説明

医薬組み合わせ

本発明は、補助化合物、および式(0):
【化1】


[式中、
Xは、基R−A−NR−、または5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環であり;
Aは、結合、SO、C=O、NR(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rは、水素、またはヒドロキシもしくはC1−4アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビルである。)であり;
Yは、結合、または1個、2個もしくは3個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり;
は、水素;3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基;またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される1つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいC1−8ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の1個または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SOから選択される原子または基で所望により置換されていてもよく;
は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ;またはハロゲン、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
は、水素、並びに3から12までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され;そして
は、水素、またはハロゲン、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる組み合わせを提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
補助化合物(ancillary compound)、および式(0):
【化1】

[式中、
Xは、基R−A−NR−、または5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環であり;
Aは、結合、SO、C=O、NR(C=O)またはO(C=O)であり、ここで、Rは、水素、またはヒドロキシもしくはC1−4アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビルであり;
Yは、結合、または1個、2個もしくは3個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり;
は、水素;3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基;またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される1つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいC1−8ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の1個または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SOから選択される原子または基で所望により置換されていてもよく;
は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
は、水素、並びに3から12までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され;そして
は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる組み合わせ。
【請求項2】
補助化合物、および式(I):
【化2】

[式中、
Xは、基R−A−NR−、または5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環であり;
Aは、結合、C=O、NR(C=O)またはO(C=O)であり、ここで、Rは、水素、またはヒドロキシもしくはC1−4アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビルであり;
Yは、結合、または1個、2個もしくは3個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり;
は、水素;3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基;またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される1つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいC1−8ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の1個または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SOから選択される原子または基で所望により置換されていてもよく;
は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
は、水素、並びに3から12までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され;そして
は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項3】
補助化合物、および式(I):
【化3】

[式中、
Xは、基R−A−NR−であり;
Aは、結合、C=O、NR(C=O)またはO(C=O)であり、ここで、Rは、水素、またはヒドロキシもしくはC1−4アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビルであり;
Yは、結合、または1個、2個もしくは3個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり;
は、水素;3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基;またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される1つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいC1−8ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の1個または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SOから選択される原子または基で所望により置換されていてもよく;
は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
は、水素、並びに3から12までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され;そして
は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項4】
補助化合物、および式(Ia):
【化4】

[式中、
Xは、基R−A−NR−であり;
Aは、結合、C=O、NR(C=O)またはO(C=O)であり、ここで、Rは、水素、またはヒドロキシもしくはC1−4アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビルであり;
Yは、結合、または1個、2個もしくは3個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり;
は、3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基;またはフッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される1つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいC1−8ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の1個または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SOから選択される原子または基で所望により置換されていてもよく;
は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
は、水素、並びに3から12までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され;そして
は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項5】
補助化合物、および式(Ib):
【化5】

