有量は、平面錠中、１４．９重量％であった。
【０１５０】
試験例１
上記調製した実施例１〜６及び比較例１〜１１の平面錠それぞれ６つずつについて、日本薬局方崩壊試験方法(試験液: 水，補助盤なし)に従って、崩壊試験を行った。実施例１〜６及び比較例１〜１１の崩壊試験の結果を表１に示す。
【０１５１】
【表１】
【０１５２】
表１から次のことが分かる。
【０１５３】
LH-31（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（平均粒子径が１７〜２３μｍ、９０％積算粒子径が４０〜１００μｍ））を使用した比較例２及び３の錠剤では、崩壊剤を使用していない比較例１よりも崩壊時間が長くなった。また、Ac-Di-Sol（クロスカルメロースナトリウム）を１．２重量％含む比較例４、及びECG-505（カルメロースカルシウム）を１．２重量％含む比較例８では、崩壊剤が含まれていない比較例１の錠剤に対してわずかに崩壊時間が短くなったが、錠剤中のAc-Di-Sol及びECG-505の割合を５．２重量％、１０．３重量％及び１４．９重量％と増やした場合（比較例５〜７及び比較例９〜１１）には、いずれも崩壊時間が著しく長くなった。
【０１５４】
比較例４〜７のAc-Di-Sol及び比較例８〜１１のECG-505は、スーパー崩壊剤として知られているが、本発明で使用する崩壊剤の代わりにこれらのスーパー崩壊剤を錠剤中に含有した場合、崩壊性は良好でなく、崩壊剤の含有量を増やすと崩壊性が著しく低下した。
【０１５５】
これに対して、崩壊剤としてLH-11を使用した実施例１〜４の錠剤では、表１から明らかなように、比較例１〜１１に比べて、顕著に崩壊時間が短くなり、崩壊性が極めて良好であった。また、崩壊剤としてLH-21を使用した実施例５の固形製剤においても、崩壊剤が含有されていない比較例１に比べて、崩壊時間が短くなり、崩壊性が良好であった。さらに、崩壊剤としてLH-B1を使用した実施例６の固形製剤においても、崩壊剤が含有されていない比較例１に比べて、崩壊時間が短くなり、崩壊性が良好であった。
【０１５６】
試験例２
上記試験例１で測定した実施例２、５、６及び比較例３の各６つ（No.1〜6）の固形試料それぞれの崩壊時間、これら６つの平均崩壊時間、及び崩壊時間のバラツキを表２に示す。
【０１５７】
【表２】
【０１５８】
表２の通り、崩壊剤としてLH-11を使用した実施例２の崩壊時間のバラツキは３．９秒、LH-21を使用した実施例５の崩壊時間のバラツキは１０．７秒、及びLH-B1を使用した実施例６の崩壊時間のバラツキは１．９秒であり、実施例２、５及び６の各錠剤の崩壊時間のバラツキは小さく、均一な薬理効果を発現できることが分かる。一方、LH-31を使用した比較例３の崩壊時間のバラツキは３７．４秒と極めて大きかった。
【０１５９】
実施例７
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、NS-300 ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。NS-300の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１６０】
実施例８
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、NS-300 １．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。NS-300の含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１６１】
試験例３
上記調製した実施例７及び８の各固形試料それぞれ６つずつについて、日本薬局方崩壊試験方法(試験液: 水，補助盤なし)に従って、崩壊試験を行った。実施例７及び８の崩壊試験の結果を表３に示す。
【０１６２】
【表３】
【０１６３】
表３から次のことが分かる。
【０１６４】
崩壊剤としてカルメロースであるNS-300を使用した実施例７及び８においても、崩壊剤が含有されていない比較例１（表１に記載）に比べて崩壊時間が短くなり、崩壊性が良好であった。特に、錠剤中にNS-300を１０．３重量％含有する実施例８は、上記比較例１〜１１に比して崩壊時間が顕著に短くなり、崩壊性が極めて良好であった。
【０１６５】
実施例９
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、プリモジェル０．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠を得た。プリモジェルの含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１６６】
実施例１０
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、プリモジェル ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。プリモジェルの含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１６７】
実施例１１
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、プリモジェル１．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。プリモジェルの含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１６８】
実施例１２
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、PCS PC-10 ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。PCS PC-10の含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１６９】
実施例１３
