医薬組成物
【課題】本発明は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有するピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
【解決手段】下記式［Ｉ］：
〔式中、Ｅは式：−ＮＨ−で示される基等、環Ａはヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環（該芳香環はハロゲン、式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基等で置換されていてもよい）、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素、アルキル、ヒドロキシアルキル等）Ｒ１はアシル等、Ｒ２はハロゲン又はシアノを表す。〕で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【解決手段】下記式［Ｉ］：
〔式中、Ｅは式：−ＮＨ−で示される基等、環Ａはヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環（該芳香環はハロゲン、式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基等で置換されていてもよい）、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素、アルキル、ヒドロキシアルキル等）Ｒ１はアシル等、Ｒ２はハロゲン又はシアノを表す。〕で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＧＰＲ１１９は、膵臓のインスリン産生β細胞及び腸管細胞で高度に発現している受容体であり、該受容体のリガンドとして、天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、低分子合成リガンドであるＰＳＮ６３２４０８等の化合物により活性化されること、ならびに該受容体の活性化により、高脂肪食ラットにおける摂食抑制及び体重増加抑制効果が観察されたことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
更に、下式で示される選択的低分子アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）を用いたＧＰＲ１１９の生理的役割に関する最近の研究により、当該受容体の活性化によるｃＡＭＰ増大（アデニル酸シクラーゼ活性化）を介して、膵β細胞におけるグルコース依存性インスリン放出が増強されること、またそれによってグルコースホメオスタシスが改善され得ること（非特許文献２）が明らかにされている。
【０００４】
【化１】
【０００５】
加えて、本受容体は、内因性抗糖尿病ホルモンとも言うべきインクレチン類（グルカゴン様ペプチド−１／ＧＬＰ−１及びグルコース依存性向インスリンペプチド／ＧＩＰ）放出の増強を介してグルコースホメオスタシスを調節していると考えられている（非特許文献３）。更に、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストには、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。以上のような知見から、ＧＰＲ１１９は、糖尿病及び肥満を含む代謝関連疾患における魅力的な治療上の標的として注目されている。
【０００６】
現在、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、上述したＯＥＡ、ＰＳＮ６３２４０８、ＡＲ２３１４５３以外に、ビピペリジニル化合物（特許文献１）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシピペリジン化合物（特許文献２）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物、２，３−ジヒドロ−１−インドール−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物（特許文献３）、４−（ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン４（３Ｈ）−イル）ピペリジン化合物（特許文献４）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリミジン（特許文献５）等が知られているが、本発明の如きピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物がＧＰＲ１１９に対するアゴニスト作用を有することは、これまで報告されていない。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００８／０７６２４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／００７６５８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／００８８９５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／１３７４３５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／１３７４３６号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ３：167−175（2006）
【非特許文献２】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４９（５）：2035−2037（2008）
【非特許文献３】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４９（５）：2038−2047（2008）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有する新規ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記一般式［Ｉ］：
【００１０】
【化２】
【００１１】
〔式中、
Ｅは式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＦ２−で示される基、
環Ａはヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環（ここで、該６員芳香環は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ｅ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｆ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、
Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に３〜７員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含有していてもよく、かつ１〜２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成することを表し、
Ｒ１は
ａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基（ここで、Ｒ１１は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はシアノアルキル基を表す）、
ｂ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基及び式：−ＣＯＮＲｃＲｄで示される基（ここでＲｃ及びＲｄは、両者が互いに結合して１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、又は
ｃ）アリール（もしくは含窒素ヘテロアリール）−アルキル基、
Ｒ２はハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシカルボニル基
を表す。〕
で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１２】
また、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９調節剤、とりわけ、ＧＰＲ１１９作動薬（アゴニスト）に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１９活性に対する優れた調節作用（アゴニスト作用等）を奏する化合物であり、また副作用が少なく、医薬としての安全性も高いという特長を有する。例えば、後記実験例に示した通り、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞を用いたアッセイ系において、同細胞に対して優れたｃＡＭＰ産生増強作用を示したことから、ＧＰＲ１１９アゴニストとして有用である。また、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストである化合物［Ｉ］には、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、環Ａで示されるヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環としては、例えば、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環があげられ、このうち、ベンゼン環又はピリジン環が好ましい。
【００１５】
環Ａ上の置換基が、式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基であって、Ｒａ及びＲｂが互いに結合して隣接窒素原子と共に３〜７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する場合、当該３〜７員含窒素脂肪族複素環式基としては、例えば、アゼチジル基、アザシクロプロピル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、チオピロリジニル基、アザシクロへプチル基等があげられる。このうち、ピロリジニル基、ピペリジノ基又はチオモルホリノ基が好ましい。
【００１６】
環Ａ上の置換基が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基である場合、当該５〜６員ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等があげられる。このうち、テトラゾリル基又はトリアジニル基の如き含窒素５員へテロアリール基が好ましい。
【００１７】
Ｒ１が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基である場合、当該ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等があげられる。これらのうち、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基が好ましい。
【００１８】
Ｒ１がアリール−アルキル基である場合、当該基のアリール環部分としては、例えばベンゼン環があげられる。また、Ｒ１が含窒素ヘテロアリール−アルキル基である場合、当該基における含窒素ヘテロアリール環としては、例えば、ヘテロ原子とし１〜２個の窒素原子を含有する５〜６員の含窒素へテロアリール環があげられ、より具体的には、例えばピロール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピリジン環又はピリミジン環等があげられ、このうち、ピリジン環が好ましい。
【００１９】
式：−ＮＲｃＲｄで示される基が３〜７員含窒素脂肪族複素環式基である場合、当該３〜７員含窒素脂肪族複素環式基としては、例えば、アゼチジル基、アザシクロプロピル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、アザシクロへプチル基等があげられる。このうち、アゼチジル基が好ましい。
【００２０】
本発明の有効成分である化合物は、その実施態様として、一般式［Ｉ］において、
（１）Ｅが式：−ＮＨ−で示される基、環Ａが（ｉ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、（ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及び（ｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の異項原子を含有する５員ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、又は（ｉｉ）（ａ）ハロゲン原子及び（ｂ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基からなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されたピリジン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に４〜６員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含んでいてもよく、かつ1〜２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成し、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基、ｂ）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基又は式：−ＣＯＮＲｃＲｄで示される基で置換された５〜６員へテロアリール基又はｃ）含窒素６員へテロアリール−アルキル基である化合物；
（２）Ｅが式：−Ｏ−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｅ）１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員へテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換された５〜６員へテロアリール基である化合物；
（３）Ｅが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である化合物；
（４）Ｅが式：−ＣＨ（ＯＨ）−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である化合物；及び
（５）Ｅが式：−ＣＦ２−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である化合物
を包含するものである。
【００２１】
上記の内、好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ］において、
Ｅが式：−ＮＨ−又は−Ｏ−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子とともに５〜６員脂肪族含窒素複素環式基［該複素環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含有していてもよく、かつ１〜２個の水酸基で置換されていてもよい］を形成することを表す）、及びｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基よりなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がａ）アルコキシカルボニル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、ジハロゲノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基又はジハロゲノアルコキシ基で置換された５〜６員へテロアリール基、かつＲ２がハロゲン原子である化合物があげられる。この内、より好ましい化合物としては、Ｅが式：−ＮＨ−で示される化合物があげられる。
【００２２】
上記化合物の内、更に好ましい化合物としては、例えば、下式［Ｉ−Ａ］：
【００２３】
【化３】
【００２４】
〔式中、ＲＡはａ）−ＣＯＮＲｅＲｆで示される基（ここでＲｅ及びＲｆは同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環を形成し、当該環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含んでいてもよく、かつ１〜２個の水酸基で置換されていてもよい）またはｂ）異項原子として１〜３個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基、ＲＢはハロゲン原子、Ｒ１０はａ）アルコキシカルボニル基、又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、トリハロゲノアルキル基又はアルコキシ基で置換された５〜６員へテロアリール基、Ｒ２０はハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００２５】
上記の内、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−［５−フルオロ−４−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
［３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；及び
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−クロロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
からなる群から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００２６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。
【００２７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、ＧＰＲ１１９受容体に対して優れたアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病（インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型２型糖尿病、或いはそれらの中間型糖尿病を含む）及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療に有用である。
【００２８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００２９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００３０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００３１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、製薬上許容し得る担体及び／又は賦形剤の如き医薬品添加物とともに、慣用の医薬製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等）として用いることができる。
【００３２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００３３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば以下のものがあげられる。
【００３４】
（ａ）降圧薬：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル等）、β遮断薬（アテノロール、フマル酸ビソプロロール等）、α／β遮断薬（カルベジロール、塩酸ラベタロール等）、カルシウム拮抗薬（ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム等）、α１遮断薬（メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン等）、中枢性α２作動薬又はその他中枢作用薬（塩酸クロニジン、レセルピン等）、血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ミノキシジル等）等；
（ｂ）利尿薬：チアジド系利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド等）、カリウム保持性利尿薬（塩酸アミロライド、トリアムテレン等）；
（ｃ）心不全治療薬：硝酸薬（ニトログリセリン等）、ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）、カテコラミン類（塩酸ドブタミン、デノパミン等）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（乳酸ミルリノン、アムリノン等）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ファシドトリル等）、心房性利尿ペプチド等；
（ｄ）抗不整脈薬：Ｎａチャネル遮断薬（塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、等）、Ｋチャネル遮断薬（塩酸アミオダロン等）、Ｃａチャネル遮断薬（塩酸ベラパミル等）等；
（ｅ）高脂血症薬：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム等）、フィブラート誘導体（ベザフィブラート、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵素阻害薬等；
（ｆ）抗血栓薬：血液凝固阻害薬（ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ等）、抗血小板薬（アスピリン、塩酸チクロピジン等）；
（ｇ）糖尿病／糖尿病合併症治療薬：インスリン、ＤＰＰ４阻害薬（ビルダグリプチン、シタグリプチン等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド（塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等）、アミリン拮抗薬（プラムリンチド等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等）、神経栄養因子（ＮＧＦ等）、ＡＧＥ阻害薬（ピマゲジン、ピラトキサチン等）、神経栄養因子産生促進薬等；
（ｈ）抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（マジンドール、フェンフルラミン、シブトラミン等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β３作動薬（ＳＢ−２２６５５２、ＢＭＳ−１９６０８５等）、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン等）、コレシストキニン受容体作動薬（リンチトリプト等）等；
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬：アセトアミノフェン、イブプロフェン等
（ｊ）化学療法剤：代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル、メトトレキサート等）、抗癌剤（ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等）等；
（ｋ）免疫調節剤：免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス等）、免疫増強剤（クレスチン、レンチナン等）、サイトカイン類（インターロイキン１、インターフェロン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、セレコキシブ等）、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ等）等。
【００３５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］と他の薬剤とを組合せて使用する場合、その投与形態としては、（１）化合物［Ｉ］と他の薬剤とを含む単一製剤（合剤）の投与、及び（２）化合物［Ｉ］を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用投与があげられる。また（２）の併用投与の場合、それぞれの製剤の投与経路及び投与時間は異なっていてもよい。
【００３６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：−ＮＨ−で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム１又は２に従って製することができる。
【００３７】
反応スキーム１：
【００３８】
【化４】
【００３９】
〔上記スキーム中、Ｘ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
反応スキーム２：
【００４０】
【化５】
【００４１】
〔上記スキーム中、Ｗ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応は、溶媒中、パラジウム触媒、及び塩基の存在下、並びに配位子の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、水等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド等があげられる。配位子としては、例えば、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスフィン、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムフェノキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化リチウム、トリエチルアミン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ａ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］に対して０．９〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ａ］に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０１〜０．１当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ａ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量である。配位子の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ａ］に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０１〜０．１当量である。本反応は、０℃〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃で実施することができる。
【００４２】
また化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応は、溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中、酸触媒（塩酸等）存在下で反応させることにより実施することもできる。酸触媒の使用量としては、化合物［ＩＩ−ａ］に対して０．０１〜１．０当量とすることができる。
【００４３】
化合物［ＩＩ−ｂ］と化合物［ＩＩＩ−ｂ］の反応は、上記の化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応と同様にして実施することができる。
【００４４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：−Ｏ−で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム３に従って製することができる。
【００４５】
反応スキーム３：
【００４６】
【化６】
【００４７】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ａ］と化合物［ＩＩＩ−ｃ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトンの如きケトン類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｃ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］に対して０．９〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｃ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量である。本反応は、０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１００℃で実施することができる。
【００４８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム４に従って製することができる。
【００４９】
反応スキーム４：
【００５０】
【化７】
【００５１】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ａ］と化合物［ＩＩＩ−ｄ］の反応は、溶媒中、活性化剤及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジオキサンの如きエーテル類等があげられる。活性化剤としては、例えば、ヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリニウム、ヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾイミダゾリニウム等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｄ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．５〜２．５当量である。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｄ］に対して０．０５〜５当量、好ましくは０．５〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｄ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量である。本反応は、−１００〜１００℃、好ましくは−４０〜２０℃で実施することができる。
【００５２】
化合物［Ｉ−ｃ］の還元は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。還元剤の使用量は、化合物［Ｉ−ｃ］に対して０．２５〜１０当量、好ましくは２．０〜３．０当量である。本反応は、−４０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００５３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が式：Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である化合物は、例えば下記反応スキーム５に従って製することもできる。
【００５４】
反応スキーム５：
【００５５】
【化８】
【００５６】
〔上記スキーム中、Ｘ２はハロゲン原子、Ｘ３はｐ−ニトロフェニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ−ｅ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｅ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］に対して０．９〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｅ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量である。本反応は、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で実施することができる。
【００５７】
化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ−ｆ］の反応は、上記の化合物［ＩＩ−ｃ］と化合物［ＩＩＩ−ｅ］の反応と同様にして実施することができる。
【００５８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が下式：
【００５９】
【化９】
【００６０】
で示される環式基（ここで環Ｂは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）である化合物は、例えば下記反応スキーム６に従って製することもできる。
【００６１】
反応スキーム６：
【００６２】
【化１０】
【００６３】
