医薬組成物
【課題】 優れたタキキニン受容体拮抗活性を有する新規ベンジルアミン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1は、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジルなどで置換されていてもよい縮合複素芳香環式基（当該複素芳香環式基にはヘテロ原子として１〜４個の窒素、酸素、硫黄原子が含まれる）、Ｒ2及びＲ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルまたは低級アルコキシ）で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【解決手段】 式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1は、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジルなどで置換されていてもよい縮合複素芳香環式基（当該複素芳香環式基にはヘテロ原子として１〜４個の窒素、酸素、硫黄原子が含まれる）、Ｒ2及びＲ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルまたは低級アルコキシ）で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有する新規ベンジルアミン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
【０００３】ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）〕。
【０００４】特表平７−５０９４９０号公報には、タキキニン受容体拮抗化合物として複素単環式基置換ベンジルアミン誘導体が記載されているが、二環式複素環で置換されたベンジルアミン誘導体については記載されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にニューロキニン−１受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、既知のタキキニン受容体拮抗化合物とは化学構造が異なり、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物の開発が望まれている。
【０００６】本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】（式中、Ｒ1は、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮合複素芳香環式基であって、当該縮合複素芳香環式基は、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、モルホリニル基またはピリジル基で置換された低級アルコキシ基、或いはピリジル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、さらに、当該縮合複素芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよく、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表す。）で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明において、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮合複素芳香環式基とは、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有した二環乃至三環の複素環式基であって、芳香環を当該二環乃至三環の複素環中に含有しているものをいう。従って、例えば、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキナゾリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、クロメニル基などがその例としてあげられる。
【００１１】これら縮合複素芳香環式基の中でも、インドリル基、イソインドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ピリドピリミジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキナゾリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、クロメニル基等が好適に用いられる。
【００１２】また、オキソ基で置換された縮合複素芳香環式基とは、縮合複素芳香環式基中の−ＣＨ２−または＝ＣＨ−が−Ｃ（＝Ｏ）−になったものをいい、形式的に芳香環の一部を水素化してからオキソ基を導入したと考えられるような複素芳香環式基も含まれる。従って、オキソ基で置換された縮合複素芳香環式基としては、次のものがあげられる。例えば、オキソ基で置換されたキノリル基とは、キノロニル基（例えば、２−キノロン−１−イル基、２−キノロン−３−イル基、４−キノロン−１−イル基）であり、オキソ基で置換されたイソキノリル基とは、イソキノロニル基（例えば、１−イソキノロン−２−イル基）であり、オキソ基で置換されたキナゾリニル基とは、キナゾリノニル基（例えば、４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル基）である。同様にして、フタラジノニル基（例えば、１（２Ｈ）−フタラジノン−２−イル基）、イソインドールジオニル基（例えば、１、３−イソインドールジオン−２−イル基）、ベンゾイソチアゾロニル基（例えば、ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−２−イル基）、テトラヒドロキノキサリノニル基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−オン−１−イル基）、ジヒドロフタラジンジオニル基（例えば、２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン−２−イル基）、フェナントリジノニル基（例えば、６（５Ｈ）−フェナントリジノン−５−イル基）、ピリドピリミジノニル基（例えば、４（３Ｈ）−ピリドピリミジノン−３−イル基）、ベンゾキナゾリノニル基（例えば、４（３Ｈ）−ベンゾキナゾリノン−３−イル基）、クロモニル基（例えば、４−クロモン−６−イル基）がオキソ基で置換された縮合複素芳香環式基の例としてあげられる。
【００１３】さらにまた、縮合複素芳香環式基において硫黄原子が酸化されたものの例としては、ベンゾイソチアゾロン−１，１−ジオキシジル基（例えば、ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド−２−イル基）があげられる。
【００１４】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）におけるＲ1としては、インドリル基、イソインドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ピリドピリミジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキナゾリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、ベンゾイミダゾリル基およびクロメニル基などの縮合複素芳香環式基を好適に用いることができ、該複素芳香環式基は、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；オキソ基；メチル基等の低級アルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アルキル基；メトキシ基等の低級アルコキシ基；モルホリニルエトキシ基、ピリジルメトキシ基などのモルホリニル基またはピリジル基で置換された低級アルコキシ基；或いはピリジル基で置換されていてもよい。また、当該縮合複素芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよい。
【００１５】Ｒ2としては、例えば、水素原子；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級アルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アルキル基；またはメトキシ基等の低級アルコキシ基を好適に用いることができる。
【００１６】Ｒ3としては、例えば、水素原子；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級アルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アルキル基；またはメトキシ基等の低級アルコキシ基を好適に用いることができる。
【００１７】本発明の有効成分である化合物において、好ましい化合物としては、Ｒ1がキノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリニル基であり、当該キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリニル基は、オキソ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｒ2およびＲ3が水素原子である化合物をあげることができる。
【００１８】本発明の有効成分である化合物において、より好ましい化合物としては、Ｒ1がキノリル基、キノロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノニル基（当該キノリル基、キノロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノニル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）である化合物があげられる。
【００１９】また、本発明化合物において、さらに好ましい化合物としては、Ｒ1がハロゲン原子、低級アルキル基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいイソキノロニル基；またはハロゲン原子、低級アルキル基またはニトロ基で置換されていてもよいキナゾリノニル基である化合物があげられる。
【００２０】本発明の有効成分である化合物において、とりわけ好ましい化合物としては、Ｒ1がハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい１−イソキノロン−２−イル基；またはハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル基である化合物があげられる。
【００２１】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、遊離の形でも、又薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物（Ｉ）の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００２２】また、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
【００２３】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれも含むものである。本発明においては、これら光学異性体の中でも、特にピペリジン骨格における（２Ｓ，３Ｓ）体が薬効上好ましい。
【００２４】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にニューロキニン−１受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つ低毒性で、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。
【００２５】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
【００２６】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
【００２７】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、例えば、一般式（ＩＩ）
【００２８】
【化３】
【００２９】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物またはその塩と、一般式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化４】
【００３１】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物またはその塩を還元剤（例えば、ジボラン、水素化アルミニウムリチウム等）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン等）中、触媒量の酸類（例えば、ギ酸、塩酸等）の存在下または非存在下で還元的縮合反応させ製造することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。
【００３２】また、還元的縮合反応は、還元剤を存在させる代りに、適当な触媒（例えば、白金触媒、パラジウム−炭素等）を用いて、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）中、水素気流下に反応させ製造することもできる。
【００３３】原料化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、例えば、以下に記載のＡ法、Ｂ法、Ｃ法またはＤ法のいずれかの方法により製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）は、Ａ法： 一般式（ＩＶ−ａ）
【００３４】
【化５】
【００３５】（記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−ａ）
Ｒ1−Ｘ （Ｖ−ａ）
（式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ1は前記と同一意味を有する。）で示される化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換することにより製するか；
Ｂ法： 一般式（ＩＶ−ｂ）
【００３６】
【化６】
【００３７】（式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ2は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−ｂ）
Ｒ1−Ｂ(ＯＨ)２ （Ｖ−ｂ）
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換することにより製するか；
Ｃ法： 一般式（ＩＶ−ｂ）
【００３８】
【化７】
【００３９】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−ｃ）
Ｒ1−Ｓｎ(Ｙ)3 （Ｖ−ｃ）
（式中、Ｙは低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換することにより製するか；或いは、Ｄ法： 一般式（ＩＶ−ａ）
【００４０】
【化８】
【００４１】（記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−ｄ）
Ｒ1−Ｈ （Ｖ−ｄ）
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換することにより製することができる。