[式中、
Xは、基R−A−NR−であり;
Aは、結合、C=O、NR(C=O)またはO(C=O)であり、ここで、Rは、水素、またはヒドロキシもしくはC1−4アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビルであり;
Yは、結合、または1個、2個もしくは3個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり;
は、3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基;またはフッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される1つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいC1−8ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の1個または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SOから選択される原子または基で所望により置換されていてもよく;
は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
は、3から12までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され;そして
は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
の化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項6】
AがC=Oである、請求項5に記載の組み合わせ。
【請求項7】
が水素である、請求項1〜6のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項8】
が水素またはメチル、好ましくは水素である、請求項1〜7のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項9】
Yが結合である、請求項1〜8のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項10】
が3から12までの環員(例えば、5〜10の環員)を有する炭素環式基または複素環式基である、請求項1〜9のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項11】
炭素環式基および複素環式基が単環式である、請求項10に記載の組み合わせ。
【請求項12】
単環式基がアリール基である、請求項11に記載の組み合わせ。
【請求項13】
アリール基が置換または非置換フェニル基である、請求項12に記載の組み合わせ。
【請求項14】
炭素環式基および複素環式基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3から12までの環員を有する炭素環式基および複素環式基;基R−Rから選択される1つまたはそれ以上(例えば、1つまたは2つまたは3つまたは4つ)の置換基R10で置換されており、ここで、
は、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり;
そしてRは、水素、3から12までの環員を有する炭素環式基および複素環式基、並びにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3から12までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される1つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、またここで、そのC1−8ヒドロカルビル基の1個またはそれ以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで所望により置換されていてもよく;Rは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;
そしてXは、O、SまたはNRであって、Xは、=O、=Sまたは=NRである、請求項10〜13のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項15】
置換基R10が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、基R−R
(ここで、
は、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、またはSOであり;そして
は、水素、並びにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、および3から6までの環員を有する単環式非芳香族炭素環式基または複素環式基から選択される1つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され;ここで、そのC1−8ヒドロカルビル基の1個またはそれ以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで所望により置換されていてもよく;
は、OまたはSであり;そして
は、=Oまたは=Sである。)
よりなる基R10aから選択される、請求項14に記載の組み合わせ。
【請求項16】
置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、基R−R
(ここで、
は、結合またはOであり;そして
は、水素、並びにヒドロキシル、ハロゲン(好ましくはフッ素)および5員および6員の飽和炭素環式基および複素環式基から選択される1つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基から選択される。)
から選択される、請求項15に記載の組み合わせ。
【請求項17】
が、環上の2位、3位、4位、5位または6位に位置する、1つ、2つまたは3つの置換基を有するフェニル環である、請求項13〜16のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項18】
フェニル基が、2−一置換、3−一置換、2,6−二置換、2,3−二置換、2,4−二置換、2,5−二置換、2,3,6−三置換または2,4,6−三置換されている、請求項17に記載の組み合わせ。
【請求項19】
フェニル基が、
(i)フッ素、塩素、およびR−R(ここで、RはOであって、RはC1−4アルキルである。)から選択される置換基で、2位が一置換されている、もしくは2位および3位が二置換されている、もしくは2位および6位が二置換されている;または
(ii)フッ素;塩素;1個もしくはそれ以上のフッ素原子で所望により置換されていてよいC1−4アルコキシから選択される置換基で2位が一置換されている;またはフッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基で2位および5位が二置換されている;
請求項18に記載の組み合わせ。
【請求項20】
AがCOであって、R−COが、本明細書中の表1に挙げる基、特に基J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQおよびBS、そしてより特には基AJ、AX、BQ、BSおよびBAI、また好ましくは基AJおよびBQから選択される、請求項1〜19のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項21】
補助化合物、および式(II):
【化6】

[式中、R、R、RおよびYは、請求項1〜20のいずれかに定義した通りである。]
を有する化合物を含んでなる、請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項22】
が、
(i)フッ素;塩素;ヒドロキシ;O、NおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む5員および6員の飽和複素環式基(その複素環式基は、1つまたはそれ以上のC1−4アルキル基で所望により置換されていることがある。);C1−4ヒドロカルビルオキシ;およびC1−4ヒドロカルビル[ここで、そのC1−4ヒドロカルビルおよびC1−4ヒドロカルビルオキシ基は、ヒドロキシ、フッ素、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、3〜7の環員(より好ましくは4、5または6の環員、例えば、5または6の環員)を有する飽和炭素環式基、または5もしくは6の環員であって、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子を2個まで含む飽和複素環式基から選択される1つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていることがある。];または2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサンから選択される1つまたはそれ以上(例えば、1つ、2つまたは3つ)の置換基で所望により置換されていてよいフェニル;または
(ii)O、SおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基;またはO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を1個だけ含む二環式ヘテロアリール基;フッ素;塩素:C1−3ヒドロカルビルオキシ;およびヒドロキシ、フッ素、メトキシ、またはO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を2個まで含む5員もしくは6員の飽和炭素環式基もしくは複素環式基で所望により置換されていてよいC1−3ヒドロカルビルから選択される1つもしくはそれ以上の置換基で各々所望により置換されていてよい単環式および二環式ヘテロアリール基;
(iii)3から6までの環員を有する置換または非置換シクロアルキル基;並びに
(iv)フッ素;ヒドロキシ;C1−4ヒドロカルビルオキシ;アミノ;モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;および3から12までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、そのヒドロカルビル基の炭素原子の1個は、O、NH、SOおよびSOから選択される原子または基で所望により置換されていることがあり得る。)から選択される1つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいC1−4ヒドロカルビル基;
から選択される、請求項34に記載の組み合わせ。
【請求項23】
が、非置換フェニル、2−フルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−3−メトキシフェニル、2−フルオロ−5−メトキシフェニル、2−クロロ−6−メトキシフェニル、2−フルオロ−6−メトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニル、および2−クロロ−6−フルオロフェニルから選択され;また所望により5−フルオロ−2−メトキシフェニルからさらに選択される、請求項22に記載の組み合わせ。
【請求項24】
が、2,6−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−6−メトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニル、および2−クロロ−6−フルオロフェニルから選択される、請求項23に記載の組み合わせ。
【請求項25】
補助化合物、および式(IV):
【化7】

