医薬組成物
ａ）プロスタグランジン化合物、ｂ）糖アルコール、ｃ）ポリオール、ｄ）医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物はポリエチレン容器中でも安定に保存することができる。さらに、本発明の組成物はごく少量の保存剤しか含まなくとも長期間安定に保存できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン化合物を含有する安定な医薬組成物に関する。さらに本発明は、ポリエチレン容器で保存する場合でもプロスタグランジン化合物が安定な医薬組成物に関する。また、本発明は、低濃度の防腐剤の存在下でも、十分な保存効力を有するプロスタグランジン化合物含有医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン類（以後ＰＧ（類）として示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
【０００３】
一方天然ＰＧ類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
下付１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【０００４】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
【０００５】
幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ（すなわち、１３位と１４位の間が単結合である）−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧ類の代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知られており、いくらかの治療効果を有する。１５−ケト−ＰＧ類は、米国特許第５０７３５６９号、米国特許５５３４５４７号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５４２８０６２号、米国特許５３８０７０９号、米国特許第５８８６０３４号、米国特許第６２６５４４０号、米国特許第５１０６８６９号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許５５９１８８７号、米国特許第５７７０７５９号、米国特許第５７３９１６１号明細書に開示されている。これらの公報の内容は引用により本明細書に含まれる。
【０００６】
幾つかのＰＧ化合物は、眼科領域において用いられる、例えば眼圧降下または緑内障治療のための薬物として知られている。例えば、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（一般名：ラタノプロスト）、１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（一般名：トラボプロスト）および１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αＮ−エチルアミド（一般名：ビマトプロスト）は、それぞれキサラタン（登録商標）、トラバタン（登録商標）およびルミガン（登録商標）なる名称の緑内障および／または高眼圧症治療用点眼液として既に市販されている。
【０００７】
さらに、１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、眼圧降下剤および緑内障治療薬（米国特許第５００１１５３号、米国特許第５１５１４４４号、米国特許第５１６６１７８号、米国特許第５１９４４２９号、米国特許第５２３６９０７号明細書）、白内障処置剤（米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５６８６４８７号明細書）、脈絡膜血流量増加剤（米国特許第５２２１６９０号明細書）、視神経障害改善剤（米国特許第５７７３４７１号明細書）などの眼科領域の医薬品として有用であることも知られている（これらの公報の内容は引用により本明細書に含まれる）。特に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（一般名イソプロピルウノプロストン）を含む点眼液が、レスキュラ（登録商標）という名称で、緑内障および高眼圧症治療用の医薬品として既に市販されている。
【０００８】
緑内障および／または高眼圧症治療に用いられているいくつかのプロスタグランジン化合物は、ポリエチレン容器での保存では不安定であるため、ポリプロピレン容器で保存されている。また、例えば国際公開第００／０３７３６号パンフレットおよび米国出願公開第２００２／００５８０４９号明細書に開示の実施例において用いられている医薬組成物は全て糖アルコールであるマンニトールが配合されている。
【発明の概要】
【０００９】
［発明の開示］
本発明は、ポリエチレン容器でも安定に保存できるプロスタグランジン化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。さらに、プロスタグランジン化合物および比較的低濃度の防腐剤を含む、十分な安定性をもって保存可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明者は、ＰＧ化合物に糖アルコールおよびポリオールを配合した医薬組成物が、ポリエチレン容器での保存においてもＰＧ化合物の安定性に優れた効果を発現することを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）（ａ）プロスタグランジン化合物、（ｂ）糖アルコール、（ｃ）ポリオールおよび（ｄ）医薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物。
（２）プロスタグランジン化合物が下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、（１）記載の医薬組成物：
【化２】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、炭素または酸素原子であり；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり、Ｗ１、Ｗ３またはＷ３が酸素原子である場合はその酸素原子に結合するＬ、ＭまたはＭは存在せず、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化３】
であり（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはない）；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）；
Ｒａは非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；または複素環オキシ基である（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）］。
（３）プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）で表される化合物である、（１）記載の医薬組成物：
【化４】
［式中、ＬおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化５】
であり（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはない）；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレンであり；
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環-オキシ基である］。
（４）プロスタグランジン化合物が、イソプロピルウノプロストンである、（１）記載の医薬組成物。
（５）さらに非イオン性界面活性剤を含有する、（１）記載の医薬組成物。
（６）緑内障および／または高眼圧症または網膜色素変性症の処置に用いられるものである、（１）記載の医薬組成物。
（７）糖アルコールがマンニトール、ソルビトール、マルチトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液あるいは還元麦芽糖デンプン水アメである、（１）記載の医薬組成物。
（８）糖アルコールがマンニトールである、（７）記載の医薬組成物。
（９）ポリオールがグリセリン、プロピレングリコールあるいはポリエチレングリコールである、（１）記載の医薬組成物。
（１０）ポリオールがグリセリンである、（９）記載の医薬組成物。
（１１）眼局所投与に適した製剤である、（１）記載の医薬組成物。
（１２）点眼剤として調製されている、（１）記載の医薬組成物。
（１３）ポリエチレン容器に保存された、（１）記載の医薬組成物。
（１４）ポリエチレン容器が低密度ポリエチレンでできている、（１３）記載の医薬組成物。
（１５）医薬上許容し得る担体が水である、（１）記載の医薬組成物。
【００１２】
本発明のＰＧ化合物の命名に際しては前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００１３】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は２０位における置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記式（Ａ）の基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
