医薬組成物を作製するための連続方法
ブレンド、押出、冷却、粉砕、および仕上げなどの単位操作用に設計された装置の複数の構成要素を含む機器トレイン中で、経口用固形剤形を製造する方法。機器トレイン中の機器では、搬送手段（例えば、重力、真空、ベルトなど）を使用して、原材料および中間加工済み材料をある装置から次の装置に搬送することが可能になる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、経口用固形剤形の医薬組成物を製造するための連続方法に関する。本連続方法は、機器の構成要素の中でもとりわけ、押出機、粉砕機、およびブレンダを含む機器トレインを特徴とする。様々な搬送手段を使用して、医薬成分はある構成要素（piece）から次の構成要素へ搬送される。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
経口医薬品、例えば錠剤およびカプセル剤は、バッチ加工方式でしばしば製造される。これは、製剤が、同じ製造サイクル中に単一の製造指図に従って作られることを意味する。この一般製造方法は、一連の単位操作を含む。このような操作としては、例えばブレンド、造粒、細砕（comminutating）、および打錠（tableting）を挙げることができる。バッチ加工は、他の製造技法に比べてアウトプット品質／量の低下、柔軟性の低下、および労務費の増加を招く可能性がある。
【０００３】
一方、連続製造では、アウトプットが一貫した速度で維持されるような単一の連続方式で、原材料から最終生成物の製造が可能になる。連続製造は、化学産業、食品産業、エレクトロニクス産業などの非医薬産業において、しばしば使用される。
【０００４】
本発明は、非常に小さいバッチサイズから非常に大きいバッチサイズまで取り扱うことができる完全自動化シングルパス連続方法（single pass, fully automated, continuous process）において経口用固形剤形を製造する方法を特徴とする。本発明の方法は、連続湿式造粒機および／または連続溶融造粒機としての押出機の使用を特徴とする。このような押出機の使用によって、ブレンド、造粒、乾燥などの別々の単位操作（separate unit operate）が回避される。例えば、連続ブレンダ、およびタブレットプレスまたはエンカプスレータを、押出機とインラインにすることができる。したがって、本発明の結果は、原材料で始まり、経口用固形剤形で終わる単一の機器トレインへ、一連の独立した単位操作を連結することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
［発明の要旨］
本発明は、経口用固形剤形を作るための連続製造方法を特徴とする。本方法は、粉砕機、ブレンダ、およびタブレットプレスまたはエンカプスレータとインラインの押出機の使用を特徴とする。医薬材料、例えば治療化合物および医薬的に許容可能な賦形剤が押出機に導入され、造粒される。押出機は、溶融造粒または湿式造粒用に構成することができる。押出機のアウトプット（output of the extrude）である押出物は、オプションの冷却塔に搬送される。冷却塔により、押出物は冷却され、さらに硬化が可能になる。冷却されると、押出物は、インライン粉砕機に搬送され、顆粒に粉砕され得る。次いで、医薬的に許容可能な追加の賦形剤と共に顆粒を加工して、打錠、カプセル化、または別の経口用固形剤形（例えば、サッシェ剤）への仕上げに適したブレンドを生成することができる。方法全体は、搬送手段を使用して、材料をある単位操作用機器から次の単位操作用機器に移動させる単一の連続方法である。重力が搬送手段として特に有用である。
【０００６】
本明細書全体を通して、および下記の特許請求の範囲において、文脈上別の解釈が必要でない限り、「含む（comprise）」という単語、または「含む（comprises）」もしくは「含んでいる（comprising）」などの変形は、記載された整数もしくはステップ、または一群の整数もしくはステップを含めることを意味すると理解されたい。
【０００７】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付図面は、本発明の例示的実施形態を示す。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】連続製造に適切な機器トレイン１０を形成するように整列させた例示的な単位操作用機器を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
［発明の詳細な説明］
本発明は、単一の機器トレイン中で原材料から経口用固形剤形の医薬組成物を調製する連続方法に関する。
【００１０】
本明細書では「単位操作」という用語は、バッチ加工で使用されるような製剤の製造におけるステップまたは方法を示す。単位操作の例としては、計量、ブレンド、混合、造粒、乾燥、細砕、粉砕、コーティング、打錠、圧縮、カプセル化、篩い分け、打出し、スタンピング、包装が挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような単位操作はバッチ加工で実施されるとき、単一の構成要素または複数の構成要素の単位操作用機器で行うことができる。例えば、当業者に知られているリボンブレンダーは、混合用の単位操作用機器の一例である。
【００１１】
本明細書では「機器トレイン」という用語は、単位操作用機器の個別の独立した構成要素が一緒に連結されているものを示す。個々の単位操作用機器は、機器操作者が義務的に介入することなく医薬材料（すなわち、原材料、中間体製剤、および最終製剤）が単位操作用機器のある構成要素から単位操作用機器の次の構成要素へ連続的に運搬されるように、互いに連結している。
【００１２】
