医薬組成物
オキシ水酸化鉄を高担持量で含有する、特に直接嚥下または口腔で崩壊可能な経口伝達システムとしての経口投与用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与、特に完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態、または迅速な崩壊が可能な投与形態として、経口伝達システムに投与するのに適した形態にオキシ水酸化鉄を高担持量で含有する医薬組成物、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎不全患者では、糸球体ろ過率の低下により、病理的に増加した血清リン酸塩レベルが発生する。それとともに始まる続発性副甲状腺機能高進症は、腎臓骨症の発生原因の一つであると考えなければならない。透析によって、または、胃腸管での食品リン酸塩の再吸収を抑制する経口リン酸塩吸着剤の投与によって、または、これらの二つの組合せによって、リン酸塩均衡を平衡に維持するための試みが一般に行われるが、当業界の現状では、これらのいずれも、十分に効率的ではなく、経済的でもなく、副作用の負担があった。
【０００３】
最近、新規かつ有効なオキシ水酸化鉄基材の、特に炭水化物及び／またはフミン酸のような安定化剤で安定化したベータ‐オキシ水酸化鉄を含有するリン酸塩吸着剤が記載されている（ＥＰ ０ ８６８ １２５）。これらの吸着剤は、例えば無機リン酸塩及び食品に結合されているリン酸塩の吸着について、水溶液からの優れたリン酸塩吸着能を示し（ＥＰ ０ ８６８ １２５）、高リン血症の治療において、効率的な経口リン吸着薬であるものと示されている（Neophrol. Dial. Transplant 14, 863, 1999）。
【０００４】
良好な患者のコンプライアンスを維持するとともに最大の効率性を達成するためには、前記吸着剤を高投与量で投与可能なことが好ましい。しかしながら、鉄担持量の多いリン酸塩吸着剤は、未だ利用可能ではない。一般の投与容易性や受け入れ難い味のみならず、貯蔵及び安定性の問題のような要因が、現在利用可能なリン吸着薬の適用可能性を制限している。
【０００５】
本出願人のＷＯ２００６／０００５４７は、高リン血症状態を予防または治療するために用いられる、硫酸鉄基材のリン酸塩吸着剤の製造方法を開示する。フミン酸及び炭水化物から選ばれる安定化剤を含有する鉄硫酸塩及び／または硝酸塩から製造され、鉄含量が高々２０．３〜２２．３重量％であるオキシ水酸化鉄組成物が記載されている。前記組成物は、回転蒸発によって得られる。錠剤のような具体的な経口剤形物は開示されていない。鉄組成物が一般的な賦形剤及びアジュバントとともに、錠剤またはその他の経口剤形物に剤形化され得ることが記述されている。これは、オキシ水酸化鉄組成物から得られる錠剤の鉄含量が、３２％（ｗ／ｗ）オキシ水酸化鉄に該当する高々２０％（ｗ／ｗ）であり得ることを意味する。
【０００６】
本出願人のＥＰ１ ７５７ ２９９は、鉄（III）炭水化物錯化合物、及び慢性炎症性腸疾患のある患者における鉄欠乏を経口的または非経口的に治療するためのその用途を記載している。前記参考文献において、１００ｍｇ鉄（III）を含有するＭａｌｔｏｆｅｒ（登録商標）フィルムコート錠について説明されている。錠剤の鉄含量は、２５．６％ｗ／ｗオキシ水酸化鉄に該当する１６重量％である。前記製剤は、鉄欠乏の治療を意図としており、すなわち、本発明内に定義の通りのリン酸塩吸着剤とは異なり、鉄（III）の遊離のためのものである。乾燥過程は、記載されていない。
【０００７】
ＷＯ９２／０１４５８では、リン酸塩吸着剤としての用途のための治療投与形態として剤形化されるオキシ‐鉄化合物、特に鉄酸化物、鉄水酸化物、及びオキシ水酸化鉄を開示する。具体的な経口剤形物は開示されておらず、具体的な鉄担持量については言及されていない。さらに、賦形剤及び製造方法が具体的に開示されていないが、「許容可能な方法及び賦形剤」について説明されている。それぞれの経口投与量は、５０ｍｇ〜約５００ｍｇまたはそれ以上のオキシ‐鉄化合物を含有することができると言及されている。当業界の状況によると、所望の程度のリン酸塩吸着を達成するために必要な５００ｍｇオキシ‐鉄化合物を含有する錠剤は、患者が飲み込めないほどの大型のものとなる。前記文献は、高担持量の鉄を得ることについては開示していない。
【０００８】
ＵＳ５，５１４，２８１には、けん化ジビニルエチレン尿素酢酸ビニル共重合体、ＬｅｗａｔｉｔＲ（登録商標）、シリカ、ガラス、及びデキストランで改質された有機多孔性担体のような担体に結合された多核オキシ水酸化鉄を開示している。鉄（III）を保有した担体の最大鉄担持量は、乾燥重量で２９．３重量％であると報告されている。製品は、膨張した乾燥担体から成形されるが、これは、透析物からリン酸塩が除去されなければ、全く作用することができないので、以降乾燥させることができない。ＵＳ ５，５１４，２８１の全ての実施例においては、経口投与用無水／錠剤剤形物は記載していない。吸着剤を記述した実施例は、全て体外用途に関するものであり、その製造に用いた担体は、医薬用途に適用可能ではない。経口剤形物の製造は、単に「…のために粉末に圧縮された」とのみ記載されている。上記製品は、鉄放出のために開発された。
【０００９】
広範囲な薬物について、錠剤のような経口投与形態が投与の好適な形態であることは明らかである。これは、患者の高水準の受容性及び適応性（これらは、正確な投与量を提供し、また投与が容易であるため）のみならず、製造中及び製造後の有利な特徴、例えば、満足のいく物理的及び化学的安定性を典型的に示すこと、包装、輸送、及び投与が便利であり、そして製造速度及び費用において長所を有することによるものである。
【００１０】
しかしながら、経口投与形態は、混入される薬物に対する所望の生物学的利用能を達成するためには、注意深く設計された崩壊特性が必要であり、すなわち、薬物の溶解を促進するために迅速放出錠が摂取後迅速に崩壊しなければならない場合は、溶解が吸収に先行されなければならない。さらに、通常の錠剤剤形物の薬物担持量は、潜在的な胃腸刺激（局所的高濃度による）及び／または患者のコンプライアンス（容易な嚥下を達成するため、大きさ及び形態を制限する）によって度々制限される。
【００１１】
前記制限は、リン吸着薬としての高担持量のオキシ水酸化鉄に対する有効な経口伝達システムの開発を妨害した。
【００１２】
本願は、オキシ水酸化鉄（以降、活性剤ともいう）及びベータ‐オキシ水酸化鉄を含有するオキシ水酸化鉄、及び特にＥＰ０ ８６８ １２５ Ｂ１に記載のとおり安定化剤として作用可能な炭水化物及び／またはフミン酸をさらに含有するオキシ水酸化鉄が、好ましくは完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態、または（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な投与形態として、高担持量で経口伝達システム（以降、医薬組成物または本発明の組成物ともいう）の形態に成功的に剤形化され得るという点を発見した。したがって、本発明の医薬組成物は、最小限の大きさを維持するとともに、高担持量及び適切な崩壊特徴の両方を達成することができ、これにより、現在周知の剤形物の短所を克服することができる。
【００１３】
本発明の組成物は、リン酸塩吸着剤として核心的な２．５％ｗ／ｗ未満の低い鉄放出率を有している。これに対して、鉄欠乏治療に用いられる組成物は、高い鉄放出率を有しているので、本発明の組成物とは全く相違している。
【００１４】
さらに、本発明の医薬組成物は、好ましくは通常の成形及び打錠法、より好ましくは直接打錠法を通じて、一つ以上の賦形剤、例えば、結合剤及び／または充填剤及び／または崩壊剤を一度で充足させる一つ以上の賦形剤の存在下で得られる。
【００１５】
口腔で崩壊可能な投与形態として投与される場合、活性剤と関連した任意の悪味は、適した味マスキング剤、甘味料、及び／または味増強剤を用いて除去され得ることを発見した。
【００１６】
さらに、成分の水性懸濁液の噴射・乾燥で製造された実質的な量の流動性粉末を含めてなる場合、特に高いオキシ水酸化鉄‐担持量を有する好ましい錠剤剤形物が得られることを発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＥＰ０ ８６８ １２５号公報
【特許文献２】ＷＯ２００６／０００５４７号公報
【特許文献３】ＥＰ１ ７５７ ２９９号公報
【特許文献４】ＷＯ ９２／０１４５８号公報
【特許文献５】ＵＳ ５，５１４，２８１号公報
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Neophrol. Dial. Transplant 14, 863, 1999
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、好ましくは、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態、または（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な投与形態として、特に高担持量を有する経口伝達システムにおいて、経口投与に適した形態にオキシ水酸化鉄を含有する医薬組成物を提供することである。
【００２０】
好ましい実施例において、オキシ水酸化鉄‐含有医薬組成物は、一つ以上の炭水化物及び／またはフミン酸、好ましくは炭水化物、例えば、単糖類、二糖類、多糖類、好ましくは、蔗糖（スクロース）、でんぷん、アガロース、デキストラン、デキストリン、セルロース、及びこれらのそれぞれの誘導体を含有する。前記炭水化物及び／またはフミン酸は、ＥＰ０ ８６８ １２５ Ｂ１に記載のとおり、安定化剤として作用することができる。これとは別途にまたはこれに加えて、炭水化物（等）及び／またはフミン酸は、結合剤及び／または充填材及び／または崩壊剤として作用することができる。
【００２１】
また他の実施例において、本発明の組成物は、一つ以上の味マスキング及び／または着色添加剤、例えば、風味剤、甘味料、味増強剤、着色剤等を含有する。
【００２２】
錠剤の意図する用途によって、すなわち、完全な嚥下のためのものであるか、または、例えば、咀嚼可能な錠剤のように（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊のためのものであるかによって、所望の場合、一般の賦形剤、例えば、超崩壊剤、流動促進剤、滑剤、酸化防止剤、打錠補助剤等が添加されてもよい。錠剤は、所望の場合、一般の塗膜形成剤でコートされてもよい。
【００２３】
また他の実施例において、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した任意の投与形態であり、特に、咀嚼可能な形態、乾燥粉末、顆粒、前記顆粒を含むカプセルまたはサシェ、ウエハ、フィルム、トローチ剤等を含む、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）形態、または（摂取後口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な形態の錠剤及び丸薬を含む。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、通常の成形または打錠法、好ましくは直接打錠法によって、オキシ水酸化鉄を高担持量で含有する本発明の経口伝達システム、特に完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態として、あるいは（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な形態として経口伝達システムを考案する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
したがって、本発明の第一の特徴は、活性剤としてのオキシ水酸化鉄を高担持量で含有し、所望の崩壊特徴を示す経口投与に適した形態の医薬組成物に関するものである。
【００２６】
特に、本発明は、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態として、または（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な投与形態として、高担持量の活性剤を有する前記経口投与可能な医薬組成物に関するものである。
【００２７】
前記の通り、本願に用いられる用語の「活性剤」には、鉄（III）‐オキシ‐水酸化物が含まれる。鉄（III）‐オキシ‐水酸化物または鉄（III）‐オキシド‐水酸化物は、一般にＦｅＯ（ＯＨ）またはＦｅ２Ｏ３×Ｈ２Ｏと称される。本発明によって用いられる前記オキシ水酸化鉄は、一般に鉄（III）‐塩水溶液での加水崩壊及び沈殿の際に形成される（参考文献は、例えば、Ro:mpp Lexikon Chemie, 10. Auflage, 1997; U.Schwertmann, R.M.Cornell“Iron Oxides in the Laboratory”,VCH Verlagsgesellschaft mbH,1991,Seiten 95-100）。したがって、本願に用いられた用語の「オキシ水酸化鉄」は、α、β、γ、及びδＦｅＯＯＨ、及びこれらの混合物を含む。好ましくは、オキシ水酸化鉄は、任意ではその他のオキシ水酸化鉄（等）と混合物である、βＦｅＯＯＨを含有する。
【００２８】
本発明によって用いられるオキシ水酸化鉄は、好ましくはＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１に記載のとおり、塩基を鉄（III）‐塩水溶液に添加し、後続して乾燥させることにより製造する。