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、PCS PC-10 １．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。PCS PC-10の含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１７０】
試験例４
上記調製した実施例９〜１３の各固形試料それぞれ６つずつについて、日本薬局方崩壊試験方法(試験液: 水，補助盤なし)に従って、崩壊試験を行った。実施例９〜１３の崩壊試験の結果を表４に示す。
【０１７１】
【表４】
【０１７２】
表４から次のことが分かる。
【０１７３】
崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリムであるプリモジェルを使用した実施例９〜１１において、崩壊剤が含有されていない比較例１に比べて崩壊時間が短くなり、崩壊性が良好であった。特に、プリモジェルを１．２重量％含有する実施例９は、比較例１〜１１に比して顕著に崩壊時間が短くなり、崩壊性が極めて良好であった。
【０１７４】
また、崩壊剤として部分アルファー化デンプンであるPCS PC-10を使用した実施例１２及び１３においても、崩壊剤が含有されていない比較例１に比べて崩壊時間が短くなり、崩壊性が良好であった。
【０１７５】
実施例１４
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、ポリプラスドンXL０．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８４ｍｇの平面錠を得た。ポリプラスドンXLの含有量は、平面錠中、１．２重量％であった。
【０１７６】
実施例１５
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、ポリプラスドンXL ０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約８７ｍｇの平面錠を得た。ポリプラスドンXLの含有量は、平面錠中、５．２重量％であった。
【０１７７】
実施例１６
上記参考例２で調製した造粒物８．２ｇ、ポリプラスドンXL １．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合し、実施例１と同様な操作で主剤１５ｍｇを含有する重量約９２ｍｇの平面錠を得た。ポリプラスドンXLの含有量は、平面錠中、１０．３重量％であった。
【０１７８】
試験例５
上記調製した実施例１４〜１６の各固形試料それぞれ６つずつについて、日本薬局方崩壊試験方法(試験液: 水，補助盤なし)に従って、崩壊試験を行った。実施例１４〜１６の崩壊試験の結果を表５に示す。
【０１７９】
【表５】
【０１８０】
表５から次のことが分かる。
【０１８１】
崩壊剤としてクロスポビドンであるポリプラスドンXLを使用した実施例１４〜１６の場合、何れも上記比較例１〜１１に比して崩壊時間が短くなり、優れた崩壊性を示した。特に、固体製剤中にポリプラスドンXLを１０．３重量％含有する実施例１６では、顕著に崩壊時間が短くなり、崩壊性が極めて良好であった。
【０１８２】
実施例１７
参考例１で得た非晶質性粉末 270g、乳糖 50.5 g、トウモロコシデンプン60 g、結晶セルロース 60gを混合し、得られた混合物を攪拌流動造粒乾燥機 [パウレック社製，マルチプレックスMP-01]に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が53〜78重量%のヒドロキシプロピルセルロース 5w/v%水溶液 240gを用いて流動層造粒及び乾燥を行い，参考例２と同様にして造粒物を得た。得られた造粒物にLH-11を 27g，食用（FDC）青色2号アルミニウムレーキ 0.48g，ステアリン酸マグネシウム 6gを混合し，打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機 [菊水製作所製，12HUK-AWC]を用いて打錠900kg，回転数 40rpmの条件で主剤 60mgを含有する重量約162mg、直径8mmの平面錠を得た。LH-11の含有量は平面錠中5.6重量%であった。
【０１８３】
実施例１８
参考例１で得た非晶質性粉末 112.5g、乳糖 184.6 g、トウモロコシデンプン50 g、結晶セルロース 50gを混合し、得られた混合物を攪拌流動造粒乾燥機 [パウレック社製，マルチプレックスMP-01]に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が53〜78重量%のヒドロキシプロピルセルロース 5w/v%水溶液 200gを用いて流動層造粒及び乾燥を行い，参考例２と同様にして造粒物を得た。得られた造粒物にLH-11を 22.5g，食用（FDC）青色2号アルミニウムレーキ 0.43g，ステアリン酸マグネシウム 5gを混合し，打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機 [菊水製作所製，12HUK-AWC]を用いて打錠圧900kg，回転数 40rpmの条件で主剤 30mgを含有する重量約174mg、直径8mmの平面錠を得た。LH-11の含有量は平面錠中5.2重量%であった。
【０１８４】
実施例１９
実施例１８で得た打錠用顆粒をロータリー式連続打錠機 [菊水製作所製，12HUK-AWC]を用いて打錠圧900kg，回転数 40rpmの条件で主剤 15mgを含有する重量約87mg、直径6mmの平面錠を得た。LH-11の含有量は平面錠中5.2重量%であった。
【０１８５】
実施例２０