[式中、
およびRは、請求項1〜24のいずれかに定義した通りであり;
1番および2番と番号をつけた炭素原子間に、任意のもう1つの結合が存在していてもよく;
UおよびTのうち一方は、CH、CHR13、CR1113、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)から選択されて;UおよびTのうち他方は、NR14、O、CH、CHR11、C(R11)、およびC=Oから選択され;
rは、0、1、2、3、または4であり;
tは、0、1、または2であり;
11は、水素、ハロゲン(特にフッ素)、C1−3アルキル(例えば、メチル)、およびC1−3アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択され;
13は、水素、NHR14、NOH、NOR14、およびR−Rから選択され;
14は、水素およびR−Rから選択され;
は、結合、CO、C(X)X、SO、およびSONRから選択され;
、R、およびRは、先に定義した通りであり;そして
15は、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲン、または5員もしくは6員の単環式炭素環式基もしくは複素環式基で所望により置換されていてよいC1−4飽和ヒドロカルビルから選択される。
ただし、UおよびTが同時にOではあり得ない。]
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項26】
補助化合物、および式(IVa):
【化8】

[式中、
UおよびTのうち一方は、CH、CHR13、CR1113、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)から選択されて;UおよびTのうち他方は、CH、CHR11、C(R11)、およびC=Oから選択され;
rは、0、1、または2であり;
tは、0、1、または2であり;
11は、水素およびC1−3アルキルから選択され;
13は、水素およびR−Rから選択され;
14は、水素およびR−Rから選択され;
は、結合、CO、C(X)X、SO、およびSONRから選択され;
15は、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲン、または5員もしくは6員の単環式炭素環式基もしくは複素環式基で所望により置換されていてよいC1−4飽和ヒドロカルビルから選択され;そして
、R、R、R、およびRは、請求項1〜25のいずれかに定義した通りである。]
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項25に記載の組み合わせ。
【請求項27】
補助化合物、および式(Va):
【化9】

[式中、
14aは、水素、フルオロで所望により置換されていてよいC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチル、および2,2,2−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−C1−2アルキル(例えば、ベンジル)、C1−4アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−C1−2アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、C1−2アルコキシ−C1−2アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、およびC1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され、ここで、そのフェニル部分は、存在する場合、フッ素、塩素、フルオロまたはC1−2アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4アルコキシ、およびフルオロまたはC1−2アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4アルキルから選択される1つ〜3つの置換基で所望により置換されていることがあり;
wは、0、1、2、または3であり;
は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
11およびrは、請求項82〜90のいずれかに定義した通りであり;そして
19は、フッ素;塩素;フルオロまたはC1−2アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4アルコキシ;およびフルオロまたはC1−2アルコキシで所望により置換されていてよいC1−4アルキルから選択される。]
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項26に記載の組み合わせ。
【請求項28】
フェニル環が、フッ素、塩素、およびメトキシから選択される置換基で2位および6位が二置換されている、請求項27に記載の組成物。
【請求項29】
11が水素である、請求項25〜28のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項30】
14aが水素またはメチルである、請求項25〜29のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項31】
補助化合物、および式(VIa):
【化10】