〔上記スキーム中、Ｘ４はハロゲン原子又はメタンスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ−ｇ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｇ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］に対して１．０〜１０当量、好ましくは１．５〜３．０当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｇ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量である。本反応は、０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜８０℃で実施することができる。
【００６４】
また、化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩と化合物［ＩＩＩ−ｇ］の反応は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下及び活性化剤の存在下又は非存在下で実施することもできる。溶媒、パラジウム触媒及び塩基としては、合成スキーム1（化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応）で例示したものを使用することができる。活性化剤としては、例えば１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｇ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｇ］に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０１〜０．１当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｇ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量である。本反応は、０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃で実施することができる。
【００６５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が下式：
【００６６】
【化１１】
【００６７】
で示される基（ここで、Ａｒはアリール（もしくは含窒素へテロアリール）基を表す）である化合物は、例えば下記反応スキーム７に従って製することもできる。
【００６８】
反応スキーム７：
【００６９】
【化１２】
【００７０】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）とアルデヒド化合物［ＩＩＩ−ｈ］の反応は、溶媒中、還元剤及び塩基あるいは酸の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類等があげられる。還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウム等があげられる。酸としては、例えば、酢酸等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｈ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量である。還元剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｈ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量である。塩基あるいは酸の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｈ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量である。本反応は、−４０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００７１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、環Ａが下式：
【００７２】
【化１３】
【００７３】
で示される６員芳香環式基（ここで６員芳香環Ａｒ１は、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよく、かつ式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基以外にもハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム８に従って製することもできる。
【００７４】
反応スキーム８：
【００７５】
【化１４】
【００７６】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ｄ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）とアミン化合物［ＩＩＩ−ｉ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）の反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基及び活性化剤の存在下又は不存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水等があげられる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル等があげられる。活性化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｉ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］又は化合物［ＩＩＩ−ｉ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］又は化合物［ＩＩＩ−ｉ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］又は化合物［ＩＩＩ−ｉ］に対して１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量である。本反応は、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で実施することができる。
【００７７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｒ２がシアノ基である化合物は、例えば下記反応スキーム９に従って製することもできる。
【００７８】
反応スキーム９：
【００７９】
【化１５】
【００８０】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［Ｉ−ｉ］とシアン化亜鉛（化合物［ＩＶ］）の反応は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、1，２−ジメトキシエタンの如きエーテル類等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等があげられる。化合物［ＩＶ］の使用量は、化合物［Ｉ−ｉ］に対して０．５〜２．０当量、好ましくは０．６〜１．０当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［Ｉ−ｉ］又は化合物［ＩＶ］に対して０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．１当量である。本反応は、室温〜２００℃、好ましくは６０〜１００℃で実施することができる。
【００８１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：−ＣＦ２−で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム１０に従って製することができる。
【００８２】
反応スキーム１０：
【００８３】
【化１６】
【００８４】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［Ｉ−ｃ］とフッ素化剤の反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ベンゼンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。フッ素化剤としては、例えば三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジ−（２−メトキシ）エチルアミノ硫黄（ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ）等があげられる。フッ素化剤の使用量は、化合物［Ｉ−ｃ］に対して１．０〜２０．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量である。本反応は、−４０〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃で実施することができる。
【００８５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の内、下式：
【００８６】
【化１７】
【００８７】
〔式中、Ｒａ１は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、下式：
【００８８】
【化１８】
【００８９】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物とＲａ１−ＣＯＣｌ ［ａ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸クロリドを溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き有機アミン等）の存在下で反応させて製することもできる。
【００９０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の内、Ｒ１が式：−ＣＯＮＲｃＲｄで示される基を含む基であって、Ｒｃ及びＲｄの両者が互いに結合して１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する化合物は、Ｒ１が−ＣＯＯＨを含む基である対応化合物と下式：
ＨＮＲｃＲｄ ［ｂ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される環状アミン化合物又はその塩を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、縮合剤（水溶性カルボジイミド等）の存在下、塩基（トリエチルアミンの如き有機アミン等）及び活性化剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下で反応させることにより、製することもできる。
【００９１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の内、［Ｉ−ｍ］：
【００９２】
【化１９】
【００９３】
〔式中、Ｒｍは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ｃｃ］：
【００９４】
【化２０】
【００９５】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ−ｍ］：
【００９６】
【化２１】
【００９７】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、酸触媒（ｐ−トルエンスルホン酸の如きプロトン酸、塩化亜鉛の如きルイス酸又はこれらの混合物）の存在下で反応させることにより製することもできる。酸触媒の使用量としては、化合物［ｃｃ］に対して０．００１〜１．０当量とすることができる。
【００９８】
本発明における合成中間体である化合物［ＩＩ−ａ］、化合物［ＩＩ−ｂ］、化合物［ＩＩ−ｃ］、化合物［ｃｃ］及び化合物［ＩＩ−ｄ］は、例えば、以下の反応スキームに従って製することができる。
【００９９】
化合物［ＩＩ−ａ］のうち、Ｒ２がハロゲンである化合物（化合物［ＩＩ−ａ１］）は、以下の反応スキーム１１に従って製することができる。
【０１００】
反応スキーム１１：
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】
〔上記スキーム中、Ｒ２１はハロゲン原子、Ｘ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［１ａ］とハロゲン化剤の反応は、溶媒中、酸存在下又は不存在下で実施することができる。溶媒は反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等があげられる。酸としては、例えば酢酸等があげられる。
【０１０３】
化合物［２ａ］と化合物［３ａ］の反応は、溶媒中、トリフェニルホスフィンの如き三置換ホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの如き添加剤存在下で実施することができる。溶媒は反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。
【０１０４】
また、化合物［ＩＩ−ａ］のうち、Ｒ２がシアノ基である化合物（化合物［ＩＩ−ａ２］）は、当該化合物［ＩＩ−ａ１］とシアン化亜鉛（化合物［ＩＶ］）を反応させることにより、製することができる。当該反応は、前記した化合物［Ｉ−ｉ］と化合物［ＩＶ］の反応（反応スキーム９）と同様にして実施することができる。
【０１０５】
化合物［ＩＩ−ｂ］は、例えば、下記反応スキーム１２に従って製することができる。
【０１０６】
反応スキーム１２：
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［１ｂ］又はその塩（塩酸塩等）と化合物［２ｂ］の反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、トリエチルアミンの如き塩基存在下で実施することができる。
【０１０９】
化合物［３ｂ］とアミノアセトアルデヒド ジエチルアセタールの反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、酢酸の如き酸触媒、トリエチルアミンの如き塩基及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの如き水素化ホウ素化合物存在下で実施することができる。
【０１１０】
化合物［４ｂ］とマロノニトリルの反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸の如き添加剤存在下で実施することができる。
【０１１１】
化合物［５ｂ］とオルトギ酸トリエチルの反応は、アセトニトリルの如き溶媒中、酢酸の如き酸触媒存在下で実施することができる。
【０１１２】
化合物［６ｂ］の化合物［７ｂ］への変換は、メタノールの如き溶媒中、化合物［６ｂ］をアンモニアで処理することにより実施することができる。
【０１１３】
化合物［７ｂ］とハロゲン化剤の反応は、アセトニトリルの如き溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素等があげられる。
【０１１４】
化合物［ＩＩ−ｃ］は、例えば、下記反応スキーム１３に従って製することができる。
【０１１５】
反応スキーム１３：
【０１１６】
【化２４】
【０１１７】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［Ｉ−ａａ］の脱アシル化反応は、アシル基の種類に応じて、慣用の方法に従って実施することができる。例えば、Ｒ１１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物［Ｉ−ａａ］からのアシル基の除去は、当該化合物を塩酸／ジオキサンで処理することにより、実施することができる。
【０１１８】
化合物［ＩＩ−ｄ］は、例えば、下記反応スキーム１４に従って製することができる。
【０１１９】
反応スキーム１４：
【０１２０】
【化２５】
【０１２１】
〔上記スキーム中、Ｚ１はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
上記化合物［ＩＩ−ｙ］におけるＺ１としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基の如きアルキル基、ベンジル基の如きアラルキル基等があげられる。化合物［ＩＩ−ｙ］からの当該保護基の除去は、慣用の方法により実施することができる。例えば、Ｚ１としてｔｅｒｔ−ブチル基を有する化合物［ＩＩ−ｙ］からの保護基の除去は、当該化合物を溶媒中又は無溶媒で塩酸／ジオキサン等で処理することにより実施することができる。
【０１２２】
本発明における中間体化合物の内、下式：
【０１２３】
【化２６】
【０１２４】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ−ｃ］：
【０１２５】
【化２７】
【０１２６】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物とハロゲン化シアン（例えば、臭化シアン等）を溶媒（エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（炭酸水素ナトリウム等）の存在下で反応させることにより、下式［ｃｃ］：
【０１２７】
【化２８】
【０１２８】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで該化合物［ｃｃ］とヒドロキシルアミンを溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中で反応させることにより製することができる。
【０１２９】
本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」又は「アルコキシ」とは炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたはアルコキシを意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキルを意味する。また、「アルキレン」とは炭素数１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを意味し、「アルカノイル」とは炭素数２〜８個、好ましくは炭素数２〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味する。
【０１３０】
尚、本明細書中で使用する略号は、別段の定義がない限り、以下の意味を有する。
【０１３１】
Ａｃ ： アセチル
Ｂｏｃ ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ ： ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
Ｍｅ ： メチル
Ｅｔ ： エチル
ｉ−Ｐｒ： イソプロピル
ｉ−Ｂｕ： イソブチル
ｔ−Ｂｕ又はｔｅｒｔ−Ｂｕ： ｔｅｒｔ−ブチル
ＭＯＭＯ： メトキシメトキシ
Ｐｈ ： フェニル
Ｂｚｌ ： ベンジル
ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸
ＣＤＩ ： １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢｔ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ｄｐｐｆ： ジフェニルホスフィノフェロセン
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
【実施例】
【０１３２】
製造例１
４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１３３】
【化２９】
【０１３４】
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１で得られた化合物）７５ｍｇの１，４−ジオキサン１．５ｍＬの溶液に４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例２で得られた化合物）４２．４ｍｇ、酢酸パラジウム０．５ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル０．７ｍｇ及びｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム５０．８ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水洗後、濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５５／４５）で精製することにより、標題化合物３９．０ｍｇを粉末として得た（収率３７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
製造例２
４−［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−ジメチルカルバモイルピリジン−２−イルアミノ）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【０１３６】
【化３０】
【０１３７】
４−（４−クロロ−３−シアノ−２−ホルムイミドイルアミノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（参考例２５で得られた化合物）１０１ｍｇの１，４−ジオキサン５ｍＬの溶液に５，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチン酸アミド９９ｍｇ（参考例２８で得られた化合物）、酢酸パラジウム７ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１２ｍｇ及びｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム７２ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物１５．５ｍｇを粉末として得た（収率１０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０／５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
製造例３
４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メシルフェノキシ）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１３９】
【化３１】
【０１４０】
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１で得られた化合物）５０ｍｇのジメチルスルホキシド１．５ｍＬ溶液に２−フルオロ−４−メシルフェノール（参考例２７で得られた化合物）３２ｍｇ及び炭酸カリウム５８ｍｇを加え、該混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物５１．７ｍｇを粉末として得た（収率７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
製造例４
４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【０１４２】
【化３２】
【０１４３】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（参考例４で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液にトリエチルアミン４７．９μＬ及びクロロギ酸イソプロピル１６．８ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物４０ｍｇを粉末として得た（収率７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
製造例５
４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１−エチルプロピルエステルの製造
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（参考例４で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液にトリエチルアミン７９．８μＬ及び３−ペンチル４−ニトロフェニルカーボネート（参考例５で得られた化合物）３４．５ｍｇを加え、該混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４５／５５）で精製することにより、標題化合物３７．３ｍｇを粉末として得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
製造例６
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１４８】
【化３４】
【０１４９】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（参考例４で得られた化合物）５０ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にジイソプロピルエチルアミン７９μＬ及び５−エチル−２−クロロピリミジン４２μＬを加え、該混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２５／７５）で精製することにより、標題化合物１７．９ｍｇを粉末として得た（収率３１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
製造例７
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１５１】
【化３５】
【０１５２】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例４で得られた化合物）８０ｍｇ及び２−ピリジンカルボキシアルデヒド３２ｍｇのジクロロメタン５ｍＬ溶液に酢酸カリウム２９ｍｇを室温で加え、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６４ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、該混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物４８．８ｍｇを粘性油状物として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
製造例８
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
【０１５４】
【化３６】
【０１５５】
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸（参考例２４で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液に２−（メチルアミノ）エタノール９．４ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）２４ｍｇ、トリエチルアミン４３．６μＬ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）２９．８ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製することにより、標題化合物３８．６ｍｇを無色粉末として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
製造例９
４−［４−［（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−シアノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１５７】
【化３７】
【０１５８】
（１）参考例８（２）で得られた化合物１００ｍｇを製造例１と同様に処理することにより、４−［４−［（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−ブロモピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１１ｍｇを無色粉末として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６１／５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
（２）上記（１）で得られた化合物９８．３ｍｇのジメチルホルムアミド１．８ｍＬの溶液にシアン化亜鉛１２ｍｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２０ｍｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４０／６０で精製することにより、標題化合物７５．８ｍｇを粉末として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
製造例１０
４−［４−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１６１】
【化３８】
【０１６２】
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１で得られた化合物）７１０ｍｇ、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド６５６ｍｇ及びヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリニウム６７２ｍｇのジオキサン１０mＬ溶液に水素化ナトリウム（６０％）１６０ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜７０／３０）で精製することにより、標題化合物７４．１ｍｇを固体として得た（収率７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３７／５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
製造例１１
４−［４−（２−クロロ−α，α−ジフルオロー４−メシルベンジル）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１６４】
【化３９】
【０１６５】
４−［５−フルオロ−４−（４−メシルベンゾイル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１０で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１０ｍL溶液に三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）３０ｍｇを室温で加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３５／６５〜５５／４５）で精製することにより、標題化合物１．５ｍｇを固体として得た（収率３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５９／５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
製造例１２
４−［４−（２−クロロ−α−ヒドロキシ−４−メシルベンジル）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１６７】
【化４０】
【０１６８】
４−［５−フルオロ−４−（４−メシルベンゾイル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１０で得られた化合物）４３ｍｇのメタノール５ｍL溶液に水素化ホウ素ナトリウム６ｍｇを室温で加え、該混合物を同温で終夜攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物２９．１ｍｇを固体として得た（収率６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
製造例１３〜３４
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、下記第１〜３表記載の化合物を得た。
【０１７０】
【表１】
【０１７１】
【表２】
【０１７２】
【表３】
【０１７３】
製造例３５〜５１
対応原料化合物を製造例３と同様に処理することにより、下記第４〜６表記載の化合物を得た。
【０１７４】
【表４】
【０１７５】
【表５】
【０１７６】
【表６】
【０１７７】
製造例５２〜５３
対応原料化合物を製造例５と同様に処理することにより、下記第７表記載の化合物を得た。
【０１７８】
【表７】
【０１７９】
製造例５４〜５６
対応原料化合物を製造例６と同様に処理することにより、下記第８表記載の化合物を得た。
【０１８０】
【表８】
【０１８１】
製造例５７〜５８
対応原料化合物を製造例７と同様に処理することにより、下記第９表記載の化合物を得た。
【０１８２】
【表９】
【０１８３】
製造例５９〜６３
対応原料化合物を製造例８と同様に処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得た。
【０１８４】
【表１０】
【０１８５】
製造例６４
対応原料化合物を製造例９と同様に処理することにより、下記第１１表記載の化合物を得た。
【０１８６】
【表１１】
【０１８７】
製造例６５
対応原料化合物を製造例１０と同様に処理することにより、下記第１２表記載の化合物を得た。
【０１８８】
【表１２】
【０１８９】
製造例６６