参考例１で得た非晶質性粉末 56.3g、乳糖 255.8 g、トウモロコシデンプン50 g、結晶セルロース 50gを混合し、得られた混合物を攪拌流動造粒乾燥機 [パウレック社製，マルチプレックスMP-01]に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が53〜78重量%のヒドロキシプロピルセルロース 5w/v%水溶液 200gを用いて流動層造粒及び乾燥を行い，参考例２と同様にして造粒物を得た。得られた造粒物にLH-11を 22.5g，食用（FDC）青色2号アルミニウムレーキ 0.45g，ステアリン酸マグネシウム 5gを混合し，打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機 [菊水製作所製，12HUK-AWC]を用いて打錠圧1,000kg，回転数 50rpmの条件で主剤 15mgを含有する重量約180mg、直径8mmの平面錠を得た。LH-11の含有量は平面錠中5.0重量%であった。
【０１８６】
実施例２１
参考例１で得た非晶質性粉末 33.75g、乳糖 350.25 g、トウモロコシデンプン60 g、結晶セルロース 60gを混合し、得られた混合物を攪拌流動造粒乾燥機 [パウレック社製，マルチプレックスMP-01]に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が53〜78重量%のヒドロキシプロピルセルロース 5w/v%水溶液 240gを用いて流動層造粒及び乾燥を行い、参考例２と同様にして造粒物を得た。得られた造粒物にLH-11を 27g、ステアリン酸マグネシウム 6gを混合し、打錠用顆粒とした。得られた顆粒をロータリー式連続打錠機 [菊水製作所製，12HUK-AWC]を用いて打錠圧1,000kg，回転数 50rpmの条件で主剤 7.5mgを含有する重量約183mg、直径8mmの平面錠を得た。LH-11の含有量は平面錠中4.9重量%であった。
【産業上の利用可能性】
【０１８７】
本発明の（ａ）ベンゾアゼピン化合物、（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース及び崩壊剤として（ｃ-1）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（ｃ-2）カルメロース、（ｃ-3）カルボキシメチルスターチナトリウム又は（ｃ-4）クロスポビドンを含有する医薬固形製剤は、崩壊性に優れ、溶解性及び消化管からの有効成分の吸収性も良好であるので、医薬分野での利用価値が高い。
【０１８８】
さらに、本発明の製造方法によれば、これら優れた特性を有する医薬固形製剤を提供できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、並びに
（ｃ）カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、及び平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種
を含有する医薬固形製剤。
【請求項２】
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−1）平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
を含有する医薬固形製剤。
【請求項３】
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは平均粒子径が４５〜６５μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである、請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項４】
医薬固形製剤の剤形が錠剤である請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項５】
工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物と平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた方法により製造される、請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項６】
工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた方法により製造される、請求項５に記載の医薬固形製剤。
【請求項７】
工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた方法により製造される、請求項５に記載の医薬固形製剤。
【請求項８】
工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物と平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた請求項２に記載の医薬固形製剤の製造方法。
【請求項９】
工程（３）が、工程（２）で得られた混合物を打錠して錠剤を製造する工程である、請求項８に記載の医薬固形製剤の製造方法。
【請求項１０】
工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた請求項８又は９に記載の医薬固形製剤の製造方法。
【請求項１１】
工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた請求項８又は９に記載の医薬固形製剤の製造方法。
【請求項１２】
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−2）カルメロース
を含有する医薬固形製剤。
【請求項１３】
カルメロースの含有量が医薬固形製剤の全重量に対して７〜１５重量％である請求項１２に記載の医薬固形製剤。
【請求項１４】
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−3）カルボキシメチルスターチナトリウム
を含有する医薬固形製剤。
【請求項１５】
カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量が医薬固形製剤の全重量に対して０．５〜１５重量％である請求項１４に記載の医薬固形製剤。
【請求項１６】
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−4）クロスポビドン