【００２９】
好ましくは、安定化剤で安定化したオキシ水酸化鉄が用いられる。
【００３０】
用語「安定化剤で安定化したオキシ水酸化鉄」は、好ましくは特に炭水化物及びフミン酸を含む安定化剤と一緒にオキシ水酸化鉄を含む。ＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１に記載のとおり、前記安定化剤は、一般にオキシ水酸化鉄に錯化合物として結合されておらず、これは、例えば安定化したオキシ水酸化鉄を水で洗浄することにより、水溶性安定化剤が除去され得ることを意味する。さらに、ＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１に記載のとおり、前記安定化剤は、オキシ水酸化鉄をエイジングから安定化させることにより、そのリン酸吸着能を保存するものと推定される。これは、安定化したオキシ水酸化鉄が、一般に非安定化したオキシ水酸化鉄に比べてさらに高いリン酸吸着能を有すること（ＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１において測定されている）を意味する。本発明によると、好ましい「安定化剤で安定化したオキシ水酸化鉄」は、ＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１に記載のとおり、少なくとも一つ以上の炭水化物及び／またはフミン酸で安定化したベータオキシ水酸化鉄を含有する。
【００３１】
一般に、本発明によって利用及び投与されるオキシ水酸化鉄は、その化学的特徴のため、本質的に人体に吸収されず、すなわち、これらは本質的に非生体吸収性である。
【００３２】
したがって、本願に用いられた用語の「安定化剤」は、好ましくは、特にＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１に記載のような少なくとも一つ以上の炭水化物及び／またはフミン酸を含む。一実施例において、少なくとも一つ以上の炭水化物は可溶性であり、少なくとも一つ以上の単糖類、二糖類、または多糖類、例えば、アガロース、デキストラン、デキストリン、デキストラン誘導体、セルロース及びセルロース誘導体、蔗糖（スクロース）、マルトース、またはラクトース、好ましくは、蔗糖（スクロース）、デキストリン、またはでんぷんを含む。
【００３３】
本願に用いられた用語の「でんぷん」には、任意の通常に用いられる天然、予備ゲル化、崩壊、改質、及び誘導体の形態である、好ましくは直接打錠法に適したでんぷん製品（例えば、ジャガイモでんぷん、コーンスターチ、米でんぷん、タピオカでんぷん）、及びこれらの混合物が含まれる。
【００３４】
好ましい製品には、天然及び予備ゲル化でんぷんの、例えば、１０：１〜０．５：１の範囲、好ましくは３：１〜０．５：１の範囲、より好ましくは２：１〜１：１の範囲にある割合（天然：予備ゲル化）の混合物であるものを含む。天然及び予備ゲル化でんぷんの混合物の利用は、高担持量の鉄のある錠剤の製造に特に有利なものと考えられるが、これは、これが直接または極めて少量の追加の賦形剤とともに、適した錠剤に打錠され得る安定化した予備混合物の製造を可能にするからである。
【００３５】
一つの特定な実施例において、選択した安定化剤は、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
【００３６】
本明細書における全ての％重量（ｗ／ｗ）は、特に拘りがない限り、医薬組成物の全重量に関して表現される。
【００３７】
本願に用いられた用語の「高担持量」は、オキシ水酸化鉄が、１０〜８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３０〜６５％（ｗ／ｗ）の量で存在することを示す。オキシ水酸化鉄の含量は、鉄の約１．６倍で計算される。
【００３８】
したがって、上記の値は、６〜５０％ｗ／ｗ、より好ましくは１９〜４１％（ｗ／ｗ）の鉄含量に該当する。
【００３９】
本発明の好適な実施例において、さらに高い鉄担持量、すなわち、３１〜５６％（ｗ／ｗ）、好ましくは３５〜４１％（ｗ／ｗ）の鉄に該当する５０〜９０％（ｗ／ｗ）のオキシ水酸化鉄、好ましくは５６〜６５％（ｗ／ｗ）が実現される。
【００４０】
また、その他、前記オキシ水酸化鉄は、好ましくは投与形態当たり３００ｍｇ超過、より好ましくは投与形態当たり３００〜２，０００ｍｇの量で存在する。活性剤の量は、意図する投与経路に左右されるということが理解されるが、すなわち、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）錠剤に存在する量は、好ましくは３５０〜８５０ｍｇであるのに対して、（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な経口投与の形態に存在する量は、好ましくは７００〜１，７００ｍｇである。
【００４１】
活性剤に加えて、通常の医薬組成物は、典型的には賦形剤及び／または添加剤として知られている多数の追加の非活性成分を含む。特に、所望の治療、栄養、または化学効果を達成するために必要な活性剤の量が極めて少ない場合、正確かつ有効な活性剤投与の達成のための経口投与形態の製造の実現性及び便宜性を保障するために、不活性希釈剤、充填材、結合剤、賦形剤、及び崩壊剤、滑剤、流動促進剤、及び甘味料、味マスキング剤、着色剤等の存在が一般に極めて重要である。
【００４２】
対照的に、本発明におけるように高担持量の活性剤を有する、経口投与される医薬組成物の場合、前記の付加的な非活性成分は最小化するが、これは、経口投与される医薬組成物の大きさが、良好な患者のコンプライアンス達成に極めて重要な特徴であるからである。
【００４３】
上述のとおり、単糖類、二糖類、または多糖類、好ましくは、蔗糖（スクロース）、でんぷん、アガロース、デキストラン、デキストリン、セルロース、及びこれらのそれぞれの誘導体、より好ましくは、蔗糖（スクロース）、デキストリン、またはでんぷんのような炭水化物が、オキシ水酸化鉄に対するその安定化効果にかかわらず、またはそれに加えて、本発明の医薬組成物において、結合剤及び／または充填材及び／または崩壊剤として作用する
【００４４】
したがって、本発明の好適な組成物は、上記した量のオキシ水酸化鉄、それぞれ組成物の全重量に対して明示した、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の選択した安定化剤、及び１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の、安定化剤とは異なる選択した賦形剤を含有する。
【００４５】
また他の実施例において、本発明の組成物は、経口投与形態に一般に用いられる一つ以上の味マスキング及び着色添加剤、例えば、風味剤、甘味料、味増強剤、着色剤等を含有する。
【００４６】
味マスキング剤、例えば、味増強剤、風味剤、及び／または高甘味度の甘味料を含む天然または非天然甘味料が、投与形態、例えば咀嚼可能な投与形態に混入されて、これらにさらに良い味を付与しまたは不快な味を遮蔽する。
【００４７】
典型的な甘味料には、これに制限されないが、デキストロース、スクロース、フルクトース、ラクトース、錠剤砂糖、粉糖である糖類であり、または、ソルビトール（例えば、Ｎｅｏｓｏｒｂ）、キシリトール、マルチトール、マルトース及びポリデキストロース、またはこれらの混合物であるポリオールが含まれる。典型的な高甘味度の甘味料には、これに制限されないが、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファミンＫ、及び／またはサッカリン誘導体、またはこれらの混合物が含まれてもよい。さらに、適した甘味料または味増強剤には、グリコシド、例えば、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン（ネオヘスペリジンＤＣまたはＮＨＤＣ）、グリシルリジン、グルタミン酸塩等が含まれる。後者は、極めて少量で用いられ、したがって、以降は味増強剤と称することもある。上記したものは全て、単独またはその他の甘味料及び／または風味剤と一緒に用いるのに適している。前記物質は、前記甘味の相当な持続を保障し、任意の好ましくない後味を遮蔽する。好ましい甘味料及び／または味増強剤には、グリコシド、例えばネオヘスペリジンジヒドロカルコンが含まれる。
【００４８】
一実施例において、選択した甘味料は、前記組成物の全重量に対して、０．０１〜２．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜１．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．２〜１．０％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
【００４９】
選択した味増強剤は、前記組成物の全重量に対して、０．１〜５０ｐｐｍ、好ましくは１〜１０ｐｐｍ、最も好ましくは１〜５ｐｐｍの量で存在してもよい。
【００５０】
典型的な風味剤には、医薬の適用に適した任意の天然または非天然の風味剤、例えば、香辛料、果物または果汁、野菜または野菜汁等、例えば、ココア、カラメル、バニラ、りんご、アンズ、ベリー類（例えば、ブラックベリー、アカフサスグリ、クロフサスグリ、イチゴ、ラズベリー、ウッドベリー等）、ミント、パネットーネ、はち蜜、ナッツ、麦芽、コーラ、ベルベーヌ（バーベナ）、または、例えば、カラメル／バニラ、果物／クリーム（例えば、イチゴ／クリーム）の組み合わせ等を基材とする風味等に由来する風味剤が含まれる。
【００５１】
一実施例において、選択された風味剤は、前記組成物の全重量に対して、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．１〜１％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
【００５２】
したがって、本発明の他の組成物は、上記量のオキシ水酸化鉄、それぞれ前記組成物の全重量に対して、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の選択した安定化剤、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の、安定化剤とは異なる選択した賦形剤、及び０．１〜５０ｐｐｍ、好ましくは１〜１０ｐｐｍ、最も好ましくは１〜５ｐｐｍの量で存在してもよい選択した味増強剤、及び／または０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．１〜１％（ｗ／ｗ）の量で存在する選択した風味剤を含有してもよい。
【００５３】
また他の実施例において、賦形剤、例えば、超崩壊剤、流動促進剤、滑剤、酸化防止剤等は、錠剤の意図する用途によって、すなわち、完全な嚥下のためのものであるか、または（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊のためのものであるかによって、必要な場合、本発明の組成物に添加されてもよい。
【００５４】
したがって、特定の実施例において、本発明の組成物は、超崩壊剤をさらに含有してもよい。
【００５５】
本願に用いられた用語の「超崩壊剤」は、当業者に周知の崩壊剤の群を指すものであって、一般の崩壊剤よりも極めて少量でも、投与後、投与形態の崩壊または「ブレークアップ」を促進する同一の効果を得るために用いられてもよい。適合例では、これに制限されないが、架橋ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＣＬ及びＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標） ＸＬとして市販され入手可能である）、特に、ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）、改質でんぷん、特に、デンプングリコール酸ナトリウム（商品名：Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）及びＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）として市販され入手可能である）、Ｓｔａｒｃｈ １５００、改質セルロース、特に、クロスカルメローセナトリウム（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、商品名：Ａｃ‐Ｄｉ‐Ｓｏｌとして市販され入手可能である）、ＬＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）及びＶｅｅｇｕｍ（登録商標）が含まれる。
【００５６】
本発明の錠剤に用いるのに好適な例示には、架橋ポリビニルピロリドン、及び改質でんぷん、特にデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。
【００５７】
本発明によると、前記超崩壊剤は、前記組成物の全重量に対して、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５〜８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２．５〜６％（ｗ／ｗ）の量で錠剤に存在する。前記超崩壊剤は、単一の超崩壊剤または超崩壊剤の組合せであってもよく、または、例えば、でんぷん、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメローセナトリウム、予備ゲル化でんぷん、クレイ、セルロース、粉末セルロース、予備ゲル化でんぷん、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム等のような一つ以上の通常の崩壊剤と組み合わせて用いられてもよい。