【００４２】Ａ法およびＢ法は、例えば鈴木カップリング反応などの常法に従って適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン等）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）および触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等）の存在下に反応させ製造することができる。
【００４３】Ｃ法は、スティレ(Stille)カップリング反応などの常法に従って、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、触媒（酢酸パラジウム、塩化ビストリフェニルフォスフィンパラジウム等）の存在下に反応させ製造することができる。
【００４４】Ｄ法は、例えば適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）及び触媒（例えば、酢酸銅等）の存在下に反応させ製造することができる。
【００４５】また、原料化合物（ＩＩ）およびその塩は、例えば、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Let.）、６巻、１０１５頁、１９９６年に記載された方法により製することができる。本明細書において、低級アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。
【００４６】
【実験例】実験１ ニューロキニン−１（ＮＫ１）受容体結合阻害作用ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal ofPharmacology）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４）記載の方法に準じて、ＩＭ−９細胞（４×１０６ｃｅｌｌ／ｔｕｂｅ）を０．３ｎＭ［３Ｈ］（Ｓａｒ９，Ｍｅｔ１１（Ｏ２））サブスタンスＰ（Ｋｄ値：０．１７ｎＭ）および公比１０にて調製した検体化合物とともに１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍｌロイペプチン、４μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌホスホラミドン、０．０２％ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４，２５℃）０．５ｍｌ中にて室温で６０分間反応させた。予め０．３％ポリエチレンイミン処置したＧＦ／Ｃガラスフィルターで吸引ろ過し，ウシ血清アルブミンおよび各種蛋白分解酵素阻害剤を含まない氷冷反応緩衝液３ｍｌで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上の放射能（ｄｐｍ）を測定した。特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量（ＮＫ１受容体拮抗作用を持つＬ−７０３６０６（２μＭ））を差し引いて求め、各濃度における検体化合物の標識リガンドの特異的結合に対する阻害率を計算し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果は、表１の通りであった。
【００４７】
【表１】
【００４８】実験２ ニューロキニン−１受容体作動誘発に対する作用ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal ofPharmacology）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４）記載の方法に準じて、雄性スナネズミ（日本エスエルシー（株）：４０−８０ｇ）をハロタンで麻酔後、被験薬を陰茎静脈より投与した。続いて、頭部ブレクマの側方１ｍｍ、４．５ｍｍ深部に蒸留水に溶解させたＮＫ１受容体アゴニストであるＧＲ７３６３２（５ｐｍｏｌ／５μｌ／ｈｅａｄ）を脳室内へ投与した。投与後、観察ゲージにスナネズミを移動し、正向反射回復後５分間のフットタッピング（ｆｏｏｔ ｔａｐｐｉｎｇ）を起こしている時間を測定した。被験薬のフットタッピングの抑制率（％）は次式により計算した。
フットタッピングの抑制率（％）＝｛１−（被験薬投与でのタッピング時間）／（溶媒投与でのタッピング時間）｝×１００結果は、非線形回帰分析をして求め、表２の通りであった。
【００４９】
【表２】
【００５０】
【製造例】製造例１（±）−（シス−2−フェニルピペリジン−3−イル）アミン(150 mg)、5−(N−メチルインドール−5−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(248 mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(271 mg)、酢酸(0.2 ml)をジクロロメタン(6ml)に加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和重曹水を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)で精製し、これを酢酸エチルに溶解し、４N塩化水素の酢酸エチル溶液で処理した。得られた混合物を減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化することにより（±）−（シス−2−フェニルピペリジン−3−イル）[2−メトキシ−5−(１−メチルインドール−5−イル)ベンジル]アミン・２塩酸塩(136 mg）を得た。融点：200−204℃(分解)。
【００５１】製造例２−１２対応原料化合物を用いて、製造例１と同様にして、表３記載の化合物を合成した。
【００５２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【００５４】製造例１３[(2S, 3S)−2−フェニルピペリジン−3−イル]アミン・(2R,3R)−ビス(4−メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩(200 mg)、5-(6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(117 mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(377 mg)、酢酸(0.2 ml)をジクロロメタン(6 ml)に加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム(20 ml)、飽和重曹水(10ml)を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝5:1)で精製し、これを酢酸エチルに溶解し４N塩化水素の酢酸エチル溶液で処理した。減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化することにより[(2S, 3S)−2−フェニルピペリジン−3−イル][2−メトキシ−5−(6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)ベンジル]アミン・２塩酸塩(146 mg）を得た。融点：259−262℃(分解)。
【００５５】製造例１４−８０対応原料化合物を用いて、製造例１３と同様にして、表４〜表７記載の化合物を合成した。
【００５６】
【表５】
【００５７】
【表６】
【００５８】
【表７】
【００５９】
【表８】
【００６０】
【表９】
【００６１】
【表１０】
【００６２】
【表１１】
【００６３】
【表１２】
【００６４】製造例８１[(2S,3S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル]アミン・(2R,3R)-ビス(4-メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩 (258 mg)、5-(3-キノリニル)-2-メトキシベンズアルデヒド(123 mg)、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (377 mg)をジクロロメタン (10 ml)に加え、室温で6 時間攪拌した。反応後、反応液にクロロホルム(20 ml)、飽和重曹水(10 ml)を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝20:1)で精製し、これを酢酸エチルに溶解し４N塩化水素の酢酸エチル溶液で処理した。減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化することにより[(2S, 3S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル][2-メトキシ-5-(3-キノリニル)ベンジル]アミン・３塩酸塩 (129mg)を得た。融点： 233−236℃(分解)。
【００６５】参考例１（１）５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(100 g)、オルトギ酸メチル(100 ml)、強酸性イオン交換樹脂(5g)をメタノール(800 ml)に加え、2時間加熱還流した。樹脂をろ別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を蒸留し、５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド ジメチルアセタール(119 g)を得た。沸点：98−100℃/1 mmHg。
【００６６】（２）５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド ジメチルアセタール(119g)をテトラヒドロフラン(740 ml)に溶解した後、窒素気流下、-60℃に冷却しn−ブチルリチウム(313 ml, 1.6Mヘキサン溶液)を滴下した。同温で30分攪拌した後、トリメチルボレート(256 ml)を滴下した。15分間同温で攪拌した後、室温まで昇温した。6N塩酸を加えた後、ジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を6N塩酸で酸性にした後、析出した結晶をろ取、水洗し、さらにエーテルで洗浄することにより、３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸(60g)を得た。融点：234−236℃。
【００６７】参考例２５−ブロモインドール(2 g)をジメチルホルムアミド(20 ml)に溶解した後、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(490 mg, 62 %)を加えた。同温で30分攪拌した後、ヨウ化メチル(6.4 ml)を加えた。室温まで昇温後、同温で30分攪拌した。クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチル、水の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分離、さらに食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製し、５−ブロモ−１−メチルインドール(2.1g)を得た。ＭＳ：２０９（Ｍ＋）。
【００６８】参考例３トリフェニルホスフィン(27g)をジオキサン(1000 ml)に溶解し、室温下N−クロロサクシンイミド(13.7 g)を加え、30分攪拌した。次いで、2−キノキサリノール(3 g)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、トリエチルアミンを加え塩基性にした後、再び溶媒を減圧下留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製し、2−クロロキノキサリン(2.5 g)を得た。融点：47−49℃。
【００６９】参考例４参考例３と同様にして、３−メチル−２−キノキサリノールから２−クロロ−３−メチルキノキサリンを合成した。融点：86−87℃。
【００７０】参考例５7-ヒドロキシキノリン(1.08g)、トリエチルアミン(1.1ml)をジクロロメタン (10 ml)に溶解した後、0℃に冷却しトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.5ml)を加える。室温まで昇温後、同温で2時間攪拌する。ジクロロメタンと飽和重曹水の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6:1)で精製することにより７−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン(1.7g)を得た。融点：57−58℃。
【００７１】参考例６上記参考例５と同様にして、３−ヒドロキシイソキノリンから３−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソキノリン(1.7g)を合成した。ＭＳ：278(ＭＨ+）。
【００７２】参考例７（１）6-メトキシキノリン(3.18g)をジクロロメタン (30 ml)に溶解した後、0℃に冷却しm-クロロ過安息香酸 (5.18g)を加える。室温まで昇温後、同温で20時間攪拌する。無水炭酸カリウムを加え30分攪拌後ろ過する。ろ液を減圧にて留去後、ジエチルエーテルで結晶化することにより 6-メトキシキノリン N-オキシド(2.6g)を得た。融点：101−103℃。
【００７３】（２）6-メトキシキノリン N-オキシド(2.45g)、ジメチルホルムアミド(1ml)をトルエン (10 ml)に溶解した後、オキシ塩化リン(10ml)を加えた。100℃で30分間攪拌した後、放冷し、ジクロロメタンと飽和重曹水の混合溶媒中に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝8:1)で精製し、イソプロピルエーテルで結晶化を行うことにより2-クロロ-6-メトキシキノリン(1.3g)を得た。融点：107−109℃。
【００７４】参考例８−１１（１）対応原料化合物を用いて、上記参考例７−（１）と同様にして、表８に記載の化合物を合成した。
【００７５】
【表１３】
【００７６】（２）対応原料化合物を用いて、上記参考例７−（２）と同様にして、表９に記載の化合物を合成した。
【００７７】
【表１４】
【００７８】参考例１２（１）参考例７−（１）と同様にして、３−ブロモキノリンから、３−ブロモキノリンＮ−オキシドを得た。融点：１０３−１０５℃。
【００７９】（２）3-ブロモキノリン N-オキシド(3.0g)、トリメチルシリルシアニド (2.1ml)をテトラヒドロフラン (90 ml)に溶解した後、加熱還流下で1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(4.5ml)を滴下し、同温で30分攪拌する。放冷後、反応液を減圧にて留去後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化を行うことにより2-シアノ-3-ブロモキノリン(724mg)を得た。融点：135−137℃。
【００８０】参考例１３3-ブロモキノリン N-オキシド(7.2g)を水酸化ナトリウム(2.95g)の水(100ml)溶液とジクロロメタン (50 ml)の混合液中に加えた後、ベンゾイルクロリド(4.5ml)を滴下する。滴下後、室温で1時間攪拌した後、生成した結晶を水洗、さらにジエチルエーテルで洗浄することにより3-ブロモ-2-キノロン(3.6g)を得た。融点：260−263℃。
【００８１】参考例１４3-ブロモ-2-キノロン(1.7 g)をジメチルホルムアミド (20 ml)に溶解した後、0℃に冷却し水素化ナトリウム(364 mg, 62 %)を加える。同温で30分攪拌した後、ヨウ化メチル (2.4 ml)を加える。室温まで昇温後、同温で30分攪拌する。クエン酸水溶液(30ml)を加えた後、酢酸エチル(100ml)、水(100 ml)の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、ジエチルエーテルで結晶化を行うことにより3-ブロモ-1-メチル-2-キノロン(1.3g)を得た。融点：150−151℃。