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（５’−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１９０】
【化４１】
【０１９１】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例４で得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムにて抽出することにより得られた化合物）５０ｍｇの１，４−ジオキサン０．５ｍＬ及びテトラヒドロフラン０．５ｍＬ溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム３．４ｍｇ、１,３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩３ｍｇ並びにｔｅｒｔ−ブトキシカリウム４９ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３５／６５）で精製することにより、標題化合物１７．４ｍｇを粉末として得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
製造例６７
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１９３】
【化４２】
【０１９４】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例５５で得られた化合物）１０６ｍｇのトルエン２７μＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン２７μＬ及び塩化ブチリル２４μＬを加え、該混合物を１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３〜４０／６０）で精製することにより、標題化合物２３．５ｍｇを粉末として得た（収率２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
製造例６８
４−［７−［１−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１９６】
【化４３】
【０１９７】
２−［４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸（参考例５６で得られた化合物）５２ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液に３，３−ジフルオロアゼチジン１９ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２３ｍｇ、トリエチルアミン５１ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２９ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製することにより、標題化合物８８．２ｍｇを白色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
製造例６９〜８８
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、下記第１３〜１５表記載の化合物を得た。
【０１９９】
【表１３】
【０２００】
【表１４】
【０２０１】
【表１５】
【０２０２】
製造例８９〜９２
対応原料化合物を製造例３と同様に処理することにより、下記第１６表記載の化合物を得た。
【０２０３】
【表１６】
【０２０４】
製造例９３〜９６
対応原料化合物を製造例６と同様に処理することにより、下記第１７表記載の化合物を得た。
【０２０５】
【表１７】
【０２０６】
製造例９７〜９９
対応原料化合物を製造例６６と同様に処理することにより、下記第１８表記載の化合物を得た。
【０２０７】
【表１８】
【０２０８】
製造例１００〜２１０
対応原料化合物を製造例８と同様に処理することにより、下記第１９〜３２表記載の化合物を得た。
【０２０９】
【表１９】
【０２１０】
【表２０】
【０２１１】
【表２１】
【０２１２】
【表２２】
【０２１３】
【表２３】
【０２１４】
【表２４】
【０２１５】
【表２５】
【０２１６】
【表２６】
【０２１７】
【表２７】
【０２１８】
【表２８】
【０２１９】
【表２９】
【０２２０】
【表３０】
【０２２１】
【表３１】
【０２２２】
【表３２】
【０２２３】
製造例２１１〜２１４
対応原料化合物を製造例６７と同様に処理することにより、下記第３３表記載の化合物を得た。
【０２２４】
【表３３】
【０２２５】
製造例２１５
４−［７−[１−（３−シクロプロピル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル] −５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２２６】
【化４４】
【０２２７】
シクロプロパンカルボニトリル２７ｍｇのエタノール４ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液５３ｍｇを加え、２．５時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、ＤＭＦ２ｍＬ、４−［７−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例５５（１）で得られた化合物）８５ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物１５ｍｇ、塩化亜鉛１１ｍｇを加え、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０）で精製することにより、標題化合物４７ｍｇを粉末として得た（収率４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
製造例２１６〜２２１
対応原料化合物を製造例２１５と同様に処理することにより、下記第３４表記載の化合物を得た。
【０２２９】
【表３４】
【０２３０】
参考例１
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０２３１】
【化４５】
【０２３２】
（１）４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２．００ｇのアセトニトリル１００ｍＬ溶液に酢酸２０ｍＬ及びＮ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）６．９２ｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）を加え、該溶液を、シリカゲル１００ｍＬを充填したカラムに通液後、塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１（２Ｌ）で抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３５／６５）で精製することにより、４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．３０ｇを粉末として得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７２／１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
（２）上記（１）で得られた化合物１．２０ｇのテトラヒドロフラン２１５ｍＬ溶液に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン３．５２ｇ、トリフェニルホスフィン７．３３ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液１２．７ｍＬを加え、該混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製することにより、標題化合物１．４７ｇを粉末として得た（収率：５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
参考例２
４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２３５】
【化４６】
【０２３６】
（１）３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸４．９９ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、氷冷下、塩化オギザリル２．５ｍＬ及びジメチルホルムアミド１滴を加え、該混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン１００ｍＬを加え、氷冷下、ジメチルアミン塩酸塩１．９８ｇ及びトリエチルアミン１１．２７ｍＬの塩化メチレン４０ｍＬ溶液を滴下後、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７／３３〜０／１００）で精製することにより、３−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド４．４５ｇを粉末として得た（収率：７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
（２）上記（１）で得られた化合物４．４５ｇ、エタノール８０ｍＬ、テトラヒドロフラン８０ｍＬ及び水１６ｍＬの混合物に塩化アンモニウム４．４９ｇ及び鉄４．６９ｇを加え、該混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物３．７１ｇを粉末として得た（収率：９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
参考例３
４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
【０２３９】
【化４７】
【０２４０】
対応原料化合物を参考例２と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
参考例４
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の製造
【０２４２】
【化４８】
【０２４３】
製造例１で得られた化合物４８２ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液４ｍＬを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール２ｍＬを加えた後、更に３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、標題化合物５４０ｍｇを粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
参考例５
３−ペンチル４−ニトロフェニルカーボネートの製造
【０２４５】
【化４９】
【０２４６】
３−ペンタノール２１０ｍｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液にトリエチルアミン４９０μＬ及びクロロギ酸４−ニトロフェニル４７２ｍｇを加え、該混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製することにより、標題化合物２５１ｍｇを無色液体として得た（収率：４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
参考例６
（２−シアノプロプ−２−イル）４−ニトロフェニルカーボネートの製造
【０２４８】
【化５０】
【０２４９】
対応原料化合物を参考例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４２％）。
【０２５０】
参考例７
（１，３−ジフルオロプロプ−２−イル）４−ニトロフェニルカーボネートの製造
【０２５１】
【化５１】
【０２５２】
対応原料化合物を参考例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
参考例８
４−（５−ブロモ−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０２５４】
【化５２】
【０２５５】
（１）４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３．００ｇのクロロホルム８５ｍＬの溶液にＮ−ブロモスクシンイミド３．５５ｇを加え、該混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製することにより、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３．８３ｇを無色粉末として得た（収率：８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３２／２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
（２）上記（１）で得られた化合物４５０ｍｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物６８４ｍｇを無色粉末として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
参考例９
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２５８】
【化５３】
【０２５９】
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸１．００ｇ、ジメチルアミン塩酸塩１．５７ｇ、トリエチルアミン２．６８ｍＬ及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．４７ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．８３ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に希塩酸水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８９／１１）で精製することにより、標題化合物５１５ｍｇを無色固体として得た（収率：４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
参考例１０
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２６１】
【化５４】
【０２６２】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
参考例１１
３−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２６４】
【化５５】
【０２６５】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２００／２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
参考例１２
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２６７】
【化５６】
【０２６８】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９９／２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
参考例１３
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０２７０】
【化５７】
【０２７１】
（１）４−ヒドロキシピペリジン８．００ｇのエタノール１６０ｍＬ溶液に氷冷下、臭化シアン８．３８ｇ及び炭酸水素ナトリウム２０．２ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル９．５９ｇを淡黄色液体として得た（収率：９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
（２）上記（１）で得られた化合物９．５９ｇの酢酸エチル３５０ｍＬの溶液にＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン９．７９ｇを加えた後、１．０Ｍ 塩化亜鉛−ジエチルエーテル溶液９２ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出固体をろ取した。得られた固体にエタノール８０ｍＬ及び濃塩酸４０ｍＬを加え、該混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物８．７６ｇを淡黄色液体として得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
参考例１４
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０２７４】
【化５８】
【０２７５】
対応原料化合物を参考例１３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
参考例１５
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２７７】
【化５９】
【０２７８】
４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考例１（１）で得られた化合物）３００ｍｇと参考例１３で得られた化合物０．９２ｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物２２０ｍｇを無色粉末として得た（収率：３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２７９】
【化６０】
【０２８０】
参考例１（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と参考例１４で得られた化合物（１．０５ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
参考例１７
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２８２】
【化６１】
【０２８３】
（１）４−ヒドロキシピペリジン７１０ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に５−エチル−２−クロロピリミジン４２５μＬを加え、該混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール６９９ｍｇを無色固体として得た（収率：９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
（２）参考例１（１）で得られた化合物（９０３ｍｇ）と上記（１）で得られた化合物（２．１８ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（１．１７ｇ）を得た（収率：６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
参考例１８
４−クロロ−５−フルオロ−７−［５−イソプロピル−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２８６】
【化６２】
【０２８７】
（１）４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル（参考例１３（１）で得られた化合物）２．００ｇの塩化メチレン４０ｍＬ溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン５．５ｍＬ及び塩化メトキシメチル１．８０ｍＬを加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン２．７５ｍＬ及び塩化メトキシメチル０．６０ｍＬを更に添加した後、該混合物を４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製することにより、４−メトキシメトキシピペリジン−１−カルボニトリル２．３１ｇを無色液体として得た（収率：８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
（２）上記（１）で得られた化合物２．３１ｇの２−プロパノール２ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液１．７９ｇの２−プロパノール３ｍＬ溶液を加え、該混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシピペリジン−１−カルボキサミジン２．９３ｇを無色液体として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
（３）上記（２）で得られた化合物２．９３ｇとトリエチルアミン１．８９ｍＬのトルエン３０ｍＬ溶液に氷冷下、塩化イソブチリル１．４２ｍＬのトルエン１０ｍＬ溶液を滴下した後、該混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製することにより、１−(５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−４−メトキシメトキシピペリジン１．８６ｇを無色液体として得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
（４）上記（３）で得られた化合物１．８６ｇの１，４−ジオキサン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン５ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に４規定塩酸−ジオキサン１ｍＬを更に加えた後、１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、１−(５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール１．６０ｇを無色液体として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
（５）参考例１（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と上記（４）で得られた化合物（１．６０ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（５０５ｍｇ）を得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
参考例１９
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−(５−メチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２９３】
【化６３】
【０２９４】
（１）４−ヒドロキシピペリジン１．４２ｇのＮ−メチルピロリドン１２ｍＬ溶液に２−ブロモ−５−メチルピリジン１．２０ｇ及びジイソプロピルエチルアミン３．６７ｍＬを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、２００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、１−(５−メチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール０．８１ｇを淡褐色固体として得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
（２）参考例１（１）で得られた化合物（２５０ｍｇ）と上記（２）で得られた化合物（４７６ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（３６３ｍｇ）を得た（収率：７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
参考例２０
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２９７】
【化６４】
【０２９８】
（１）２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール１．００ｇのアセトニトリル２０ｍＬ／ジメチルアセトアミド２０ｍＬ溶液に臭化第二銅２．０７ｇ及び亜硝酸ｎ−アミル１．４０ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製することにより、２−ブロモ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール０．７５ｇを無色液体として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９３／１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
（２）上記（１）で得られた化合物６４０ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に４−ヒドロキシピペリジン６７１ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、１−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール７０７ｍｇを無色液体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
（３）参考例１（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）と上記（２）で得られた化合物（３７３ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（８６ｍｇ）を得た（収率：２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
参考例２１
２−クロロ−５−エトキシピリミジンの製造
【０３０２】
【化６５】
【０３０３】
２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン１．００ｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液に炭酸カリウム１．５９ｇ及びヨウ化エチル１．８４ｍＬを加え、該混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜７８／２２）で精製することにより、標題化合物１．０７ｇを無色固体として得た（収率：８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５９／１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
参考例２２
２−クロロ−５−イソプロピルオキシピリミジンの製造
【０３０５】
【化６６】
【０３０６】
対応原料化合物を参考例２１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：８９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７３／１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
参考例２３
４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０３０８】
【化６７】
【０３０９】
（１）３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸２．００ｇの塩化メチレン３２ｍＬ溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブタノール４．２ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン１９８ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．４７ｇ加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜９２／８）で精製することにより、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９４ｇを淡黄色粉末として得た（収率７５％）。
【０３１０】
（２）上記（１）で得られた化合物１．７４ｇを参考例２（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．４２ｇを無色粉末として得た（収率：８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
参考例２４
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
【０３１２】
【化６８】
【０３１３】
（１）参考例１７で得られた化合物４００ｍｇと４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５８ｍｇ）を製造例１と同様に処理することにより、４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２８６ｍｇを無色粉末として得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
（２）上記（１）で得られた化合物３００ｍｇの塩化メチレン４ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン３ｍＬを加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に更に４規定塩酸−ジオキサン２ｍＬを加えた後、７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物３４０ｍｇを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
参考例２５
４−（４−クロロ−３−シアノ−２−ホルムイミドイルアミノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【０３１６】
【化６９】
【０３１７】
（１）４−ピペリドン塩酸塩１水和物５．００ｇの塩化メチレン１００ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン１１．３ｍＬ及びクロロ炭酸イソプロピル６．１ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→３３／６７）で精製することにより、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル３．０５ｇを液体として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
（２）上記（１）で得られた化合物３．０５ｇの塩化メチレン２００ｍＬ溶液に室温下、アミノアセトアルデヒド ジエチルアセタール２．７４ｇ及び酢酸１．２ｍＬを加え、該混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．３６ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、４−（２，２−ジエトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル６．３５ｇを液体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
（３）上記（２）で得られた化合物６．３５ｇの塩化メチレン１５０ｍＬ溶液に室温下マロノニトリル２．１７ｇとｐ−トルエンスルホン酸・１水和物６．２６ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→６７／３３）で精製することにより、４−（２−アミノ−３−シアノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル２．３０ｇを固体として得た（（工程（２）〜（３）の通算収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
（４）上記（３）で得られた化合物０．５０ｇのアセトニトリル３ｍＬ溶液に室温下オルトギ酸トリエチル０．８０ｇ及び酢酸０．１１ｇを加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→６７／３３）で精製することにより、４−（３−シアノ−２−エトキシメチレンアミノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル６４１ｍｇを油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
（５）上記（４）で得られた化合物６４１ｍｇのメタノール２．５ｍＬ溶液に室温下７Ｎアンモニア−メタノール溶液を加え、該混合物を同温で終夜攪拌した。析出物をろ取し、乾燥させることにより、４−（３−シアノ−２−ホルムイミドイルアミノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル２２０ｍｇを固体として得た（工程（４）〜（５）の通算収率：３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
（６）上記（５）で得られた化合物３０３ｍｇのアセトニトリル１０ｍＬの溶液に室温にてＮ−クロロスクシンイミド１６１ｍｇを加え、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝３５／６５→５５／４５）で精製することにより、標題化合物１９７ｍｇを粉末として得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