【００５８】
したがって、本発明の他の組成物は、上記量のオキシ水酸化鉄、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の選択した安定化剤、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の安定化剤とは異なる選択した賦形剤として、０．１〜１０％、好ましくは０．５〜８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２．５〜６％（ｗ／ｗ）の量の超崩壊剤を含有する賦形剤、及び０．１〜５０ｐｐｍ（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜１０ｐｐｍ（ｗ／ｗ）、より好ましくは１〜５ｐｐｍ（ｗ／ｗ）の量の選択した味増強剤、及び／または０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．１〜１％（ｗ／ｗ）の量の選択した風味剤を含有してもよく、前記全ての重量範囲は、前記組成物の全重量に対する相対値である。
【００５９】
また他の実施例において、本発明の組成物は、さらに流動促進剤及び／または滑剤を含有してもよい。
【００６０】
本願に用いられた用語の「流動促進剤」及び／または「滑剤」は、適した流動性、圧縮率等を達成することにより、錠剤の製造を円滑に行うために用いられる添加剤の群を指す。適した流動促進剤としては、これに制限されないが、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルパルミトステアレート、水添ヒマシ油、硬化植物油タイプI、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、滑石、ステアリン酸亜鉛、シリカ誘導体、例えば、コロイド状シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、焼成シリカ、ケイアルミン酸ナトリウム水和物、コロイド状二酸化ケイ素、及び鉱油及び軽油が挙げられる。
【００６１】
好ましい流動促進剤としては、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状シリカが挙げられる。
【００６２】
一実施例において、選択した流動促進剤は、前記組成物の全重量に対して、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１〜２％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
【００６３】
口腔で迅速な崩壊が可能な経口投与形態に特に用いられる追加の添加剤は、嚥下を容易にする唾液分泌促進剤（唾液生成を刺激する化合物）を含有してもよい。これらは、一般に薬剤学的に許容される酸であり、例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸塩、または化合物Ｏｐｔａｍｉｎｔ（登録商標）及びＯｐｔａｆｌｏｗ（登録商標）である。前記酸性化合物、例えば、クエン酸の使用により鉄放出が増加しないように注意を要し、このため、前記物質の量は適宜選択されなければならない。一実施例において、選択した酸は、前記組成物の全重量に対して、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
【００６４】
上述のように、医薬組成物は、無機リン酸塩の選択的な除去のための経口投与、特に、完全な嚥下のためのフィルムコートされた投与形態として、または（口腔または摂取前少量の液体での）崩壊可能な投与形態として、経口伝達システムとしての投与に適した形態である。
【００６５】
したがって、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した任意の投与形態を含めて、特に、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態、または咀嚼可能な形態、乾燥粉末、顆粒、前記顆粒を含むカプセルまたはサシェ、ウエハ、フィルム、トローチ剤等を含む、（摂取後口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な形態の錠剤及び丸薬を含む。
【００６６】
好ましい投与形態には、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）形態、または咀嚼可能な形態の錠剤及び丸薬、顆粒、及び前記顆粒を含むカプセルまたはサシェ、及びトローチ剤が含まれる。
【００６７】
所望の場合、フィルムコートされた、経口投与可能な投与形態の場合、これらは完全に嚥下され、崩壊は胃腸で行われ、ここで、リン酸塩吸着のための活性剤が放出され、その全身吸収を減少させる。
【００６８】
本願に用いられた用語の「フィルムコートされた」は、打錠される錠剤、ビーズ、顆粒、または錠剤に打錠される活性成分の粒子に一般に適用される薬剤学的に許容される賦形剤の混合物に関するものである。あるいは、これは、活性成分と組合せ、混合、または添加されてもよい。選択したコーティングは活性剤と必ず相溶性でなければならないことが理解されている。当業者が、コーティングを作る賦形剤、その類型及び／またはその厚さを選択することにより、胃腸で崩壊されるコーティングの取扱い方法が分かることが理解されている。
【００６９】
好ましい実施例において、フィルムコーティングは、オキシ水酸化鉄及び少なくとも一つ以上の圧縮形態の賦形剤を含有する医薬組成物に適用される。
【００７０】
本発明によるフィルムコーティングに適した重合体は、例えば、単独及び／またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）と組み合わせたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、及びポリビニルピロリドン及びゼラチン、またはその他市販されて入手可能なフィルムコーティング製剤、例えば、Ｄｒｉ−Ｋｌｅａｒ（登録商標）（Crompton ＆Knowles Corp.，Mahwah, N.J.）またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）（Colorcon, West Point Pa.）のように、約１．２〜５のｐＨにおいて可溶性である。
【００７１】
本発明の好ましいフィルムコーティングは、水溶性の、フィルム形成樹脂、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール（またはその他の適した可塑剤、例えば、プロピレングリコールまたはグリセリン）を含有し、任意では二酸化チタン（またはその他の着色剤または乳白剤）を含有する水性フィルムコーティングについて考案された市販のフィルムコーティング製品を含めてなる。前記製品は、商品名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ（Colorcon, West Point Pa.）で市販されており入手可能である。
【００７２】
コーティングに適したブレンドは、０〜約２０％ｗ／ｗの二酸化チタンまたは着色剤、約５〜９５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び０〜約２５％ｗ／ｗのポリエチレングリコールを含有してもよい。最も好ましい実施例は、コーティングの全重量に対して、７．５％がＯｐａｄｒｙ（登録商標）である、１０．５％の非水添加剤を含有する。
【００７３】
前記コーティング用ブレンドは、さらに風味剤、味マスキング剤、及び上記定義された唾液分泌促進剤を、例えば、コーティングブレンドの全重量に対して、０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜０．４％のように少量で含有してもよい。好ましい風味剤及び／または味マスキング剤は、上記定義された薬剤の群から選ばれてもよい。好ましい量は、核錠の味を遮蔽し、それとは関係ない、特徴的かつ良い味を提供するのに十分な量を添加するという目標と、錠剤が砂糖菓子製品とあまり類似しないようにするという目標とのバランスを取ることにより容易に決定される。風味剤及び／または味マスキング剤の所望の強度は、錠剤の類型、対象とする受容者、及び風味剤及び／または味マスキング剤の独自性によって異なり得る。
【００７４】
錠剤に沈着されるコーティングの量は、一般に約１．０％〜約６．０％重量増加、好ましくは２．０％〜４．０％重量増加の範囲であり、これは、コーティングされていない錠剤に対するコーティング時の錠剤の重量増加を意味する。
【００７５】
経口投与可能な、迅速に崩壊する投与形態の場合、投与後、直ちに崩壊が行われ、活性剤の迅速な放出を可能にし、または口腔内に活性剤を含む小さな粒子を形成する。適した崩壊速度は、１秒〜３分の範囲である。好ましい崩壊時間は、一般に標準ヨーロッパ薬局方の試験方法で測定された３０秒未満である。
【００７６】
したがって、一実施例において、剤形物は、特に１つ以上の甘味料、味増強剤、風味剤、超崩壊剤、流動促進剤、酸化防止剤等を含む、オキシ水酸化鉄、安定化剤、賦形剤（安定化剤とは異なる）を含有し、直接打錠法のような標準打錠技法及び乾式造粒によって製造される錠剤である。湿式加工技法は、避けなければならない。これは、有機溶媒、一般的にイソプロパノールを用いる場合、製品仕様と相溶的ではない溶媒が乾燥後顆粒に残るからである。湿式造粒に対する溶媒として水を用いる場合、本発明のリン酸塩吸着組成物に対して、いずれの状況でも避けなければならない、製品からの鉄放出が増加する。押出技法は、高担持量の鉄を用いたとき、リン酸塩吸着特性を殆ど示さないため、本発明には適しない小さく硬いボールを形成するという問題を引き起こす。
【００７７】
乾式造粒時、粉末化成分は、一般に予備打錠と言われる圧縮前に混合され、残りの成分の添加及び最終打錠前に粉砕及び篩いにかけられる硬いスラグを提供する。
【００７８】
好ましくは、本発明の組成物は、直接打錠法で製造するが、これは、錠剤製造のための最も単純かつ経済的なプロセスとみなされる。
【００７９】
本発明の好ましい実施例において、本発明の組成物は、殆どの成分（成分の全重量の５０％超過、好ましくは７０％超過、最も好ましくは９０〜１００％）例えば、表１に示す成分を水性懸濁液（乾燥物質の量は、例えば、１〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０〜４０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２０〜３０％（ｗ／ｗ））の形態で混合し、前記懸濁液を空気または好ましくは窒素に１３５〜２００℃の温度に露出させる通常の条件下の公知された噴射乾燥法に適用させ、流動性粉末を得るが、これは、任意では後続的に追加の成分（例えば、表２に示すもの）と混合し、後続して１０〜２０ｋＮの圧力の範囲下で直接打錠して錠剤を得る。
【００８０】
好ましくは、懸濁液は、３〜９％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４〜８％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは６％（ｗ／ｗ）の鉄を含有する。
【００８１】
噴射乾燥カラムの直径及び高さは、十分大きくするように注意を払う。さらに、温度は、賦形剤及びその他の成分が、溶融もされず、カラメルにもならない範囲内で選択しなければならない。このように製造されたものは全て、本発明には適しない乾燥粉末に誘導せず、溶融固化物に誘導する。
【００８２】
好ましくは、打錠前の流動性粉末は、先ず乾式加圧成形で圧縮して、微細粉末（ダスト）の量を減らし、粒径を均質にする。かくして得られた錠剤では、２５〜４００Ｎの範囲の硬度が達成される。圧縮される混合物から得られる錠剤の硬度が、咀嚼可能な錠剤については５０〜１００Ｎ、コートされた錠剤または嚥下錠剤の場合は、１００〜２００Ｎの範囲に圧力を調整する。前記範囲を用いる場合、得られた錠剤の崩壊速度は、ヨーロッパ薬局方で要求する仕様以内である。
【００８３】
驚くべきことに、特に本発明の方法によって、例えば、錠剤強度、崩壊挙動等の側面において適した特性を有する錠剤を得るために必要な賦形剤の量が減少され、これにより、高担持量のオキシ水酸化鉄を有する、特に錠剤形態である医薬組成物を製造することができることを発見した。
【００８４】
成分の正確な量は、錠剤の大きさ及び深さを決定するということが分かった。迅速な崩壊が（口腔で、例えば咀嚼可能な錠剤または摂取前少量の溶液で）可能な錠剤は、任意の幾何学的形態、例えば、円形、四角形、三角形等を有してもよい。一般に、これらは円形であり、好ましくは１５〜３０ｍｍ、最も好ましくは２０ｍｍの直径、及び２〜８ｍｍ、好ましくは４〜６ｍｍの高さを有する。完全な嚥下のためにフィルムコートされた錠剤は、一般に、例えば約１９ｍｍの長さ、１０ｍｍの幅、及び８ｍｍの高さを有する楕円形である。これらの例示は、単に説明のためのものであり、制限のためのものではない。当業者は、全体成分の量によって適切な形態を選択することができる。
【００８５】