【００８２】参考例１５氷冷下、2-オキソ-1-シクロヘキサンプロピオニトリル(10.0 g)を濃硫酸(40ml)に滴下する。滴下後、室温で3時間攪拌する。反応液を氷水(200ml)に注いだ後、ジクロロメタンを加え、水層を分離する。水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムを加え有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、ジエチルエーテルで結晶化を行うことにより5,6,7,8-テトラヒドロ-2-キノロン(3.7g)を得た。融点：206−207℃。
【００８３】参考例１６5,6,7,8-テトラヒドロ-2-キノロン(3.54g)、ジメチルホルムアミド(1ml)、オキシ塩化リン(22ml)を混合し、還流下で5時間攪拌する。放冷後、ジクロロメタンと飽和炭酸カリウム水溶液の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製することにより5,6,7,8-テトラヒドロ-2-クロロキノリン(1.2g)を得た。ＭＳ：168（ＭＨ＋）。
【００８４】参考例１７３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸(1.0 g)、2−クロロキノキサリン(1.4 g)、酢酸パラジウム(62 mg)、トリトリルホスフィン(169 mg)、2N炭酸ナトリウム水溶液(4.2 ml)をジメチルホルムアミド(10 ml)に加え、窒素気流下100℃で30分攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中に注いだ後、有機層を分離、さらに食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテルで結晶化することにより、5−（キノキサリン−２−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド(2.1 g)を得た。融点：185−187℃。
【００８５】参考例１８−３９対応原料化合物を用いて、参考例１７と同様にして、表１０記載の化合物（参考例１８−３９）を合成した。なお、参考例３７および３８に記載された化合物の合成にあたっては、参考例５および参考例６で得られた化合物を原料化合物として用いた。
【００８６】
【表１５】
【００８７】
【表１６】
【００８８】
【表１７】
【００８９】参考例４０５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(1.6 g)、2−ベンゾ[b]チオフェンボロン酸(1.1 g)、酢酸パラジウム(139 mg)、トリトリルホスフィン (376 mg)、2N 炭酸ナトリウム水溶液(3.7 ml)をジメチルホルムアミド(15 ml)に加え、窒素気流下100℃で1時間攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中に注いだ後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、酢酸エチルで結晶化することにより、5−(ベンゾ[b]チオフェン−２−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(1.0g)を得た。融点：169−171℃。
【００９０】参考例４１参考例４０と同様にして、５−（ベンゾ[b]フラン−２−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドを合成した。融点：１８２−１８４℃。
【００９１】参考例４２ベンゾ[d]チアゾール(2.9 g)をテトラヒドロフラン(30 ml)に溶解した後、窒素気流下、−70℃に冷却しn−ブチルリチウム(15 ml, 1.6Mヘキサン溶液)を滴下した。同温で30分攪拌した後、塩化トリブチルスズ (6.9 ml)を滴下した。15分間同温で攪拌した後、室温まで昇温した。溶媒を減圧下留去した後、ジエチルエーテルを加え不溶物を除去する。溶媒を減圧下留去した後、蒸留し、2−(トリブチルスズ)ベンゾ[d]チアゾール (7.0 g)を得た。沸点：150−152℃/0.9 mmHg。
【００９２】参考例４３５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(1.0 g)、2−（トリブチルスズ）ベンゾ[d]チアゾール (6.5 g)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(326 mg)をジメチルホルムアミド(10 ml)に加え、窒素気流下120℃で30分攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル、フッ化カリウム水溶液の混合溶媒中に注いだ後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテルで結晶化することにより、5−（２−ベンゾ[d]チアゾリル）−２−メトキシベンズアルデヒド(451 mg)を得た。融点：191−193℃。
【００９３】参考例４４５−フルオロ−２−アミノ安息香酸(3.5 g)とギ酸アミド(3.6 ml)を混合し、130℃で1時間攪拌、さらに180℃で1時間攪拌する。放冷後、エタノールで結晶化することにより６−フルオロ−４−キナゾリノン(3.0 g)を得た。融点：255−257℃。
【００９４】参考例４５−６１対応原料化合物を用いて、参考例４４と同様にして、表１１記載の化合物を合成した。
【００９５】
【表１８】
【００９６】参考例６２参考例４４と同様にして、下記ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。融点：２５８−２５９℃
【００９７】
【化９】
【００９８】参考例６３参考例４４と同様にして、下記ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを合成した。融点：２８２−２８３℃
【００９９】
【化１０】
【０１００】参考例６４2−アセチル安息香酸(3.0g)とヒドラジン1水和物(9 ml)を混合し、2時間加熱還流する。放冷後、析出した結晶を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、４−メチル−１(2H)−フタラジノン(2.8 g)を得た。融点：226−227℃。
【０１０１】参考例６５1,5−イソキノリンジオール(20 g)をテトラヒドロフラン(480 ml)に懸濁した後、0℃に冷却し4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(15 ml)とトリフェニルホスフィン(35.8g)を加える。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート(23.5 ml)のテトラヒドロフラン(80 ml)溶液を滴下する。30分間攪拌した後、室温まで昇温する。同温で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去する。残渣にジクロロメタン、1N塩酸水溶液を加えた後、水層を分離し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和する。ジクロロメタンを加えた後、有機層を分離し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテルで結晶化することにより、5−[2−(4−モルホリノ)エトキシ]−1−イソキノロン(21.6 g)を得た。融点：173−175℃。
【０１０２】参考例６６参考例６５と同様にして、下記5−（3−ピリジルメトキシ）−1−イソキノロンを合成した。融点：１９２−１９５℃
【０１０３】
【化１１】
【０１０４】参考例６７（１）ジエチルエーテル(150 ml)にn−ブチルリチウム(78 ml、1.6Mヘキサン溶液)を加えた後、窒素気流下、−70℃に冷却する。次いで3−ブロモピリジン(18.9 g)のジエチルエーテル(150 ml)溶液を同温で滴下する。同温で30分攪拌した後、無水フタル酸(21.3 g)のテトラヒドロフラン(150 ml)溶液を同温で滴下する。同温で2時間攪拌した後、室温まで昇温する。水を加えた後、水層を分離し、2N塩酸水溶液を加えて酸性（pH=4）にする。ジクロロメタン(200ml)を加えた後、有機層を分離し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、酢酸エチルで結晶化することにより、2−ニコチノイル安息香酸(12.0 g)を得た。融点：176−179℃。
【０１０５】（２）2−ニコチノイル安息香酸(11.5 g)をエタノール(300 ml)に懸濁し、ヒドラジン1水和物(3.7 ml)加え、7時間加熱還流する。放冷後、析出した結晶をエタノールで洗浄することにより、4−ニコチノイル−1(2H)−フタラジノン (9.9g)を得た。融点：>250℃。
【０１０６】参考例６８窒素気流下、n−ブチルリチウム(40ml、1.6Mヘキサン溶液）をテトラヒドロフラン（100ml）に滴下し、これを−78℃に冷却し、次いでジエチルアミン(914mg)のテトラヒドロフラン25ml溶液を滴下した。滴下後0℃に昇温し、30分攪拌した後、再び反応混合物を−78℃に冷却した。ここにo−トルイル酸(3.40g)のテトラヒドロフラン25ml溶液を滴下した。滴下後0℃に昇温し、30分攪拌した後、再び反応混合物を−78℃に冷却し、アセトニトリル(1.96ml)のテトラヒドロフラン25ml溶液を滴下した。滴下後、室温で一晩攪拌した。反応混合物に塩酸水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル ４：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、３−メチル−１−イソキノロン(95.3mg)を得た。融点：212−215℃。
【０１０７】参考例６９（１）4−ブロモイソキノリン(10.4g)及び塩化1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）(2.71g)のジエチルエーテル200ml溶液に、3.0M メチルマグネシウムブロミド/ジエチルエーテル溶液(33ml)を0℃で滴下し、7時間加熱還流した。反応混合物に水を加えた後、不溶物をセライトでろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、2N 塩酸水溶液を加えた。この水層に20％水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/1）で精製し、４−メチルイソキノリン(7.16g)を得た。ＭＳ：１４４（ＭＨ＋）。
【０１０８】（２）４−メチルイソキノリン(3.02g)のクロロホルム溶液50mlを0℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸(4.0g)を加えて、室温で3時間攪拌した。その後、反応混合物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでクロロホルム/メタノール 9/1）を用いて精製し、得られた化合物をジイソプロピルエーテルで洗浄、ろ取し、４−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(2.23g)を得た。融点：130−131℃。
【０１０９】（３）４−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(2.22g)のジメチルホルムアミド30ml溶液に無水トリフルオロ酢酸(3.87ml)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、次いで2N 塩酸水溶液を加えて水層を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/2〜0/1）で精製し、得られた化合物をエーテルで洗浄、ろ取し、4−メチル−1−イソキノロン(2.23g)を得た。融点：170−172℃。
【０１１０】参考例７０（１）3−ブロモ−o−キシレン(14.8g)のテトラヒドロフラン300ml溶液にマグネシウム(2.92g)を加え、3.5時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却後、ジメチルホルムアミド(10ml)のテトラヒドロフラン30ml溶液を滴下した。30分室温で攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで不溶物をセライトでろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 10/1）で精製し、2,3−ジメチルベンズアルデヒド(9.83g)を得た。ＭＳ：１３４（Ｍ＋）。
【０１１１】（２）2,3−ジメチルベンズアルデヒド(9.80g)、シクロヘキシルアミン(8.70g)、及びp−トルエンスルホン酸(695mg)のトルエン150ml溶液を、ディーン・スターク(Dean-Stark)装置を用いて一晩加熱還流した。反応混合物を冷却後、析出する結晶をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して2,3−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシルイミン(14.57g)を得た。融点：40−44℃。
【０１１２】（３）2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(5.93g)のテトラヒドロフラン100ml溶液を−15℃に冷却し、ここに1.3M s−ブチルリチウム／シクロヘキサン溶液(32.3ml)を加え、−15℃で15分攪拌した。更に同温下で2,3−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシルイミン（4.30ｇ）を加え、0℃で20分攪拌した後、ジメチルホルムアミド(2.71ml)を加えた。室温に昇温し、45分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶かし、28％アンモニア水溶液100ml及び酢酸6mlを加え、一晩加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層に1N塩酸水溶液150mlを加えた。この水層に10％水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 4/1）で精製し、５−メチルイソキノリン(621mg)を得た。ＭＳ：１４４（ＭＨ＋）。
【０１１３】（４）参考例６９（２）と同様の操作を行い、５−メチルイソキノリン(621mg)から、５−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(532.1mg)を得た。融点：114−117℃。
【０１１４】（５）５−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(521mg)に無水酢酸11mlを加えて、5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを加え減圧下共沸留去した。濃縮残渣をエタノールに溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液9mlを加え、1.5時間加熱還流した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加えて酸性にした後、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、次いでクロロホルム/アセトン 20/1〜10/1）で精製し、得られた化合物をジエチルエーテルで洗浄、ろ取し、５−メチル−１−イソキノロン(341mg)を得た。融点：187−189℃。
