説明

医薬組成物のためのMNKL/MNK2阻害活性を有する4−[シクロアルキルオキシ(ヘテロ)アリールアミノ]チエノ「2,3−D]ピリミジン

本発明は、一般式(I)の新しいチエノピリミジン化合物、
【化1】


(I)
これら化合物を含む医薬組成物ならびにMnk1および/またはMnk2(Mnk2aまたはMnk2b)および/またはその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける可能性のある疾患の予防および/または処置のためのこれらの治療的使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式
【化1】

(I)
の化合物
(式中、
Xは、CHまたはNであり、
1は、水素またはハロゲン原子であり、
2は、オキソ、ハロゲン、C1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、C1-4アルコキシ−カルボニル、アミノおよびモルホリニルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC3-7シクロアルキル基であり、
前記アミノ基の水素原子は、独立して、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ−(CH2m−、C1-4アルコキシ−カルボニル、C1-3アルキルスルホニル、C1-3アルキル−カルボニル、C3-6−シクロアルキル−カルボニルまたはピペリジニル基(式中、mは、2または3であり、ピペリジニル基は、メチル基で置換されていてもよい)で置き換えられていてもよく、
同じ炭素原子に結合している2個の置換基は、一緒になって、−O−(CH22−O−基を形成してもよく、
2個の隣接する炭素原子に結合している2個の置換基は、一緒になって、−O−CH2−O−または−O−C(CH32−O−基を形成してもよく、
3は、C1-2アルキル基であり、
4は、カルボキシ、C1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル、N−(C1-4アルキル)−アミノカルボニルまたはN,N−[ジ−(C1-4アルキル)]−アミノカルボニル基であり、
前記アミノカルボニル基は、C1-3アルキルスルホニル、CN、OH、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル、−CH2−C≡C−CH2−NH2、−CH2−C≡C−CH2−NH(C1-3アルキル)もしくは−CH2−C≡C−CH2−N(C1-3アルキル)2基で置換されていてもよく、または炭素原子を介して結合しているピペリジニルもしくはピロリジニル基で置換されていてもよく、
上記N−(C1-4アルキル)−アミノ−カルボニルおよびN,N−[ジ−(C1-4アルキル)]−アミノカルボニル基のアルキル部分は、アミノカルボニル、N−(C1-3アルキル)−アミノカルボニルもしくはN,N−[ジ−(C1-3アルキル)]−アミノカルボニル基で置換されていてもよく、またはそれぞれ炭素原子を介して結合しているピロリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基で置換されていてもよく、またはエチル、プロピルもしくはブチル部分の2位から先で、OH、CN、C1-3アルコキシ、アミノ、N−(C1-3アルキル)−アミノ、N,N−[ジ−(C1-3アルキル)]−アミノ、C1-5アルキルオキシ−カルボニル−アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、アゼチジニル、アジリジニルもしくはイミダゾリル基で置換されていてもよく、
上記シクロアルキル、ピロリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびイミダゾリル基のそれぞれは、メチル、アミノ、ヒドロキシ基またはC1-3アルコキシで置換されていてもよい)
またはその塩。
【請求項2】
X、R1、R2およびR4が、請求項1において定義された通りであり、
3が、メチルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。
【請求項3】
2〜R4が、請求項1で定義された通りであり、
Xが、CHであり、
1が、フッ素原子である、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその塩。
【請求項4】
2〜R4が、請求項1で定義された通りであり、
Xが、Nであり、
1が、水素原子である、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその塩。
【請求項5】
XおよびR1〜R3が、請求項1から4のいずれか1項で定義された通りであり、
4が、カルボキシ、C1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニルまたはN−(C1-3アルキル)−アミノカルボニル基であり、
上記N−(メチル)−アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、N−メチル−ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記N−(C2-3アルキル)−アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、N−メチル−アミノ、N,N−ジメチル−アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、4−メチル−ピペラジニル、1−メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは4−ヒドロキシ−ピペリジノ基で末端置換されていてもよい、
請求項1から4のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩。
【請求項6】
XおよびR1〜R3が、請求項1から4のいずれか1項で定義された通りであり、
4が、アミノカルボニルまたはN−(C1-3アルキル)−アミノカルボニル基であり、
上記N−(メチル)−アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、N−メチル−ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記N−(C2-3アルキル)−アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、N−メチル−アミノ、N,N−ジメチル−アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、4−メチル−ピペラジニル、1−メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは4−ヒドロキシ−ピペリジノ基で末端置換されていてもよい、
請求項5に記載の式(I)の化合物またはその塩。
【請求項7】
X、R1、R3およびR4が、請求項1から4のいずれか1項に定義された通りであり、
2が、1個もしくは2個のヒドロキシもしくはメトキシ基で置換されているか、またはアミノ、メチルカルボニル−アミノ、N−メチル−N−メチルカルボニル−アミノ基で置換されているか、または2個の隣接する炭素原子が−O−CH2−O−もしくは−O−C(CH32−O−基を介して互いに連結している、シクロペンチルであるか、または
1個もしくは2個のフッ素原子、または1個もしくは2個のヒドロキシもしくはメトキシ基、またはオキソ、C1-3アルコキシ−カルボニル、モルホリノ、メチル−ピペリジニルまたはアミノ基で置換されているシクロヘキシルであり、前記アミノ基の水素原子は、独立して、メチル、メチルカルボニル、2−メトキシ−エチルもしくはメチルスルホニル基で置き換えられてもよく、または、2個の隣接する炭素原子は、−O−C(CH32−O−基を介して互いに連結されているか、または同じ炭素原子に結合している2個の水素原子は、−O−(CH22−O−基で置き換えられている、
請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩。
【請求項8】
X、R1、R3およびR4が、請求項1から4のいずれか1項で定義された通りであり、
2が、1個のヒドロキシまたはメトキシ基で置換されているシクロヘキシルであるか、
1個のヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニル−アミノまたはN−メチル−N−メチルカルボニル−アミノ基で置換されているシクロペンチルであるか、または
2個の隣接する炭素原子が、−O−CH2−O−基を介して互いに連結しているシクロペンチルであるか、または
メチルカルボニル−アミノまたはメチルカルボニル−N(メチル)−アミノ基で置換されているシクロブチルである、
請求項7に記載の式(I)の化合物またはその塩。
【請求項9】
【化2】