投与量を投与する間、成分を結びつけるとともに、口腔では容易な崩壊を可能にする十分な圧縮が必要である。一般に１０〜２０ｋＮが用いられる。
【００８６】
また他の実施例において、医薬組成物は、口腔での崩壊または少量の水での迅速な溶解に十分な顆粒の形態である。顆粒は、高せん断造粒または好ましくは流動層造粒または（乾式）混合過程によって製造される。上述のように、溶媒を用いる湿式技法は避けなければならない。顆粒は、貯蔵及び口腔への投与のために、カプセルまたはサシェに充填されてもよい。
【００８７】
追加の実施例において、噴射乾燥に対する代案として、医薬組成物は、ウエハの形態で提供されてもよい。ウエハは、粉末を圧縮し、またはケーキを凍結乾燥し、または懸濁液、エマルション、またはゲルを蒸発させて成形することができる。代案としては、混合された乾燥材料は、圧縮機またはローラ間で平坦にし、または圧縮させて粉末を、例えば、口腔に挿入可能な適当な大きさに切断されるシートに成形する。一実施例において、ウエハは、活性剤、溶媒、結合剤、またはその他の添加剤を水のような溶媒に懸濁させて成形する。所定量の懸濁液をプラスチック用金型内のウェルに入れ、ウェル内で凍結乾燥させ、水を除去してウエハを成形する。
【００８８】
上述のように、本発明の組成物は、本質的に非生体吸収性であるオキシ水酸化鉄の周知の適応症での使用、特に高リン血症の治療のような無機リン酸塩の選択的な除去のために示すものである。
【００８９】
したがって、追加の面において、本発明は、高リン血症の治療での使用のための組成物を提供する。
【００９０】
また他の面において、本発明は、高リン血症の治療が必要な患者に本発明の組成物を投与することを含む、高リン血症の治療方法を提供する。
また他の面において、本発明は、高リン血症治療用の薬剤製造における本発明の組成物の用途を提供する。
【００９１】
本発明の組成物の有用性は、標準臨床試験で観察することができる。
【００９２】
投与すべきオキシ水酸化鉄及び組成物の正確な量は、いくつかの因子、例えば、疾患の重症度、所望の治療期間等に左右される。
【００９３】
本発明は、下記の具体的な、非制限的である実施例に基づいてさらに詳述される。
【実施例】
【００９４】
直接打錠法は、１０〜２０ｋＮの圧力で標準打錠機を用いて行った。噴射乾燥法は、１３５〜２００℃の温度で行った。
【００９５】
錠剤試験方法：
錠剤軽度及び崩壊時間は、標準ヨーロッパ薬局方の試験法によって測定した。
【００９６】
実施例１：安定化したオキシ水酸化鉄予備混合物の製造
表１による量／比率のオキシ水酸化鉄懸濁液（ＥＰ０ ８６８ １２５ Ｂ１によって製造する）及び賦形剤を混合して、安定化したオキシ水酸化鉄予備混合物を製造した。前記懸濁液を１３５〜２００℃の噴射乾燥に適用し、流動性粉末状の予備混合物を得た。前記予備混合物を直接打錠法に適用し、表１に示す組成の錠剤を得た。
【００９７】
【表１】
１）安定化剤
２）充填材／崩壊剤
３）安定化剤／結合剤／充填材／崩壊剤
４）超崩壊剤
５）約５％の乾燥重量（その他の成分の総合）の残量部分を除き、乾燥後の予備混合物には、水はこれ以上存在しない。
【００９８】
実施例２：錠剤の製造
表２による成分を混合して乾燥混合物を得、直接打錠法に適用して錠剤を得た。
【表２】
【００９９】
実施例３：錠剤のフィルムコーティング
実施例２により得られたが、単に５０％の分量のみを有する錠剤を矩形状に打錠し、後続して下記表による成分を混合してフィルムコートした（２〜５％の重量増加）。
【０１００】
【表３】
【０１０１】
実施例４：顆粒
下記表による成分を添加することにより、実施例１ｅによって得た粉末を、造粒液体としてイソプロパノールを用いた高せん断造粒によって湿潤造粒した。
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
実施例５：サシェまたはスティックパックへの充填のための、最終的な即時分散可能な顆粒の製造：
下記表による成分を混合して乾燥混合物を製造し、次に、サシェまたはスティックパックへの充填に適用した。
【０１０４】
【表５】
※コーラ、バーベナ、ブラックベリーのような「さわやかな風味」
【０１０５】
実施例６：サシェまたはスティックパックへの充填のための、最終的な即時分散可能な顆粒の製造：
下記表による成分を混合して乾燥混合物を製造し、次に、サシェまたはスティックパックへの充填に適用した。
【０１０６】
実施例７：流動性粉末の製造
９．６ｋｇＦｅＯＯＨ（６．０ｋｇＦｅに該当）を表７ａに示す量の賦形剤及びアジュバントと一緒に水に懸濁させた。１００ｋｇの懸濁液を噴射乾燥に適用させた。得られた粉末の鉄含量を７ｂに示す。
【０１０７】
【表７ａ】
１）ジャガイモでんぷん
２）予備ゲル化でんぷん、Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能である
【０１０８】
【表８】
１）ハロゲン水分分析機で測定した乾燥時損失量（不変質量；質量での変化は１８０秒当たり１ｍｇ以下である）
【０１０９】
実施例８：得られた流動性粉末の打錠
実施例７ａ）乃至ｇ）で得られた製品を表９ａに示す成分と混合し、得られた混合物の錠剤を成形した。Ｆｅ含量、ｐＨ３でのＦｅ放出量、及び得られた錠剤のリン酸塩吸着は、表９ｂに示す。
【０１１０】
Ｆｅ放出量は、論文に記載された標準溶解装備及び基準を用いて、ヨーロッパ薬局方第２．９．３章に基づいて測定した。試験媒質は水であり、ｐＨ３は塩酸を用いて調整した。試料を２時間後取り、鉄含量を滴定分析した。
【０１１１】
リン酸塩吸着は、得られた錠剤を規定量の特定濃度のリン酸塩溶液に溶解させ、ｐＨを３に調整し、２時間の間３７℃で反応させ、遠心分離し、上澄みを取り出し、イオンクロマトグラフィまたは光度定量によって、リン酸塩含有量を測定することにより、ＷＯ ２００６／０００５４７に記載のとおり測定した。
【０１１２】
【表９ａ】
【０１１３】
【表９ｂ】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与、特に完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態、または迅速な崩壊が可能な投与形態として、経口伝達システムに投与するのに適した形態にオキシ水酸化鉄を高担持量で含有する医薬組成物、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎不全患者では、糸球体ろ過率の低下により、病理的に増加した血清リン酸塩レベルが発生する。それとともに始まる続発性副甲状腺機能高進症は、腎臓骨症の発生原因の一つであると考えなければならない。透析によって、または、胃腸管での食品リン酸塩の再吸収を抑制する経口リン酸塩吸着剤の投与によって、または、これらの二つの組合せによって、リン酸塩均衡を平衡に維持するための試みが一般に行われるが、当業界の現状では、これらのいずれも、十分に効率的ではなく、経済的でもなく、副作用の負担があった。
【０００３】
最近、新規かつ有効なオキシ水酸化鉄基材の、特に炭水化物及び／またはフミン酸のような安定化剤で安定化したベータ‐オキシ水酸化鉄を含有するリン酸塩吸着剤が記載されている（ＥＰ ０ ８６８ １２５）。これらの吸着剤は、例えば無機リン酸塩及び食品に結合されているリン酸塩の吸着について、水溶液からの優れたリン酸塩吸着能を示し（ＥＰ ０ ８６８ １２５）、高リン血症の治療において、効率的な経口リン吸着薬であるものと示されている（Neophrol. Dial. Transplant 14, 863, 1999）。
【０００４】
良好な患者のコンプライアンスを維持するとともに最大の効率性を達成するためには、前記吸着剤を高投与量で投与可能なことが好ましい。しかしながら、鉄担持量の多いリン酸塩吸着剤は、未だ利用可能ではない。一般の投与容易性や受け入れ難い味のみならず、貯蔵及び安定性の問題のような要因が、現在利用可能なリン吸着薬の適用可能性を制限している。
【０００５】
本出願人のＷＯ２００６／０００５４７は、高リン血症状態を予防または治療するために用いられる、硫酸鉄基材のリン酸塩吸着剤の製造方法を開示する。フミン酸及び炭水化物から選ばれる安定化剤を含有する鉄硫酸塩及び／または硝酸塩から製造され、鉄含量が高々２０．３〜２２．３重量％であるオキシ水酸化鉄組成物が記載されている。前記組成物は、回転蒸発によって得られる。錠剤のような具体的な経口剤形物は開示されていない。鉄組成物が一般的な賦形剤及びアジュバントとともに、錠剤またはその他の経口剤形物に剤形化され得ることが記述されている。これは、オキシ水酸化鉄組成物から得られる錠剤の鉄含量が、３２％（ｗ／ｗ）オキシ水酸化鉄に該当する高々２０％（ｗ／ｗ）であり得ることを意味する。
【０００６】
本出願人のＥＰ１ ７５７ ２９９は、鉄（III）炭水化物錯化合物、及び慢性炎症性腸疾患のある患者における鉄欠乏を経口的または非経口的に治療するためのその用途を記載している。前記参考文献において、１００ｍｇ鉄（III）を含有するＭａｌｔｏｆｅｒ（登録商標）フィルムコート錠について説明されている。錠剤の鉄含量は、２５．６％ｗ／ｗオキシ水酸化鉄に該当する１６重量％である。前記製剤は、鉄欠乏の治療を意図としており、すなわち、本発明内に定義の通りのリン酸塩吸着剤とは異なり、鉄（III）の遊離のためのものである。乾燥過程は、記載されていない。
【０００７】
ＷＯ９２／０１４５８では、リン酸塩吸着剤としての用途のための治療投与形態として剤形化されるオキシ‐鉄化合物、特に鉄酸化物、鉄水酸化物、及びオキシ水酸化鉄を開示する。具体的な経口剤形物は開示されておらず、具体的な鉄担持量については言及されていない。さらに、賦形剤及び製造方法が具体的に開示されていないが、「許容可能な方法及び賦形剤」について説明されている。それぞれの経口投与量は、５０ｍｇ〜約５００ｍｇまたはそれ以上のオキシ‐鉄化合物を含有することができると言及されている。当業界の状況によると、所望の程度のリン酸塩吸着を達成するために必要な５００ｍｇオキシ‐鉄化合物を含有する錠剤は、患者が飲み込めないほどの大型のものとなる。前記文献は、高担持量の鉄を得ることについては開示していない。
【０００８】
ＵＳ５，５１４，２８１には、けん化ジビニルエチレン尿素酢酸ビニル共重合体、ＬｅｗａｔｉｔＲ（登録商標）、シリカ、ガラス、及びデキストランで改質された有機多孔性担体のような担体に結合された多核オキシ水酸化鉄を開示している。鉄（III）を保有した担体の最大鉄担持量は、乾燥重量で２９．３重量％であると報告されている。製品は、膨張した乾燥担体から成形されるが、これは、透析物からリン酸塩が除去されなければ、全く作用することができないので、以降乾燥させることができない。ＵＳ ５，５１４，２８１の全ての実施例においては、経口投与用無水／錠剤剤形物は記載していない。吸着剤を記述した実施例は、全て体外用途に関するものであり、その製造に用いた担体は、医薬用途に適用可能ではない。経口剤形物の製造は、単に「…のために粉末に圧縮された」とのみ記載されている。上記製品は、鉄放出のために開発された。
【０００９】
広範囲な薬物について、錠剤のような経口投与形態が投与の好適な形態であることは明らかである。これは、患者の高水準の受容性及び適応性（これらは、正確な投与量を提供し、また投与が容易であるため）のみならず、製造中及び製造後の有利な特徴、例えば、満足のいく物理的及び化学的安定性を典型的に示すこと、包装、輸送、及び投与が便利であり、そして製造速度及び費用において長所を有することによるものである。
【００１０】
しかしながら、経口投与形態は、混入される薬物に対する所望の生物学的利用能を達成するためには、注意深く設計された崩壊特性が必要であり、すなわち、薬物の溶解を促進するために迅速放出錠が摂取後迅速に崩壊しなければならない場合は、溶解が吸収に先行されなければならない。さらに、通常の錠剤剤形物の薬物担持量は、潜在的な胃腸刺激（局所的高濃度による）及び／または患者のコンプライアンス（容易な嚥下を達成するため、大きさ及び形態を制限する）によって度々制限される。
【００１１】
前記制限は、リン吸着薬としての高担持量のオキシ水酸化鉄に対する有効な経口伝達システムの開発を妨害した。
【００１２】
本願は、オキシ水酸化鉄（以降、活性剤ともいう）及びベータ‐オキシ水酸化鉄を含有するオキシ水酸化鉄、及び特にＥＰ０ ８６８ １２５ Ｂ１に記載のとおり安定化剤として作用可能な炭水化物及び／またはフミン酸をさらに含有するオキシ水酸化鉄が、好ましくは完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態、または（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な投与形態として、高担持量で経口伝達システム（以降、医薬組成物または本発明の組成物ともいう）の形態に成功的に剤形化され得るという点を発見した。したがって、本発明の医薬組成物は、最小限の大きさを維持するとともに、高担持量及び適切な崩壊特徴の両方を達成することができ、これにより、現在周知の剤形物の短所を克服することができる。
【００１３】
本発明の組成物は、リン酸塩吸着剤として核心的な２．５％ｗ／ｗ未満の低い鉄放出率を有している。これに対して、鉄欠乏治療に用いられる組成物は、高い鉄放出率を有しているので、本発明の組成物とは全く相違している。
【００１４】
さらに、本発明の医薬組成物は、好ましくは通常の成形及び打錠法、より好ましくは直接打錠法を通じて、一つ以上の賦形剤、例えば、結合剤及び／または充填剤及び／または崩壊剤を一度で充足させる一つ以上の賦形剤の存在下で得られる。
【００１５】
口腔で崩壊可能な投与形態として投与される場合、活性剤と関連した任意の悪味は、適した味マスキング剤、甘味料、及び／または味増強剤を用いて除去され得ることを発見した。