本明細書では「搬送手段」という用語は、医薬成分を機器トレインのある構成要素から別の構成要素に搬送することができる任意の手段、およびこのような搬送を行うのに必要な任意の機器、例えば導管またはベルトを示す。搬送手段の例としては、真空、重力、コンベヤーベルト、振動ベルト、およびバケットベルトが挙げられるが、これらに限定されるものではない。搬送手段は、機器トレインの人間操作者によるいかなる介入または援助の利用も企図するものではない。
【００１３】
本明細書では「医薬組成物」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）に影響を及ぼす特定の疾患または病態を予防、治療、または制御するために哺乳動物に投与すべき治療化合物を含有する混合物を意味する。
【００１４】
本明細書では「医薬的に許容可能な」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー応答、および他の問題の多い合併症なしに妥当な利益／危険比に見合った、哺乳動物（特に、ヒト）の組織との接触に適した化合物、材料、組成物、および／または剤形を示す。
【００１５】
本明細書では「治療化合物」という用語は、治療または薬理効果を有する任意の化合物、物質、薬物、医薬品、または活性成分を意味し、特に経口投与に適した組成物での哺乳動物（例えば、ヒト）への投与に適している。本発明において考えられるように、治療化合物は、単一の治療化合物であってもよく、または複数の治療化合物の組合せを指すこともある。
【００１６】
治療化合物（複数可）は、本発明の医薬組成物中に治療上有効な量または濃度で存在する。このような治療上有効な量または濃度は、使用される治療化合物および取り組まれている適応症に応じて変わることが当業者に知られている。例えば、本発明に従って、治療化合物は、医薬組成物の約０．０５重量％から約９９重量％の重量で存在してもよい。一実施形態において、治療化合物は、医薬組成物の約１０重量％から約９５重量％の重量で存在してもよい。
【００１７】
医薬的に許容可能な賦形剤の例としては、放出遅延剤（release retardant）、可塑剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、充填剤、および希釈剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、ルーチンの実験により、全く過度の負担なしに、経口用固形剤形の特定の所望の特性に関して上記の賦形剤の１つ以上を選択することができる。使用される各賦形剤の量は、当該分野で通常の範囲内で変化することができる。以下の参考文献は、すべて参照により本明細書に組み込まれるが、経口剤形を製剤化するのに使用される技法および賦形剤を開示するものである。The Handbook of Pharmaceutical Excipients、第４版、Roweら編、American Pharmaceuticals Association （2003年）；およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy、第20版、Gennaro編、Lippincott Williams & Wilkins （2003年）を参照のこと。
【００１８】
医薬的に許容可能な崩壊剤の例としては、デンプン；クレー；セルロース；アルギナート；ゴム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン、またはクロスポビドン、例えばInternational Specialty Products（米国ニュージャージー州ウェイン）のPOLYPLASDONE XL；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばＦＭＣのＡＣ−Ｄｌ−ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；ダイズ多糖類；およびグアーゴムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、組成物の約０重量％から約１０重量％の量で存在してもよい。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％から約１．５重量％の量で存在する。
【００１９】
医薬的に許容可能な結合剤の例としては、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶セルロース、例えばＦＭＣ（米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）のＡＶＩＣＥＬ ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシルエチルセルロース、およびDow Chemical Corp.（米国ミシガン州ミッドランド）のヒドロキシルプロピルメチルセルロースであるＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖類；およびゼラチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。結合剤は、組成物の約０重量％から約５０重量％、例えば１０〜４０重量％の量で存在してもよい。
【００２０】
医薬的に許容可能な滑沢剤および医薬的に許容可能な流動促進剤の例としては、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶セルロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。滑沢剤は、組成物の約０重量％から約１０重量％の量で存在してもよい。一実施形態において、滑沢剤は、組成物の約０．１重量％から約１．５重量％の量で存在してもよい。流動促進剤は、約０．１重量％から約１０重量％の量で存在してもよい。
【００２１】
医薬的に許容可能な充填剤および医薬的に許容可能な希釈剤の例としては、粉砂糖（confectioner’s sugar）、圧縮糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、充填剤および／または希釈剤は、組成物の約１５重量％から約４０重量％の量で存在してもよい。