参考例２６
２−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミンの製造
【０３２４】
【化７０】
【０３２５】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン５７０ｍｇのＮ−メチルピペリドン４ｍＬ溶液に室温下、１，２，４−トリアゾール４１４ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）３７ｍｇ及び炭酸カリウム８２９ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１９５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝７０／３０→１００／０）で精製することにより、標題化合物３２３．４ｍｇを固体として得た（収率：６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
参考例２７
２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェノールの製造
【０３２７】
【化７１】
【０３２８】
４−ブロモ−２−フルオロフェノール５．０ｇのジメチルスルホキシド２５ｍＬ溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム１０．６９ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体１．１９ｇ及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン５６０μＬを加え、窒素雰囲気下１４０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜２０／８０）で精製した後、ヘキサンでトリチュレーションすることにより、標題化合物２．３２ｇを無色固体として得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８
５，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチン酸アミドの製法
【０３２９】
【化７２】
【０３３０】
５，６−ジクロロニコチン酸０．９６ｇの塩化メチレン１０ｍＬ懸濁液に室温でカルボニルジイミダゾール０．９７ｇを加え、該混合物を１時間攪拌した。反応混合物に２．０Ｎジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液５．０ｍＬを室温で加え、該混合物を終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物１９８ｍｇを無色固体として得た（収率：１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１９／２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２９
５−エチル−２−フルオロピリジンの製造
【０３３１】
【化７３】
【０３３２】
５−ブロモ−２−フルオロピリジン５．００ｇのジメチルホルムアミド７５ｍＬ溶液に１．０Ｍトリエチルボラン−テトラヒドロフラン溶液４３ｍＬ、炭酸カリウム１５．７０ｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．６４ｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下、８５℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ヘキサンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／塩化メチレン＝１／１）で精製することにより、標題化合物１．８９ｇを淡黄色液体として得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
参考例３０
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−(５−エチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３３４】
【化７４】
【０３３５】
参考例２９で得られた化合物を参考例１９と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
参考例３１
７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
【０３３７】
【化７５】
【０３３８】
（１）５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考例８(１)で得られた化合物）２．００ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬの溶液に窒素雰囲気下−６５℃にて２．６４Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液７．２ｍＬを滴下後、該混合物を３０分間撹拌した。反応混合物にクロロギ酸エチル９０５μＬのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜２０／８０）で精製することにより、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１．４３ｇを無色固体として得た（収率：７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６／２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
（２）上記（１）で得られた化合物４２４ｍｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物６５５ｍｇを無色粉末として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
参考例３２
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０３４１】
【化７６】
【０３４２】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
参考例３３
１−（３−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０３４４】
【化７７】
【０３４５】
対応原料化合物を参考例１３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
参考例３４
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（３−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３４７】
【化７８】
【０３４８】
参考例１（１）で得られた化合物（６４０ｍｇ）と参考例３３で得られた化合物（１．５７ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
参考例３５
１−(５−イソプロペニルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オールの製造
【０３５０】
【化７９】
【０３５１】
（１）５−ブロモ−２−クロロピリミジン５．８ｇを参考例１７（１）と同様に処理することにより、１−(５−ブロモピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール７．８ｇを粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
（２）上記（１）で得られた化合物４ｇの１，４−ジオキサン１６０ｍＬと水４０ｍＬの混合溶液に炭酸セシウム１０．１ｇ、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル３．５ｍＬ及びテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム８９５ｍｇを加え、該混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜１０／９０）で精製することにより、標題化合物３．４ｇを粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
参考例３６
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３５４】
【化８０】
【０３５５】
（１）参考例３５で得られた化合物１．５ｇ、１０％パラジウム炭素７００ｍｇ及びメタノール７０ｍＬの混合物を窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、１−(５−イソプロピルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール１．６ｇを粗生成物として得た。
【０３５６】
（２）上記（１）で得られた化合物１．６ｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．２４ｇを粉末として得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
参考例３７
１−(５−シクロプロピルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オールの製造
【０３５８】
【化８１】
【０３５９】
参考例３５（１）で得られた化合物２ｇとシクロプロピルボロン酸ピナコールエステル１．５６ｇを参考例３５（２）と同様に処理することにより、標題化合物３７７ｍｇを得た（収率：２２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
参考例３８
４−クロロ−７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３６１】
【化８２】
【０３６２】
参考例１（１）で得られた化合物（５７０ｍｇ）と参考例３７で得られた化合物（８００ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物７７０ｍｇを得た（収率：５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
参考例３９
４−クロロ−７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３６４】
【化８３】
【０３６５】
対応原料化合物を参考例１７と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
参考例４０
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【０３６７】
【化８４】
【０３６８】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
参考例４１
４，５−ジクロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３７０】
【化８５】
【０３７１】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
参考例４２
４−［５−クロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸塩酸塩の製造
【０３７３】
【化８６】
【０３７４】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５２／５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
参考例４３
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
【０３７６】
【化８７】
【０３７７】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
参考例４４
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０３７９】
【化８８】
【０３８０】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
参考例４５
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０３８２】
【化８９】
【０３８３】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
参考例４６
４−［７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
【０３８５】
【化９０】
【０３８６】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
参考例４７
４−［７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
【０３８８】
【化９１】
【０３８９】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８６/４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
参考例４８
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０３９１】
【化９２】
【０３９２】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
参考例４９
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
【０３９４】
【化９３】
【０３９５】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
参考例５０
４−［４−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造
【０３９７】
【化９４】
【０３９８】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
参考例５１
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４００】
【化９５】
【０４０１】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
参考例５２
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
【０４０３】
【化９６】
【０４０４】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
参考例５３
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４０６】
【化９７】
【０４０７】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
参考例５４
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４０９】
【化９８】
【０４１０】
対応原料化合物を参考例１７と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５１／３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
参考例５５
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０４１２】
【化９９】
【０４１３】
（１）３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例４で得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した後、該混合物をクロロホルムにて抽出することにより得られた化合物）１００ｍｇのエタノール２ｍＬ／テトラヒドロフラン１ｍＬ溶液に臭化シアン２９ｍｇ、炭酸水素ナトリウム６４ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加えた後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９６／４）で精製することにより、４−［７−（１−シアノピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド９６．７ｍｇを粉末として得た（収率９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
（２）上記（１）で得られた化合物９６ｍｇのイソプロパノール１ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液３０ｍｇを加え、該混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物１０６ｍｇを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
参考例５６
２−［４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸の製造
【０４１６】
【化１００】
【０４１７】
２−［４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（製造例９３で得られた化合物）３００ｍｇのメタノール３ｍＬ／テトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍＬを加え、該混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、２規定塩酸水０．５６ｍＬを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムでトリチュレーションすることにより、標題化合物３２３ｍｇを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
参考例５７
（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの製造
【０４１９】
【化１０１】
【０４２０】
４−アミノ−３−フルオロ安息香酸１．００ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、ピロリジン７００μＬ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．２８ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．６ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２５／７５）で精製することにより、標題化合物１．０４ｇを粉末として得た（収率：７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
参考例５８
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０４２２】
【化１０２】
【０４２３】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
参考例５９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０４２５】
【化１０３】
【０４２６】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：１２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
参考例６０
４−アミノ−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４２８】
【化１０４】
【０４２９】
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
参考例６１
４−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４３１】
【化１０５】
【０４３２】
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５４％）。
【０４３３】
参考例６２
４−［７−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−２，５−ジフルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
【０４３４】
【化１０６】
【０４３５】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
参考例６３
４−［７−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−トリフルオロメチル安息香酸二塩酸塩の製造
【０４３７】
【化１０７】
【０４３８】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
参考例６４
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−ペンチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４４０】
【化１０８】
【０４４１】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
参考例６５
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−ペンチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４４３】
【化１０９】
【０４４４】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
参考例６６
１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−ピペリジン−４−オールの製造
【０４４６】
【化１１０】
【０４４７】
（１）４−メトキシメトキシピペリジン−１−カルボニトリル（参考例１８（１）で得られた化合物）８．１４ｇのジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に、アジ化ナトリウム７．７７ｇ、塩化アンモニウム６．９１ｇを加え、１００℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製することにより、４−メトキシメトキシ−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン６．７９ｇを得た（収率：６７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
（２）上記（１）で得られた化合物３．３９ｇのジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に、炭酸カリウム４．３９ｇ、ヨウ化イソプロピル２．３８ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６５／３５）で精製することにより、１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メトキシメトキシピペリジン２．９６ｇを得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
（３）上記（２）で得られた化合物２．９６ｇを参考例１８（４）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：９３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
参考例６７
１−（２−ｎ−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オールの製造
【０４５１】
【化１１１】
【０４５２】
対応原料化合物を参考例６６と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
参考例６８
４−クロロ−５−フルオロ−７−[１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
【０４５４】
【化１１２】
【０４５５】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率７３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
参考例６９
４−クロロ−５−フルオロ−７−[１−（２−ｎ−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
【０４５７】
【化１１３】
【０４５８】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率７４％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
参考例７０
４−クロロ−５−フルオロ−７−[１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
【０４６０】
【化１１４】
【０４６１】
対応原料化合物を参考例１８と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
参考例７１
２−メチルスルファニル−５−トリフルオトメチルピリミジンの製造
【０４６３】
【化１１５】
【０４６４】
（１）３，３，３−トリフルオロプロピオン酸６．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液を６０℃に加熱し、オキシ塩化リン１４ｍＬを内温が７０℃以下となるように、２時間かけて滴下後、７０℃で１時間撹拌した。該反応液を室温に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８ｍＬと共に、氷冷した水６０ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび６０％ヘキサフルオロリン酸１３ｇの混合溶液に３０分間かけて滴下し、同温で１時間半撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄後、４０℃で送風乾燥することにより、３−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチルアリリジン）ジメチルアンモニウム・ヘキサフルオロリン酸塩７．０４ｇを粉末として得た。（収率４１％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ−Ｆ６Ｐ］＋。
【０４６５】
（２）（１）で得られた化合物２．３５ｇのジメチルスルホキシド２０ｍＬ溶液に２−メチル−イソチオウレア１／２硫酸塩１．１４ｇとトリエチルアミン２．８ｍＬを加え室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、氷冷下１５分間撹拌した。析出物をろ取して水洗後、減圧乾燥することにより、標題化合物１．０４ｇを得た。（収率７８％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
参考例７２
１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０４６７】
【化１１６】
【０４６８】
２−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチルピリミジン（参考例７１で得られた化合物）０．９７ｇの塩化メチレン２５ｍＬ溶液にメタクロロ過安息香酸（２５％水含有）２．３０ｇを氷冷下に加えた。室温にて１時間攪拌後、４−ヒドロキシピペリジン１．０１ｇ、トリエチルアミン２．０２を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離した。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物を０．９３ｇ得た。（収率７５％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
参考例７３
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４７０】
【化１１７】
【０４７１】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
参考例７４
３−クロロ−４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸の製造
【０４７３】
【化１１８】
【０４７４】
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考例１７で得られた化合物）８９０ｍｇ、４−アミノ−３−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例７６で得られた化合物）５６３ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）１０１ｍｇの１，４−ジオキサン２５ｍＬの溶液にｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム５９４ｍｇを加え、該混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｎ ＨＣｌを加え(pH６〜７に調整)、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン-ヘキサンでトリチュレーションすることにより、標題化合物４７３ｍｇを粉末として得た（収率３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
参考例７５
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
【０４７６】
【化１１９】
【０４７７】
（１）参考例７０で得られた化合物９５２ｍｇと４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例２３で得られた化合物）１．０３ｇの２−プロパノール１９ｍＬ溶液に、４規定塩酸−ジオキサン溶液６１μＬを加え、８０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製した後、ゲルパーメーションクロマトグラフィー（ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ，２Ｈ；日本分析工業、移動相；クロロホルム）で精製することにより、３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９４ｍｇを得た（収率４３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
（２）上記（１）で得られた化合物６５３ｍｇを参考例２４（２）と同様に処理することにより、標題化合物５９５ｍｇを得た（収率９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
参考例７６
４−アミノ−３−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４８０】
【化１２０】
【０４８１】
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
参考例７７
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４８３】
【化１２１】
【０４８４】
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
参考例７８
４−アミノ−２−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４８６】
【化１２２】
【０４８７】
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
参考例７９
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４８９】
【化１２３】
【０４９０】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
参考例８０
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４９２】
【化１２４】
【０４９３】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
参考例８１
２−クロロ−４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４９５】
【化１２５】
【０４９６】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
参考例８２
２−フルオロ−４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４９８】
【化１２６】
【０４９９】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
参考例８３