[式中、
20は、水素およびメチルから選択され;
21は、フッ素および塩素から選択され;そして
22は、フッ素、塩素、およびメトキシから選択されるか;または
21およびR22のうち一方は、水素であって、他方は、塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびベンジルオキシから選択される。]
の化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項30に記載の組み合わせ。
【請求項32】
補助化合物、および式(VIb):
【化11】

[式中、
20は、水素およびメチルから選択され;
21aは、フッ素および塩素から選択され;そして
22aは、フッ素、塩素、およびメトキシから選択される。]
の化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項31に記載の組み合わせ。
【請求項33】
式(VIb)の化合物が、
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
から選択される、請求項32に記載の組み合わせ。
【請求項34】
式(VIb)の化合物が4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドである、請求項33に記載の組み合わせ。
【請求項35】
式(0)の化合物が塩の形態である、請求項1〜34のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項36】
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドが、塩の形態、好ましくは酸付加塩である、請求項34に記載の組み合わせ。
【請求項37】
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドが、塩酸、メタンスルホン酸、および酢酸と形成される酸付加塩から選択される塩の形態である、請求項36に記載の組み合わせ。
【請求項38】
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの塩が、塩酸と形成される塩である、請求項37に記載の組み合わせ。
【請求項39】
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの塩が、メタンスルホン酸と形成される塩である、請求項37に記載の組み合わせ。
【請求項40】
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの塩が、酢酸と形成される塩である、請求項36に記載の組み合わせ。
【請求項41】
補助化合物、および式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が、物理的に会合している、請求項1〜40のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項42】
補助化合物、および式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が、
(a)混合物(例えば、同一単位用量内での)である;
(b)化学的に/物理化学的に結合している(例えば、架橋結合、分子凝集、または共通ビヒクル部分への結合により);
(c)化学的に/物理化学的に同包されている(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、マイクロまたはナノ粒子)、またはエマルション滴上または内に置いた);または
(d)何も混合されていないが、同包されているか、または共存している(例えば、単位用量のアレイの一部として);
請求項41に記載の組み合わせ。
【請求項43】
補助化合物、および式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が、非物理的に会合している、請求項1〜40のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項44】
組み合わせが、
(a)2つもしくはそれ以上の化合物のうち少なくとも1つを、その2つもしくはそれ以上の化合物の物理的会合を形成するための少なくとも1つの化合物の即興的会合に関する指示と共に;または
(b)2つもしくはそれ以上の化合物のうち少なくとも1つを、その2つもしくはそれ以上の化合物との併用療法に関する指示と共に;または
(c)2つもしくはそれ以上の化合物のうち少なくとも一方を、その2つもしくはそれ以上の化合物のうち他方を投与した(している)患者集団への投与に関する指示と共に;または
(d)2つもしくはそれ以上の化合物のうち少なくとも一方を、その2つもしくはそれ以上の化合物のうち他方と組み合わせての使用に関して特に適した量もしくは形態で;
含んでなる、請求項43に記載の組み合わせ。
【請求項45】
医薬パック、キット、または患者パックの形態での、請求項1〜44のいずれかに定義した組み合わせ。
【請求項46】
哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態の発生を軽減するまたは減少させる際の使用に関する、請求項1〜45のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項47】
哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態の発生を軽減するまたは減少させるための方法であって、その哺乳動物に、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせを、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる方法。
【請求項48】
哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態を処置するための方法であって、その哺乳動物に、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせを、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる方法。
【請求項49】