【００２２】
本明細書では「原材料」という用語は、治療化合物、医薬的に許容可能な賦形剤、または上記の混合物を意味する。
【００２３】
本明細書では「最終生成物」という用語は、経口用固形剤形を意味する。経口用固形剤形の例としては、錠剤、丸剤、ロゼンジ、カプレット剤、カプセル剤、またはサッシェ剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本発明の方法は、搬送手段を介して一緒に連結されている種々の構成要素の単位操作用機器を特徴とする機器トレインを利用する。原材料が機器トレインに導入され、最終のアウトプットが最終生成物である。
【００２５】
図１は、異なる単位操作を行う６つの構成要素の機器を含む例示的な機器トレイン１０を示す。機器の各構成要素には、インプット部およびアウトプット部がある。機器の第１の構成要素を除いて、各機器の出口は、搬送手段が材料を機器のある構成要素から機器の後続の構成要素に搬送するために使用されるように、機器の次の構成要素のインプット部に近接して存在する。
【００２６】
本発明の方法の最重要項目は押出機である。一般に、押出機は、固定バレルの内側に回転スクリュー（複数可）を備え、バレルの一端にはオプションのダイが配置されている。バレルの内側でスクリュー（複数可）が回転することによって、スクリューの全長に沿って、材料（例えば、治療化合物、放出遅延材料、および他の何らかの必要とされる賦形剤）の分配混練が行われる。
【００２７】
概念的には、押出機は、供給セクション、加熱セクション、および計量セクションの少なくとも３つのセクションに分けることができる。供給セクションでは、原材料が、例えばホッパーから押出機に供給される。加熱セクションでは、原材料が、ある温度まで加熱される。加熱セクションの後に、計量セクションが存在し、ここでは混合された材料が、オプションのダイを通って特定の形状、例えば顆粒またはヌードルに押し出される。本発明において特に有用な押出機のタイプは、単軸、二軸、および多軸押出機であり、必要に応じて混練パドルを備えて構成されている。
【００２８】
本発明に適切な押出機は、ＬｅｉｓｔｒｉｚまたはＴｈｅｒｍｏＰｒｉｓｍによって商業的に供給されている押出機とすることができる。例えば、材料を１時間当たり１００ｋｇでブレンドする５０ｍｍの二軸押出機が適当であり得る。図１において、押出機は２０で示されている。
【００２９】
押出機２０の構成様式および押出機２０中に存在している加工助剤に応じて、押出機は、溶融造粒または湿式造粒に使用することができる。例えば、溶融造粒は、高い治療濃度もしくは負荷（load）を要する感湿性の治療化合物または最終生成物で使用するのに適切である可能性がある。湿式造粒は、熱不安定性の治療化合物に適している可能性がある。湿式造粒が望まれている場合は、水などの造粒流体を押出機に導入してもよい。
【００３０】
機器トレイン１０の上流に配置されているのは、オプションの予混合用連続ブレンダ１０であり、原材料が機器トレインに最初に入るフロントに向かって配置されている。
【００３１】
原材料、例えば治療化合物および少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を、押出機２０に導入する前に、まず連続ブレンダ１０でプレブレンドしてもよい。例えば、遅い速度で押出機のフィーダが正確に供給することも測定することもできないほどの少量の治療化合物および医薬的に許容可能な賦形剤が必要とされている場合、連続ブレンダでプレブレンドすることは適切であり得る。プレブレンドすることによって、下流での製造を容易にする可能性がある別のシナリオは、押出量を１時間当たり１グラム未満に設定する場合である。プレブレンドするステップを有することによって、混合物を嵩高くすること（bulking up）が可能になる。さらに、治療化合物および医薬的に許容可能な賦形剤が、低流動性材料（poorly flowing material）、例えば微粒子化された材料である場合、プレブレンドすることは適当であり得る。
【００３２】
図１に示す通り、押出機２０の後に、オプションの冷却塔３０が存在する。冷却塔３０は、湿気に不安定な治療化合物に使用することができる。さらに、治療化合物および医薬的に許容可能な賦形剤（複数可）の固体分散体が、押出機２０から生成されている場合、冷却塔３０を使用してもよい。例示的な冷却塔３０は、ベルトコンベヤーとファン冷却または冷水冷却を組み入れることができる。あるいは、冷却塔３０にスパイラルコンベヤーを備えて、設置面積を小さくすることが可能になり得る。特定のタイプの冷却塔を選択することは、当業者であれば周知である。選択するための要因としては、冷却対象の熱材料の熱容量およびこのような材料が冷却されるべき速度が挙げられる。
【００３３】
冷却塔３０の後に、冷却塔が使用されていない場合は溶融押出機２０の直後に、粉砕機４０が存在する。粉砕機４０によって、現存する押出物が特定の粒径、例えば５０ミクロンと１５０ミクロンの間に粉砕される。粉砕機中における滞在時間は、所望の粒径を実現するのに適切な任意の期間、例えば５分間以下とすることができる。
【００３４】
一旦粉砕されると、押出物は、連続ブレンダ５０中で、医薬的に許容可能な追加の賦形剤と必要に応じて組み合わされて、最終のブレンドが行われる。
【００３５】
この単位操作に適切であり得る医薬的に許容可能な賦形剤の例としては、流動促進剤、崩壊剤、および滑沢剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。連続ブレンダ中における滞在時間は、例えば速度１０ｒｐｍで５分と１０分の間とすることができる。
【００３６】