【００１６】
さらに、成分の水性懸濁液の噴射・乾燥で製造された実質的な量の流動性粉末を含めてなる場合、特に高いオキシ水酸化鉄‐担持量を有する好ましい錠剤剤形物が得られることを発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＥＰ０ ８６８ １２５号公報
【特許文献２】ＷＯ２００６／０００５４７号公報
【特許文献３】ＥＰ１ ７５７ ２９９号公報
【特許文献４】ＷＯ ９２／０１４５８号公報
【特許文献５】ＵＳ ５，５１４，２８１号公報
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Neophrol. Dial. Transplant 14, 863, 1999
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、好ましくは、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態、または（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な投与形態として、特に高担持量を有する経口伝達システムにおいて、経口投与に適した形態にオキシ水酸化鉄を含有する医薬組成物を提供することである。
【００２０】
好ましい実施例において、オキシ水酸化鉄‐含有医薬組成物は、一つ以上の炭水化物及び／またはフミン酸、好ましくは炭水化物、例えば、単糖類、二糖類、多糖類、好ましくは、蔗糖（スクロース）、でんぷん、アガロース、デキストラン、デキストリン、セルロース、及びこれらのそれぞれの誘導体を含有する。前記炭水化物及び／またはフミン酸は、ＥＰ０ ８６８ １２５ Ｂ１に記載のとおり、安定化剤として作用することができる。これとは別途にまたはこれに加えて、炭水化物（等）及び／またはフミン酸は、結合剤及び／または充填材及び／または崩壊剤として作用することができる。
【００２１】
また他の実施例において、本発明の組成物は、一つ以上の味マスキング及び／または着色添加剤、例えば、風味剤、甘味料、味増強剤、着色剤等を含有する。
【００２２】
錠剤の意図する用途によって、すなわち、完全な嚥下のためのものであるか、または、例えば、咀嚼可能な錠剤のように（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊のためのものであるかによって、所望の場合、一般の賦形剤、例えば、超崩壊剤、流動促進剤、滑剤、酸化防止剤、打錠補助剤等が添加されてもよい。錠剤は、所望の場合、一般の塗膜形成剤でコートされてもよい。
【００２３】
また他の実施例において、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した任意の投与形態であり、特に、咀嚼可能な形態、乾燥粉末、顆粒、前記顆粒を含むカプセルまたはサシェ、ウエハ、フィルム、トローチ剤等を含む、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）形態、または（摂取後口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な形態の錠剤及び丸薬を含む。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、通常の成形または打錠法、好ましくは直接打錠法によって、オキシ水酸化鉄を高担持量で含有する本発明の経口伝達システム、特に完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態として、あるいは（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な形態として経口伝達システムを考案する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
したがって、本発明の第一の特徴は、活性剤としてのオキシ水酸化鉄を高担持量で含有し、所望の崩壊特徴を示す経口投与に適した形態の医薬組成物に関するものである。
【００２６】
特に、本発明は、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態として、または（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な投与形態として、高担持量の活性剤を有する前記経口投与可能な医薬組成物に関するものである。
【００２７】
前記の通り、本願に用いられる用語の「活性剤」には、鉄（III）‐オキシ‐水酸化物が含まれる。鉄（III）‐オキシ‐水酸化物または鉄（III）‐オキシド‐水酸化物は、一般にＦｅＯ（ＯＨ）またはＦｅ２Ｏ３×Ｈ２Ｏと称される。本発明によって用いられる前記オキシ水酸化鉄は、一般に鉄（III）‐塩水溶液での加水崩壊及び沈殿の際に形成される（参考文献は、例えば、Ro:mpp Lexikon Chemie, 10. Auflage, 1997; U.Schwertmann, R.M.Cornell“Iron Oxides in the Laboratory”,VCH Verlagsgesellschaft mbH,1991,Seiten 95-100）。したがって、本願に用いられた用語の「オキシ水酸化鉄」は、α、β、γ、及びδＦｅＯＯＨ、及びこれらの混合物を含む。好ましくは、オキシ水酸化鉄は、任意ではその他のオキシ水酸化鉄（等）と混合物である、βＦｅＯＯＨを含有する。
【００２８】
本発明によって用いられるオキシ水酸化鉄は、好ましくはＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１に記載のとおり、塩基を鉄（III）‐塩水溶液に添加し、後続して乾燥させることにより製造する。
【００２９】
好ましくは、安定化剤で安定化したオキシ水酸化鉄が用いられる。
【００３０】
用語「安定化剤で安定化したオキシ水酸化鉄」は、好ましくは特に炭水化物及びフミン酸を含む安定化剤と一緒にオキシ水酸化鉄を含む。ＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１に記載のとおり、前記安定化剤は、一般にオキシ水酸化鉄に錯化合物として結合されておらず、これは、例えば安定化したオキシ水酸化鉄を水で洗浄することにより、水溶性安定化剤が除去され得ることを意味する。さらに、ＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１に記載のとおり、前記安定化剤は、オキシ水酸化鉄をエイジングから安定化させることにより、そのリン酸吸着能を保存するものと推定される。これは、安定化したオキシ水酸化鉄が、一般に非安定化したオキシ水酸化鉄に比べてさらに高いリン酸吸着能を有すること（ＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１において測定されている）を意味する。本発明によると、好ましい「安定化剤で安定化したオキシ水酸化鉄」は、ＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１に記載のとおり、少なくとも一つ以上の炭水化物及び／またはフミン酸で安定化したベータオキシ水酸化鉄を含有する。
【００３１】
一般に、本発明によって利用及び投与されるオキシ水酸化鉄は、その化学的特徴のため、本質的に人体に吸収されず、すなわち、これらは本質的に非生体吸収性である。
【００３２】
したがって、本願に用いられた用語の「安定化剤」は、好ましくは、特にＥＰ ０８６８１２５ Ｂ１に記載のような少なくとも一つ以上の炭水化物及び／またはフミン酸を含む。一実施例において、少なくとも一つ以上の炭水化物は可溶性であり、少なくとも一つ以上の単糖類、二糖類、または多糖類、例えば、アガロース、デキストラン、デキストリン、デキストラン誘導体、セルロース及びセルロース誘導体、蔗糖（スクロース）、マルトース、またはラクトース、好ましくは、蔗糖（スクロース）、デキストリン、またはでんぷんを含む。
【００３３】
本願に用いられた用語の「でんぷん」には、任意の通常に用いられる天然、予備ゲル化、崩壊、改質、及び誘導体の形態である、好ましくは直接打錠法に適したでんぷん製品（例えば、ジャガイモでんぷん、コーンスターチ、米でんぷん、タピオカでんぷん）、及びこれらの混合物が含まれる。
【００３４】
好ましい製品には、天然及び予備ゲル化でんぷんの、例えば、１０：１〜０．５：１の範囲、好ましくは３：１〜０．５：１の範囲、より好ましくは２：１〜１：１の範囲にある割合（天然：予備ゲル化）の混合物であるものを含む。天然及び予備ゲル化でんぷんの混合物の利用は、高担持量の鉄のある錠剤の製造に特に有利なものと考えられるが、これは、これが直接または極めて少量の追加の賦形剤とともに、適した錠剤に打錠され得る安定化した予備混合物の製造を可能にするからである。
【００３５】
一つの特定な実施例において、選択した安定化剤は、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
【００３６】
本明細書における全ての％重量（ｗ／ｗ）は、特に拘りがない限り、医薬組成物の全重量に関して表現される。
【００３７】
本願に用いられた用語の「高担持量」は、オキシ水酸化鉄が、１０〜８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３０〜６５％（ｗ／ｗ）の量で存在することを示す。オキシ水酸化鉄の含量は、鉄の約１．６倍で計算される。
【００３８】
したがって、上記の値は、６〜５０％ｗ／ｗ、より好ましくは１９〜４１％（ｗ／ｗ）の鉄含量に該当する。
【００３９】
本発明の好適な実施例において、さらに高い鉄担持量、すなわち、３１〜５６％（ｗ／ｗ）、好ましくは３５〜４１％（ｗ／ｗ）の鉄に該当する５０〜９０％（ｗ／ｗ）のオキシ水酸化鉄、好ましくは５６〜６５％（ｗ／ｗ）が実現される。
【００４０】
また、その他、前記オキシ水酸化鉄は、好ましくは投与形態当たり３００ｍｇ超過、より好ましくは投与形態当たり３００〜２，０００ｍｇの量で存在する。活性剤の量は、意図する投与経路に左右されるということが理解されるが、すなわち、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）錠剤に存在する量は、好ましくは３５０〜８５０ｍｇであるのに対して、（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な経口投与の形態に存在する量は、好ましくは７００〜１，７００ｍｇである。
【００４１】
活性剤に加えて、通常の医薬組成物は、典型的には賦形剤及び／または添加剤として知られている多数の追加の非活性成分を含む。特に、所望の治療、栄養、または化学効果を達成するために必要な活性剤の量が極めて少ない場合、正確かつ有効な活性剤投与の達成のための経口投与形態の製造の実現性及び便宜性を保障するために、不活性希釈剤、充填材、結合剤、賦形剤、及び崩壊剤、滑剤、流動促進剤、及び甘味料、味マスキング剤、着色剤等の存在が一般に極めて重要である。
【００４２】
対照的に、本発明におけるように高担持量の活性剤を有する、経口投与される医薬組成物の場合、前記の付加的な非活性成分は最小化するが、これは、経口投与される医薬組成物の大きさが、良好な患者のコンプライアンス達成に極めて重要な特徴であるからである。
【００４３】
上述のとおり、単糖類、二糖類、または多糖類、好ましくは、蔗糖（スクロース）、でんぷん、アガロース、デキストラン、デキストリン、セルロース、及びこれらのそれぞれの誘導体、より好ましくは、蔗糖（スクロース）、デキストリン、またはでんぷんのような炭水化物が、オキシ水酸化鉄に対するその安定化効果にかかわらず、またはそれに加えて、本発明の医薬組成物において、結合剤及び／または充填材及び／または崩壊剤として作用する
【００４４】
したがって、本発明の好適な組成物は、上記した量のオキシ水酸化鉄、それぞれ組成物の全重量に対して明示した、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の選択した安定化剤、及び１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の、安定化剤とは異なる選択した賦形剤を含有する。
【００４５】
また他の実施例において、本発明の組成物は、経口投与形態に一般に用いられる一つ以上の味マスキング及び着色添加剤、例えば、風味剤、甘味料、味増強剤、着色剤等を含有する。
【００４６】
味マスキング剤、例えば、味増強剤、風味剤、及び／または高甘味度の甘味料を含む天然または非天然甘味料が、投与形態、例えば咀嚼可能な投与形態に混入されて、これらにさらに良い味を付与しまたは不快な味を遮蔽する。
【００４７】
典型的な甘味料には、これに制限されないが、デキストロース、スクロース、フルクトース、ラクトース、錠剤砂糖、粉糖である糖類であり、または、ソルビトール（例えば、Ｎｅｏｓｏｒｂ）、キシリトール、マルチトール、マルトース及びポリデキストロース、またはこれらの混合物であるポリオールが含まれる。典型的な高甘味度の甘味料には、これに制限されないが、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファミンＫ、及び／またはサッカリン誘導体、またはこれらの混合物が含まれてもよい。さらに、適した甘味料または味増強剤には、グリコシド、例えば、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン（ネオヘスペリジンＤＣまたはＮＨＤＣ）、グリシルリジン、グルタミン酸塩等が含まれる。後者は、極めて少量で用いられ、したがって、以降は味増強剤と称することもある。上記したものは全て、単独またはその他の甘味料及び／または風味剤と一緒に用いるのに適している。前記物質は、前記甘味の相当な持続を保障し、任意の好ましくない後味を遮蔽する。好ましい甘味料及び／または味増強剤には、グリコシド、例えばネオヘスペリジンジヒドロカルコンが含まれる。