を含有する医薬固形製剤。
【請求項１７】
クロスポビドンの含有量が固形製剤の全重量に対して２〜１５重量％である請求項１６に記載の医薬固形製剤。
【請求項１】
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、並びに
（ｃ）カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、及び平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種
を含有する医薬固形製剤。
【請求項２】
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−1）平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
を含有する医薬固形製剤。
【請求項３】
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは平均粒子径が４５〜６５μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである、請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項４】
医薬固形製剤の剤形が錠剤である請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項５】
工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物と平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた方法により製造される、請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項６】
工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた方法により製造される、請求項５に記載の医薬固形製剤。
【請求項７】
工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた方法により製造される、請求項５に記載の医薬固形製剤。
【請求項８】
工程（１）：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩と、ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロースとから非晶質な組成物を製造する工程、
工程（２）：工程（１）で得られた非晶質な組成物と平均粒子径が３０〜７０μｍ、９０％積算粒子径が１００〜２００μｍである低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合する工程、及び
工程（３）：工程（２）で得られた混合物を固形製剤とする工程
を備えた請求項２に記載の医薬固形製剤の製造方法。
【請求項９】
工程（３）が、工程（２）で得られた混合物を打錠して錠剤を製造する工程である、請求項８に記載の医薬固形製剤の製造方法。
【請求項１０】
工程（１）と工程（２）の間に、工程（１）で得られた非晶質な組成物を造粒法により顆粒にする工程を備えた請求項８又は９に記載の医薬固形製剤の製造方法。
【請求項１１】
工程（２）と工程（３）の間に、工程（２）で得られた混合物を造粒法により顆粒にする工程を備えた請求項８又は９に記載の医薬固形製剤の製造方法。
【請求項１２】
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−2）カルメロース
を含有する医薬固形製剤。
【請求項１３】
カルメロースの含有量が医薬固形製剤の全重量に対して７〜１５重量％である請求項１２に記載の医薬固形製剤。
【請求項１４】
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−3）カルボキシメチルスターチナトリウム
を含有する医薬固形製剤。
【請求項１５】
カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量が医薬固形製剤の全重量に対して０．５〜１５重量％である請求項１４に記載の医薬固形製剤。
【請求項１６】
（ａ）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び／又はその塩、
（ｂ）ヒドロキシプロポキシル基含量が５０重量％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、及び
（ｃ−4）クロスポビドン
を含有する医薬固形製剤。
【請求項１７】
クロスポビドンの含有量が固形製剤の全重量に対して２〜１５重量％である請求項１６に記載の医薬固形製剤。
【公表番号】特表２０１０−５３０３５５（Ｐ２０１０−５３０３５５Ａ）
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５３８５５（Ｐ２００９−５５３８５５）
【出願日】平成２０年６月２０日（２００８．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０６１６８６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５６２１７
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月２０日（２００８．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０６１６８６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５６２１７
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
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