図１の例示的な機器トレイン１０における機器の次の構成要素は、タブレットプレス６０である。当業者に知られているいずれのタイプのタブレットプレスを本発明で使用してもよい。このようなタブレットプレスの例としては、低速または高速プレス、単層／二層、多層プレス（single/bi multilayer presses）、およびタブレット−イン−タブレットプレスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。タブレットプレスは、２ｋＮと９０ｋＮの間の力を利用して、粉砕された材料を圧縮するものである。
【００３７】
あるいは、タブレットプレス６０の代わりに、エンカプスレータを使用して、カプセル剤を生成してもよい。
【００３８】
エンカプスレータの例としては、真空、重力、または置換に基づくエンカプスレータが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
例示的な機器トレインで使用することができる例示的な方法は、以下のステップを含む。以下のステップである単位操作はいずれも、製造方法の特定の状況に応じて、オプションとすることができる。
（ａ）連続ブレンダ中で、原材料、すなわち治療化合物および少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤の混合物から、プレブレンドを生成するステップ、あるいは、原材料を押出機に直接供給するステップ；
（ｂ）押出機中で、原材料を組合せまたは造粒して、集塊体（agglomerate）または固体分散体を生成するステップ；
（ｃ）集塊体または固体分散体を押出物に押し出すステップ；
（ｄ）押出物を冷却塔中で冷却するステップ；
（ｅ）押出物を粒子または顆粒に粉砕するステップ；
（ｆ）ブレンダ中で、粒子と少なくとも１つの追加の医薬的に許容可能な賦形剤を組み合わせて、ブレンドを生成するステップ；および
（ｇ）打錠またはカプセル化機器を使用して、ブレンドを経口用固形剤形に仕上げるステップ。
【００４０】
原材料は様々な単位操作用機器中で変換されるので、材料は機器のある構成要素から、搬送手段を介して機器の次の構成要素に搬送される。
【００４１】
連続方法の最終結果は、原材料を機器トレインの上流に供給し、経口用固形剤形を下流で生成させることを可能にする。
【００４２】
以下の実施例は例示的なものであって、本明細書に記載される本発明の範囲を限定するものではない。実施例は、本発明を実施する方法を示唆するものにすぎない。
【００４３】
例えば、例示的な機器トレインは、以下の機器の構成要素：二軸押出機；インライン粉砕機；リボンブレンダー；およびロータリー式打錠機（経口用固形剤形仕上げ用装置（finished solid oral dosage form apparatus）である）を含むことができる。原材料、例えば治療化合物、結合剤、および崩壊剤を二軸押出機に直接供給することができ、これが原材料をブレンドし、押出物を押し出す。押出機のアウトプットポートは、インライン粉砕機の取入れ口に対して、押出物が重力によってインライン粉砕機の取入れ口に落下するような位置に配置してもよい。粉砕された粒子を、もう一度重力によって粉砕機のアウトプットからリボンブレンダーのホッパーに直接供給してもよい。ホッパーには、滑沢剤や結合剤などの他の医薬的に許容可能な賦形剤も供給してもよい。十分にブレンドすると、ブレンドされた材料を、もう一度重力によってロータリー式打錠機のホッパーに供給して、錠剤に圧縮してもよい。
【００４４】
本発明をその詳細な説明と共に記述してきたが、上記の説明は本発明の範囲を例示するものであって、限定する意図はなく、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって規定されることを理解されたい。他の態様、利点、および修正は特許請求の範囲内である。
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、経口用固形剤形の医薬組成物を製造するための連続方法に関する。本連続方法は、機器の構成要素の中でもとりわけ、押出機、粉砕機、およびブレンダを含む機器トレインを特徴とする。様々な搬送手段を使用して、医薬成分はある構成要素（piece）から次の構成要素へ搬送される。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
経口医薬品、例えば錠剤およびカプセル剤は、バッチ加工方式でしばしば製造される。これは、製剤が、同じ製造サイクル中に単一の製造指図に従って作られることを意味する。この一般製造方法は、一連の単位操作を含む。このような操作としては、例えばブレンド、造粒、細砕（comminutating）、および打錠（tableting）を挙げることができる。バッチ加工は、他の製造技法に比べてアウトプット品質／量の低下、柔軟性の低下、および労務費の増加を招く可能性がある。
【０００３】
一方、連続製造では、アウトプットが一貫した速度で維持されるような単一の連続方式で、原材料から最終生成物の製造が可能になる。連続製造は、化学産業、食品産業、エレクトロニクス産業などの非医薬産業において、しばしば使用される。
【０００４】
本発明は、非常に小さいバッチサイズから非常に大きいバッチサイズまで取り扱うことができる完全自動化シングルパス連続方法（single pass, fully automated, continuous process）において経口用固形剤形を製造する方法を特徴とする。本発明の方法は、連続湿式造粒機および／または連続溶融造粒機としての押出機の使用を特徴とする。このような押出機の使用によって、ブレンド、造粒、乾燥などの別々の単位操作（separate unit operate）が回避される。例えば、連続ブレンダ、およびタブレットプレスまたはエンカプスレータを、押出機とインラインにすることができる。したがって、本発明の結果は、原材料で始まり、経口用固形剤形で終わる単一の機器トレインへ、一連の独立した単位操作を連結することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
［発明の要旨］