【００１４】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有する化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デオキシ−９−置換体あるいは１１−デオキシ−１１−置換体の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に９あるいは１１−デオキシ化合物と称する。
【００１５】
前述のように、本発明ではプロスタグランジン化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、化合物が天然プロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、即ち、α鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００１６】
本発明で使用するＰＧ化合物は、あらゆるＰＧの置換体あるいは誘導体を包含してよい。従って、例えば１３−１４位に二重結合を有し、１５位に水酸基を有するＰＧ１化合物、さらに５−６位にもう一つの二重結合を有するＰＧ２化合物、さらに１７−１８位に二重結合を有するＰＧ３化合物、１５位の水酸基の代わりにオキソ基を有する１５−ケト−ＰＧ化合物、１５位の水酸基の代わりに水素を有する１５−デオキシ−ＰＧ化合物、１５位の水酸基の代わりにフッ素を有する１５−フルオロ−ＰＧ化合物あるいはこれらの１３−１４位の二重結合が単結合となった１３,１４−ジヒドロ−ＰＧ化合物もしくは１３−１４位の二重結合が三重結合となった１３,１４−ジデヒドロ−ＰＧ化合物のいずれであってもよい。また、置換体または誘導体を含む類似体の例としては、上記化合物のα鎖の末端カルボキシル基がエステル化あるいはアミド化された化合物、生理学的に許容し得る塩、α鎖またはω鎖の炭素数が減少あるいは延長された化合物、α鎖またはω鎖上に側鎖（例えば炭素数１〜３）を有する化合物、５員環上にヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルおよびオキソ等の置換基あるいは二重結合を有する化合物、α鎖上にハロゲン、オキソ、アリールおよび複素環基等の置換基を有する化合物、ω鎖上にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環および複素環-オキシ基等の置換基を有する化合物、ω鎖が通常のプロスタン酸より短い化合物のω鎖末端に低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基および複素環-オキシ基等の置換基を有する化合物などが挙げられる。
【００１７】
本発明で使用される好ましいプロスタグランジン化合物は、下記式（Ｉ）によって示されるものである：
【化６】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、炭素または酸素原子であり；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり、Ｗ１、Ｗ３またはＷ３が酸素原子である場合はその酸素原子に結合するＬ、ＭまたはＭは存在せず、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化７】
であり（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはない）；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）；
Ｒａは非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；または複素環オキシ基である（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）］。
【００１８】
本発明において用いられるより好ましいＰＧ化合物は、下記式（ＩＩ）によって示されるものである：
【化８】
［式中、ＬおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化９】
であり（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはない）；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレンであり；
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環-オキシ基である］。
【００１９】
［発明を実施するための最良の形態］
上式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
【００２０】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に好ましくは６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に好ましくは１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００２１】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−の基を意味する。
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００２２】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「低級シクロアルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「低級シクロアルキルオキシ」の語は、低級シクロアルキルが上述と同意語である低級シクロアルキル−Ｏ−の基を意味する。
【００２３】
「アリール」の語は、非置換または置換芳香性炭化水素環（好ましくは単環性の基）を包含し得、例えばフェニル、トリル、キシリルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
【００２４】
「複素環基」の語は、置換されていてよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４、好ましくは１〜３の１または２種のヘテロ原子を有する５〜１４、好ましくは５〜１０員環である単環から三環、好ましくは単環複素環基を含み得る。複素環基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルが含まれる。この場合の置換基の例には、ハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキル基（ここでハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
【００２５】
「複素環−オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは前記の複素環基である）により表される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００２６】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩基との塩を含み、例えば無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００２７】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の随意により置換されたアリールエーテル；ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール（低級）アルキルエーテルがあげられる。
【００２８】
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステル；のような脂肪族エステル；および例えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の随意により置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルがあげられる。
【００２９】
Ａのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ’Ｒ’’で表される基を意味する。ここで、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニル及び低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等があげられる。
【００３０】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシまたはオキソであり、いわゆるＰＧＥまたはＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するものである。
【００３１】
好ましいＡの例は−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。
好ましいＢの例は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
【００３２】
好ましいＸ１およびＸ２は水素または少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくは両方がフッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
【００３３】
好ましいＺは＝Ｏ、または
【化１０】
（Ｒ４およびＲ５の一方が水素、他方がヒドロキシである）であり、より好ましくはＺは＝Ｏであり、いわゆる１５−ケトタイプと称される構造を有するものである。
【００３４】