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０５０１】
【化１２７】
【０５０２】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
参考例８４
４−［４−（４−カルボキシ−２−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造
【０５０４】
【化１２８】
【０５０５】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
参考例８５
（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールの製造
【０５０７】
【化１２９】
【０５０８】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール５２２ｍｇのエタノール１５ｍL溶液に１０％パラジウム炭素１００ｍｇと酢酸１０ｍLを加え、パール水素添加装置を用い水素加圧下（４０ｐｓｉ）室温にて７時間反応した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加えた後、減圧濃縮することにより、標題化合物３７３ｍｇを黄色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
参考例８６
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
【０５１０】
【化１３０】
【０５１１】
対応原料化合物を参考例７５と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
参考例８７
４−［７−［１−（５−ジトリフルオロメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
【０５１３】
【化１３１】
【０５１４】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
参考例８８
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸二塩酸塩の製造
【０５１６】
【化１３２】
【０５１７】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
参考例８９
（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオールの製造
【０５１９】
【化１３３】
【０５２０】
対応原料化合物を参考例８５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
参考例９０
４−クロロ−５−フルオロ−７−[１−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
【０５２２】
【化１３４】
【０５２３】
対応原料化合物を参考例１８と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
参考例９１
２−クロロ−５−ジフルオロメトキシピリミジンの製造
【０５２５】
【化１３５】
【０５２６】
２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン４．１３ｇのＤＭＦ４０ｍL溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル１２．８３ｇと炭酸セシウム２０．５９ｇを加え、８０℃にて終夜反応した。反応液を室温まで冷却後、水中へ注ぎ、該混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０）で精製することにより、標題化合物２．１６ｇを無色液体として得た（収率３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；検出できず。
【０５２７】
参考例９２
１−（５−ジフルオロメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０５２８】
【化１３６】
【０５２９】
対応原料化合物を参考例１７（１）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
参考例９３
４−クロロ−７−［１−（５−ジフルオロメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５３１】
【化１３７】
【０５３２】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
参考例９４
１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０５３４】
【化１３８】
【０５３５】
対応原料化合物を参考例１７（１）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
参考例９５
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５３７】
【化１３９】
【０５３８】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４７／３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
実験例１
（本実験の目的）
本実験は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞に検体化合物を添加し、同細胞のｃＡＭＰ産生量を測定することにより、これら化合物のＧＰＲ１１９アゴニスト活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）を評価することを目的とするものである。
（ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞の作製）
ヒトＧＰＲ１１９を発現したＣＨＯ細胞（Ｌ８−１８）は、公知の方法（The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp.23940-23947）に準じ、ルシフェラーゼ発現ベクターｐＬＧ３−ＣＲＥ６−ＣＲＥ−ＶＩＰ（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ耐性）が導入されたＣＨＯ細胞（ＬＭ−３；Ｍｏｃｋ細胞）に、ヒトＧＰＲ１１９遺伝子を担う発現ベクターｐＭＳＦ１−ＧＰＲ１１９（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性）を導入することにより作製した。
【０５４０】
（試験方法）
凍結保存したＬ８−１８細胞を融解後、９倍量のアッセイ用緩衝液に懸濁し、室温で遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）した。上清を除去後、沈殿した細胞をアッセイ用緩衝液４ｍＬに再懸濁し、これにＩＢＭＸ（シグマ社製、 ♯１７０１８−１Ｇ）含有アッセイ用緩衝液を加えて７.５ ×１０4ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。該細胞懸濁液を室温で１５分間静置した後、９６ half well white plate (コーニング社製、♯３６９３)の各ウェルに該細胞懸濁液２０μＬ及び検体化合物溶液もしくはＡＲ２３１４５３溶液５μＬ（計２５μＬ／ｗｅｌｌ）を添加した（終濃度：１５００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、５００μM ＩＢＭＸ、１% ジメチルスルホキシド）。該混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ ｃＡＭＰキット(Ｃｉｓｂｉｏ社製、♯６２ＡＭ４ＰＥＣ)のｃＡＭＰ−ｄ２及びＡｎｔｉ ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅの２０倍希釈液（各１２．５μＬ／ｗｅｌｌ）を各ウェルへ添加した。該混合物を撹拌後、遮光下で１時間静置し、蛍光強度（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をマイクロプレートリーダー（ＡＲＶＯ又はＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ）の時間分解蛍光モード（Ｅｘ：３２０ｎｍ，Ｅｍ：６６５ｎｍ，６２０ｎｍ）で測定した。ＡＲＶＯの場合、得られた蛍光強度からＡｎｔｉ ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅに対するｃＡＭＰ−ｄ２のＲａｔｉｏ値〔Ｒａｔｉｏ＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０４）〕を算出し、当該Ｒａｔｉｏ値とＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて作製したｃＡＭＰ標準曲線から、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅの場合、得られた蛍光強度とＳｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏで作製した標準曲線をもとに、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。
検体化合物のＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて算出した。
【０５４１】
（結果）
本実験の結果（各検体化合物のＥＣ５０値）は、下記第３５表に示す通りである。尚、本表中、「＋＋」及び「＋＋＋」は、以下の意味を有する。
＋＋： ３μＭ＞ＥＣ５０＞１μＭ
＋＋＋：１μＭ＞ＥＣ５０
【０５４２】
【表３５】
【０５４３】
実験例２
（本発明化合物の血糖上昇抑制作用）
実験方法：
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ雄性マウスを２１時間絶食後、体重にもとづいてＥＸＳＵＳ Ｖｅｒ７．６ＮＰ（Ａｒｍ Ｓｙｓｔｅｘ Ｃｏ．,Ｌｔｄ．）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝８）。当該マウスにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後にグルコース負荷（３ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(−６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を算出し、ＥＸＳＵＳ Ｖｅｒ７．６ＮＰ（Ａｒｍ Ｓｙｓｔｅｘ Ｃｏ．,Ｌｔｄ．）を用いて経時型分散分析及びＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ-Testで検定した。
【０５４４】
結果：
各検体化合物の血糖上昇抑制作用（対照群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第３６表に示した。
【０５４５】
【表３６】
【産業上の利用可能性】
【０５４６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニスト作用を有することから、本発明の医薬組成物は、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＧＰＲ１１９は、膵臓のインスリン産生β細胞及び腸管細胞で高度に発現している受容体であり、該受容体のリガンドとして、天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、低分子合成リガンドであるＰＳＮ６３２４０８等の化合物により活性化されること、ならびに該受容体の活性化により、高脂肪食ラットにおける摂食抑制及び体重増加抑制効果が観察されたことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
更に、下式で示される選択的低分子アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）を用いたＧＰＲ１１９の生理的役割に関する最近の研究により、当該受容体の活性化によるｃＡＭＰ増大（アデニル酸シクラーゼ活性化）を介して、膵β細胞におけるグルコース依存性インスリン放出が増強されること、またそれによってグルコースホメオスタシスが改善され得ること（非特許文献２）が明らかにされている。
【０００４】
【化１】
【０００５】
加えて、本受容体は、内因性抗糖尿病ホルモンとも言うべきインクレチン類（グルカゴン様ペプチド−１／ＧＬＰ−１及びグルコース依存性向インスリンペプチド／ＧＩＰ）放出の増強を介してグルコースホメオスタシスを調節していると考えられている（非特許文献３）。更に、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストには、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。以上のような知見から、ＧＰＲ１１９は、糖尿病及び肥満を含む代謝関連疾患における魅力的な治療上の標的として注目されている。
【０００６】
現在、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、上述したＯＥＡ、ＰＳＮ６３２４０８、ＡＲ２３１４５３以外に、ビピペリジニル化合物（特許文献１）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシピペリジン化合物（特許文献２）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物、２，３−ジヒドロ−１−インドール−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物（特許文献３）、４−（ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン４（３Ｈ）−イル）ピペリジン化合物（特許文献４）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリミジン（特許文献５）等が知られているが、本発明の如きピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物がＧＰＲ１１９に対するアゴニスト作用を有することは、これまで報告されていない。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００８／０７６２４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／００７６５８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／００８８９５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／１３７４３５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／１３７４３６号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ３：167−175（2006）
【非特許文献２】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４９（５）：2035−2037（2008）
【非特許文献３】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４９（５）：2038−2047（2008）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有する新規ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記一般式［Ｉ］：
【００１０】
【化２】
【００１１】
〔式中、
Ｅは式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＦ２−で示される基、
環Ａはヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環（ここで、該６員芳香環は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ｅ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｆ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、
Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に３〜７員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含有していてもよく、かつ１〜２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成することを表し、
Ｒ１は
ａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基（ここで、Ｒ１１は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はシアノアルキル基を表す）、
ｂ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基及び式：−ＣＯＮＲｃＲｄで示される基（ここでＲｃ及びＲｄは、両者が互いに結合して１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、又は
ｃ）アリール（もしくは含窒素ヘテロアリール）−アルキル基、
Ｒ２はハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシカルボニル基
を表す。〕
で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１２】
また、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９調節剤、とりわけ、ＧＰＲ１１９作動薬（アゴニスト）に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１９活性に対する優れた調節作用（アゴニスト作用等）を奏する化合物であり、また副作用が少なく、医薬としての安全性も高いという特長を有する。例えば、後記実験例に示した通り、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞を用いたアッセイ系において、同細胞に対して優れたｃＡＭＰ産生増強作用を示したことから、ＧＰＲ１１９アゴニストとして有用である。また、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストである化合物［Ｉ］には、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、環Ａで示されるヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環としては、例えば、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環があげられ、このうち、ベンゼン環又はピリジン環が好ましい。
【００１５】
環Ａ上の置換基が、式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基であって、Ｒａ及びＲｂが互いに結合して隣接窒素原子と共に３〜７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する場合、当該３〜７員含窒素脂肪族複素環式基としては、例えば、アゼチジル基、アザシクロプロピル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、チオピロリジニル基、アザシクロへプチル基等があげられる。このうち、ピロリジニル基、ピペリジノ基又はチオモルホリノ基が好ましい。
【００１６】
環Ａ上の置換基が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基である場合、当該５〜６員ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等があげられる。このうち、テトラゾリル基又はトリアジニル基の如き含窒素５員へテロアリール基が好ましい。
【００１７】
Ｒ１が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基である場合、当該ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等があげられる。これらのうち、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基が好ましい。
【００１８】
Ｒ１がアリール−アルキル基である場合、当該基のアリール環部分としては、例えばベンゼン環があげられる。また、Ｒ１が含窒素ヘテロアリール−アルキル基である場合、当該基における含窒素ヘテロアリール環としては、例えば、ヘテロ原子とし１〜２個の窒素原子を含有する５〜６員の含窒素へテロアリール環があげられ、より具体的には、例えばピロール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピリジン環又はピリミジン環等があげられ、このうち、ピリジン環が好ましい。
【００１９】
式：−ＮＲｃＲｄで示される基が３〜７員含窒素脂肪族複素環式基である場合、当該３〜７員含窒素脂肪族複素環式基としては、例えば、アゼチジル基、アザシクロプロピル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、アザシクロへプチル基等があげられる。このうち、アゼチジル基が好ましい。
【００２０】
本発明の有効成分である化合物は、その実施態様として、一般式［Ｉ］において、
（１）Ｅが式：−ＮＨ−で示される基、環Ａが（ｉ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、（ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及び（ｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の異項原子を含有する５員ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、又は（ｉｉ）（ａ）ハロゲン原子及び（ｂ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基からなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されたピリジン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に４〜６員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含んでいてもよく、かつ1〜２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成し、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基、ｂ）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基又は式：−ＣＯＮＲｃＲｄで示される基で置換された５〜６員へテロアリール基又はｃ）含窒素６員へテロアリール−アルキル基である化合物；
（２）Ｅが式：−Ｏ−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｅ）１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員へテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換された５〜６員へテロアリール基である化合物；
（３）Ｅが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である化合物；
（４）Ｅが式：−ＣＨ（ＯＨ）−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である化合物；及び
（５）Ｅが式：−ＣＦ２−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である化合物
を包含するものである。
【００２１】
上記の内、好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ］において、
Ｅが式：−ＮＨ−又は−Ｏ−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子とともに５〜６員脂肪族含窒素複素環式基［該複素環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含有していてもよく、かつ１〜２個の水酸基で置換されていてもよい］を形成することを表す）、及びｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基よりなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がａ）アルコキシカルボニル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、ジハロゲノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基又はジハロゲノアルコキシ基で置換された５〜６員へテロアリール基、かつＲ２がハロゲン原子である化合物があげられる。この内、より好ましい化合物としては、Ｅが式：−ＮＨ−で示される化合物があげられる。
【００２２】
上記化合物の内、更に好ましい化合物としては、例えば、下式［Ｉ−Ａ］：
【００２３】
【化３】
【００２４】
〔式中、ＲＡはａ）−ＣＯＮＲｅＲｆで示される基（ここでＲｅ及びＲｆは同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環を形成し、当該環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含んでいてもよく、かつ１〜２個の水酸基で置換されていてもよい）またはｂ）異項原子として１〜３個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基、ＲＢはハロゲン原子、Ｒ１０はａ）アルコキシカルボニル基、又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、トリハロゲノアルキル基又はアルコキシ基で置換された５〜６員へテロアリール基、Ｒ２０はハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００２５】
上記の内、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−［５−フルオロ−４−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
［３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；及び
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−クロロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
からなる群から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００２６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。
【００２７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、ＧＰＲ１１９受容体に対して優れたアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病（インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型２型糖尿病、或いはそれらの中間型糖尿病を含む）及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療に有用である。
【００２８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００２９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００３０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００３１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、製薬上許容し得る担体及び／又は賦形剤の如き医薬品添加物とともに、慣用の医薬製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等）として用いることができる。
【００３２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００３３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば以下のものがあげられる。
【００３４】
（ａ）降圧薬：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル等）、β遮断薬（アテノロール、フマル酸ビソプロロール等）、α／β遮断薬（カルベジロール、塩酸ラベタロール等）、カルシウム拮抗薬（ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム等）、α１遮断薬（メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン等）、中枢性α２作動薬又はその他中枢作用薬（塩酸クロニジン、レセルピン等）、血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ミノキシジル等）等；
（ｂ）利尿薬：チアジド系利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド等）、カリウム保持性利尿薬（塩酸アミロライド、トリアムテレン等）；
（ｃ）心不全治療薬：硝酸薬（ニトログリセリン等）、ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）、カテコラミン類（塩酸ドブタミン、デノパミン等）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（乳酸ミルリノン、アムリノン等）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ファシドトリル等）、心房性利尿ペプチド等；
（ｄ）抗不整脈薬：Ｎａチャネル遮断薬（塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、等）、Ｋチャネル遮断薬（塩酸アミオダロン等）、Ｃａチャネル遮断薬（塩酸ベラパミル等）等；
（ｅ）高脂血症薬：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム等）、フィブラート誘導体（ベザフィブラート、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵素阻害薬等；
（ｆ）抗血栓薬：血液凝固阻害薬（ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ等）、抗血小板薬（アスピリン、塩酸チクロピジン等）；
（ｇ）糖尿病／糖尿病合併症治療薬：インスリン、ＤＰＰ４阻害薬（ビルダグリプチン、シタグリプチン等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド（塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等）、アミリン拮抗薬（プラムリンチド等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等）、神経栄養因子（ＮＧＦ等）、ＡＧＥ阻害薬（ピマゲジン、ピラトキサチン等）、神経栄養因子産生促進薬等；
（ｈ）抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（マジンドール、フェンフルラミン、シブトラミン等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β３作動薬（ＳＢ−２２６５５２、ＢＭＳ−１９６０８５等）、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン等）、コレシストキニン受容体作動薬（リンチトリプト等）等；
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬：アセトアミノフェン、イブプロフェン等
（ｊ）化学療法剤：代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル、メトトレキサート等）、抗癌剤（ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等）等；
（ｋ）免疫調節剤：免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス等）、免疫増強剤（クレスチン、レンチナン等）、サイトカイン類（インターロイキン１、インターフェロン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、セレコキシブ等）、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ等）等。