本発明は、経口用固形剤形を作るための連続製造方法を特徴とする。本方法は、粉砕機、ブレンダ、およびタブレットプレスまたはエンカプスレータとインラインの押出機の使用を特徴とする。医薬材料、例えば治療化合物および医薬的に許容可能な賦形剤が押出機に導入され、造粒される。押出機は、溶融造粒または湿式造粒用に構成することができる。押出機のアウトプット（output of the extrude）である押出物は、オプションの冷却塔に搬送される。冷却塔により、押出物は冷却され、さらに硬化が可能になる。冷却されると、押出物は、インライン粉砕機に搬送され、顆粒に粉砕され得る。次いで、医薬的に許容可能な追加の賦形剤と共に顆粒を加工して、打錠、カプセル化、または別の経口用固形剤形（例えば、サッシェ剤）への仕上げに適したブレンドを生成することができる。方法全体は、搬送手段を使用して、材料をある単位操作用機器から次の単位操作用機器に移動させる単一の連続方法である。重力が搬送手段として特に有用である。
【０００６】
本明細書全体を通して、および下記の特許請求の範囲において、文脈上別の解釈が必要でない限り、「含む（comprise）」という単語、または「含む（comprises）」もしくは「含んでいる（comprising）」などの変形は、記載された整数もしくはステップ、または一群の整数もしくはステップを含めることを意味すると理解されたい。
【０００７】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付図面は、本発明の例示的実施形態を示す。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】連続製造に適切な機器トレイン１０を形成するように整列させた例示的な単位操作用機器を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
［発明の詳細な説明］
本発明は、単一の機器トレイン中で原材料から経口用固形剤形の医薬組成物を調製する連続方法に関する。
【００１０】
本明細書では「単位操作」という用語は、バッチ加工で使用されるような製剤の製造におけるステップまたは方法を示す。単位操作の例としては、計量、ブレンド、混合、造粒、乾燥、細砕、粉砕、コーティング、打錠、圧縮、カプセル化、篩い分け、打出し、スタンピング、包装が挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような単位操作はバッチ加工で実施されるとき、単一の構成要素または複数の構成要素の単位操作用機器で行うことができる。例えば、当業者に知られているリボンブレンダーは、混合用の単位操作用機器の一例である。
【００１１】
本明細書では「機器トレイン」という用語は、単位操作用機器の個別の独立した構成要素が一緒に連結されているものを示す。個々の単位操作用機器は、機器操作者が義務的に介入することなく医薬材料（すなわち、原材料、中間体製剤、および最終製剤）が単位操作用機器のある構成要素から単位操作用機器の次の構成要素へ連続的に運搬されるように、互いに連結している。
【００１２】
本明細書では「搬送手段」という用語は、医薬成分を機器トレインのある構成要素から別の構成要素に搬送することができる任意の手段、およびこのような搬送を行うのに必要な任意の機器、例えば導管またはベルトを示す。搬送手段の例としては、真空、重力、コンベヤーベルト、振動ベルト、およびバケットベルトが挙げられるが、これらに限定されるものではない。搬送手段は、機器トレインの人間操作者によるいかなる介入または援助の利用も企図するものではない。
【００１３】
本明細書では「医薬組成物」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）に影響を及ぼす特定の疾患または病態を予防、治療、または制御するために哺乳動物に投与すべき治療化合物を含有する混合物を意味する。
【００１４】
本明細書では「医薬的に許容可能な」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー応答、および他の問題の多い合併症なしに妥当な利益／危険比に見合った、哺乳動物（特に、ヒト）の組織との接触に適した化合物、材料、組成物、および／または剤形を示す。
【００１５】
本明細書では「治療化合物」という用語は、治療または薬理効果を有する任意の化合物、物質、薬物、医薬品、または活性成分を意味し、特に経口投与に適した組成物での哺乳動物（例えば、ヒト）への投与に適している。本発明において考えられるように、治療化合物は、単一の治療化合物であってもよく、または複数の治療化合物の組合せを指すこともある。
【００１６】
治療化合物（複数可）は、本発明の医薬組成物中に治療上有効な量または濃度で存在する。このような治療上有効な量または濃度は、使用される治療化合物および取り組まれている適応症に応じて変わることが当業者に知られている。例えば、本発明に従って、治療化合物は、医薬組成物の約０．０５重量％から約９９重量％の重量で存在してもよい。一実施形態において、治療化合物は、医薬組成物の約１０重量％から約９５重量％の重量で存在してもよい。
【００１７】
医薬的に許容可能な賦形剤の例としては、放出遅延剤（release retardant）、可塑剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、充填剤、および希釈剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、ルーチンの実験により、全く過度の負担なしに、経口用固形剤形の特定の所望の特性に関して上記の賦形剤の１つ以上を選択することができる。使用される各賦形剤の量は、当該分野で通常の範囲内で変化することができる。以下の参考文献は、すべて参照により本明細書に組み込まれるが、経口剤形を製剤化するのに使用される技法および賦形剤を開示するものである。The Handbook of Pharmaceutical Excipients、第４版、Roweら編、American Pharmaceuticals Association （2003年）；およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy、第20版、Gennaro編、Lippincott Williams & Wilkins （2003年）を参照のこと。