好ましいＲ１は非置換の二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基である。特に好ましくは１〜１０の炭素原子、最も好ましくは６〜８の炭素原子を含有する（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）。
【００３５】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものがあげられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
【００３６】
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、より好ましくは１〜８の炭化水素であり、特に好ましくは５〜７の炭化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
【００３７】
好ましいＲ２は単結合である。
【００３８】
好ましいＲ３は低級アルキルであり、特に好ましくは炭素数４〜６の低級アルキルであり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
【００３９】
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００４０】
本発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ化合物、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ化合物、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ化合物、１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧＦ化合物およびそれらの誘導体あるいは類似体である。
【００４１】
本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物において、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００４２】
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素の場合は、互変異性体として、二環式化合物が存在することが確認されている。
【００４３】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物はこれら両者を含むものとする。
【００４４】
さらに、本発明に用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物は、二環式化合物およびその類似体または誘導体を含む。二環式化合物は下記式(III)で示される。
【化１１】
(III)
【００４５】
［式中、Ａは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｘ１’およびＸ２’は水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは
【化１２】
であり（Ｒ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ４’およびＲ５’は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく；
Ｒ２’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；または複素環オキシ基であり；
Ｒ３’は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基である］。
【００４６】
さらに本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００４７】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００４８】
本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号、米国特許第６２４２４８５号明細書（これらの公報の内容は引用により本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
【００４９】
以下に示す１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物（互変異性体I）においては、その互変異性体として互変異性体IIの式で表される二環式化合物と平行状態で存在し得ることが知られている（米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５２８４８５８号、米国特許第５３８０７０９号、米国特許第５４２８０６２号および第５８８６０３４号明細書を参照）（これらの公報の内容は引用により本願明細書に含まれる）。
【化１３】
【００５０】
本発明のＰＧ化合物は、種々の用途の医薬品の製造に有用であり、特に緑内障および／または高眼圧症、網膜変性症などの眼科領域の症状に対する処置剤として有用である。
【００５１】
本発明にいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００５２】
本発明の医薬組成物において、有効成分となるＰＧ化合物は、前記に詳述した化合物を用いることができる。
本発明の水性組成物中における１５−ケト−ＰＧ化合物の濃度は、使用する化合物、対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与容量、処置期間等により異なり、適宜適切な濃度を選択しうるが、典型的には１日１〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合は、１日あたり０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十分な効果が得られうる。
【００５３】
本発明の「医薬組成物」は、ＰＧ化合物を有効成分とする医療用製剤を意味し、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、噴霧剤、経口剤、注射剤（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、眼内等）などの形態で使用することができる。本発明の水性組成物中に配合されるＰＧ化合物の濃度は、通常、組成物の総容積に対して０．０００１〜１０ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０００１〜５ｗ／ｖ％程度、より好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％程度でありうる。
【００５４】
本発明において用いられる糖アルコールとは、糖分子のアルデヒド基を水素還元して得られる水酸基を有する糖質であり、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、パラチニット、キシリトール、エリスリトールやトウモロコシデンプン由来糖アルコール液（ソルビトール、ソルビタン、マンニトール、デンプン加水分解の水素添加生成物の混合物）、還元麦芽糖デンプン水アメ（マルチトール、ソルビトール、オリゴ糖アルコールの混合物）などがあげられ、マンニトールが特に好ましい。本発明の医薬組成物に配合される糖アルコールの濃度は、通常、０．１〜５ｗ／ｖ％程度でありうる。
【００５５】
本発明に用いられるポリオールは、多価アルコールであり、特に二価あるいは三価のアルコールが好ましく、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどがあげられ、グリセリンが特に好ましい。本発明の医薬組成物に配合されるポリオールの濃度は、通常、０．１〜５ｗ／ｖ％程度でありうる。
【００５６】
本発明の目的である「ポリエチレン容器で保存する場合でもＰＧ化合物が安定な医薬組成物」を得るためには、ＰＧ化合物とともに糖アルコールとポリオールを含有しなければならない。糖アルコールとポリオールの存在比は、１：１０〜１０：１程度であれば良く、好ましくは１：５〜５：１程度である。
【００５７】
本発明において、医薬上許容し得る担体とは、ＰＧ化合物を溶解あるいは懸濁させることのできる媒体であれば良く、蒸留水または生理食塩水の形態の水、あるいは食用油、鉱物油、流動パラフィン、これらの混合物が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００５８】
本発明の医薬組成物が眼科製剤として提供される場合には、医薬上許容し得る担体は、蒸留水または生理食塩水の形態の水であることが好ましい場合がある。
【００５９】
本発明の医薬組成物において、ＰＧ化合物の溶解度を改善する目的で、非イオン性界面活性剤を配合することができる。非イオン性界面活性剤とは、容易にイオン化される基を含まない界面活性剤を意味する。好ましい非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート２０、６０、８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ステアリン酸ポリオキシ類などが挙げられる。
【００６０】
本発明の医薬組成物において、さらに例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの抗酸化剤；ホウ酸、ホウ砂、クエン酸などの緩衝剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジンなどの防腐剤を配合してもよい。塩化ベンザルコニウムが好ましい。本発明の医薬組成物中の保存剤の濃度は、組成物の総容積に対して０．００１−０．０５ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．００２−０．０２ｗ／ｖ％程度でありうる。