【０１１５】参考例７１（１）p−トルアルデヒド(8.41g)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(7.36g)のトルエン50ml溶液を、ディーン・スターク(Dean-Stark)装置を用いて一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを加え減圧下共沸留去した。残渣をテトラヒドロフラン50mlに溶かし、−10℃に冷やした後、塩化ギ酸エチル(6.69ml)を加え、−10℃で5分攪拌した。さらに、反応混合物を室温に昇温し、亜リン酸トリメチル(10.3ml)を加え、室温で21時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを加え減圧下共沸留去した。残渣をジクロロメタンに溶かし0℃に冷却した後、四塩化チタン(46ml)を加え、二日間加熱還流した。20％水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、析出した白色の不溶物をセライトでろ去した。ろ液に1N塩酸水溶液を加え、次いでジクロロメタンで洗浄した。この水層に10％水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/1）で精製し、６−メチルイソキノリン(1.19g)を得た。融点：88−91℃。
【０１１６】（２）参考例６９（２）と同様の操作を行い、６−メチルイソキノリン(888mg)から、６−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(887mg)を得た。融点：143−146℃。
【０１１７】（３）参考例７０（５）と同様の操作を行い、６−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(887mg)から、６−メチル−１−イソキノロン(651mg)を得た。融点：186−188℃。
【０１１８】参考例７２（１）参考例７０（２）と同様の操作を行い、2,5−ジメチルベンズアルデヒド(9.80g)から、2,5−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシルイミン(15.7g)を得た。融点：34−36℃。
【０１１９】（２）参考例７０（３）と同様の操作を行い、2,5−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシルイミン(4.31g)から、７−メチルイソキノリン(718mg)を得た。融点：64−67℃。
【０１２０】（３）参考例６９（２）と同様の操作を行い、７−メチルイソキノリン(701mg)から、７−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(500mg)を得た。融点：84−88℃。
【０１２１】（４）参考例７０（５）と同様の操作を行い、７−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(493mg)から、７−メチル−１−イソキノロン(306mg)を得た。融点：197−200℃。
【０１２２】参考例７３（１）参考例７１（１）と同様の操作を行い、o−トルアルデヒド(8.41g)から、８−メチルイソキノリン(3.59g)を得た。ＭＳ：１４４（ＭＨ＋）。
【０１２３】（２）参考例６９（２）と同様の操作を行い、8−メチルイソキノリン(3.57g)から、８−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(2.60g)を得た。融点：140−143℃。
【０１２４】（３）参考例７０（５）と同様の操作を行い、8−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(2.60g)から、８−メチル−１−イソキノロン(2.15g)を得た。融点：144−146℃。
【０１２５】参考例７４（１）2−シアノメチル安息香酸メチルエステル(5.26g)のエタノール40ml溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（22.5ml）を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液に6N 塩酸水溶液を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄、ろ取し、2−シアノメチル安息香酸(4.57g)を得た。融点：117−120℃。
【０１２６】（２）2−シアノメチル安息香酸(2.42g)の塩化メチレン（30ml）溶液を0℃に冷やし、５塩化リン(3.44g)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を水、およびエーテルで洗浄、ろ取し、3−クロロ−１−イソキノロン(1.39g)を得た。融点：216−218℃。
【０１２７】参考例７５ｏ−フルオロけい皮酸(3.32g)に、塩化チオニル（30ml）およびジメチルホルムアミド（0.2ml）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をジオキサン（5ml）に溶かした。0℃に冷却し、アジ化ナトリウム(3.90g)の水（10ml）−ジオキサン（3ml）溶液を滴下した。反応液を室温で2時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、220℃に加熱したジフェニルエーテル（15ml）に滴下し、220℃で2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷やし、反応液をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、次いで酢酸エチル)を用いて精製した。得られた化合物をエーテルで洗浄、ろ取した後、酢酸エチルで再結晶し５−フルオロ−1−イソキノロン(389mg)を得た。融点：263−266℃。
【０１２８】参考例７６（１）参考例７１（１）と同様にして、ｐ−クロロベンズアルデヒド(9.84g)から、６−クロロ−１−イソキノリン (373mg)を得た。融点：38−40℃。
【０１２９】（２）参考例６９（２）と同様にして、６−クロロ−１−イソキノリン(362mg)から、６−クロロ−１−イソキノリン Ｎ−オキシド(386mg)を得た。融点：168−171℃。
【０１３０】（３）参考例７０（５）と同様にして、６−クロロ−１−イソキノリン Ｎ−オキシド(386mg)から、６−クロロ−１−イソキノロン (285mg)を得た。融点：271−273℃。
【０１３１】参考例７７（１）参考例７１（１）と同様にして、ｐ−フルオロベンズアルデヒド(8.69g)から、６−フルオロ−１−イソキノリン(102mg)を得た。融点：50−53℃。
【０１３２】（２）参考例６９（２）と同様にして、６−フルオロ−１−イソキノリン(102mg)から、６−フルオロ−１−イソキノリンＮ−オキシド(105mg)を得た。融点：223−225℃。
【０１３３】（３）参考例７０（５）と同様にして、６−フルオロ−１−イソキノリンＮ−オキシド(105mg)から、６−フルオロ−１−イソキノロン(103mg)を得た。融点：211−212℃。
【０１３４】参考例７８参考例７５と同様にして、ｐ−クロロけい皮酸(3.14g)から、7−クロロ−1−イソキノロン(411mg)を得た。融点：256−258℃。
【０１３５】参考例７９参考例７５と同様にして、ｐ−フルオロけい皮酸(3.32g)から、7−フルオロ−1−イソキノロン(284mg)を得た。融点：234−235℃。
【０１３６】参考例８０参考例７５と同様にして、ｐ−トリフルオロメチルけい皮酸(4.32g)から、7−トリフルオロメチル−1−イソキノロン(456mg)を得た。融点：185−188℃。
【０１３７】参考例８１3−ホルミル−4−メトキシフェニルボロン酸(1.5 g)、6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン(684 mg)、酢酸銅（ＩＩ）(758 mg)、ピリジン(1.7 ml)、4Aモレキュラーシーブ(2.0 g)をジクロロメタン(30 ml)に加え、室温下2日間攪拌した。反応混合物をろ過して不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化することにより、5−(6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(691 mg)を得た。融点：233−234℃。
【０１３８】参考例８２−１３０参考例８１と同様にして、表１２〜表１５記載の化合物を合成した。
【０１３９】
【表１９】
【０１４０】
【表２０】
【０１４１】
【表２１】
【０１４２】
【表２２】
【０１４３】
【表２３】
【０１４４】参考例１３１５−(６−ブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル)−２−メトキシベンズアルデヒド(1.43g)、シアン化亜鉛(935mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(460mg)をジメチルホルムアミド(15ml)に加え、窒素気流下120℃で2時間攪拌した。放冷後、反応混合物をろ過して不溶物をろ去した後、ろ液を酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテルで結晶化することにより、５−(６−シアノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル)−２−メトキシベンズアルデヒド(427mg)を得た。融点：291−292℃。
【０１４５】参考例１３２（１）2−アミノ安息香酸(5.0 g)を無水トリフルオロ酢酸(50 ml)に溶解し、18時間加熱還流する。反応混合物を減圧下留去した後、190℃で2時間攪拌する。放冷後、反応混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中に注いだ後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製することにより、2−トリフルオロメチル−4H−3,1−ベンゾ[d]オキサジン−4−オン(7.5 g)を得た。融点：51−53℃。
【０１４６】（２）2−トリフルオロメチル−4H−3,1−ベンゾ[d]オキサジン−4−オン(4.3g)、4−メトキシアニリン(2.7 g)、亜リン酸トリフェニル(5.8 ml)をピリジン(25 ml)に溶解し、110℃で22時間攪拌する。放冷後、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢酸エチル、クエン酸水溶液を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化することにより、2−トリフルオロメチル−3−(4−メトキシフェニル)−４（３Ｈ）−キナゾリノン(4.0 g)を得た。融点：159−160℃。
【０１４７】（３）2−トリフルオロメチル−3−(4−メトキシフェニル)−４（３Ｈ）−キナゾリノン(2.0 g)をトリフルオロ酢酸(20 ml)に溶解し、氷冷下ヘキサメチレンテトラミン(8.8ｇ)を加え2日間加熱還流する。放冷後、反応混合物を減圧下濃縮する。残渣に酢酸エチル、飽和重曹水を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化することにより、5−(2−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(439 mg)を得た。融点：211−213℃。
【０１４８】
【発明の効果】本発明の有効成分である化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の有効成分である化合物は、吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有する新規ベンジルアミン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
【０００３】ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）〕。
【０００４】特表平７−５０９４９０号公報には、タキキニン受容体拮抗化合物として複素単環式基置換ベンジルアミン誘導体が記載されているが、二環式複素環で置換されたベンジルアミン誘導体については記載されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にニューロキニン−１受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、既知のタキキニン受容体拮抗化合物とは化学構造が異なり、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物の開発が望まれている。
【０００６】本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】（式中、Ｒ1は、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮合複素芳香環式基であって、当該縮合複素芳香環式基は、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、モルホリニル基またはピリジル基で置換された低級アルコキシ基、或いはピリジル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、さらに、当該縮合複素芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよく、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表す。）で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明において、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮合複素芳香環式基とは、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有した二環乃至三環の複素環式基であって、芳香環を当該二環乃至三環の複素環中に含有しているものをいう。従って、例えば、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキナゾリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、クロメニル基などがその例としてあげられる。
【００１１】これら縮合複素芳香環式基の中でも、インドリル基、イソインドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ピリドピリミジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキナゾリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、クロメニル基等が好適に用いられる。
【００１２】また、オキソ基で置換された縮合複素芳香環式基とは、縮合複素芳香環式基中の−ＣＨ２−または＝ＣＨ−が−Ｃ（＝Ｏ）−になったものをいい、形式的に芳香環の一部を水素化してからオキソ基を導入したと考えられるような複素芳香環式基も含まれる。従って、オキソ基で置換された縮合複素芳香環式基としては、次のものがあげられる。例えば、オキソ基で置換されたキノリル基とは、キノロニル基（例えば、２−キノロン−１−イル基、２−キノロン−３−イル基、４−キノロン−１−イル基）であり、オキソ基で置換されたイソキノリル基とは、イソキノロニル基（例えば、１−イソキノロン−２−イル基）であり、オキソ基で置換されたキナゾリニル基とは、キナゾリノニル基（例えば、４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル基）である。同様にして、フタラジノニル基（例えば、１（２Ｈ）−フタラジノン−２−イル基）、イソインドールジオニル基（例えば、１、３−イソインドールジオン−２−イル基）、ベンゾイソチアゾロニル基（例えば、ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−２−イル基）、テトラヒドロキノキサリノニル基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−オン−１−イル基）、ジヒドロフタラジンジオニル基（例えば、２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン−２−イル基）、フェナントリジノニル基（例えば、６（５Ｈ）−フェナントリジノン−５−イル基）、ピリドピリミジノニル基（例えば、４（３Ｈ）−ピリドピリミジノン−３−イル基）、ベンゾキナゾリノニル基（例えば、４（３Ｈ）−ベンゾキナゾリノン−３−イル基）、クロモニル基（例えば、４−クロモン−６−イル基）がオキソ基で置換された縮合複素芳香環式基の例としてあげられる。