【００１８】
医薬的に許容可能な崩壊剤の例としては、デンプン；クレー；セルロース；アルギナート；ゴム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン、またはクロスポビドン、例えばInternational Specialty Products（米国ニュージャージー州ウェイン）のPOLYPLASDONE XL；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばＦＭＣのＡＣ−Ｄｌ−ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；ダイズ多糖類；およびグアーゴムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、組成物の約０重量％から約１０重量％の量で存在してもよい。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％から約１．５重量％の量で存在する。
【００１９】
医薬的に許容可能な結合剤の例としては、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶セルロース、例えばＦＭＣ（米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）のＡＶＩＣＥＬ ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシルエチルセルロース、およびDow Chemical Corp.（米国ミシガン州ミッドランド）のヒドロキシルプロピルメチルセルロースであるＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖類；およびゼラチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。結合剤は、組成物の約０重量％から約５０重量％、例えば１０〜４０重量％の量で存在してもよい。
【００２０】
医薬的に許容可能な滑沢剤および医薬的に許容可能な流動促進剤の例としては、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶セルロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。滑沢剤は、組成物の約０重量％から約１０重量％の量で存在してもよい。一実施形態において、滑沢剤は、組成物の約０．１重量％から約１．５重量％の量で存在してもよい。流動促進剤は、約０．１重量％から約１０重量％の量で存在してもよい。
【００２１】
医薬的に許容可能な充填剤および医薬的に許容可能な希釈剤の例としては、粉砂糖（confectioner’s sugar）、圧縮糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、充填剤および／または希釈剤は、組成物の約１５重量％から約４０重量％の量で存在してもよい。
【００２２】
本明細書では「原材料」という用語は、治療化合物、医薬的に許容可能な賦形剤、または上記の混合物を意味する。
【００２３】
本明細書では「最終生成物」という用語は、経口用固形剤形を意味する。経口用固形剤形の例としては、錠剤、丸剤、ロゼンジ、カプレット剤、カプセル剤、またはサッシェ剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本発明の方法は、搬送手段を介して一緒に連結されている種々の構成要素の単位操作用機器を特徴とする機器トレインを利用する。原材料が機器トレインに導入され、最終のアウトプットが最終生成物である。
【００２５】
図１は、異なる単位操作を行う６つの構成要素の機器を含む例示的な機器トレイン１０を示す。機器の各構成要素には、インプット部およびアウトプット部がある。機器の第１の構成要素を除いて、各機器の出口は、搬送手段が材料を機器のある構成要素から機器の後続の構成要素に搬送するために使用されるように、機器の次の構成要素のインプット部に近接して存在する。
【００２６】
本発明の方法の最重要項目は押出機である。一般に、押出機は、固定バレルの内側に回転スクリュー（複数可）を備え、バレルの一端にはオプションのダイが配置されている。バレルの内側でスクリュー（複数可）が回転することによって、スクリューの全長に沿って、材料（例えば、治療化合物、放出遅延材料、および他の何らかの必要とされる賦形剤）の分配混練が行われる。
【００２７】
概念的には、押出機は、供給セクション、加熱セクション、および計量セクションの少なくとも３つのセクションに分けることができる。供給セクションでは、原材料が、例えばホッパーから押出機に供給される。加熱セクションでは、原材料が、ある温度まで加熱される。加熱セクションの後に、計量セクションが存在し、ここでは混合された材料が、オプションのダイを通って特定の形状、例えば顆粒またはヌードルに押し出される。本発明において特に有用な押出機のタイプは、単軸、二軸、および多軸押出機であり、必要に応じて混練パドルを備えて構成されている。
【００２８】
本発明に適切な押出機は、ＬｅｉｓｔｒｉｚまたはＴｈｅｒｍｏＰｒｉｓｍによって商業的に供給されている押出機とすることができる。例えば、材料を１時間当たり１００ｋｇでブレンドする５０ｍｍの二軸押出機が適当であり得る。図１において、押出機は２０で示されている。
【００２９】
押出機２０の構成様式および押出機２０中に存在している加工助剤に応じて、押出機は、溶融造粒または湿式造粒に使用することができる。例えば、溶融造粒は、高い治療濃度もしくは負荷（load）を要する感湿性の治療化合物または最終生成物で使用するのに適切である可能性がある。湿式造粒は、熱不安定性の治療化合物に適している可能性がある。湿式造粒が望まれている場合は、水などの造粒流体を押出機に導入してもよい。