【００６１】
本発明の医薬組成物においては、１種類の有効成分を単独で当該組成物に含めることもできるし、また２種類以上の有効成分を併用して含めることもできる。複数の有効成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの治療効果や安全性等を考慮して適宜増減することができる。
【００６２】
さらに、本発明の医薬組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
【００６３】
本発明の医薬組成物において、ＰＧ化合物に糖アルコールとポリオールを配合することで、高度に安定な医薬組成物を提供することが可能となった。ＰＧ化合物と糖アルコールのみからなる従来の医薬組成物では安定性が乏しいために不可能であったが、本発明の医薬組成物はポリエチレン容器中でも安定に保存できる。また、本発明の医薬組成物は、より低濃度の防腐剤の存在下でも、十分な保存効力を有する。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
以下、本発明を実施例および比較例により、さらに詳細に説明するが、これらは例証のためにのみ示すのであって、決して本発明を限定するものではない。
［実施例１］
以下に示すｗ／ｖ％となるように各成分を精製水に溶解し、無菌濾過して、以下の組成からなる被験液１を得た。
化合物Ａ（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル）
０．１２％ 化合物Ａ
１．０％ ポリソルベート８０
１．０％ マンニトール
１．９％ グリセリン
０．０５％ エデト酸二ナトリウム
０．００３％ 塩化ベンザルコニウム
【００６５】
得られた被験液１を無菌条件下において滅菌した低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に移し、２５℃で１２ヶ月および４０℃で６ヶ月保存し、化合物Ａの濃度を液体クロマトグラフを用いて測定した。結果を表1および表２に示す。
【００６６】
【表１】
【表２】
【００６７】
以上の結果より、被験液１中の化合物Ａは、ＬＤＰＥ容器中で保存しても安定であり、よって本組成物は非常に安定で、かつ室温で長期間保存できることがわかる。
【００６８】
［比較例１］
実施例１と同様にして以下の組成からなる被験液２を得た。
０．１２％ 化合物Ａ
１．０％ ポリソルベート８０
４．８６％ マンニトール
０．１％ エデト酸二ナトリウム
０．０１％ 塩化ベンザルコニウム
【００６９】
［比較例２］
実施例１と同様にして以下の組成からなる被験液３を得た。
０．１２％ 化合物Ａ
１．０％ ポリソルベート８０
２．４３％ マンニトール
０．４３％ 塩化ナトリウム
０．１％ エデト酸二ナトリウム
０．０１％ 塩化ベンザルコニウム
【００７０】
得られた被験液２および３をそれぞれ滅菌したＬＤＰＥ容器に移し、５５℃にて１ヶ月保存し、化合物Ａの濃度を液体クロマトグラフを用いて測定した。結果を表３に示す。
【００７１】
【表３】
【００７２】
比較例１および２の結果より、グリセリンを含まない被験液２および３では、化合物Ａの安定性は担保できないことがわかる。
【００７３】
［実施例２］
実施例１と同様にして以下の組成からなる被験液４を得た。
０．１２％ 化合物Ａ
１．０％ ポリソルベート８０
２．０％ マンニトール
１．４９％ グリセリン
０．０５％ エデト酸二ナトリウム
０．００５％ 塩化ベンザルコニウム
【００７４】
［比較例３］
実施例１と同様にして以下の組成からなる被験液５を得た。
０．１２％ 化合物Ａ
１．０％ ポリソルベート８０
２．０％ マンニトール
０．５２％ 塩化ナトリウム
０．０５％ エデト酸ナトリウム
０．０１％ 塩化ベンザルコニウム
【００７５】
こうして得られた被験液４および５を無菌条件下、滅菌された容器に詰め、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を注入し、均等に混合した。容器を２０〜２５℃で保存し、１４および２８日後に生菌数を測定した。生菌数測定は、カンテン平板混釈法を用いた。最初に混合した菌数からの経時的変化を、対数減少（log reduction）で表した。結果を表４に示す。
【００７６】
【表４】
【００７７】
以上の結果より、マンニトールおよびグリセリンを含む被験液４においては、塩化ベンザルコニウムの量を低減しても抗菌力が良好に保たれることがわかる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン化合物を含有する安定な医薬組成物に関する。さらに本発明は、ポリエチレン容器で保存する場合でもプロスタグランジン化合物が安定な医薬組成物に関する。また、本発明は、低濃度の防腐剤の存在下でも、十分な保存効力を有するプロスタグランジン化合物含有医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン類（以後ＰＧ（類）として示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
【０００３】
一方天然ＰＧ類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
下付１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【０００４】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
【０００５】
幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ（すなわち、１３位と１４位の間が単結合である）−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧ類の代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知られており、いくらかの治療効果を有する。１５−ケト−ＰＧ類は、米国特許第５０７３５６９号、米国特許５５３４５４７号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５４２８０６２号、米国特許５３８０７０９号、米国特許第５８８６０３４号、米国特許第６２６５４４０号、米国特許第５１０６８６９号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許５５９１８８７号、米国特許第５７７０７５９号、米国特許第５７３９１６１号明細書に開示されている。これらの公報の内容は引用により本明細書に含まれる。
【０００６】
幾つかのＰＧ化合物は、眼科領域において用いられる、例えば眼圧降下または緑内障治療のための薬物として知られている。例えば、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（一般名：ラタノプロスト）、１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（一般名：トラボプロスト）および１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αＮ−エチルアミド（一般名：ビマトプロスト）は、それぞれキサラタン（登録商標）、トラバタン（登録商標）およびルミガン（登録商標）なる名称の緑内障および／または高眼圧症治療用点眼液として既に市販されている。
【０００７】
さらに、１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、眼圧降下剤および緑内障治療薬（米国特許第５００１１５３号、米国特許第５１５１４４４号、米国特許第５１６６１７８号、米国特許第５１９４４２９号、米国特許第５２３６９０７号明細書）、白内障処置剤（米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５６８６４８７号明細書）、脈絡膜血流量増加剤（米国特許第５２２１６９０号明細書）、視神経障害改善剤（米国特許第５７７３４７１号明細書）などの眼科領域の医薬品として有用であることも知られている（これらの公報の内容は引用により本明細書に含まれる）。特に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（一般名イソプロピルウノプロストン）を含む点眼液が、レスキュラ（登録商標）という名称で、緑内障および高眼圧症治療用の医薬品として既に市販されている。
【０００８】
緑内障および／または高眼圧症治療に用いられているいくつかのプロスタグランジン化合物は、ポリエチレン容器での保存では不安定であるため、ポリプロピレン容器で保存されている。また、例えば国際公開第００／０３７３６号パンフレットおよび米国出願公開第２００２／００５８０４９号明細書に開示の実施例において用いられている医薬組成物は全て糖アルコールであるマンニトールが配合されている。
【発明の概要】
【０００９】
［発明の開示］
本発明は、ポリエチレン容器でも安定に保存できるプロスタグランジン化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。さらに、プロスタグランジン化合物および比較的低濃度の防腐剤を含む、十分な安定性をもって保存可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明者は、ＰＧ化合物に糖アルコールおよびポリオールを配合した医薬組成物が、ポリエチレン容器での保存においてもＰＧ化合物の安定性に優れた効果を発現することを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）（ａ）プロスタグランジン化合物、（ｂ）糖アルコール、（ｃ）ポリオールおよび（ｄ）医薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物。