【００４８】
一実施例において、選択した甘味料は、前記組成物の全重量に対して、０．０１〜２．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜１．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．２〜１．０％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
【００４９】
選択した味増強剤は、前記組成物の全重量に対して、０．１〜５０ｐｐｍ、好ましくは１〜１０ｐｐｍ、最も好ましくは１〜５ｐｐｍの量で存在してもよい。
【００５０】
典型的な風味剤には、医薬の適用に適した任意の天然または非天然の風味剤、例えば、香辛料、果物または果汁、野菜または野菜汁等、例えば、ココア、カラメル、バニラ、りんご、アンズ、ベリー類（例えば、ブラックベリー、アカフサスグリ、クロフサスグリ、イチゴ、ラズベリー、ウッドベリー等）、ミント、パネットーネ、はち蜜、ナッツ、麦芽、コーラ、ベルベーヌ（バーベナ）、または、例えば、カラメル／バニラ、果物／クリーム（例えば、イチゴ／クリーム）の組み合わせ等を基材とする風味等に由来する風味剤が含まれる。
【００５１】
一実施例において、選択された風味剤は、前記組成物の全重量に対して、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．１〜１％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
【００５２】
したがって、本発明の他の組成物は、上記量のオキシ水酸化鉄、それぞれ前記組成物の全重量に対して、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の選択した安定化剤、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の、安定化剤とは異なる選択した賦形剤、及び０．１〜５０ｐｐｍ、好ましくは１〜１０ｐｐｍ、最も好ましくは１〜５ｐｐｍの量で存在してもよい選択した味増強剤、及び／または０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．１〜１％（ｗ／ｗ）の量で存在する選択した風味剤を含有してもよい。
【００５３】
また他の実施例において、賦形剤、例えば、超崩壊剤、流動促進剤、滑剤、酸化防止剤等は、錠剤の意図する用途によって、すなわち、完全な嚥下のためのものであるか、または（口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊のためのものであるかによって、必要な場合、本発明の組成物に添加されてもよい。
【００５４】
したがって、特定の実施例において、本発明の組成物は、超崩壊剤をさらに含有してもよい。
【００５５】
本願に用いられた用語の「超崩壊剤」は、当業者に周知の崩壊剤の群を指すものであって、一般の崩壊剤よりも極めて少量でも、投与後、投与形態の崩壊または「ブレークアップ」を促進する同一の効果を得るために用いられてもよい。適合例では、これに制限されないが、架橋ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＣＬ及びＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標） ＸＬとして市販され入手可能である）、特に、ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）、改質でんぷん、特に、デンプングリコール酸ナトリウム（商品名：Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）及びＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）として市販され入手可能である）、Ｓｔａｒｃｈ １５００、改質セルロース、特に、クロスカルメローセナトリウム（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、商品名：Ａｃ‐Ｄｉ‐Ｓｏｌとして市販され入手可能である）、ＬＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）及びＶｅｅｇｕｍ（登録商標）が含まれる。
【００５６】
本発明の錠剤に用いるのに好適な例示には、架橋ポリビニルピロリドン、及び改質でんぷん、特にデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。
【００５７】
本発明によると、前記超崩壊剤は、前記組成物の全重量に対して、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５〜８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２．５〜６％（ｗ／ｗ）の量で錠剤に存在する。前記超崩壊剤は、単一の超崩壊剤または超崩壊剤の組合せであってもよく、または、例えば、でんぷん、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメローセナトリウム、予備ゲル化でんぷん、クレイ、セルロース、粉末セルロース、予備ゲル化でんぷん、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム等のような一つ以上の通常の崩壊剤と組み合わせて用いられてもよい。
【００５８】
したがって、本発明の他の組成物は、上記量のオキシ水酸化鉄、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の選択した安定化剤、１．０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５．０〜３０％（ｗ／ｗ）の量の安定化剤とは異なる選択した賦形剤として、０．１〜１０％、好ましくは０．５〜８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２．５〜６％（ｗ／ｗ）の量の超崩壊剤を含有する賦形剤、及び０．１〜５０ｐｐｍ（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜１０ｐｐｍ（ｗ／ｗ）、より好ましくは１〜５ｐｐｍ（ｗ／ｗ）の量の選択した味増強剤、及び／または０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．１〜１％（ｗ／ｗ）の量の選択した風味剤を含有してもよく、前記全ての重量範囲は、前記組成物の全重量に対する相対値である。
【００５９】
また他の実施例において、本発明の組成物は、さらに流動促進剤及び／または滑剤を含有してもよい。
【００６０】
本願に用いられた用語の「流動促進剤」及び／または「滑剤」は、適した流動性、圧縮率等を達成することにより、錠剤の製造を円滑に行うために用いられる添加剤の群を指す。適した流動促進剤としては、これに制限されないが、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルパルミトステアレート、水添ヒマシ油、硬化植物油タイプI、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、滑石、ステアリン酸亜鉛、シリカ誘導体、例えば、コロイド状シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、焼成シリカ、ケイアルミン酸ナトリウム水和物、コロイド状二酸化ケイ素、及び鉱油及び軽油が挙げられる。
【００６１】
好ましい流動促進剤としては、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状シリカが挙げられる。
【００６２】
一実施例において、選択した流動促進剤は、前記組成物の全重量に対して、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１〜２％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
【００６３】
口腔で迅速な崩壊が可能な経口投与形態に特に用いられる追加の添加剤は、嚥下を容易にする唾液分泌促進剤（唾液生成を刺激する化合物）を含有してもよい。これらは、一般に薬剤学的に許容される酸であり、例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸塩、または化合物Ｏｐｔａｍｉｎｔ（登録商標）及びＯｐｔａｆｌｏｗ（登録商標）である。前記酸性化合物、例えば、クエン酸の使用により鉄放出が増加しないように注意を要し、このため、前記物質の量は適宜選択されなければならない。一実施例において、選択した酸は、前記組成物の全重量に対して、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。
【００６４】
上述のように、医薬組成物は、無機リン酸塩の選択的な除去のための経口投与、特に、完全な嚥下のためのフィルムコートされた投与形態として、または（口腔または摂取前少量の液体での）崩壊可能な投与形態として、経口伝達システムとしての投与に適した形態である。
【００６５】
したがって、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した任意の投与形態を含めて、特に、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）投与形態、または咀嚼可能な形態、乾燥粉末、顆粒、前記顆粒を含むカプセルまたはサシェ、ウエハ、フィルム、トローチ剤等を含む、（摂取後口腔または摂取前少量の液体での）迅速な崩壊が可能な形態の錠剤及び丸薬を含む。
【００６６】
好ましい投与形態には、完全な嚥下のための（例えば、フィルムコートされた）形態、または咀嚼可能な形態の錠剤及び丸薬、顆粒、及び前記顆粒を含むカプセルまたはサシェ、及びトローチ剤が含まれる。
【００６７】
所望の場合、フィルムコートされた、経口投与可能な投与形態の場合、これらは完全に嚥下され、崩壊は胃腸で行われ、ここで、リン酸塩吸着のための活性剤が放出され、その全身吸収を減少させる。
【００６８】
本願に用いられた用語の「フィルムコートされた」は、打錠される錠剤、ビーズ、顆粒、または錠剤に打錠される活性成分の粒子に一般に適用される薬剤学的に許容される賦形剤の混合物に関するものである。あるいは、これは、活性成分と組合せ、混合、または添加されてもよい。選択したコーティングは活性剤と必ず相溶性でなければならないことが理解されている。当業者が、コーティングを作る賦形剤、その類型及び／またはその厚さを選択することにより、胃腸で崩壊されるコーティングの取扱い方法が分かることが理解されている。
【００６９】
好ましい実施例において、フィルムコーティングは、オキシ水酸化鉄及び少なくとも一つ以上の圧縮形態の賦形剤を含有する医薬組成物に適用される。
【００７０】
本発明によるフィルムコーティングに適した重合体は、例えば、単独及び／またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）と組み合わせたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、及びポリビニルピロリドン及びゼラチン、またはその他市販されて入手可能なフィルムコーティング製剤、例えば、Ｄｒｉ−Ｋｌｅａｒ（登録商標）（Crompton ＆Knowles Corp.，Mahwah, N.J.）またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）（Colorcon, West Point Pa.）のように、約１．２〜５のｐＨにおいて可溶性である。
【００７１】
本発明の好ましいフィルムコーティングは、水溶性の、フィルム形成樹脂、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール（またはその他の適した可塑剤、例えば、プロピレングリコールまたはグリセリン）を含有し、任意では二酸化チタン（またはその他の着色剤または乳白剤）を含有する水性フィルムコーティングについて考案された市販のフィルムコーティング製品を含めてなる。前記製品は、商品名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ（Colorcon, West Point Pa.）で市販されており入手可能である。
【００７２】
コーティングに適したブレンドは、０〜約２０％ｗ／ｗの二酸化チタンまたは着色剤、約５〜９５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び０〜約２５％ｗ／ｗのポリエチレングリコールを含有してもよい。最も好ましい実施例は、コーティングの全重量に対して、７．５％がＯｐａｄｒｙ（登録商標）である、１０．５％の非水添加剤を含有する。
【００７３】