【００３０】
機器トレイン１０の上流に配置されているのは、オプションの予混合用連続ブレンダ１０であり、原材料が機器トレインに最初に入るフロントに向かって配置されている。
【００３１】
原材料、例えば治療化合物および少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を、押出機２０に導入する前に、まず連続ブレンダ１０でプレブレンドしてもよい。例えば、遅い速度で押出機のフィーダが正確に供給することも測定することもできないほどの少量の治療化合物および医薬的に許容可能な賦形剤が必要とされている場合、連続ブレンダでプレブレンドすることは適切であり得る。プレブレンドすることによって、下流での製造を容易にする可能性がある別のシナリオは、押出量を１時間当たり１グラム未満に設定する場合である。プレブレンドするステップを有することによって、混合物を嵩高くすること（bulking up）が可能になる。さらに、治療化合物および医薬的に許容可能な賦形剤が、低流動性材料（poorly flowing material）、例えば微粒子化された材料である場合、プレブレンドすることは適当であり得る。
【００３２】
図１に示す通り、押出機２０の後に、オプションの冷却塔３０が存在する。冷却塔３０は、湿気に不安定な治療化合物に使用することができる。さらに、治療化合物および医薬的に許容可能な賦形剤（複数可）の固体分散体が、押出機２０から生成されている場合、冷却塔３０を使用してもよい。例示的な冷却塔３０は、ベルトコンベヤーとファン冷却または冷水冷却を組み入れることができる。あるいは、冷却塔３０にスパイラルコンベヤーを備えて、設置面積を小さくすることが可能になり得る。特定のタイプの冷却塔を選択することは、当業者であれば周知である。選択するための要因としては、冷却対象の熱材料の熱容量およびこのような材料が冷却されるべき速度が挙げられる。
【００３３】
冷却塔３０の後に、冷却塔が使用されていない場合は溶融押出機２０の直後に、粉砕機４０が存在する。粉砕機４０によって、現存する押出物が特定の粒径、例えば５０ミクロンと１５０ミクロンの間に粉砕される。粉砕機中における滞在時間は、所望の粒径を実現するのに適切な任意の期間、例えば５分間以下とすることができる。
【００３４】
一旦粉砕されると、押出物は、連続ブレンダ５０中で、医薬的に許容可能な追加の賦形剤と必要に応じて組み合わされて、最終のブレンドが行われる。
【００３５】
この単位操作に適切であり得る医薬的に許容可能な賦形剤の例としては、流動促進剤、崩壊剤、および滑沢剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。連続ブレンダ中における滞在時間は、例えば速度１０ｒｐｍで５分と１０分の間とすることができる。
【００３６】
図１の例示的な機器トレイン１０における機器の次の構成要素は、タブレットプレス６０である。当業者に知られているいずれのタイプのタブレットプレスを本発明で使用してもよい。このようなタブレットプレスの例としては、低速または高速プレス、単層／二層、多層プレス（single/bi multilayer presses）、およびタブレット−イン−タブレットプレスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。タブレットプレスは、２ｋＮと９０ｋＮの間の力を利用して、粉砕された材料を圧縮するものである。
【００３７】
あるいは、タブレットプレス６０の代わりに、エンカプスレータを使用して、カプセル剤を生成してもよい。
【００３８】
エンカプスレータの例としては、真空、重力、または置換に基づくエンカプスレータが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
例示的な機器トレインで使用することができる例示的な方法は、以下のステップを含む。以下のステップである単位操作はいずれも、製造方法の特定の状況に応じて、オプションとすることができる。
（ａ）連続ブレンダ中で、原材料、すなわち治療化合物および少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤の混合物から、プレブレンドを生成するステップ、あるいは、原材料を押出機に直接供給するステップ；
（ｂ）押出機中で、原材料を組合せまたは造粒して、集塊体（agglomerate）または固体分散体を生成するステップ；
（ｃ）集塊体または固体分散体を押出物に押し出すステップ；
（ｄ）押出物を冷却塔中で冷却するステップ；
（ｅ）押出物を粒子または顆粒に粉砕するステップ；
（ｆ）ブレンダ中で、粒子と少なくとも１つの追加の医薬的に許容可能な賦形剤を組み合わせて、ブレンドを生成するステップ；および
（ｇ）打錠またはカプセル化機器を使用して、ブレンドを経口用固形剤形に仕上げるステップ。
【００４０】
原材料は様々な単位操作用機器中で変換されるので、材料は機器のある構成要素から、搬送手段を介して機器の次の構成要素に搬送される。
【００４１】
連続方法の最終結果は、原材料を機器トレインの上流に供給し、経口用固形剤形を下流で生成させることを可能にする。
【００４２】
以下の実施例は例示的なものであって、本明細書に記載される本発明の範囲を限定するものではない。実施例は、本発明を実施する方法を示唆するものにすぎない。
【００４３】
例えば、例示的な機器トレインは、以下の機器の構成要素：二軸押出機；インライン粉砕機；リボンブレンダー；およびロータリー式打錠機（経口用固形剤形仕上げ用装置（finished solid oral dosage form apparatus）である）を含むことができる。原材料、例えば治療化合物、結合剤、および崩壊剤を二軸押出機に直接供給することができ、これが原材料をブレンドし、押出物を押し出す。押出機のアウトプットポートは、インライン粉砕機の取入れ口に対して、押出物が重力によってインライン粉砕機の取入れ口に落下するような位置に配置してもよい。粉砕された粒子を、もう一度重力によって粉砕機のアウトプットからリボンブレンダーのホッパーに直接供給してもよい。ホッパーには、滑沢剤や結合剤などの他の医薬的に許容可能な賦形剤も供給してもよい。十分にブレンドすると、ブレンドされた材料を、もう一度重力によってロータリー式打錠機のホッパーに供給して、錠剤に圧縮してもよい。