【００１３】さらにまた、縮合複素芳香環式基において硫黄原子が酸化されたものの例としては、ベンゾイソチアゾロン−１，１−ジオキシジル基（例えば、ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド−２−イル基）があげられる。
【００１４】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）におけるＲ1としては、インドリル基、イソインドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ピリドピリミジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキナゾリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、ベンゾイミダゾリル基およびクロメニル基などの縮合複素芳香環式基を好適に用いることができ、該複素芳香環式基は、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；オキソ基；メチル基等の低級アルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アルキル基；メトキシ基等の低級アルコキシ基；モルホリニルエトキシ基、ピリジルメトキシ基などのモルホリニル基またはピリジル基で置換された低級アルコキシ基；或いはピリジル基で置換されていてもよい。また、当該縮合複素芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよい。
【００１５】Ｒ2としては、例えば、水素原子；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級アルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アルキル基；またはメトキシ基等の低級アルコキシ基を好適に用いることができる。
【００１６】Ｒ3としては、例えば、水素原子；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級アルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アルキル基；またはメトキシ基等の低級アルコキシ基を好適に用いることができる。
【００１７】本発明の有効成分である化合物において、好ましい化合物としては、Ｒ1がキノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリニル基であり、当該キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリニル基は、オキソ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｒ2およびＲ3が水素原子である化合物をあげることができる。
【００１８】本発明の有効成分である化合物において、より好ましい化合物としては、Ｒ1がキノリル基、キノロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノニル基（当該キノリル基、キノロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノニル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）である化合物があげられる。
【００１９】また、本発明化合物において、さらに好ましい化合物としては、Ｒ1がハロゲン原子、低級アルキル基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいイソキノロニル基；またはハロゲン原子、低級アルキル基またはニトロ基で置換されていてもよいキナゾリノニル基である化合物があげられる。
【００２０】本発明の有効成分である化合物において、とりわけ好ましい化合物としては、Ｒ1がハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい１−イソキノロン−２−イル基；またはハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル基である化合物があげられる。
【００２１】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、遊離の形でも、又薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物（Ｉ）の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００２２】また、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
【００２３】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれも含むものである。本発明においては、これら光学異性体の中でも、特にピペリジン骨格における（２Ｓ，３Ｓ）体が薬効上好ましい。
【００２４】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にニューロキニン−１受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つ低毒性で、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。
【００２５】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
【００２６】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
【００２７】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、例えば、一般式（ＩＩ）
【００２８】
【化３】
【００２９】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物またはその塩と、一般式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化４】
【００３１】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物またはその塩を還元剤（例えば、ジボラン、水素化アルミニウムリチウム等）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン等）中、触媒量の酸類（例えば、ギ酸、塩酸等）の存在下または非存在下で還元的縮合反応させ製造することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。
【００３２】また、還元的縮合反応は、還元剤を存在させる代りに、適当な触媒（例えば、白金触媒、パラジウム−炭素等）を用いて、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）中、水素気流下に反応させ製造することもできる。
【００３３】原料化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、例えば、以下に記載のＡ法、Ｂ法、Ｃ法またはＤ法のいずれかの方法により製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）は、Ａ法： 一般式（ＩＶ−ａ）
【００３４】
【化５】
【００３５】（記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−ａ）
Ｒ1−Ｘ （Ｖ−ａ）
（式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ1は前記と同一意味を有する。）で示される化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換することにより製するか；
Ｂ法： 一般式（ＩＶ−ｂ）
【００３６】
【化６】
【００３７】（式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ2は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−ｂ）
Ｒ1−Ｂ(ＯＨ)２ （Ｖ−ｂ）
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換することにより製するか；
Ｃ法： 一般式（ＩＶ−ｂ）
【００３８】
【化７】
【００３９】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−ｃ）
Ｒ1−Ｓｎ(Ｙ)3 （Ｖ−ｃ）
（式中、Ｙは低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換することにより製するか；或いは、Ｄ法： 一般式（ＩＶ−ａ）
【００４０】
【化８】
【００４１】（記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−ｄ）
Ｒ1−Ｈ （Ｖ−ｄ）
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換することにより製することができる。
【００４２】Ａ法およびＢ法は、例えば鈴木カップリング反応などの常法に従って適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン等）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）および触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等）の存在下に反応させ製造することができる。
【００４３】Ｃ法は、スティレ(Stille)カップリング反応などの常法に従って、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、触媒（酢酸パラジウム、塩化ビストリフェニルフォスフィンパラジウム等）の存在下に反応させ製造することができる。
【００４４】Ｄ法は、例えば適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）及び触媒（例えば、酢酸銅等）の存在下に反応させ製造することができる。
【００４５】また、原料化合物（ＩＩ）およびその塩は、例えば、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Let.）、６巻、１０１５頁、１９９６年に記載された方法により製することができる。本明細書において、低級アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。
【００４６】
【実験例】実験１ ニューロキニン−１（ＮＫ１）受容体結合阻害作用ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal ofPharmacology）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４）記載の方法に準じて、ＩＭ−９細胞（４×１０６ｃｅｌｌ／ｔｕｂｅ）を０．３ｎＭ［３Ｈ］（Ｓａｒ９，Ｍｅｔ１１（Ｏ２））サブスタンスＰ（Ｋｄ値：０．１７ｎＭ）および公比１０にて調製した検体化合物とともに１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍｌロイペプチン、４μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌホスホラミドン、０．０２％ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４，２５℃）０．５ｍｌ中にて室温で６０分間反応させた。予め０．３％ポリエチレンイミン処置したＧＦ／Ｃガラスフィルターで吸引ろ過し，ウシ血清アルブミンおよび各種蛋白分解酵素阻害剤を含まない氷冷反応緩衝液３ｍｌで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上の放射能（ｄｐｍ）を測定した。特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量（ＮＫ１受容体拮抗作用を持つＬ−７０３６０６（２μＭ））を差し引いて求め、各濃度における検体化合物の標識リガンドの特異的結合に対する阻害率を計算し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果は、表１の通りであった。
【００４７】
【表１】
【００４８】実験２ ニューロキニン−１受容体作動誘発に対する作用ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal ofPharmacology）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４）記載の方法に準じて、雄性スナネズミ（日本エスエルシー（株）：４０−８０ｇ）をハロタンで麻酔後、被験薬を陰茎静脈より投与した。続いて、頭部ブレクマの側方１ｍｍ、４．５ｍｍ深部に蒸留水に溶解させたＮＫ１受容体アゴニストであるＧＲ７３６３２（５ｐｍｏｌ／５μｌ／ｈｅａｄ）を脳室内へ投与した。投与後、観察ゲージにスナネズミを移動し、正向反射回復後５分間のフットタッピング（ｆｏｏｔ ｔａｐｐｉｎｇ）を起こしている時間を測定した。被験薬のフットタッピングの抑制率（％）は次式により計算した。
フットタッピングの抑制率（％）＝｛１−（被験薬投与でのタッピング時間）／（溶媒投与でのタッピング時間）｝×１００結果は、非線形回帰分析をして求め、表２の通りであった。
【００４９】
【表２】
【００５０】
【製造例】製造例１（±）−（シス−2−フェニルピペリジン−3−イル）アミン(150 mg)、5−(N−メチルインドール−5−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(248 mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(271 mg)、酢酸(0.2 ml)をジクロロメタン(6ml)に加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和重曹水を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)で精製し、これを酢酸エチルに溶解し、４N塩化水素の酢酸エチル溶液で処理した。得られた混合物を減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化することにより（±）−（シス−2−フェニルピペリジン−3−イル）[2−メトキシ−5−(１−メチルインドール−5−イル)ベンジル]アミン・２塩酸塩(136 mg）を得た。融点：200−204℃(分解)。
【００５１】製造例２−１２対応原料化合物を用いて、製造例１と同様にして、表３記載の化合物を合成した。