【００３５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］と他の薬剤とを組合せて使用する場合、その投与形態としては、（１）化合物［Ｉ］と他の薬剤とを含む単一製剤（合剤）の投与、及び（２）化合物［Ｉ］を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用投与があげられる。また（２）の併用投与の場合、それぞれの製剤の投与経路及び投与時間は異なっていてもよい。
【００３６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：−ＮＨ−で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム１又は２に従って製することができる。
【００３７】
反応スキーム１：
【００３８】
【化４】
【００３９】
〔上記スキーム中、Ｘ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
反応スキーム２：
【００４０】
【化５】
【００４１】
〔上記スキーム中、Ｗ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応は、溶媒中、パラジウム触媒、及び塩基の存在下、並びに配位子の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、水等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド等があげられる。配位子としては、例えば、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスフィン、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムフェノキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化リチウム、トリエチルアミン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ａ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］に対して０．９〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ａ］に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０１〜０．１当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ａ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量である。配位子の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ａ］に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０１〜０．１当量である。本反応は、０℃〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃で実施することができる。
【００４２】
また化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応は、溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中、酸触媒（塩酸等）存在下で反応させることにより実施することもできる。酸触媒の使用量としては、化合物［ＩＩ−ａ］に対して０．０１〜１．０当量とすることができる。
【００４３】
化合物［ＩＩ−ｂ］と化合物［ＩＩＩ−ｂ］の反応は、上記の化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応と同様にして実施することができる。
【００４４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：−Ｏ−で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム３に従って製することができる。
【００４５】
反応スキーム３：
【００４６】
【化６】
【００４７】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ａ］と化合物［ＩＩＩ−ｃ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトンの如きケトン類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｃ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］に対して０．９〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｃ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量である。本反応は、０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１００℃で実施することができる。
【００４８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム４に従って製することができる。
【００４９】
反応スキーム４：
【００５０】
【化７】
【００５１】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ａ］と化合物［ＩＩＩ−ｄ］の反応は、溶媒中、活性化剤及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジオキサンの如きエーテル類等があげられる。活性化剤としては、例えば、ヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリニウム、ヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾイミダゾリニウム等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｄ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．５〜２．５当量である。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｄ］に対して０．０５〜５当量、好ましくは０．５〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｄ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量である。本反応は、−１００〜１００℃、好ましくは−４０〜２０℃で実施することができる。
【００５２】
化合物［Ｉ−ｃ］の還元は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。還元剤の使用量は、化合物［Ｉ−ｃ］に対して０．２５〜１０当量、好ましくは２．０〜３．０当量である。本反応は、−４０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００５３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が式：Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である化合物は、例えば下記反応スキーム５に従って製することもできる。
【００５４】
反応スキーム５：
【００５５】
【化８】
【００５６】
〔上記スキーム中、Ｘ２はハロゲン原子、Ｘ３はｐ−ニトロフェニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ−ｅ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｅ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］に対して０．９〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｅ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量である。本反応は、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で実施することができる。
【００５７】
化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ−ｆ］の反応は、上記の化合物［ＩＩ−ｃ］と化合物［ＩＩＩ−ｅ］の反応と同様にして実施することができる。
【００５８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が下式：
【００５９】
【化９】
【００６０】
で示される環式基（ここで環Ｂは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）である化合物は、例えば下記反応スキーム６に従って製することもできる。
【００６１】
反応スキーム６：
【００６２】
【化１０】
【００６３】
〔上記スキーム中、Ｘ４はハロゲン原子又はメタンスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ−ｇ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｇ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］に対して１．０〜１０当量、好ましくは１．５〜３．０当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｇ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量である。本反応は、０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜８０℃で実施することができる。
【００６４】
また、化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩と化合物［ＩＩＩ−ｇ］の反応は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下及び活性化剤の存在下又は非存在下で実施することもできる。溶媒、パラジウム触媒及び塩基としては、合成スキーム1（化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応）で例示したものを使用することができる。活性化剤としては、例えば１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｇ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｇ］に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０１〜０．１当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｇ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量である。本反応は、０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃で実施することができる。
【００６５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が下式：
【００６６】
【化１１】
【００６７】
で示される基（ここで、Ａｒはアリール（もしくは含窒素へテロアリール）基を表す）である化合物は、例えば下記反応スキーム７に従って製することもできる。
【００６８】
反応スキーム７：
【００６９】
【化１２】
【００７０】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）とアルデヒド化合物［ＩＩＩ−ｈ］の反応は、溶媒中、還元剤及び塩基あるいは酸の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類等があげられる。還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウム等があげられる。酸としては、例えば、酢酸等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｈ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量である。還元剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｈ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量である。塩基あるいは酸の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｈ］に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量である。本反応は、−４０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００７１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、環Ａが下式：
【００７２】
【化１３】
【００７３】
で示される６員芳香環式基（ここで６員芳香環Ａｒ１は、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよく、かつ式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基以外にもハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム８に従って製することもできる。
【００７４】
反応スキーム８：
【００７５】
【化１４】
【００７６】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［ＩＩ−ｄ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）とアミン化合物［ＩＩＩ−ｉ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）の反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基及び活性化剤の存在下又は不存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水等があげられる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル等があげられる。活性化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｉ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］又は化合物［ＩＩＩ−ｉ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］又は化合物［ＩＩＩ−ｉ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］又は化合物［ＩＩＩ−ｉ］に対して１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量である。本反応は、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で実施することができる。
【００７７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｒ２がシアノ基である化合物は、例えば下記反応スキーム９に従って製することもできる。
【００７８】
反応スキーム９：
【００７９】
【化１５】
【００８０】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［Ｉ−ｉ］とシアン化亜鉛（化合物［ＩＶ］）の反応は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、1，２−ジメトキシエタンの如きエーテル類等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等があげられる。化合物［ＩＶ］の使用量は、化合物［Ｉ−ｉ］に対して０．５〜２．０当量、好ましくは０．６〜１．０当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［Ｉ−ｉ］又は化合物［ＩＶ］に対して０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．１当量である。本反応は、室温〜２００℃、好ましくは６０〜１００℃で実施することができる。
【００８１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：−ＣＦ２−で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム１０に従って製することができる。
【００８２】
反応スキーム１０：
【００８３】
【化１６】
【００８４】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［Ｉ−ｃ］とフッ素化剤の反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ベンゼンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。フッ素化剤としては、例えば三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジ−（２−メトキシ）エチルアミノ硫黄（ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ）等があげられる。フッ素化剤の使用量は、化合物［Ｉ−ｃ］に対して１．０〜２０．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量である。本反応は、−４０〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃で実施することができる。
【００８５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の内、下式：
【００８６】
【化１７】
【００８７】
〔式中、Ｒａ１は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、下式：
【００８８】
【化１８】
【００８９】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物とＲａ１−ＣＯＣｌ ［ａ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸クロリドを溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き有機アミン等）の存在下で反応させて製することもできる。
【００９０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の内、Ｒ１が式：−ＣＯＮＲｃＲｄで示される基を含む基であって、Ｒｃ及びＲｄの両者が互いに結合して１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する化合物は、Ｒ１が−ＣＯＯＨを含む基である対応化合物と下式：
ＨＮＲｃＲｄ ［ｂ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される環状アミン化合物又はその塩を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、縮合剤（水溶性カルボジイミド等）の存在下、塩基（トリエチルアミンの如き有機アミン等）及び活性化剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下で反応させることにより、製することもできる。
【００９１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の内、［Ｉ−ｍ］：
【００９２】
【化１９】
【００９３】
〔式中、Ｒｍは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ｃｃ］：
【００９４】
【化２０】
【００９５】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ−ｍ］：
【００９６】
【化２１】
【００９７】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、酸触媒（ｐ−トルエンスルホン酸の如きプロトン酸、塩化亜鉛の如きルイス酸又はこれらの混合物）の存在下で反応させることにより製することもできる。酸触媒の使用量としては、化合物［ｃｃ］に対して０．００１〜１．０当量とすることができる。
【００９８】
本発明における合成中間体である化合物［ＩＩ−ａ］、化合物［ＩＩ−ｂ］、化合物［ＩＩ−ｃ］、化合物［ｃｃ］及び化合物［ＩＩ−ｄ］は、例えば、以下の反応スキームに従って製することができる。
【００９９】
化合物［ＩＩ−ａ］のうち、Ｒ２がハロゲンである化合物（化合物［ＩＩ−ａ１］）は、以下の反応スキーム１１に従って製することができる。
【０１００】
反応スキーム１１：
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】
〔上記スキーム中、Ｒ２１はハロゲン原子、Ｘ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［１ａ］とハロゲン化剤の反応は、溶媒中、酸存在下又は不存在下で実施することができる。溶媒は反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等があげられる。酸としては、例えば酢酸等があげられる。
【０１０３】
化合物［２ａ］と化合物［３ａ］の反応は、溶媒中、トリフェニルホスフィンの如き三置換ホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの如き添加剤存在下で実施することができる。溶媒は反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。
【０１０４】
また、化合物［ＩＩ−ａ］のうち、Ｒ２がシアノ基である化合物（化合物［ＩＩ−ａ２］）は、当該化合物［ＩＩ−ａ１］とシアン化亜鉛（化合物［ＩＶ］）を反応させることにより、製することができる。当該反応は、前記した化合物［Ｉ−ｉ］と化合物［ＩＶ］の反応（反応スキーム９）と同様にして実施することができる。
【０１０５】
化合物［ＩＩ−ｂ］は、例えば、下記反応スキーム１２に従って製することができる。
【０１０６】
反応スキーム１２：
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［１ｂ］又はその塩（塩酸塩等）と化合物［２ｂ］の反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、トリエチルアミンの如き塩基存在下で実施することができる。
【０１０９】
化合物［３ｂ］とアミノアセトアルデヒド ジエチルアセタールの反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、酢酸の如き酸触媒、トリエチルアミンの如き塩基及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの如き水素化ホウ素化合物存在下で実施することができる。
【０１１０】
化合物［４ｂ］とマロノニトリルの反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸の如き添加剤存在下で実施することができる。
【０１１１】
化合物［５ｂ］とオルトギ酸トリエチルの反応は、アセトニトリルの如き溶媒中、酢酸の如き酸触媒存在下で実施することができる。
【０１１２】
化合物［６ｂ］の化合物［７ｂ］への変換は、メタノールの如き溶媒中、化合物［６ｂ］をアンモニアで処理することにより実施することができる。
【０１１３】
化合物［７ｂ］とハロゲン化剤の反応は、アセトニトリルの如き溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素等があげられる。
【０１１４】
化合物［ＩＩ−ｃ］は、例えば、下記反応スキーム１３に従って製することができる。
【０１１５】
反応スキーム１３：
【０１１６】
【化２４】
【０１１７】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［Ｉ−ａａ］の脱アシル化反応は、アシル基の種類に応じて、慣用の方法に従って実施することができる。例えば、Ｒ１１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物［Ｉ−ａａ］からのアシル基の除去は、当該化合物を塩酸／ジオキサンで処理することにより、実施することができる。
【０１１８】
化合物［ＩＩ−ｄ］は、例えば、下記反応スキーム１４に従って製することができる。
【０１１９】
反応スキーム１４：
【０１２０】
【化２５】
【０１２１】
〔上記スキーム中、Ｚ１はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
上記化合物［ＩＩ−ｙ］におけるＺ１としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基の如きアルキル基、ベンジル基の如きアラルキル基等があげられる。化合物［ＩＩ−ｙ］からの当該保護基の除去は、慣用の方法により実施することができる。例えば、Ｚ１としてｔｅｒｔ−ブチル基を有する化合物［ＩＩ−ｙ］からの保護基の除去は、当該化合物を溶媒中又は無溶媒で塩酸／ジオキサン等で処理することにより実施することができる。
【０１２２】
本発明における中間体化合物の内、下式：
【０１２３】
【化２６】
【０１２４】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ−ｃ］：
【０１２５】
【化２７】
【０１２６】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物とハロゲン化シアン（例えば、臭化シアン等）を溶媒（エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（炭酸水素ナトリウム等）の存在下で反応させることにより、下式［ｃｃ］：
【０１２７】
【化２８】
【０１２８】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで該化合物［ｃｃ］とヒドロキシルアミンを溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中で反応させることにより製することができる。
【０１２９】
本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」又は「アルコキシ」とは炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたはアルコキシを意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキルを意味する。また、「アルキレン」とは炭素数１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを意味し、「アルカノイル」とは炭素数２〜８個、好ましくは炭素数２〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味する。
【０１３０】
尚、本明細書中で使用する略号は、別段の定義がない限り、以下の意味を有する。
【０１３１】
Ａｃ ： アセチル
Ｂｏｃ ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ ： ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
Ｍｅ ： メチル
Ｅｔ ： エチル
ｉ−Ｐｒ： イソプロピル
ｉ−Ｂｕ： イソブチル
ｔ−Ｂｕ又はｔｅｒｔ−Ｂｕ： ｔｅｒｔ−ブチル
ＭＯＭＯ： メトキシメトキシ
Ｐｈ ： フェニル
Ｂｚｌ ： ベンジル
ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸
ＣＤＩ ： １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢｔ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ｄｐｐｆ： ジフェニルホスフィノフェロセン
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
【実施例】
【０１３２】
製造例１
４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１３３】
【化２９】
【０１３４】
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１で得られた化合物）７５ｍｇの１，４−ジオキサン１．５ｍＬの溶液に４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例２で得られた化合物）４２．４ｍｇ、酢酸パラジウム０．５ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル０．７ｍｇ及びｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム５０．８ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水洗後、濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５５／４５）で精製することにより、標題化合物３９．０ｍｇを粉末として得た（収率３７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
製造例２
４−［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−ジメチルカルバモイルピリジン−２−イルアミノ）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【０１３６】
【化３０】
【０１３７】
４−（４−クロロ−３−シアノ−２−ホルムイミドイルアミノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（参考例２５で得られた化合物）１０１ｍｇの１，４−ジオキサン５ｍＬの溶液に５，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチン酸アミド９９ｍｇ（参考例２８で得られた化合物）、酢酸パラジウム７ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１２ｍｇ及びｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム７２ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物１５．５ｍｇを粉末として得た（収率１０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０／５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
製造例３
４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メシルフェノキシ）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１３９】
【化３１】
【０１４０】
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１で得られた化合物）５０ｍｇのジメチルスルホキシド１．５ｍＬ溶液に２−フルオロ−４−メシルフェノール（参考例２７で得られた化合物）３２ｍｇ及び炭酸カリウム５８ｍｇを加え、該混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物５１．７ｍｇを粉末として得た（収率７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
製造例４
４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【０１４２】
【化３２】
【０１４３】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（参考例４で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液にトリエチルアミン４７．９μＬ及びクロロギ酸イソプロピル１６．８ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物４０ｍｇを粉末として得た（収率７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
製造例５