哺乳動物において腫瘍増殖を阻害する際の使用に関する、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項50】
哺乳動物において腫瘍増殖を阻害する方法であって、その哺乳動物に、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせの有効な腫瘍増殖阻害量を投与することを含んでなる方法。
【請求項51】
腫瘍細胞の増殖を阻害する際の使用に関する、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項52】
腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、哺乳動物に投与することで、その腫瘍細胞を、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせの有効な腫瘍細胞増殖阻害量と接触させることを含んでなる方法。
【請求項53】
請求項1〜46のいずれかに記載の組み合わせ、および薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項54】
医薬での使用に関する、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項55】
本明細書中に開示する病状または状態のいずれかの予防または処置を目的とした薬物の製造に関する、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項56】
本明細書中に開示する病状または状態のいずれかの処置または予防方法であって、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせを患者(例えば、その必要がある患者)に投与することを含んでなる方法。
【請求項57】
本明細書中に開示する病状または状態の発生を軽減するまたは減少させるための方法であって、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせを患者(例えば、その必要がある患者)に投与することを含んでなる方法。
【請求項58】
哺乳類の患者における癌の診断および処置方法であって、
(i)患者をスクリーニングして、その患者が罹患しているまたは罹患しているかもしれない癌が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物および補助化合物での処置に感受性があろうものであるかどうかを判定し;そして
(ii)それにより、その患者の疾患または状態には、このような感受性のあることが示された場合、その後、その患者に、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせを投与すること;
を含んでなる方法。
【請求項59】
スクリーニングされて、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する請求項1〜44のいずれかに定義した組み合わせでの処置に感受性があろう癌に罹患しているまたは罹患する危険性があると判定された患者における癌の処置または予防を目的とした薬物の製造に関する、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項60】
患者において癌を処置するための方法であって、該癌の処置において治療的に有効である投与量および投与スケジュールでの、該患者への、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせの投与を含んでなる方法。
【請求項61】
その必要がある患者において癌を予防する、処置する、または管理するための方法であって、該患者に、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせの予防的にまたは治療的に有効な量を投与することを含んでなる方法。
【請求項62】
ヒトといったような温血動物における抗癌効果の発現での使用を目的とした薬物の製造に関する、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項63】
請求項1〜46のいずれかに記載の組み合わせを含んでなる、医薬パック、キット、または患者パック。
【請求項64】
投薬形態での補助化合物、および請求項1〜44のいずれかに記載の、そしてまた投薬形態での(例えば、ここで、その投薬形態は、一般的な外装と共にパックされている。)式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物を含んでなる、抗癌療法のための医薬パック、キット、または患者パック。
【請求項65】
ヒトといったような温血動物における癌の処置方法であって、該動物に、補助化合物の有効量を、請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物の有効量と、連続的に(例えば、前後に)または同時に投与することを含んでなる方法。
【請求項66】
哺乳動物における併用癌治療方法であって、補助化合物の治療的に有効な量、および請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる方法。
【請求項67】
補助化合物との併用療法での使用に関する、請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物。
【請求項68】
哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態の発生を軽減するまたは減少させるための、補助化合物との併用療法での使用に関する、請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物。
【請求項69】
哺乳動物において腫瘍増殖を阻害するための、補助化合物との併用療法での使用に関する、請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物。
【請求項70】
その必要がある患者において癌を予防する、処置する、または管理するための、補助化合物との併用療法での使用に関する、請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物。
【請求項71】