【００５２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【００５４】製造例１３[(2S, 3S)−2−フェニルピペリジン−3−イル]アミン・(2R,3R)−ビス(4−メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩(200 mg)、5-(6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(117 mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(377 mg)、酢酸(0.2 ml)をジクロロメタン(6 ml)に加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム(20 ml)、飽和重曹水(10ml)を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝5:1)で精製し、これを酢酸エチルに溶解し４N塩化水素の酢酸エチル溶液で処理した。減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化することにより[(2S, 3S)−2−フェニルピペリジン−3−イル][2−メトキシ−5−(6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)ベンジル]アミン・２塩酸塩(146 mg）を得た。融点：259−262℃(分解)。
【００５５】製造例１４−８０対応原料化合物を用いて、製造例１３と同様にして、表４〜表７記載の化合物を合成した。
【００５６】
【表５】
【００５７】
【表６】
【００５８】
【表７】
【００５９】
【表８】
【００６０】
【表９】
【００６１】
【表１０】
【００６２】
【表１１】
【００６３】
【表１２】
【００６４】製造例８１[(2S,3S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル]アミン・(2R,3R)-ビス(4-メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩 (258 mg)、5-(3-キノリニル)-2-メトキシベンズアルデヒド(123 mg)、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (377 mg)をジクロロメタン (10 ml)に加え、室温で6 時間攪拌した。反応後、反応液にクロロホルム(20 ml)、飽和重曹水(10 ml)を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝20:1)で精製し、これを酢酸エチルに溶解し４N塩化水素の酢酸エチル溶液で処理した。減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化することにより[(2S, 3S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル][2-メトキシ-5-(3-キノリニル)ベンジル]アミン・３塩酸塩 (129mg)を得た。融点： 233−236℃(分解)。
【００６５】参考例１（１）５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(100 g)、オルトギ酸メチル(100 ml)、強酸性イオン交換樹脂(5g)をメタノール(800 ml)に加え、2時間加熱還流した。樹脂をろ別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を蒸留し、５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド ジメチルアセタール(119 g)を得た。沸点：98−100℃/1 mmHg。
【００６６】（２）５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド ジメチルアセタール(119g)をテトラヒドロフラン(740 ml)に溶解した後、窒素気流下、-60℃に冷却しn−ブチルリチウム(313 ml, 1.6Mヘキサン溶液)を滴下した。同温で30分攪拌した後、トリメチルボレート(256 ml)を滴下した。15分間同温で攪拌した後、室温まで昇温した。6N塩酸を加えた後、ジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を6N塩酸で酸性にした後、析出した結晶をろ取、水洗し、さらにエーテルで洗浄することにより、３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸(60g)を得た。融点：234−236℃。
【００６７】参考例２５−ブロモインドール(2 g)をジメチルホルムアミド(20 ml)に溶解した後、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(490 mg, 62 %)を加えた。同温で30分攪拌した後、ヨウ化メチル(6.4 ml)を加えた。室温まで昇温後、同温で30分攪拌した。クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチル、水の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分離、さらに食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製し、５−ブロモ−１−メチルインドール(2.1g)を得た。ＭＳ：２０９（Ｍ＋）。
【００６８】参考例３トリフェニルホスフィン(27g)をジオキサン(1000 ml)に溶解し、室温下N−クロロサクシンイミド(13.7 g)を加え、30分攪拌した。次いで、2−キノキサリノール(3 g)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、トリエチルアミンを加え塩基性にした後、再び溶媒を減圧下留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製し、2−クロロキノキサリン(2.5 g)を得た。融点：47−49℃。
【００６９】参考例４参考例３と同様にして、３−メチル−２−キノキサリノールから２−クロロ−３−メチルキノキサリンを合成した。融点：86−87℃。
【００７０】参考例５7-ヒドロキシキノリン(1.08g)、トリエチルアミン(1.1ml)をジクロロメタン (10 ml)に溶解した後、0℃に冷却しトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.5ml)を加える。室温まで昇温後、同温で2時間攪拌する。ジクロロメタンと飽和重曹水の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6:1)で精製することにより７−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン(1.7g)を得た。融点：57−58℃。
【００７１】参考例６上記参考例５と同様にして、３−ヒドロキシイソキノリンから３−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソキノリン(1.7g)を合成した。ＭＳ：278(ＭＨ+）。
【００７２】参考例７（１）6-メトキシキノリン(3.18g)をジクロロメタン (30 ml)に溶解した後、0℃に冷却しm-クロロ過安息香酸 (5.18g)を加える。室温まで昇温後、同温で20時間攪拌する。無水炭酸カリウムを加え30分攪拌後ろ過する。ろ液を減圧にて留去後、ジエチルエーテルで結晶化することにより 6-メトキシキノリン N-オキシド(2.6g)を得た。融点：101−103℃。
【００７３】（２）6-メトキシキノリン N-オキシド(2.45g)、ジメチルホルムアミド(1ml)をトルエン (10 ml)に溶解した後、オキシ塩化リン(10ml)を加えた。100℃で30分間攪拌した後、放冷し、ジクロロメタンと飽和重曹水の混合溶媒中に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝8:1)で精製し、イソプロピルエーテルで結晶化を行うことにより2-クロロ-6-メトキシキノリン(1.3g)を得た。融点：107−109℃。
【００７４】参考例８−１１（１）対応原料化合物を用いて、上記参考例７−（１）と同様にして、表８に記載の化合物を合成した。
【００７５】
【表１３】
【００７６】（２）対応原料化合物を用いて、上記参考例７−（２）と同様にして、表９に記載の化合物を合成した。
【００７７】
【表１４】
【００７８】参考例１２（１）参考例７−（１）と同様にして、３−ブロモキノリンから、３−ブロモキノリンＮ−オキシドを得た。融点：１０３−１０５℃。
【００７９】（２）3-ブロモキノリン N-オキシド(3.0g)、トリメチルシリルシアニド (2.1ml)をテトラヒドロフラン (90 ml)に溶解した後、加熱還流下で1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(4.5ml)を滴下し、同温で30分攪拌する。放冷後、反応液を減圧にて留去後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化を行うことにより2-シアノ-3-ブロモキノリン(724mg)を得た。融点：135−137℃。
【００８０】参考例１３3-ブロモキノリン N-オキシド(7.2g)を水酸化ナトリウム(2.95g)の水(100ml)溶液とジクロロメタン (50 ml)の混合液中に加えた後、ベンゾイルクロリド(4.5ml)を滴下する。滴下後、室温で1時間攪拌した後、生成した結晶を水洗、さらにジエチルエーテルで洗浄することにより3-ブロモ-2-キノロン(3.6g)を得た。融点：260−263℃。
【００８１】参考例１４3-ブロモ-2-キノロン(1.7 g)をジメチルホルムアミド (20 ml)に溶解した後、0℃に冷却し水素化ナトリウム(364 mg, 62 %)を加える。同温で30分攪拌した後、ヨウ化メチル (2.4 ml)を加える。室温まで昇温後、同温で30分攪拌する。クエン酸水溶液(30ml)を加えた後、酢酸エチル(100ml)、水(100 ml)の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、ジエチルエーテルで結晶化を行うことにより3-ブロモ-1-メチル-2-キノロン(1.3g)を得た。融点：150−151℃。
【００８２】参考例１５氷冷下、2-オキソ-1-シクロヘキサンプロピオニトリル(10.0 g)を濃硫酸(40ml)に滴下する。滴下後、室温で3時間攪拌する。反応液を氷水(200ml)に注いだ後、ジクロロメタンを加え、水層を分離する。水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムを加え有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、ジエチルエーテルで結晶化を行うことにより5,6,7,8-テトラヒドロ-2-キノロン(3.7g)を得た。融点：206−207℃。
【００８３】参考例１６5,6,7,8-テトラヒドロ-2-キノロン(3.54g)、ジメチルホルムアミド(1ml)、オキシ塩化リン(22ml)を混合し、還流下で5時間攪拌する。放冷後、ジクロロメタンと飽和炭酸カリウム水溶液の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製することにより5,6,7,8-テトラヒドロ-2-クロロキノリン(1.2g)を得た。ＭＳ：168（ＭＨ＋）。
【００８４】参考例１７３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸(1.0 g)、2−クロロキノキサリン(1.4 g)、酢酸パラジウム(62 mg)、トリトリルホスフィン(169 mg)、2N炭酸ナトリウム水溶液(4.2 ml)をジメチルホルムアミド(10 ml)に加え、窒素気流下100℃で30分攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中に注いだ後、有機層を分離、さらに食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテルで結晶化することにより、5−（キノキサリン−２−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド(2.1 g)を得た。融点：185−187℃。
【００８５】参考例１８−３９対応原料化合物を用いて、参考例１７と同様にして、表１０記載の化合物（参考例１８−３９）を合成した。なお、参考例３７および３８に記載された化合物の合成にあたっては、参考例５および参考例６で得られた化合物を原料化合物として用いた。
【００８６】
【表１５】
【００８７】
【表１６】
【００８８】
【表１７】
【００８９】参考例４０５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(1.6 g)、2−ベンゾ[b]チオフェンボロン酸(1.1 g)、酢酸パラジウム(139 mg)、トリトリルホスフィン (376 mg)、2N 炭酸ナトリウム水溶液(3.7 ml)をジメチルホルムアミド(15 ml)に加え、窒素気流下100℃で1時間攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中に注いだ後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、酢酸エチルで結晶化することにより、5−(ベンゾ[b]チオフェン−２−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(1.0g)を得た。融点：169−171℃。
【００９０】参考例４１参考例４０と同様にして、５−（ベンゾ[b]フラン−２−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドを合成した。融点：１８２−１８４℃。
【００９１】参考例４２ベンゾ[d]チアゾール(2.9 g)をテトラヒドロフラン(30 ml)に溶解した後、窒素気流下、−70℃に冷却しn−ブチルリチウム(15 ml, 1.6Mヘキサン溶液)を滴下した。同温で30分攪拌した後、塩化トリブチルスズ (6.9 ml)を滴下した。15分間同温で攪拌した後、室温まで昇温した。溶媒を減圧下留去した後、ジエチルエーテルを加え不溶物を除去する。溶媒を減圧下留去した後、蒸留し、2−(トリブチルスズ)ベンゾ[d]チアゾール (7.0 g)を得た。沸点：150−152℃/0.9 mmHg。
【００９２】参考例４３５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(1.0 g)、2−（トリブチルスズ）ベンゾ[d]チアゾール (6.5 g)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(326 mg)をジメチルホルムアミド(10 ml)に加え、窒素気流下120℃で30分攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル、フッ化カリウム水溶液の混合溶媒中に注いだ後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテルで結晶化することにより、5−（２−ベンゾ[d]チアゾリル）−２−メトキシベンズアルデヒド(451 mg)を得た。融点：191−193℃。
【００９３】参考例４４５−フルオロ−２−アミノ安息香酸(3.5 g)とギ酸アミド(3.6 ml)を混合し、130℃で1時間攪拌、さらに180℃で1時間攪拌する。放冷後、エタノールで結晶化することにより６−フルオロ−４−キナゾリノン(3.0 g)を得た。融点：255−257℃。
【００９４】参考例４５−６１対応原料化合物を用いて、参考例４４と同様にして、表１１記載の化合物を合成した。
【００９５】
【表１８】
【００９６】参考例６２参考例４４と同様にして、下記ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。融点：２５８−２５９℃
【００９７】
【化９】