（２）プロスタグランジン化合物が下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、（１）記載の医薬組成物：
【化２】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、炭素または酸素原子であり；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり、Ｗ１、Ｗ３またはＷ３が酸素原子である場合はその酸素原子に結合するＬ、ＭまたはＭは存在せず、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化３】
であり（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはない）；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）；
Ｒａは非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；または複素環オキシ基である（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）］。
（３）プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）で表される化合物である、（１）記載の医薬組成物：
【化４】
［式中、ＬおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化５】
であり（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはない）；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレンであり；
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環-オキシ基である］。
（４）プロスタグランジン化合物が、イソプロピルウノプロストンである、（１）記載の医薬組成物。
（５）さらに非イオン性界面活性剤を含有する、（１）記載の医薬組成物。
（６）緑内障および／または高眼圧症または網膜色素変性症の処置に用いられるものである、（１）記載の医薬組成物。
（７）糖アルコールがマンニトール、ソルビトール、マルチトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液あるいは還元麦芽糖デンプン水アメである、（１）記載の医薬組成物。
（８）糖アルコールがマンニトールである、（７）記載の医薬組成物。
（９）ポリオールがグリセリン、プロピレングリコールあるいはポリエチレングリコールである、（１）記載の医薬組成物。
（１０）ポリオールがグリセリンである、（９）記載の医薬組成物。
（１１）眼局所投与に適した製剤である、（１）記載の医薬組成物。
（１２）点眼剤として調製されている、（１）記載の医薬組成物。
（１３）ポリエチレン容器に保存された、（１）記載の医薬組成物。
（１４）ポリエチレン容器が低密度ポリエチレンでできている、（１３）記載の医薬組成物。
（１５）医薬上許容し得る担体が水である、（１）記載の医薬組成物。
【００１２】
本発明のＰＧ化合物の命名に際しては前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００１３】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は２０位における置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記式（Ａ）の基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
【００１４】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有する化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デオキシ−９−置換体あるいは１１−デオキシ−１１−置換体の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に９あるいは１１−デオキシ化合物と称する。
【００１５】
前述のように、本発明ではプロスタグランジン化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、化合物が天然プロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、即ち、α鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００１６】
本発明で使用するＰＧ化合物は、あらゆるＰＧの置換体あるいは誘導体を包含してよい。従って、例えば１３−１４位に二重結合を有し、１５位に水酸基を有するＰＧ１化合物、さらに５−６位にもう一つの二重結合を有するＰＧ２化合物、さらに１７−１８位に二重結合を有するＰＧ３化合物、１５位の水酸基の代わりにオキソ基を有する１５−ケト−ＰＧ化合物、１５位の水酸基の代わりに水素を有する１５−デオキシ−ＰＧ化合物、１５位の水酸基の代わりにフッ素を有する１５−フルオロ−ＰＧ化合物あるいはこれらの１３−１４位の二重結合が単結合となった１３,１４−ジヒドロ−ＰＧ化合物もしくは１３−１４位の二重結合が三重結合となった１３,１４−ジデヒドロ−ＰＧ化合物のいずれであってもよい。また、置換体または誘導体を含む類似体の例としては、上記化合物のα鎖の末端カルボキシル基がエステル化あるいはアミド化された化合物、生理学的に許容し得る塩、α鎖またはω鎖の炭素数が減少あるいは延長された化合物、α鎖またはω鎖上に側鎖（例えば炭素数１〜３）を有する化合物、５員環上にヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルおよびオキソ等の置換基あるいは二重結合を有する化合物、α鎖上にハロゲン、オキソ、アリールおよび複素環基等の置換基を有する化合物、ω鎖上にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環および複素環-オキシ基等の置換基を有する化合物、ω鎖が通常のプロスタン酸より短い化合物のω鎖末端に低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基および複素環-オキシ基等の置換基を有する化合物などが挙げられる。
【００１７】
本発明で使用される好ましいプロスタグランジン化合物は、下記式（Ｉ）によって示されるものである：
【化６】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、炭素または酸素原子であり；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり、Ｗ１、Ｗ３またはＷ３が酸素原子である場合はその酸素原子に結合するＬ、ＭまたはＭは存在せず、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化７】
であり（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはない）；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）；
Ｒａは非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；または複素環オキシ基である（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）］。
【００１８】
本発明において用いられるより好ましいＰＧ化合物は、下記式（ＩＩ）によって示されるものである：
【化８】
［式中、ＬおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化９】
であり（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはない）；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレンであり；
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環-オキシ基である］。
【００１９】
［発明を実施するための最良の形態］
上式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
【００２０】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に好ましくは６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に好ましくは１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００２１】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−の基を意味する。
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００２２】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「低級シクロアルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「低級シクロアルキルオキシ」の語は、低級シクロアルキルが上述と同意語である低級シクロアルキル−Ｏ−の基を意味する。