癌に罹患している患者において、その患者を補助化合物で処置している場合、応答率を向上させるまたは増強する際の使用に関する、請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物。
【請求項72】
癌に罹患している患者において、その患者を補助化合物で処置している場合、応答率を向上させるまたは増強する方法であって、その患者に、請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物を補助化合物と組み合わせて投与することを含んでなる方法。
【請求項73】
本明細書中に定義するような医学的使用のいずれかを目的とした薬物の製造に関する、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項74】
請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物との併用療法での使用に関する補助化合物。
【請求項75】
併用療法が、処置、予防、または本明細書中に定義するような治療上の使用のいずれかを含んでなる、請求項74に記載の化合物。
【請求項76】
請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物での処置が施されている患者の処置または予防での使用を目的とした薬物の製造に関する補助化合物の使用。
【請求項77】
補助化合物での処置が施されている患者の処置または予防での使用を目的とした薬物の製造に関する、請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物の使用。
【請求項78】
補助化合物が、
(a)エポチロン;
(b)オーロラ阻害剤;
(c)Hsp90阻害剤;
(d)チロシンキナーゼ阻害剤;
(e)EGF抗体;
(f)デシタビンおよびアザシチジンDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;
(g)サイトカインおよびサイトカイン活性化剤;
(h)レチノイドおよびレキシノイド;
(i)選択的免疫応答モジュレーター;
(j)チェックポイント標的剤;
(k)DNA修復阻害剤;
(l)Gタンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤;並びに
(m)前述の群(a)〜(l)の2つまたはそれ以上の組み合わせ;
から選択される、請求項1〜77のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項79】
補助化合物が、オーロラ阻害剤、HSP−90阻害剤、エポチロン、チロシンキナーゼ阻害剤またはEGF抗体の1つまたはそれ以上から選択される、請求項1〜78のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項80】
補助化合物がオーロラ阻害剤を含んでなる、請求項1〜79のいずれかに記載の発明。
【請求項81】
オーロラ阻害剤が、AZD1152、MK0457(VX−680)、PHA−739358、MLN−8054、およびMP−235から選択される、請求項78に記載の発明。
【請求項82】
オーロラ阻害剤がVX−680である、請求項79に記載の発明。
【請求項83】
補助化合物がHsp90阻害剤を含んでなる、請求項1〜77のいずれかに記載の発明。
【請求項84】
HSP90阻害剤が、ハービマイシン、ゲルダナマイシン(GA)、17−AAG、例えば、Kos−953およびCNF−1010、17−DMAG(Kos−1022)、並びにIPI−504から選択される、請求項81に記載の発明。
【請求項85】
補助化合物がエポチロンを含んでなる、請求項1〜77のいずれかに記載の発明。
【請求項86】
エポチロン(epothiline)が、イクサベピロン、パツピロン(patupilone)、BMS−310705、KOS−862およびZK−EPOから選択される、請求項83に記載の発明。
【請求項87】
補助化合物がチロシンキナーゼ阻害剤を含んでなる、請求項1〜77のいずれかに記載の発明。
【請求項88】
チロシンキナーゼ阻害剤が、ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタラニブ(vatalinib)およびCHIR−258から選択される、請求項83に記載の発明。
【請求項89】
補助化合物がパニツムマブを含んでなる、請求項1〜77のいずれかに記載の発明。
【請求項90】
補助化合物が、
(a)エポチロン;
(b)オーロラ阻害剤;
(c)Hsp90阻害剤;
(d)チロシンキナーゼ阻害剤;
(e)EGF抗体;
(f)デシタビンおよびアザシチジンDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;並びに
(m)前述の群(a)〜(l)の2つまたはそれ以上の組み合わせ;
から選択される、請求項1〜89のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項91】
補助化合物がサリドマイドまたはレナリドマイドを含んでなる、請求項1〜77のいずれかに記載の発明。
【請求項92】
請求項1〜44のいずれかに定義した式(0)、(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、請求項1〜91のいずれかに記載の発明。
【請求項93】
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩が結晶形である、請求項85に記載の発明。

【公表番号】特表2009−543768(P2009−543768A)
【公表日】平成21年12月10日(2009.12.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−518964(P2009−518964)
【出願日】平成19年7月13日(2007.7.13)
【国際出願番号】PCT/GB2007/002640
【国際公開番号】WO2008/007113
【国際公開日】平成20年1月17日(2008.1.17)
【出願人】(506025512)アステックス・セラピューティクス・リミテッド (42)
【氏名又は名称原語表記】ASTEX THERAPEUTICS LIMITED
【Fターム(参考)】