【００４４】
本発明をその詳細な説明と共に記述してきたが、上記の説明は本発明の範囲を例示するものであって、限定する意図はなく、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって規定されることを理解されたい。他の態様、利点、および修正は特許請求の範囲内である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口用固形剤形を製造するための連続方法であって、
少なくとも１つの治療化合物および少なくとも１つの医薬的に許容可能な成分を押出機に導入するステップと、
治療化合物と少なくとも１つの医薬的に許容可能な成分を混合物に組み合わせるステップと、
混合物を押出機から押し出すステップと、
第１の搬送手段を使用して、押出物を押出機から粉砕機に搬送するステップと、
押出物を顆粒に粉砕するステップと、
第２の搬送手段を使用して、顆粒をブレンダに搬送するステップと、
第３の搬送手段を使用して、ブレンドされた顆粒を経口用固形剤形仕上げ用装置に搬送するステップと
を含む、前記方法。
【請求項２】
第１の搬送手段が重力である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療化合物と少なくとも１つの医薬的に許容可能な成分を組み合わせるステップが、溶融造粒方法である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
治療化合物と少なくとも１つの医薬的に許容可能な成分を組み合わせるステップが、湿式造粒方法である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
押出物を冷却塔中で冷却するステップをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
治療化合物および医薬的に許容可能な賦形剤を、押出機へ導入する前にプレブレンドにブレンドするステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
経口用固形剤形仕上げ用装置がタブレットプレスである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
経口用固形剤形仕上げ用装置がエンカプスレータである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
経口用固形剤形を製造するための連続方法であって、
少なくとも１つの治療化合物および少なくとも１つの医薬的に許容可能な成分を押出機に導入するステップと、
治療化合物と少なくとも１つの医薬的に許容可能な成分を混合物に組み合わせるステップと、
混合物を押出機から押し出すステップと、
第１の搬送手段を使用して、押出物を押出機から粉砕機に搬送するステップと、
押出物を顆粒に粉砕するステップと、
第２の搬送手段を使用して、顆粒をブレンダに搬送するステップと、
第３の搬送手段を使用して、ブレンドされた顆粒を経口用固形剤形仕上げ用装置に搬送するステップと
を含む、前記方法。
【請求項２】
第１の搬送手段が重力である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療化合物と少なくとも１つの医薬的に許容可能な成分を組み合わせるステップが、溶融造粒方法である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
治療化合物と少なくとも１つの医薬的に許容可能な成分を組み合わせるステップが、湿式造粒方法である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
押出物を冷却塔中で冷却するステップをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
治療化合物および医薬的に許容可能な賦形剤を、押出機へ導入する前にプレブレンドにブレンドするステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
経口用固形剤形仕上げ用装置がタブレットプレスである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
経口用固形剤形仕上げ用装置がエンカプスレータである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５１９６１０（Ｐ２０１１−５１９６１０Ａ）
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０７５９８（Ｐ２０１１−５０７５９８）
【出願日】平成２１年４月２９日（２００９．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２０５０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３４８４８
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２９日（２００９．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２０５０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３４８４８
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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