【００２３】
「アリール」の語は、非置換または置換芳香性炭化水素環（好ましくは単環性の基）を包含し得、例えばフェニル、トリル、キシリルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
【００２４】
「複素環基」の語は、置換されていてよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４、好ましくは１〜３の１または２種のヘテロ原子を有する５〜１４、好ましくは５〜１０員環である単環から三環、好ましくは単環複素環基を含み得る。複素環基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルが含まれる。この場合の置換基の例には、ハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキル基（ここでハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
【００２５】
「複素環−オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは前記の複素環基である）により表される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００２６】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩基との塩を含み、例えば無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００２７】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の随意により置換されたアリールエーテル；ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール（低級）アルキルエーテルがあげられる。
【００２８】
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステル；のような脂肪族エステル；および例えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の随意により置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルがあげられる。
【００２９】
Ａのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ’Ｒ’’で表される基を意味する。ここで、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニル及び低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等があげられる。
【００３０】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシまたはオキソであり、いわゆるＰＧＥまたはＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するものである。
【００３１】
好ましいＡの例は−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。
好ましいＢの例は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
【００３２】
好ましいＸ１およびＸ２は水素または少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくは両方がフッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
【００３３】
好ましいＺは＝Ｏ、または
【化１０】
（Ｒ４およびＲ５の一方が水素、他方がヒドロキシである）であり、より好ましくはＺは＝Ｏであり、いわゆる１５−ケトタイプと称される構造を有するものである。
【００３４】
好ましいＲ１は非置換の二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基である。特に好ましくは１〜１０の炭素原子、最も好ましくは６〜８の炭素原子を含有する（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）。
【００３５】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものがあげられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
【００３６】
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、より好ましくは１〜８の炭化水素であり、特に好ましくは５〜７の炭化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
【００３７】
好ましいＲ２は単結合である。
【００３８】
好ましいＲ３は低級アルキルであり、特に好ましくは炭素数４〜６の低級アルキルであり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
【００３９】
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００４０】
本発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ化合物、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ化合物、１１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ化合物、１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧＦ化合物およびそれらの誘導体あるいは類似体である。
【００４１】
本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物において、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００４２】
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素の場合は、互変異性体として、二環式化合物が存在することが確認されている。
【００４３】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物はこれら両者を含むものとする。
【００４４】
さらに、本発明に用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物は、二環式化合物およびその類似体または誘導体を含む。二環式化合物は下記式(III)で示される。
【化１１】
(III)
【００４５】
［式中、Ａは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｘ１’およびＸ２’は水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは
【化１２】
であり（Ｒ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ４’およびＲ５’は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく；
Ｒ２’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；または複素環オキシ基であり；
Ｒ３’は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基である］。
【００４６】
さらに本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００４７】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００４８】
本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号、米国特許第６２４２４８５号明細書（これらの公報の内容は引用により本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
【００４９】
以下に示す１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物（互変異性体I）においては、その互変異性体として互変異性体IIの式で表される二環式化合物と平行状態で存在し得ることが知られている（米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５２８４８５８号、米国特許第５３８０７０９号、米国特許第５４２８０６２号および第５８８６０３４号明細書を参照）（これらの公報の内容は引用により本願明細書に含まれる）。
【化１３】
【００５０】
本発明のＰＧ化合物は、種々の用途の医薬品の製造に有用であり、特に緑内障および／または高眼圧症、網膜変性症などの眼科領域の症状に対する処置剤として有用である。
【００５１】
本発明にいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００５２】
本発明の医薬組成物において、有効成分となるＰＧ化合物は、前記に詳述した化合物を用いることができる。