【００９８】参考例６３参考例４４と同様にして、下記ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを合成した。融点：２８２−２８３℃
【００９９】
【化１０】
【０１００】参考例６４2−アセチル安息香酸(3.0g)とヒドラジン1水和物(9 ml)を混合し、2時間加熱還流する。放冷後、析出した結晶を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、４−メチル−１(2H)−フタラジノン(2.8 g)を得た。融点：226−227℃。
【０１０１】参考例６５1,5−イソキノリンジオール(20 g)をテトラヒドロフラン(480 ml)に懸濁した後、0℃に冷却し4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(15 ml)とトリフェニルホスフィン(35.8g)を加える。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート(23.5 ml)のテトラヒドロフラン(80 ml)溶液を滴下する。30分間攪拌した後、室温まで昇温する。同温で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去する。残渣にジクロロメタン、1N塩酸水溶液を加えた後、水層を分離し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和する。ジクロロメタンを加えた後、有機層を分離し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテルで結晶化することにより、5−[2−(4−モルホリノ)エトキシ]−1−イソキノロン(21.6 g)を得た。融点：173−175℃。
【０１０２】参考例６６参考例６５と同様にして、下記5−（3−ピリジルメトキシ）−1−イソキノロンを合成した。融点：１９２−１９５℃
【０１０３】
【化１１】
【０１０４】参考例６７（１）ジエチルエーテル(150 ml)にn−ブチルリチウム(78 ml、1.6Mヘキサン溶液)を加えた後、窒素気流下、−70℃に冷却する。次いで3−ブロモピリジン(18.9 g)のジエチルエーテル(150 ml)溶液を同温で滴下する。同温で30分攪拌した後、無水フタル酸(21.3 g)のテトラヒドロフラン(150 ml)溶液を同温で滴下する。同温で2時間攪拌した後、室温まで昇温する。水を加えた後、水層を分離し、2N塩酸水溶液を加えて酸性（pH=4）にする。ジクロロメタン(200ml)を加えた後、有機層を分離し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、酢酸エチルで結晶化することにより、2−ニコチノイル安息香酸(12.0 g)を得た。融点：176−179℃。
【０１０５】（２）2−ニコチノイル安息香酸(11.5 g)をエタノール(300 ml)に懸濁し、ヒドラジン1水和物(3.7 ml)加え、7時間加熱還流する。放冷後、析出した結晶をエタノールで洗浄することにより、4−ニコチノイル−1(2H)−フタラジノン (9.9g)を得た。融点：>250℃。
【０１０６】参考例６８窒素気流下、n−ブチルリチウム(40ml、1.6Mヘキサン溶液）をテトラヒドロフラン（100ml）に滴下し、これを−78℃に冷却し、次いでジエチルアミン(914mg)のテトラヒドロフラン25ml溶液を滴下した。滴下後0℃に昇温し、30分攪拌した後、再び反応混合物を−78℃に冷却した。ここにo−トルイル酸(3.40g)のテトラヒドロフラン25ml溶液を滴下した。滴下後0℃に昇温し、30分攪拌した後、再び反応混合物を−78℃に冷却し、アセトニトリル(1.96ml)のテトラヒドロフラン25ml溶液を滴下した。滴下後、室温で一晩攪拌した。反応混合物に塩酸水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル ４：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、３−メチル−１−イソキノロン(95.3mg)を得た。融点：212−215℃。
【０１０７】参考例６９（１）4−ブロモイソキノリン(10.4g)及び塩化1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）(2.71g)のジエチルエーテル200ml溶液に、3.0M メチルマグネシウムブロミド/ジエチルエーテル溶液(33ml)を0℃で滴下し、7時間加熱還流した。反応混合物に水を加えた後、不溶物をセライトでろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、2N 塩酸水溶液を加えた。この水層に20％水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/1）で精製し、４−メチルイソキノリン(7.16g)を得た。ＭＳ：１４４（ＭＨ＋）。
【０１０８】（２）４−メチルイソキノリン(3.02g)のクロロホルム溶液50mlを0℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸(4.0g)を加えて、室温で3時間攪拌した。その後、反応混合物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでクロロホルム/メタノール 9/1）を用いて精製し、得られた化合物をジイソプロピルエーテルで洗浄、ろ取し、４−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(2.23g)を得た。融点：130−131℃。
【０１０９】（３）４−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(2.22g)のジメチルホルムアミド30ml溶液に無水トリフルオロ酢酸(3.87ml)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、次いで2N 塩酸水溶液を加えて水層を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/2〜0/1）で精製し、得られた化合物をエーテルで洗浄、ろ取し、4−メチル−1−イソキノロン(2.23g)を得た。融点：170−172℃。
【０１１０】参考例７０（１）3−ブロモ−o−キシレン(14.8g)のテトラヒドロフラン300ml溶液にマグネシウム(2.92g)を加え、3.5時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却後、ジメチルホルムアミド(10ml)のテトラヒドロフラン30ml溶液を滴下した。30分室温で攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで不溶物をセライトでろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 10/1）で精製し、2,3−ジメチルベンズアルデヒド(9.83g)を得た。ＭＳ：１３４（Ｍ＋）。
【０１１１】（２）2,3−ジメチルベンズアルデヒド(9.80g)、シクロヘキシルアミン(8.70g)、及びp−トルエンスルホン酸(695mg)のトルエン150ml溶液を、ディーン・スターク(Dean-Stark)装置を用いて一晩加熱還流した。反応混合物を冷却後、析出する結晶をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して2,3−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシルイミン(14.57g)を得た。融点：40−44℃。
【０１１２】（３）2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(5.93g)のテトラヒドロフラン100ml溶液を−15℃に冷却し、ここに1.3M s−ブチルリチウム／シクロヘキサン溶液(32.3ml)を加え、−15℃で15分攪拌した。更に同温下で2,3−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシルイミン（4.30ｇ）を加え、0℃で20分攪拌した後、ジメチルホルムアミド(2.71ml)を加えた。室温に昇温し、45分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶かし、28％アンモニア水溶液100ml及び酢酸6mlを加え、一晩加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層に1N塩酸水溶液150mlを加えた。この水層に10％水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 4/1）で精製し、５−メチルイソキノリン(621mg)を得た。ＭＳ：１４４（ＭＨ＋）。
【０１１３】（４）参考例６９（２）と同様の操作を行い、５−メチルイソキノリン(621mg)から、５−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(532.1mg)を得た。融点：114−117℃。
【０１１４】（５）５−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(521mg)に無水酢酸11mlを加えて、5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを加え減圧下共沸留去した。濃縮残渣をエタノールに溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液9mlを加え、1.5時間加熱還流した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加えて酸性にした後、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、次いでクロロホルム/アセトン 20/1〜10/1）で精製し、得られた化合物をジエチルエーテルで洗浄、ろ取し、５−メチル−１−イソキノロン(341mg)を得た。融点：187−189℃。
【０１１５】参考例７１（１）p−トルアルデヒド(8.41g)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(7.36g)のトルエン50ml溶液を、ディーン・スターク(Dean-Stark)装置を用いて一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを加え減圧下共沸留去した。残渣をテトラヒドロフラン50mlに溶かし、−10℃に冷やした後、塩化ギ酸エチル(6.69ml)を加え、−10℃で5分攪拌した。さらに、反応混合物を室温に昇温し、亜リン酸トリメチル(10.3ml)を加え、室温で21時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを加え減圧下共沸留去した。残渣をジクロロメタンに溶かし0℃に冷却した後、四塩化チタン(46ml)を加え、二日間加熱還流した。20％水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、析出した白色の不溶物をセライトでろ去した。ろ液に1N塩酸水溶液を加え、次いでジクロロメタンで洗浄した。この水層に10％水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/1）で精製し、６−メチルイソキノリン(1.19g)を得た。融点：88−91℃。
【０１１６】（２）参考例６９（２）と同様の操作を行い、６−メチルイソキノリン(888mg)から、６−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(887mg)を得た。融点：143−146℃。
【０１１７】（３）参考例７０（５）と同様の操作を行い、６−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(887mg)から、６−メチル−１−イソキノロン(651mg)を得た。融点：186−188℃。
【０１１８】参考例７２（１）参考例７０（２）と同様の操作を行い、2,5−ジメチルベンズアルデヒド(9.80g)から、2,5−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシルイミン(15.7g)を得た。融点：34−36℃。
【０１１９】（２）参考例７０（３）と同様の操作を行い、2,5−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシルイミン(4.31g)から、７−メチルイソキノリン(718mg)を得た。融点：64−67℃。
【０１２０】（３）参考例６９（２）と同様の操作を行い、７−メチルイソキノリン(701mg)から、７−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(500mg)を得た。融点：84−88℃。
【０１２１】（４）参考例７０（５）と同様の操作を行い、７−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(493mg)から、７−メチル−１−イソキノロン(306mg)を得た。融点：197−200℃。
【０１２２】参考例７３（１）参考例７１（１）と同様の操作を行い、o−トルアルデヒド(8.41g)から、８−メチルイソキノリン(3.59g)を得た。ＭＳ：１４４（ＭＨ＋）。
【０１２３】（２）参考例６９（２）と同様の操作を行い、8−メチルイソキノリン(3.57g)から、８−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(2.60g)を得た。融点：140−143℃。
【０１２４】（３）参考例７０（５）と同様の操作を行い、8−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(2.60g)から、８−メチル−１−イソキノロン(2.15g)を得た。融点：144−146℃。
【０１２５】参考例７４（１）2−シアノメチル安息香酸メチルエステル(5.26g)のエタノール40ml溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（22.5ml）を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液に6N 塩酸水溶液を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄、ろ取し、2−シアノメチル安息香酸(4.57g)を得た。融点：117−120℃。
【０１２６】（２）2−シアノメチル安息香酸(2.42g)の塩化メチレン（30ml）溶液を0℃に冷やし、５塩化リン(3.44g)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を水、およびエーテルで洗浄、ろ取し、3−クロロ−１−イソキノロン(1.39g)を得た。融点：216−218℃。
【０１２７】参考例７５ｏ−フルオロけい皮酸(3.32g)に、塩化チオニル（30ml）およびジメチルホルムアミド（0.2ml）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をジオキサン（5ml）に溶かした。0℃に冷却し、アジ化ナトリウム(3.90g)の水（10ml）−ジオキサン（3ml）溶液を滴下した。反応液を室温で2時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、220℃に加熱したジフェニルエーテル（15ml）に滴下し、220℃で2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷やし、反応液をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、次いで酢酸エチル)を用いて精製した。得られた化合物をエーテルで洗浄、ろ取した後、酢酸エチルで再結晶し５−フルオロ−1−イソキノロン(389mg)を得た。融点：263−266℃。