４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１−エチルプロピルエステルの製造
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（参考例４で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液にトリエチルアミン７９．８μＬ及び３−ペンチル４−ニトロフェニルカーボネート（参考例５で得られた化合物）３４．５ｍｇを加え、該混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４５／５５）で精製することにより、標題化合物３７．３ｍｇを粉末として得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
製造例６
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１４８】
【化３４】
【０１４９】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（参考例４で得られた化合物）５０ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にジイソプロピルエチルアミン７９μＬ及び５−エチル−２−クロロピリミジン４２μＬを加え、該混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２５／７５）で精製することにより、標題化合物１７．９ｍｇを粉末として得た（収率３１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
製造例７
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１５１】
【化３５】
【０１５２】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例４で得られた化合物）８０ｍｇ及び２−ピリジンカルボキシアルデヒド３２ｍｇのジクロロメタン５ｍＬ溶液に酢酸カリウム２９ｍｇを室温で加え、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６４ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、該混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物４８．８ｍｇを粘性油状物として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
製造例８
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
【０１５４】
【化３６】
【０１５５】
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸（参考例２４で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液に２−（メチルアミノ）エタノール９．４ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）２４ｍｇ、トリエチルアミン４３．６μＬ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）２９．８ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製することにより、標題化合物３８．６ｍｇを無色粉末として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
製造例９
４−［４−［（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−シアノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１５７】
【化３７】
【０１５８】
（１）参考例８（２）で得られた化合物１００ｍｇを製造例１と同様に処理することにより、４−［４−［（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−ブロモピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１１ｍｇを無色粉末として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６１／５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
（２）上記（１）で得られた化合物９８．３ｍｇのジメチルホルムアミド１．８ｍＬの溶液にシアン化亜鉛１２ｍｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２０ｍｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４０／６０で精製することにより、標題化合物７５．８ｍｇを粉末として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
製造例１０
４−［４−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１６１】
【化３８】
【０１６２】
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１で得られた化合物）７１０ｍｇ、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド６５６ｍｇ及びヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリニウム６７２ｍｇのジオキサン１０mＬ溶液に水素化ナトリウム（６０％）１６０ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜７０／３０）で精製することにより、標題化合物７４．１ｍｇを固体として得た（収率７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３７／５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
製造例１１
４−［４−（２−クロロ−α，α−ジフルオロー４−メシルベンジル）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１６４】
【化３９】
【０１６５】
４−［５−フルオロ−４−（４−メシルベンゾイル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１０で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１０ｍL溶液に三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）３０ｍｇを室温で加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３５／６５〜５５／４５）で精製することにより、標題化合物１．５ｍｇを固体として得た（収率３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５９／５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
製造例１２
４−［４−（２−クロロ−α−ヒドロキシ−４−メシルベンジル）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１６７】
【化４０】
【０１６８】
４−［５−フルオロ−４−（４−メシルベンゾイル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１０で得られた化合物）４３ｍｇのメタノール５ｍL溶液に水素化ホウ素ナトリウム６ｍｇを室温で加え、該混合物を同温で終夜攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物２９．１ｍｇを固体として得た（収率６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
製造例１３〜３４
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、下記第１〜３表記載の化合物を得た。
【０１７０】
【表１】
【０１７１】
【表２】
【０１７２】
【表３】
【０１７３】
製造例３５〜５１
対応原料化合物を製造例３と同様に処理することにより、下記第４〜６表記載の化合物を得た。
【０１７４】
【表４】
【０１７５】
【表５】
【０１７６】
【表６】
【０１７７】
製造例５２〜５３
対応原料化合物を製造例５と同様に処理することにより、下記第７表記載の化合物を得た。
【０１７８】
【表７】
【０１７９】
製造例５４〜５６
対応原料化合物を製造例６と同様に処理することにより、下記第８表記載の化合物を得た。
【０１８０】
【表８】
【０１８１】
製造例５７〜５８
対応原料化合物を製造例７と同様に処理することにより、下記第９表記載の化合物を得た。
【０１８２】
【表９】
【０１８３】
製造例５９〜６３
対応原料化合物を製造例８と同様に処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得た。
【０１８４】
【表１０】
【０１８５】
製造例６４
対応原料化合物を製造例９と同様に処理することにより、下記第１１表記載の化合物を得た。
【０１８６】
【表１１】
【０１８７】
製造例６５
対応原料化合物を製造例１０と同様に処理することにより、下記第１２表記載の化合物を得た。
【０１８８】
【表１２】
【０１８９】
製造例６６
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（５’−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１９０】
【化４１】
【０１９１】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例４で得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムにて抽出することにより得られた化合物）５０ｍｇの１，４−ジオキサン０．５ｍＬ及びテトラヒドロフラン０．５ｍＬ溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム３．４ｍｇ、１,３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩３ｍｇ並びにｔｅｒｔ−ブトキシカリウム４９ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３５／６５）で精製することにより、標題化合物１７．４ｍｇを粉末として得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
製造例６７
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１９３】
【化４２】
【０１９４】
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例５５で得られた化合物）１０６ｍｇのトルエン２７μＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン２７μＬ及び塩化ブチリル２４μＬを加え、該混合物を１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３〜４０／６０）で精製することにより、標題化合物２３．５ｍｇを粉末として得た（収率２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
製造例６８
４−［７−［１−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１９６】
【化４３】
【０１９７】
２−［４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸（参考例５６で得られた化合物）５２ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液に３，３−ジフルオロアゼチジン１９ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２３ｍｇ、トリエチルアミン５１ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２９ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製することにより、標題化合物８８．２ｍｇを白色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
製造例６９〜８８
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、下記第１３〜１５表記載の化合物を得た。
【０１９９】
【表１３】
【０２００】
【表１４】
【０２０１】
【表１５】
【０２０２】
製造例８９〜９２
対応原料化合物を製造例３と同様に処理することにより、下記第１６表記載の化合物を得た。
【０２０３】
【表１６】
【０２０４】
製造例９３〜９６
対応原料化合物を製造例６と同様に処理することにより、下記第１７表記載の化合物を得た。
【０２０５】
【表１７】
【０２０６】
製造例９７〜９９
対応原料化合物を製造例６６と同様に処理することにより、下記第１８表記載の化合物を得た。
【０２０７】
【表１８】
【０２０８】
製造例１００〜２１０
対応原料化合物を製造例８と同様に処理することにより、下記第１９〜３２表記載の化合物を得た。
【０２０９】
【表１９】
【０２１０】
【表２０】
【０２１１】
【表２１】
【０２１２】
【表２２】
【０２１３】
【表２３】
【０２１４】
【表２４】
【０２１５】
【表２５】
【０２１６】
【表２６】
【０２１７】
【表２７】
【０２１８】
【表２８】
【０２１９】
【表２９】
【０２２０】
【表３０】
【０２２１】
【表３１】
【０２２２】
【表３２】
【０２２３】
製造例２１１〜２１４
対応原料化合物を製造例６７と同様に処理することにより、下記第３３表記載の化合物を得た。
【０２２４】
【表３３】
【０２２５】
製造例２１５
４−［７−[１−（３−シクロプロピル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル] −５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２２６】
【化４４】
【０２２７】
シクロプロパンカルボニトリル２７ｍｇのエタノール４ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液５３ｍｇを加え、２．５時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、ＤＭＦ２ｍＬ、４−［７−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例５５（１）で得られた化合物）８５ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物１５ｍｇ、塩化亜鉛１１ｍｇを加え、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０）で精製することにより、標題化合物４７ｍｇを粉末として得た（収率４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
製造例２１６〜２２１
対応原料化合物を製造例２１５と同様に処理することにより、下記第３４表記載の化合物を得た。
【０２２９】
【表３４】
【０２３０】
参考例１
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０２３１】
【化４５】
【０２３２】
（１）４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２．００ｇのアセトニトリル１００ｍＬ溶液に酢酸２０ｍＬ及びＮ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）６．９２ｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）を加え、該溶液を、シリカゲル１００ｍＬを充填したカラムに通液後、塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１（２Ｌ）で抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３５／６５）で精製することにより、４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．３０ｇを粉末として得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７２／１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
（２）上記（１）で得られた化合物１．２０ｇのテトラヒドロフラン２１５ｍＬ溶液に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン３．５２ｇ、トリフェニルホスフィン７．３３ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液１２．７ｍＬを加え、該混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製することにより、標題化合物１．４７ｇを粉末として得た（収率：５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
参考例２
４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２３５】
【化４６】
【０２３６】
（１）３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸４．９９ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、氷冷下、塩化オギザリル２．５ｍＬ及びジメチルホルムアミド１滴を加え、該混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン１００ｍＬを加え、氷冷下、ジメチルアミン塩酸塩１．９８ｇ及びトリエチルアミン１１．２７ｍＬの塩化メチレン４０ｍＬ溶液を滴下後、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７／３３〜０／１００）で精製することにより、３−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド４．４５ｇを粉末として得た（収率：７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
（２）上記（１）で得られた化合物４．４５ｇ、エタノール８０ｍＬ、テトラヒドロフラン８０ｍＬ及び水１６ｍＬの混合物に塩化アンモニウム４．４９ｇ及び鉄４．６９ｇを加え、該混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物３．７１ｇを粉末として得た（収率：９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
参考例３
４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
【０２３９】
【化４７】
【０２４０】
対応原料化合物を参考例２と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
参考例４
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の製造
【０２４２】
【化４８】
【０２４３】
製造例１で得られた化合物４８２ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液４ｍＬを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール２ｍＬを加えた後、更に３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、標題化合物５４０ｍｇを粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
参考例５
３−ペンチル４−ニトロフェニルカーボネートの製造
【０２４５】
【化４９】
【０２４６】
３−ペンタノール２１０ｍｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液にトリエチルアミン４９０μＬ及びクロロギ酸４−ニトロフェニル４７２ｍｇを加え、該混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製することにより、標題化合物２５１ｍｇを無色液体として得た（収率：４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
参考例６
（２−シアノプロプ−２−イル）４−ニトロフェニルカーボネートの製造
【０２４８】
【化５０】
【０２４９】
対応原料化合物を参考例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４２％）。
【０２５０】
参考例７
（１，３−ジフルオロプロプ−２−イル）４−ニトロフェニルカーボネートの製造
【０２５１】
【化５１】
【０２５２】
対応原料化合物を参考例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
参考例８
４−（５−ブロモ−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０２５４】
【化５２】
【０２５５】
（１）４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３．００ｇのクロロホルム８５ｍＬの溶液にＮ−ブロモスクシンイミド３．５５ｇを加え、該混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製することにより、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３．８３ｇを無色粉末として得た（収率：８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３２／２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
（２）上記（１）で得られた化合物４５０ｍｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物６８４ｍｇを無色粉末として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
参考例９
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２５８】
【化５３】
【０２５９】
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸１．００ｇ、ジメチルアミン塩酸塩１．５７ｇ、トリエチルアミン２．６８ｍＬ及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．４７ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．８３ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に希塩酸水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８９／１１）で精製することにより、標題化合物５１５ｍｇを無色固体として得た（収率：４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
参考例１０
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２６１】
【化５４】
【０２６２】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
参考例１１
３−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２６４】
【化５５】
【０２６５】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２００／２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
参考例１２
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２６７】
【化５６】
【０２６８】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９９／２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
参考例１３
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０２７０】
【化５７】
【０２７１】
（１）４−ヒドロキシピペリジン８．００ｇのエタノール１６０ｍＬ溶液に氷冷下、臭化シアン８．３８ｇ及び炭酸水素ナトリウム２０．２ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル９．５９ｇを淡黄色液体として得た（収率：９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
（２）上記（１）で得られた化合物９．５９ｇの酢酸エチル３５０ｍＬの溶液にＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン９．７９ｇを加えた後、１．０Ｍ 塩化亜鉛−ジエチルエーテル溶液９２ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出固体をろ取した。得られた固体にエタノール８０ｍＬ及び濃塩酸４０ｍＬを加え、該混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物８．７６ｇを淡黄色液体として得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
参考例１４
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０２７４】
【化５８】
【０２７５】
対応原料化合物を参考例１３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
参考例１５
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２７７】
【化５９】
【０２７８】
４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考例１（１）で得られた化合物）３００ｍｇと参考例１３で得られた化合物０．９２ｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物２２０ｍｇを無色粉末として得た（収率：３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２７９】
【化６０】
【０２８０】
参考例１（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と参考例１４で得られた化合物（１．０５ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
参考例１７
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２８２】
【化６１】
【０２８３】
（１）４−ヒドロキシピペリジン７１０ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に５−エチル−２−クロロピリミジン４２５μＬを加え、該混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール６９９ｍｇを無色固体として得た（収率：９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
（２）参考例１（１）で得られた化合物（９０３ｍｇ）と上記（１）で得られた化合物（２．１８ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（１．１７ｇ）を得た（収率：６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
参考例１８
４−クロロ−５−フルオロ−７−［５−イソプロピル−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２８６】
【化６２】
【０２８７】
（１）４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル（参考例１３（１）で得られた化合物）２．００ｇの塩化メチレン４０ｍＬ溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン５．５ｍＬ及び塩化メトキシメチル１．８０ｍＬを加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン２．７５ｍＬ及び塩化メトキシメチル０．６０ｍＬを更に添加した後、該混合物を４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製することにより、４−メトキシメトキシピペリジン−１−カルボニトリル２．３１ｇを無色液体として得た（収率：８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
（２）上記（１）で得られた化合物２．３１ｇの２−プロパノール２ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液１．７９ｇの２−プロパノール３ｍＬ溶液を加え、該混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシピペリジン−１−カルボキサミジン２．９３ｇを無色液体として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
（３）上記（２）で得られた化合物２．９３ｇとトリエチルアミン１．８９ｍＬのトルエン３０ｍＬ溶液に氷冷下、塩化イソブチリル１．４２ｍＬのトルエン１０ｍＬ溶液を滴下した後、該混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製することにより、１−(５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−４−メトキシメトキシピペリジン１．８６ｇを無色液体として得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
（４）上記（３）で得られた化合物１．８６ｇの１，４−ジオキサン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン５ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に４規定塩酸−ジオキサン１ｍＬを更に加えた後、１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、１−(５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール１．６０ｇを無色液体として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
（５）参考例１（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と上記（４）で得られた化合物（１．６０ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（５０５ｍｇ）を得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
参考例１９
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−(５−メチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２９３】
【化６３】
【０２９４】
（１）４−ヒドロキシピペリジン１．４２ｇのＮ−メチルピロリドン１２ｍＬ溶液に２−ブロモ−５−メチルピリジン１．２０ｇ及びジイソプロピルエチルアミン３．６７ｍＬを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、２００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、１−(５−メチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール０．８１ｇを淡褐色固体として得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
（２）参考例１（１）で得られた化合物（２５０ｍｇ）と上記（２）で得られた化合物（４７６ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（３６３ｍｇ）を得た（収率：７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