本発明の水性組成物中における１５−ケト−ＰＧ化合物の濃度は、使用する化合物、対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与容量、処置期間等により異なり、適宜適切な濃度を選択しうるが、典型的には１日１〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合は、１日あたり０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十分な効果が得られうる。
【００５３】
本発明の「医薬組成物」は、ＰＧ化合物を有効成分とする医療用製剤を意味し、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、噴霧剤、経口剤、注射剤（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、眼内等）などの形態で使用することができる。本発明の水性組成物中に配合されるＰＧ化合物の濃度は、通常、組成物の総容積に対して０．０００１〜１０ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０００１〜５ｗ／ｖ％程度、より好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％程度でありうる。
【００５４】
本発明において用いられる糖アルコールとは、糖分子のアルデヒド基を水素還元して得られる水酸基を有する糖質であり、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、パラチニット、キシリトール、エリスリトールやトウモロコシデンプン由来糖アルコール液（ソルビトール、ソルビタン、マンニトール、デンプン加水分解の水素添加生成物の混合物）、還元麦芽糖デンプン水アメ（マルチトール、ソルビトール、オリゴ糖アルコールの混合物）などがあげられ、マンニトールが特に好ましい。本発明の医薬組成物に配合される糖アルコールの濃度は、通常、０．１〜５ｗ／ｖ％程度でありうる。
【００５５】
本発明に用いられるポリオールは、多価アルコールであり、特に二価あるいは三価のアルコールが好ましく、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどがあげられ、グリセリンが特に好ましい。本発明の医薬組成物に配合されるポリオールの濃度は、通常、０．１〜５ｗ／ｖ％程度でありうる。
【００５６】
本発明の目的である「ポリエチレン容器で保存する場合でもＰＧ化合物が安定な医薬組成物」を得るためには、ＰＧ化合物とともに糖アルコールとポリオールを含有しなければならない。糖アルコールとポリオールの存在比は、１：１０〜１０：１程度であれば良く、好ましくは１：５〜５：１程度である。
【００５７】
本発明において、医薬上許容し得る担体とは、ＰＧ化合物を溶解あるいは懸濁させることのできる媒体であれば良く、蒸留水または生理食塩水の形態の水、あるいは食用油、鉱物油、流動パラフィン、これらの混合物が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００５８】
本発明の医薬組成物が眼科製剤として提供される場合には、医薬上許容し得る担体は、蒸留水または生理食塩水の形態の水であることが好ましい場合がある。
【００５９】
本発明の医薬組成物において、ＰＧ化合物の溶解度を改善する目的で、非イオン性界面活性剤を配合することができる。非イオン性界面活性剤とは、容易にイオン化される基を含まない界面活性剤を意味する。好ましい非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート２０、６０、８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ステアリン酸ポリオキシ類などが挙げられる。
【００６０】
本発明の医薬組成物において、さらに例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの抗酸化剤；ホウ酸、ホウ砂、クエン酸などの緩衝剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジンなどの防腐剤を配合してもよい。塩化ベンザルコニウムが好ましい。本発明の医薬組成物中の保存剤の濃度は、組成物の総容積に対して０．００１−０．０５ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．００２−０．０２ｗ／ｖ％程度でありうる。
【００６１】
本発明の医薬組成物においては、１種類の有効成分を単独で当該組成物に含めることもできるし、また２種類以上の有効成分を併用して含めることもできる。複数の有効成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの治療効果や安全性等を考慮して適宜増減することができる。
【００６２】
さらに、本発明の医薬組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
【００６３】
本発明の医薬組成物において、ＰＧ化合物に糖アルコールとポリオールを配合することで、高度に安定な医薬組成物を提供することが可能となった。ＰＧ化合物と糖アルコールのみからなる従来の医薬組成物では安定性が乏しいために不可能であったが、本発明の医薬組成物はポリエチレン容器中でも安定に保存できる。また、本発明の医薬組成物は、より低濃度の防腐剤の存在下でも、十分な保存効力を有する。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
以下、本発明を実施例および比較例により、さらに詳細に説明するが、これらは例証のためにのみ示すのであって、決して本発明を限定するものではない。
［実施例１］
以下に示すｗ／ｖ％となるように各成分を精製水に溶解し、無菌濾過して、以下の組成からなる被験液１を得た。
化合物Ａ（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル）
０．１２％ 化合物Ａ
１．０％ ポリソルベート８０
１．０％ マンニトール
１．９％ グリセリン
０．０５％ エデト酸二ナトリウム
０．００３％ 塩化ベンザルコニウム
【００６５】
得られた被験液１を無菌条件下において滅菌した低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に移し、２５℃で１２ヶ月および４０℃で６ヶ月保存し、化合物Ａの濃度を液体クロマトグラフを用いて測定した。結果を表1および表２に示す。
【００６６】
【表１】
【表２】
【００６７】
以上の結果より、被験液１中の化合物Ａは、ＬＤＰＥ容器中で保存しても安定であり、よって本組成物は非常に安定で、かつ室温で長期間保存できることがわかる。
【００６８】
［比較例１］
実施例１と同様にして以下の組成からなる被験液２を得た。
０．１２％ 化合物Ａ
１．０％ ポリソルベート８０
４．８６％ マンニトール
０．１％ エデト酸二ナトリウム
０．０１％ 塩化ベンザルコニウム
【００６９】
［比較例２］
実施例１と同様にして以下の組成からなる被験液３を得た。
０．１２％ 化合物Ａ
１．０％ ポリソルベート８０
２．４３％ マンニトール
０．４３％ 塩化ナトリウム
０．１％ エデト酸二ナトリウム
０．０１％ 塩化ベンザルコニウム
【００７０】
得られた被験液２および３をそれぞれ滅菌したＬＤＰＥ容器に移し、５５℃にて１ヶ月保存し、化合物Ａの濃度を液体クロマトグラフを用いて測定した。結果を表３に示す。
【００７１】
【表３】
【００７２】
比較例１および２の結果より、グリセリンを含まない被験液２および３では、化合物Ａの安定性は担保できないことがわかる。
【００７３】
［実施例２］
実施例１と同様にして以下の組成からなる被験液４を得た。
０．１２％ 化合物Ａ
１．０％ ポリソルベート８０
２．０％ マンニトール
１．４９％ グリセリン
０．０５％ エデト酸二ナトリウム
０．００５％ 塩化ベンザルコニウム
【００７４】
［比較例３］
実施例１と同様にして以下の組成からなる被験液５を得た。
０．１２％ 化合物Ａ
１．０％ ポリソルベート８０
２．０％ マンニトール
０．５２％ 塩化ナトリウム
０．０５％ エデト酸ナトリウム
０．０１％ 塩化ベンザルコニウム
【００７５】
こうして得られた被験液４および５を無菌条件下、滅菌された容器に詰め、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を注入し、均等に混合した。容器を２０〜２５℃で保存し、１４および２８日後に生菌数を測定した。生菌数測定は、カンテン平板混釈法を用いた。最初に混合した菌数からの経時的変化を、対数減少（log reduction）で表した。結果を表４に示す。
【００７６】
【表４】
【００７７】
以上の結果より、マンニトールおよびグリセリンを含む被験液４においては、塩化ベンザルコニウムの量を低減しても抗菌力が良好に保たれることがわかる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）プロスタグランジン化合物、（ｂ）糖アルコール、（ｃ）ポリオールおよび（ｄ）医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
プロスタグランジン化合物が下記式（Ｉ）で表される化合物である、請求項１記載の医薬組成物：
【化１】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、炭素または酸素原子であり；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり、ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり、Ｗ１、Ｗ３またはＷ３が酸素原子である場合はその酸素原子に結合するＬ、ＭまたはＭは存在せず、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化２】