【化3】







から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。
【請求項10】
請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項11】
請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩を含み、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項12】
追加の治療薬をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項13】
追加の治療薬が、抗糖尿病剤、脂質低下剤、心臓血管薬剤、抗高血圧剤、利尿剤、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍剤または抗肥満剤から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項14】
Mnk1もしくはMnk2(Mnk2a、Mnk2b)またはその変異体のキナーゼ活性の活性の阻害に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に定義された化合物または請求項10に記載の塩。
【請求項15】
代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害およびがんならびにこれらに続発する合併症および疾患の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に定義された化合物または請求項10に記載の塩。
【請求項16】
炭水化物および/または脂質代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩。
【請求項17】
糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩。
【請求項18】
追加の治療薬と組み合わせて、患者へ同時投与または逐次投与を行うための、請求項14から17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項19】
サイトカイン関連障害の処置または予防に使用するための、請求項1から9のいずれかに定義された化合物または請求項10に記載の塩。
【請求項20】
追加の治療薬と組み合わせて、患者に同時投与または逐次投与を行うための、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、NSAID、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、ステロイド、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、mTor阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分(フラグメント)から選択される、請求項20に記載の化合物。

【公表番号】特表2013−520471(P2013−520471A)
【公表日】平成25年6月6日(2013.6.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−554346(P2012−554346)
【出願日】平成23年2月25日(2011.2.25)
【国際出願番号】PCT/EP2011/052806
【国際公開番号】WO2011/104334
【国際公開日】平成23年9月1日(2011.9.1)
【出願人】(503385923)ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Fターム(参考)】