【０１２８】参考例７６（１）参考例７１（１）と同様にして、ｐ−クロロベンズアルデヒド(9.84g)から、６−クロロ−１−イソキノリン (373mg)を得た。融点：38−40℃。
【０１２９】（２）参考例６９（２）と同様にして、６−クロロ−１−イソキノリン(362mg)から、６−クロロ−１−イソキノリン Ｎ−オキシド(386mg)を得た。融点：168−171℃。
【０１３０】（３）参考例７０（５）と同様にして、６−クロロ−１−イソキノリン Ｎ−オキシド(386mg)から、６−クロロ−１−イソキノロン (285mg)を得た。融点：271−273℃。
【０１３１】参考例７７（１）参考例７１（１）と同様にして、ｐ−フルオロベンズアルデヒド(8.69g)から、６−フルオロ−１−イソキノリン(102mg)を得た。融点：50−53℃。
【０１３２】（２）参考例６９（２）と同様にして、６−フルオロ−１−イソキノリン(102mg)から、６−フルオロ−１−イソキノリンＮ−オキシド(105mg)を得た。融点：223−225℃。
【０１３３】（３）参考例７０（５）と同様にして、６−フルオロ−１−イソキノリンＮ−オキシド(105mg)から、６−フルオロ−１−イソキノロン(103mg)を得た。融点：211−212℃。
【０１３４】参考例７８参考例７５と同様にして、ｐ−クロロけい皮酸(3.14g)から、7−クロロ−1−イソキノロン(411mg)を得た。融点：256−258℃。
【０１３５】参考例７９参考例７５と同様にして、ｐ−フルオロけい皮酸(3.32g)から、7−フルオロ−1−イソキノロン(284mg)を得た。融点：234−235℃。
【０１３６】参考例８０参考例７５と同様にして、ｐ−トリフルオロメチルけい皮酸(4.32g)から、7−トリフルオロメチル−1−イソキノロン(456mg)を得た。融点：185−188℃。
【０１３７】参考例８１3−ホルミル−4−メトキシフェニルボロン酸(1.5 g)、6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン(684 mg)、酢酸銅（ＩＩ）(758 mg)、ピリジン(1.7 ml)、4Aモレキュラーシーブ(2.0 g)をジクロロメタン(30 ml)に加え、室温下2日間攪拌した。反応混合物をろ過して不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化することにより、5−(6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(691 mg)を得た。融点：233−234℃。
【０１３８】参考例８２−１３０参考例８１と同様にして、表１２〜表１５記載の化合物を合成した。
【０１３９】
【表１９】
【０１４０】
【表２０】
【０１４１】
【表２１】
【０１４２】
【表２２】
【０１４３】
【表２３】
【０１４４】参考例１３１５−(６−ブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル)−２−メトキシベンズアルデヒド(1.43g)、シアン化亜鉛(935mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(460mg)をジメチルホルムアミド(15ml)に加え、窒素気流下120℃で2時間攪拌した。放冷後、反応混合物をろ過して不溶物をろ去した後、ろ液を酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテルで結晶化することにより、５−(６−シアノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル)−２−メトキシベンズアルデヒド(427mg)を得た。融点：291−292℃。
【０１４５】参考例１３２（１）2−アミノ安息香酸(5.0 g)を無水トリフルオロ酢酸(50 ml)に溶解し、18時間加熱還流する。反応混合物を減圧下留去した後、190℃で2時間攪拌する。放冷後、反応混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中に注いだ後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製することにより、2−トリフルオロメチル−4H−3,1−ベンゾ[d]オキサジン−4−オン(7.5 g)を得た。融点：51−53℃。
【０１４６】（２）2−トリフルオロメチル−4H−3,1−ベンゾ[d]オキサジン−4−オン(4.3g)、4−メトキシアニリン(2.7 g)、亜リン酸トリフェニル(5.8 ml)をピリジン(25 ml)に溶解し、110℃で22時間攪拌する。放冷後、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢酸エチル、クエン酸水溶液を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化することにより、2−トリフルオロメチル−3−(4−メトキシフェニル)−４（３Ｈ）−キナゾリノン(4.0 g)を得た。融点：159−160℃。
【０１４７】（３）2−トリフルオロメチル−3−(4−メトキシフェニル)−４（３Ｈ）−キナゾリノン(2.0 g)をトリフルオロ酢酸(20 ml)に溶解し、氷冷下ヘキサメチレンテトラミン(8.8ｇ)を加え2日間加熱還流する。放冷後、反応混合物を減圧下濃縮する。残渣に酢酸エチル、飽和重曹水を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化することにより、5−(2−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(439 mg)を得た。融点：211−213℃。
【０１４８】
【発明の効果】本発明の有効成分である化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の有効成分である化合物は、吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1は、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮合複素芳香環式基であって、当該縮合複素芳香環式基は、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、モルホリニル基またはピリジル基で置換された低級アルコキシ基、或いはピリジル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、さらに、当該縮合複素芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよく、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表す。）で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】 ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮合複素芳香環式基が以下の基から選ばれる基である請求項１記載の医薬組成物：インドリル基、イソインドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ピリドピリミジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキナゾリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、ベンゾイミダゾリル基およびクロメニル基。
【請求項３】 Ｒ1がキノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリニル基（当該キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリニル基は、オキソ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｒ2およびＲ3が水素原子である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】 Ｒ1がキノリル基、キノロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノニル基（当該キノリル基、キノロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノニル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】 Ｒ1がハロゲン原子、低級アルキル基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいイソキノロニル基；またはハロゲン原子、低級アルキル基またはニトロ基で置換されていてもよいキナゾリノニル基である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】 Ｒ1がハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい１−イソキノロン−２−イル基；またはハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル基である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】 タキキニン受容体拮抗剤である請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】 炎症、アレルギー性疾患、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、中枢神経系疾患、消化器疾患、悪心、嘔吐、排尿異常、循環器疾患及び免疫異常から選ばれる疾患の予防・治療剤である請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】 疾患が中枢神経系疾患、嘔吐または排尿異常である請求項８項記載の医薬組成物。
【請求項１０】 治療有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することからなる、炎症、アレルギー性疾患、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、中枢神経系疾患、消化器疾患、悪心、嘔吐、排尿異常、循環器疾患及び免疫異常から選ばれる疾患の予防・治療方法。
【請求項１１】 疾患が、中枢神経系疾患、嘔吐または排尿異常である請求項１０記載の方法。
【請求項１】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1は、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮合複素芳香環式基であって、当該縮合複素芳香環式基は、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、モルホリニル基またはピリジル基で置換された低級アルコキシ基、或いはピリジル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、さらに、当該縮合複素芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよく、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表す。）で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】 ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮合複素芳香環式基が以下の基から選ばれる基である請求項１記載の医薬組成物：インドリル基、イソインドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ピリドピリミジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキナゾリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、ベンゾイミダゾリル基およびクロメニル基。
【請求項３】 Ｒ1がキノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリニル基（当該キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリニル基は、オキソ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｒ2およびＲ3が水素原子である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】 Ｒ1がキノリル基、キノロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノニル基（当該キノリル基、キノロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノニル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】 Ｒ1がハロゲン原子、低級アルキル基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいイソキノロニル基；またはハロゲン原子、低級アルキル基またはニトロ基で置換されていてもよいキナゾリノニル基である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】 Ｒ1がハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい１−イソキノロン−２−イル基；またはハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル基である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】 タキキニン受容体拮抗剤である請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】 炎症、アレルギー性疾患、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、中枢神経系疾患、消化器疾患、悪心、嘔吐、排尿異常、循環器疾患及び免疫異常から選ばれる疾患の予防・治療剤である請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】 疾患が中枢神経系疾患、嘔吐または排尿異常である請求項８項記載の医薬組成物。
【請求項１０】 治療有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することからなる、炎症、アレルギー性疾患、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、中枢神経系疾患、消化器疾患、悪心、嘔吐、排尿異常、循環器疾患及び免疫異常から選ばれる疾患の予防・治療方法。
【請求項１１】 疾患が、中枢神経系疾患、嘔吐または排尿異常である請求項１０記載の方法。
【公開番号】特開２００３−２７７２６３（Ｐ２００３−２７７２６３Ａ）
【公開日】平成１５年１０月２日（２００３．１０．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００２−８２３０５（Ｐ２００２−８２３０５）
【出願日】平成１４年３月２５日（２００２．３．２５）
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１５年１０月２日（２００３．１０．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１４年３月２５日（２００２．３．２５）
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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