前記コーティング用ブレンドは、さらに風味剤、味マスキング剤、及び上記定義された唾液分泌促進剤を、例えば、コーティングブレンドの全重量に対して、０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜０．４％のように少量で含有してもよい。好ましい風味剤及び／または味マスキング剤は、上記定義された薬剤の群から選ばれてもよい。好ましい量は、核錠の味を遮蔽し、それとは関係ない、特徴的かつ良い味を提供するのに十分な量を添加するという目標と、錠剤が砂糖菓子製品とあまり類似しないようにするという目標とのバランスを取ることにより容易に決定される。風味剤及び／または味マスキング剤の所望の強度は、錠剤の類型、対象とする受容者、及び風味剤及び／または味マスキング剤の独自性によって異なり得る。
【００７４】
錠剤に沈着されるコーティングの量は、一般に約１．０％〜約６．０％重量増加、好ましくは２．０％〜４．０％重量増加の範囲であり、これは、コーティングされていない錠剤に対するコーティング時の錠剤の重量増加を意味する。
【００７５】
経口投与可能な、迅速に崩壊する投与形態の場合、投与後、直ちに崩壊が行われ、活性剤の迅速な放出を可能にし、または口腔内に活性剤を含む小さな粒子を形成する。適した崩壊速度は、１秒〜３分の範囲である。好ましい崩壊時間は、一般に標準ヨーロッパ薬局方の試験方法で測定された３０秒未満である。
【００７６】
したがって、一実施例において、剤形物は、特に１つ以上の甘味料、味増強剤、風味剤、超崩壊剤、流動促進剤、酸化防止剤等を含む、オキシ水酸化鉄、安定化剤、賦形剤（安定化剤とは異なる）を含有し、直接打錠法のような標準打錠技法及び乾式造粒によって製造される錠剤である。湿式加工技法は、避けなければならない。これは、有機溶媒、一般的にイソプロパノールを用いる場合、製品仕様と相溶的ではない溶媒が乾燥後顆粒に残るからである。湿式造粒に対する溶媒として水を用いる場合、本発明のリン酸塩吸着組成物に対して、いずれの状況でも避けなければならない、製品からの鉄放出が増加する。押出技法は、高担持量の鉄を用いたとき、リン酸塩吸着特性を殆ど示さないため、本発明には適しない小さく硬いボールを形成するという問題を引き起こす。
【００７７】
乾式造粒時、粉末化成分は、一般に予備打錠と言われる圧縮前に混合され、残りの成分の添加及び最終打錠前に粉砕及び篩いにかけられる硬いスラグを提供する。
【００７８】
好ましくは、本発明の組成物は、直接打錠法で製造するが、これは、錠剤製造のための最も単純かつ経済的なプロセスとみなされる。
【００７９】
本発明の好ましい実施例において、本発明の組成物は、殆どの成分（成分の全重量の５０％超過、好ましくは７０％超過、最も好ましくは９０〜１００％）例えば、表１に示す成分を水性懸濁液（乾燥物質の量は、例えば、１〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０〜４０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２０〜３０％（ｗ／ｗ））の形態で混合し、前記懸濁液を空気または好ましくは窒素に１３５〜２００℃の温度に露出させる通常の条件下の公知された噴射乾燥法に適用させ、流動性粉末を得るが、これは、任意では後続的に追加の成分（例えば、表２に示すもの）と混合し、後続して１０〜２０ｋＮの圧力の範囲下で直接打錠して錠剤を得る。
【００８０】
好ましくは、懸濁液は、３〜９％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４〜８％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは６％（ｗ／ｗ）の鉄を含有する。
【００８１】
噴射乾燥カラムの直径及び高さは、十分大きくするように注意を払う。さらに、温度は、賦形剤及びその他の成分が、溶融もされず、カラメルにもならない範囲内で選択しなければならない。このように製造されたものは全て、本発明には適しない乾燥粉末に誘導せず、溶融固化物に誘導する。
【００８２】
好ましくは、打錠前の流動性粉末は、先ず乾式加圧成形で圧縮して、微細粉末（ダスト）の量を減らし、粒径を均質にする。かくして得られた錠剤では、２５〜４００Ｎの範囲の硬度が達成される。圧縮される混合物から得られる錠剤の硬度が、咀嚼可能な錠剤については５０〜１００Ｎ、コートされた錠剤または嚥下錠剤の場合は、１００〜２００Ｎの範囲に圧力を調整する。前記範囲を用いる場合、得られた錠剤の崩壊速度は、ヨーロッパ薬局方で要求する仕様以内である。
【００８３】
驚くべきことに、特に本発明の方法によって、例えば、錠剤強度、崩壊挙動等の側面において適した特性を有する錠剤を得るために必要な賦形剤の量が減少され、これにより、高担持量のオキシ水酸化鉄を有する、特に錠剤形態である医薬組成物を製造することができることを発見した。
【００８４】
成分の正確な量は、錠剤の大きさ及び深さを決定するということが分かった。迅速な崩壊が（口腔で、例えば咀嚼可能な錠剤または摂取前少量の溶液で）可能な錠剤は、任意の幾何学的形態、例えば、円形、四角形、三角形等を有してもよい。一般に、これらは円形であり、好ましくは１５〜３０ｍｍ、最も好ましくは２０ｍｍの直径、及び２〜８ｍｍ、好ましくは４〜６ｍｍの高さを有する。完全な嚥下のためにフィルムコートされた錠剤は、一般に、例えば約１９ｍｍの長さ、１０ｍｍの幅、及び８ｍｍの高さを有する楕円形である。これらの例示は、単に説明のためのものであり、制限のためのものではない。当業者は、全体成分の量によって適切な形態を選択することができる。
【００８５】
投与量を投与する間、成分を結びつけるとともに、口腔では容易な崩壊を可能にする十分な圧縮が必要である。一般に１０〜２０ｋＮが用いられる。
【００８６】
また他の実施例において、医薬組成物は、口腔での崩壊または少量の水での迅速な溶解に十分な顆粒の形態である。顆粒は、高せん断造粒または好ましくは流動層造粒または（乾式）混合過程によって製造される。上述のように、溶媒を用いる湿式技法は避けなければならない。顆粒は、貯蔵及び口腔への投与のために、カプセルまたはサシェに充填されてもよい。
【００８７】
追加の実施例において、噴射乾燥に対する代案として、医薬組成物は、ウエハの形態で提供されてもよい。ウエハは、粉末を圧縮し、またはケーキを凍結乾燥し、または懸濁液、エマルション、またはゲルを蒸発させて成形することができる。代案としては、混合された乾燥材料は、圧縮機またはローラ間で平坦にし、または圧縮させて粉末を、例えば、口腔に挿入可能な適当な大きさに切断されるシートに成形する。一実施例において、ウエハは、活性剤、溶媒、結合剤、またはその他の添加剤を水のような溶媒に懸濁させて成形する。所定量の懸濁液をプラスチック用金型内のウェルに入れ、ウェル内で凍結乾燥させ、水を除去してウエハを成形する。
【００８８】
上述のように、本発明の組成物は、本質的に非生体吸収性であるオキシ水酸化鉄の周知の適応症での使用、特に高リン血症の治療のような無機リン酸塩の選択的な除去のために示すものである。
【００８９】
したがって、追加の面において、本発明は、高リン血症の治療での使用のための組成物を提供する。
【００９０】
また他の面において、本発明は、高リン血症の治療が必要な患者に本発明の組成物を投与することを含む、高リン血症の治療方法を提供する。
また他の面において、本発明は、高リン血症治療用の薬剤製造における本発明の組成物の用途を提供する。
【００９１】
本発明の組成物の有用性は、標準臨床試験で観察することができる。
【００９２】
投与すべきオキシ水酸化鉄及び組成物の正確な量は、いくつかの因子、例えば、疾患の重症度、所望の治療期間等に左右される。
【００９３】
本発明は、下記の具体的な、非制限的である実施例に基づいてさらに詳述される。
【実施例】
【００９４】
直接打錠法は、１０〜２０ｋＮの圧力で標準打錠機を用いて行った。噴射乾燥法は、１３５〜２００℃の温度で行った。
【００９５】
錠剤試験方法：
錠剤軽度及び崩壊時間は、標準ヨーロッパ薬局方の試験法によって測定した。
【００９６】
実施例１：安定化したオキシ水酸化鉄予備混合物の製造
表１による量／比率のオキシ水酸化鉄懸濁液（ＥＰ０ ８６８ １２５ Ｂ１によって製造する）及び賦形剤を混合して、安定化したオキシ水酸化鉄予備混合物を製造した。前記懸濁液を１３５〜２００℃の噴射乾燥に適用し、流動性粉末状の予備混合物を得た。前記予備混合物を直接打錠法に適用し、表１に示す組成の錠剤を得た。
【００９７】
【表１】
１）安定化剤
２）充填材／崩壊剤
３）安定化剤／結合剤／充填材／崩壊剤
４）超崩壊剤
５）約５％の乾燥重量（その他の成分の総合）の残量部分を除き、乾燥後の予備混合物には、水はこれ以上存在しない。
【００９８】
実施例２：錠剤の製造
表２による成分を混合して乾燥混合物を得、直接打錠法に適用して錠剤を得た。
【表２】
【００９９】
実施例３：錠剤のフィルムコーティング
実施例２により得られたが、単に５０％の分量のみを有する錠剤を矩形状に打錠し、後続して下記表による成分を混合してフィルムコートした（２〜５％の重量増加）。
【０１００】
【表３】
【０１０１】
実施例４：顆粒
下記表による成分を添加することにより、実施例１ｅによって得た粉末を、造粒液体としてイソプロパノールを用いた高せん断造粒によって湿潤造粒した。
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
実施例５：サシェまたはスティックパックへの充填のための、最終的な即時分散可能な顆粒の製造：
下記表による成分を混合して乾燥混合物を製造し、次に、サシェまたはスティックパックへの充填に適用した。
【０１０４】
【表５】
※コーラ、バーベナ、ブラックベリーのような「さわやかな風味」
【０１０５】
実施例６：サシェまたはスティックパックへの充填のための、最終的な即時分散可能な顆粒の製造：
下記表による成分を混合して乾燥混合物を製造し、次に、サシェまたはスティックパックへの充填に適用した。
【０１０６】
実施例７：流動性粉末の製造
９．６ｋｇＦｅＯＯＨ（６．０ｋｇＦｅに該当）を表７ａに示す量の賦形剤及びアジュバントと一緒に水に懸濁させた。１００ｋｇの懸濁液を噴射乾燥に適用させた。得られた粉末の鉄含量を７ｂに示す。
【０１０７】
【表７ａ】
１）ジャガイモでんぷん
２）予備ゲル化でんぷん、Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能である
【０１０８】
【表８】
１）ハロゲン水分分析機で測定した乾燥時損失量（不変質量；質量での変化は１８０秒当たり１ｍｇ以下である）
【０１０９】
実施例８：得られた流動性粉末の打錠
実施例７ａ）乃至ｇ）で得られた製品を表９ａに示す成分と混合し、得られた混合物の錠剤を成形した。Ｆｅ含量、ｐＨ３でのＦｅ放出量、及び得られた錠剤のリン酸塩吸着は、表９ｂに示す。
【０１１０】
Ｆｅ放出量は、論文に記載された標準溶解装備及び基準を用いて、ヨーロッパ薬局方第２．９．３章に基づいて測定した。試験媒質は水であり、ｐＨ３は塩酸を用いて調整した。試料を２時間後取り、鉄含量を滴定分析した。
【０１１１】
リン酸塩吸着は、得られた錠剤を規定量の特定濃度のリン酸塩溶液に溶解させ、ｐＨを３に調整し、２時間の間３７℃で反応させ、遠心分離し、上澄みを取り出し、イオンクロマトグラフィまたは光度定量によって、リン酸塩含有量を測定することにより、ＷＯ ２００６／０００５４７に記載のとおり測定した。
【０１１２】
【表９ａ】
【０１１３】
【表９ｂ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与に適した形態である高担持量のオキシ水酸化鉄を含有する医薬組成物。
【請求項２】
完全な嚥下のためのフィルムコーティング投与形態、または口腔での崩壊が可能な投与形態としての経口投与に適した形態である高担持量のオキシ水酸化鉄を含有する医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも一つ以上の炭水化物及び／またはフミン酸を含有する請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
炭水化物が、単糖類、二糖類、または多糖類、例えば、アガロース、デキストラン、デキストリン、デキストラン誘導体、セルロース及びセルロース誘導体、蔗糖、マルトース、またはラクトース、好ましくは、蔗糖、デキストリン、及びでんぷんからなる群より選ばれる請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
オキシ水酸化鉄が、ベータオキシ水酸化鉄を含有している請求項１乃至４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
オキシ水酸化鉄が、組成物の全重量に対して、１０〜８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは３０〜６５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１乃至５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
炭水化物及び／またはフミン酸が、組成物の全重量に対して、１〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５〜３０％（ｗ／ｗ）の総量で存在する請求項１乃至６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
一つ以上の風味剤、甘味料、味増強剤、及び／または着色剤をさらに含有する請求項１乃至７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