であり、ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはなく；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく；
Ｒａは非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；または複素環オキシであり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい］。
【請求項３】
プロスタグランジン化合物が下記式（ＩＩ）で表される化合物である、請求項１記載の医薬組成物：
【化３】
［式中、ＬおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり、ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化４】
であり、ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはなく；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレンであり；
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環-オキシ基である］。
【請求項４】
プロスタグランジン化合物が、イソプロピルウノプロストンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
さらに非イオン性界面活性剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
緑内障および／または高眼圧症または網膜色素変性症の処置に用いられる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
糖アルコールがマンニトール、ソルビトール、マルチトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液または還元麦芽糖デンプン水アメである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
糖アルコールがマンニトールである、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
ポリオールがグリセリン、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ポリオールがグリセリンである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
眼局所投与に適した製剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
点眼剤として製剤化されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリエチレン容器に保存された、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ポリエチレン容器が低密度ポリエチレンでできている、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬上許容し得る担体が水である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１】
（ａ）プロスタグランジン化合物、（ｂ）糖アルコール、（ｃ）ポリオールおよび（ｄ）医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
プロスタグランジン化合物が下記式（Ｉ）で表される化合物である、請求項１記載の医薬組成物：
【化１】
［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、炭素または酸素原子であり；
Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり、ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり、Ｗ１、Ｗ３またはＷ３が酸素原子である場合はその酸素原子に結合するＬ、ＭまたはＭは存在せず、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化２】
であり、ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはなく；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく；
Ｒａは非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；または複素環オキシであり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい］。
【請求項３】
プロスタグランジン化合物が下記式（ＩＩ）で表される化合物である、請求項１記載の医薬組成物：
【化３】
［式中、ＬおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソであり、ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは
【化４】
であり、ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシとなることはなく；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレンであり；
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環-オキシ基である］。
【請求項４】
プロスタグランジン化合物が、イソプロピルウノプロストンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
さらに非イオン性界面活性剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
緑内障および／または高眼圧症または網膜色素変性症の処置に用いられる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
糖アルコールがマンニトール、ソルビトール、マルチトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液または還元麦芽糖デンプン水アメである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
糖アルコールがマンニトールである、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
ポリオールがグリセリン、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ポリオールがグリセリンである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
眼局所投与に適した製剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
点眼剤として製剤化されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリエチレン容器に保存された、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ポリエチレン容器が低密度ポリエチレンでできている、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬上許容し得る担体が水である、請求項１記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２０１１−５０９２３７（Ｐ２０１１−５０９２３７Ａ）
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０７７５１（Ｐ２０１０−５０７７５１）
【出願日】平成２１年１０月２日（２００９．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０６７５８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４１７２２
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（５９２０６０２７１）株式会社アールテック・ウエノ (22)
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月２日（２００９．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０６７５８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４１７２２
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（５９２０６０２７１）株式会社アールテック・ウエノ (22)
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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