甘味料が、糖、ポリオール、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファミンＫ、及び／またはサッカリンから選ばれる天然または非天然の甘味料であり、味増強剤が、グリコシド、例えば、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、グリシルリジン、グルタミン酸塩から選ばれる請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
それぞれ組成物の全重量に対して、甘味料が０．０１〜２．５％（ｗ／ｗ）の量で存在し、味増強剤が０．１〜１０ｐｐｍの量で存在する請求項８または９に記載の組成物。
【請求項１１】
風味剤が、組成物の全重量に対して、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．１〜１％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
一つ以上の賦形剤、例えば、超崩壊剤、流動促進剤、酸化防止剤をさらに含有する請求項１乃至１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
超崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、改質でんぷん、及び改質セルロースからなる群より選ばれる請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
超崩壊剤が、組成物の全重量に対して、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５〜８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２．５〜６％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
流動促進剤が、ステアリン酸マグネシウム、シリカ誘導体、例えば、コロイド状シリカ、焼成シリカ、ケイアルミン酸ナトリウム水和物、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、及びこれらの混合物、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、または滑石からなる群より選ばれる請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
流動促進剤が、組成物の全重量に対して、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１２または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
それぞれ組成物の全重量に対して、オキシ水酸化鉄を１０〜８０％（ｗ／ｗ）の量で、少なくとも一つ以上の炭水化物及び／またはフミン酸を合計１．０〜５０％（ｗ／ｗ）の量で、任意では一つ以上の賦形剤を合計１．０〜５０％（ｗ／ｗ）の量で、一つ以上の味増強剤を合計０．１〜１０ｐｐｍの量で、及び／または一つ以上の風味剤を合計０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）の量で含有する請求項１乃至１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
一つ以上の超崩壊剤を合計０．１〜１０重量％（ｗ／ｗ）で含有する請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
完全な嚥下のための形態または迅速な崩壊が可能な形態、例えば、咀嚼可能な錠剤または丸薬、乾燥粉末、顆粒、前記顆粒を含むカプセルまたはサシェ、ウエハ、またはトローチ剤である請求項１乃至１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
高リン血症治療用の薬剤製造のための請求項１乃至１９のいずれかによる組成物の用途。
【請求項２１】
慢性腎不全患者治療用の薬剤製造のための請求項１乃至２０のいずれかによる組成物の用途。
【請求項２２】
直接打錠法または乾式造粒によって、組成物を錠剤の形態にする請求項１乃至２１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２３】
最終組成物の全重量に対して少なくとも９０％（ｗ／ｗ）の成分を含有する水性懸濁液を製造し、これを噴射乾燥に適用させて流動性粉末を得、これを任意で残りの成分と混合し、次いで打錠して錠剤を得る請求項１乃至２２のいずれかに記載の組成物を錠剤の形態にする製造方法。
【請求項２４】
請求項２３による方法で得られる錠剤。
【請求項２５】
任意で存在する錠剤コーティングの重量を除いた錠剤組成物の全重量に対して、オキシ水酸化鉄を４０〜６５％（ｗ／ｗ）の量で、蔗糖を５〜３０％（ｗ／ｗ）の量で、でんぷんを５〜３０％（ｗ／ｗ）の量で含有する錠剤。
【請求項１】
経口投与に適した形態である高担持量のオキシ水酸化鉄を含有する医薬組成物。
【請求項２】
完全な嚥下のためのフィルムコーティング投与形態、または口腔での崩壊が可能な投与形態としての経口投与に適した形態である高担持量のオキシ水酸化鉄を含有する医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも一つ以上の炭水化物及び／またはフミン酸を含有する請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
炭水化物が、単糖類、二糖類、または多糖類、例えば、アガロース、デキストラン、デキストリン、デキストラン誘導体、セルロース及びセルロース誘導体、蔗糖、マルトース、またはラクトース、好ましくは、蔗糖、デキストリン、及びでんぷんからなる群より選ばれる請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
オキシ水酸化鉄が、ベータオキシ水酸化鉄を含有している請求項１乃至４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
オキシ水酸化鉄が、組成物の全重量に対して、１０〜８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは３０〜６５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１乃至５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
炭水化物及び／またはフミン酸が、組成物の全重量に対して、１〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５〜３０％（ｗ／ｗ）の総量で存在する請求項１乃至６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
一つ以上の風味剤、甘味料、味増強剤、及び／または着色剤をさらに含有する請求項１乃至７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
甘味料が、糖、ポリオール、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファミンＫ、及び／またはサッカリンから選ばれる天然または非天然の甘味料であり、味増強剤が、グリコシド、例えば、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、グリシルリジン、グルタミン酸塩から選ばれる請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
それぞれ組成物の全重量に対して、甘味料が０．０１〜２．５％（ｗ／ｗ）の量で存在し、味増強剤が０．１〜１０ｐｐｍの量で存在する請求項８または９に記載の組成物。
【請求項１１】
風味剤が、組成物の全重量に対して、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．１〜１％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
一つ以上の賦形剤、例えば、超崩壊剤、流動促進剤、酸化防止剤をさらに含有する請求項１乃至１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
超崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、改質でんぷん、及び改質セルロースからなる群より選ばれる請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
超崩壊剤が、組成物の全重量に対して、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５〜８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２．５〜６％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
流動促進剤が、ステアリン酸マグネシウム、シリカ誘導体、例えば、コロイド状シリカ、焼成シリカ、ケイアルミン酸ナトリウム水和物、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、及びこれらの混合物、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、または滑石からなる群より選ばれる請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
流動促進剤が、組成物の全重量に対して、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１２または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
それぞれ組成物の全重量に対して、オキシ水酸化鉄を１０〜８０％（ｗ／ｗ）の量で、少なくとも一つ以上の炭水化物及び／またはフミン酸を合計１．０〜５０％（ｗ／ｗ）の量で、任意では一つ以上の賦形剤を合計１．０〜５０％（ｗ／ｗ）の量で、一つ以上の味増強剤を合計０．１〜１０ｐｐｍの量で、及び／または一つ以上の風味剤を合計０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）の量で含有する請求項１乃至１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
一つ以上の超崩壊剤を合計０．１〜１０重量％（ｗ／ｗ）で含有する請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
完全な嚥下のための形態または迅速な崩壊が可能な形態、例えば、咀嚼可能な錠剤または丸薬、乾燥粉末、顆粒、前記顆粒を含むカプセルまたはサシェ、ウエハ、またはトローチ剤である請求項１乃至１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
高リン血症治療用の薬剤製造のための請求項１乃至１９のいずれかによる組成物の用途。
【請求項２１】
慢性腎不全患者治療用の薬剤製造のための請求項１乃至２０のいずれかによる組成物の用途。
【請求項２２】
直接打錠法または乾式造粒によって、組成物を錠剤の形態にする請求項１乃至２１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２３】
最終組成物の全重量に対して少なくとも９０％（ｗ／ｗ）の成分を含有する水性懸濁液を製造し、これを噴射乾燥に適用させて流動性粉末を得、これを任意で残りの成分と混合し、次いで打錠して錠剤を得る請求項１乃至２２のいずれかに記載の組成物を錠剤の形態にする製造方法。
【請求項２４】
請求項２３による方法で得られる錠剤。
【請求項２５】
任意で存在する錠剤コーティングの重量を除いた錠剤組成物の全重量に対して、オキシ水酸化鉄を４０〜６５％（ｗ／ｗ）の量で、蔗糖を５〜３０％（ｗ／ｗ）の量で、でんぷんを５〜３０％（ｗ／ｗ）の量で含有する錠剤。
【公表番号】特表２０１１−５０３１４８（Ｐ２０１１−５０３１４８Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３３５７５（Ｐ２０１０−５３３５７５）
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６５４４４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６２９９３
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５０５１５００８４）ヴィフォー・インターナショナル・アーゲー (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６５４４４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６２９９３
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５０５１５００８４）ヴィフォー・インターナショナル・アーゲー (10)
【Ｆターム（参考）】
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