参考例２０
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２９７】
【化６４】
【０２９８】
（１）２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール１．００ｇのアセトニトリル２０ｍＬ／ジメチルアセトアミド２０ｍＬ溶液に臭化第二銅２．０７ｇ及び亜硝酸ｎ−アミル１．４０ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製することにより、２−ブロモ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール０．７５ｇを無色液体として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９３／１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
（２）上記（１）で得られた化合物６４０ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に４−ヒドロキシピペリジン６７１ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、１−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール７０７ｍｇを無色液体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
（３）参考例１（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）と上記（２）で得られた化合物（３７３ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（８６ｍｇ）を得た（収率：２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
参考例２１
２−クロロ−５−エトキシピリミジンの製造
【０３０２】
【化６５】
【０３０３】
２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン１．００ｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液に炭酸カリウム１．５９ｇ及びヨウ化エチル１．８４ｍＬを加え、該混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜７８／２２）で精製することにより、標題化合物１．０７ｇを無色固体として得た（収率：８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５９／１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
参考例２２
２−クロロ−５−イソプロピルオキシピリミジンの製造
【０３０５】
【化６６】
【０３０６】
対応原料化合物を参考例２１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：８９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７３／１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
参考例２３
４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０３０８】
【化６７】
【０３０９】
（１）３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸２．００ｇの塩化メチレン３２ｍＬ溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブタノール４．２ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン１９８ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．４７ｇ加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜９２／８）で精製することにより、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９４ｇを淡黄色粉末として得た（収率７５％）。
【０３１０】
（２）上記（１）で得られた化合物１．７４ｇを参考例２（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．４２ｇを無色粉末として得た（収率：８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
参考例２４
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
【０３１２】
【化６８】
【０３１３】
（１）参考例１７で得られた化合物４００ｍｇと４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５８ｍｇ）を製造例１と同様に処理することにより、４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２８６ｍｇを無色粉末として得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
（２）上記（１）で得られた化合物３００ｍｇの塩化メチレン４ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン３ｍＬを加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に更に４規定塩酸−ジオキサン２ｍＬを加えた後、７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物３４０ｍｇを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
参考例２５
４−（４−クロロ−３−シアノ−２−ホルムイミドイルアミノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【０３１６】
【化６９】
【０３１７】
（１）４−ピペリドン塩酸塩１水和物５．００ｇの塩化メチレン１００ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン１１．３ｍＬ及びクロロ炭酸イソプロピル６．１ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→３３／６７）で精製することにより、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル３．０５ｇを液体として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
（２）上記（１）で得られた化合物３．０５ｇの塩化メチレン２００ｍＬ溶液に室温下、アミノアセトアルデヒド ジエチルアセタール２．７４ｇ及び酢酸１．２ｍＬを加え、該混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．３６ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、４−（２，２−ジエトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル６．３５ｇを液体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
（３）上記（２）で得られた化合物６．３５ｇの塩化メチレン１５０ｍＬ溶液に室温下マロノニトリル２．１７ｇとｐ−トルエンスルホン酸・１水和物６．２６ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→６７／３３）で精製することにより、４−（２−アミノ−３−シアノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル２．３０ｇを固体として得た（（工程（２）〜（３）の通算収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
（４）上記（３）で得られた化合物０．５０ｇのアセトニトリル３ｍＬ溶液に室温下オルトギ酸トリエチル０．８０ｇ及び酢酸０．１１ｇを加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→６７／３３）で精製することにより、４−（３−シアノ−２−エトキシメチレンアミノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル６４１ｍｇを油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
（５）上記（４）で得られた化合物６４１ｍｇのメタノール２．５ｍＬ溶液に室温下７Ｎアンモニア−メタノール溶液を加え、該混合物を同温で終夜攪拌した。析出物をろ取し、乾燥させることにより、４−（３−シアノ−２−ホルムイミドイルアミノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル２２０ｍｇを固体として得た（工程（４）〜（５）の通算収率：３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
（６）上記（５）で得られた化合物３０３ｍｇのアセトニトリル１０ｍＬの溶液に室温にてＮ−クロロスクシンイミド１６１ｍｇを加え、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝３５／６５→５５／４５）で精製することにより、標題化合物１９７ｍｇを粉末として得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
参考例２６
２−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミンの製造
【０３２４】
【化７０】
【０３２５】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン５７０ｍｇのＮ−メチルピペリドン４ｍＬ溶液に室温下、１，２，４−トリアゾール４１４ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）３７ｍｇ及び炭酸カリウム８２９ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１９５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝７０／３０→１００／０）で精製することにより、標題化合物３２３．４ｍｇを固体として得た（収率：６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
参考例２７
２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェノールの製造
【０３２７】
【化７１】
【０３２８】
４−ブロモ−２−フルオロフェノール５．０ｇのジメチルスルホキシド２５ｍＬ溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム１０．６９ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体１．１９ｇ及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン５６０μＬを加え、窒素雰囲気下１４０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜２０／８０）で精製した後、ヘキサンでトリチュレーションすることにより、標題化合物２．３２ｇを無色固体として得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８
５，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチン酸アミドの製法
【０３２９】
【化７２】
【０３３０】
５，６−ジクロロニコチン酸０．９６ｇの塩化メチレン１０ｍＬ懸濁液に室温でカルボニルジイミダゾール０．９７ｇを加え、該混合物を１時間攪拌した。反応混合物に２．０Ｎジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液５．０ｍＬを室温で加え、該混合物を終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物１９８ｍｇを無色固体として得た（収率：１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１９／２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２９
５−エチル−２−フルオロピリジンの製造
【０３３１】
【化７３】
【０３３２】
５−ブロモ−２−フルオロピリジン５．００ｇのジメチルホルムアミド７５ｍＬ溶液に１．０Ｍトリエチルボラン−テトラヒドロフラン溶液４３ｍＬ、炭酸カリウム１５．７０ｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．６４ｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下、８５℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ヘキサンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／塩化メチレン＝１／１）で精製することにより、標題化合物１．８９ｇを淡黄色液体として得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
参考例３０
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−(５−エチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３３４】
【化７４】
【０３３５】
参考例２９で得られた化合物を参考例１９と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
参考例３１
７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
【０３３７】
【化７５】
【０３３８】
（１）５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考例８(１)で得られた化合物）２．００ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬの溶液に窒素雰囲気下−６５℃にて２．６４Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液７．２ｍＬを滴下後、該混合物を３０分間撹拌した。反応混合物にクロロギ酸エチル９０５μＬのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜２０／８０）で精製することにより、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１．４３ｇを無色固体として得た（収率：７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６／２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
（２）上記（１）で得られた化合物４２４ｍｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物６５５ｍｇを無色粉末として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
参考例３２
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０３４１】
【化７６】
【０３４２】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
参考例３３
１−（３−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０３４４】
【化７７】
【０３４５】
対応原料化合物を参考例１３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
参考例３４
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（３−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３４７】
【化７８】
【０３４８】
参考例１（１）で得られた化合物（６４０ｍｇ）と参考例３３で得られた化合物（１．５７ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
参考例３５
１−(５−イソプロペニルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オールの製造
【０３５０】
【化７９】
【０３５１】
（１）５−ブロモ−２−クロロピリミジン５．８ｇを参考例１７（１）と同様に処理することにより、１−(５−ブロモピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール７．８ｇを粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
（２）上記（１）で得られた化合物４ｇの１，４−ジオキサン１６０ｍＬと水４０ｍＬの混合溶液に炭酸セシウム１０．１ｇ、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル３．５ｍＬ及びテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム８９５ｍｇを加え、該混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜１０／９０）で精製することにより、標題化合物３．４ｇを粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
参考例３６
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３５４】
【化８０】
【０３５５】
（１）参考例３５で得られた化合物１．５ｇ、１０％パラジウム炭素７００ｍｇ及びメタノール７０ｍＬの混合物を窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、１−(５−イソプロピルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール１．６ｇを粗生成物として得た。
【０３５６】
（２）上記（１）で得られた化合物１．６ｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．２４ｇを粉末として得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
参考例３７
１−(５−シクロプロピルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オールの製造
【０３５８】
【化８１】
【０３５９】
参考例３５（１）で得られた化合物２ｇとシクロプロピルボロン酸ピナコールエステル１．５６ｇを参考例３５（２）と同様に処理することにより、標題化合物３７７ｍｇを得た（収率：２２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
参考例３８
４−クロロ−７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３６１】
【化８２】
【０３６２】
参考例１（１）で得られた化合物（５７０ｍｇ）と参考例３７で得られた化合物（８００ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物７７０ｍｇを得た（収率：５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
参考例３９
４−クロロ−７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３６４】
【化８３】
【０３６５】
対応原料化合物を参考例１７と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
参考例４０
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【０３６７】
【化８４】
【０３６８】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
参考例４１
４，５−ジクロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３７０】
【化８５】
【０３７１】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
参考例４２
４−［５−クロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸塩酸塩の製造
【０３７３】
【化８６】
【０３７４】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５２／５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
参考例４３
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
【０３７６】
【化８７】
【０３７７】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
参考例４４
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０３７９】
【化８８】
【０３８０】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
参考例４５
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０３８２】
【化８９】
【０３８３】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
参考例４６
４−［７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
【０３８５】
【化９０】
【０３８６】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
参考例４７
４−［７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
【０３８８】
【化９１】
【０３８９】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８６/４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
参考例４８
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０３９１】
【化９２】
【０３９２】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
参考例４９
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
【０３９４】
【化９３】
【０３９５】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
参考例５０
４−［４−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造
【０３９７】
【化９４】
【０３９８】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
参考例５１
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４００】
【化９５】
【０４０１】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
参考例５２
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
【０４０３】
【化９６】
【０４０４】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
参考例５３
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４０６】
【化９７】
【０４０７】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
参考例５４
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４０９】
【化９８】
【０４１０】
対応原料化合物を参考例１７と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５１／３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
参考例５５
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０４１２】
【化９９】
【０４１３】
（１）３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例４で得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した後、該混合物をクロロホルムにて抽出することにより得られた化合物）１００ｍｇのエタノール２ｍＬ／テトラヒドロフラン１ｍＬ溶液に臭化シアン２９ｍｇ、炭酸水素ナトリウム６４ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加えた後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９６／４）で精製することにより、４−［７−（１−シアノピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド９６．７ｍｇを粉末として得た（収率９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
（２）上記（１）で得られた化合物９６ｍｇのイソプロパノール１ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液３０ｍｇを加え、該混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物１０６ｍｇを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
参考例５６
２−［４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸の製造
【０４１６】
【化１００】
【０４１７】
２−［４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（製造例９３で得られた化合物）３００ｍｇのメタノール３ｍＬ／テトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍＬを加え、該混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、２規定塩酸水０．５６ｍＬを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムでトリチュレーションすることにより、標題化合物３２３ｍｇを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
参考例５７
（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの製造
【０４１９】
【化１０１】
【０４２０】
４−アミノ−３−フルオロ安息香酸１．００ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、ピロリジン７００μＬ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．２８ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．６ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２５／７５）で精製することにより、標題化合物１．０４ｇを粉末として得た（収率：７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
参考例５８
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０４２２】
【化１０２】
【０４２３】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
参考例５９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０４２５】
【化１０３】
【０４２６】
対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：１２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
参考例６０
４−アミノ−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４２８】
【化１０４】
【０４２９】
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
参考例６１
４−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４３１】
【化１０５】
【０４３２】
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５４％）。
【０４３３】
参考例６２
４−［７−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−２，５−ジフルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
【０４３４】
【化１０６】
【０４３５】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
参考例６３
４−［７−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−トリフルオロメチル安息香酸二塩酸塩の製造
【０４３７】
【化１０７】
【０４３８】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
参考例６４
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−ペンチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４４０】
【化１０８】
【０４４１】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
参考例６５
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−ペンチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４４３】
【化１０９】
【０４４４】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
参考例６６
１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−ピペリジン−４−オールの製造
【０４４６】
【化１１０】
【０４４７】
（１）４−メトキシメトキシピペリジン−１−カルボニトリル（参考例１８（１）で得られた化合物）８．１４ｇのジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に、アジ化ナトリウム７．７７ｇ、塩化アンモニウム６．９１ｇを加え、１００℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製することにより、４−メトキシメトキシ−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン６．７９ｇを得た（収率：６７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
（２）上記（１）で得られた化合物３．３９ｇのジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に、炭酸カリウム４．３９ｇ、ヨウ化イソプロピル２．３８ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６５／３５）で精製することにより、１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メトキシメトキシピペリジン２．９６ｇを得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
（３）上記（２）で得られた化合物２．９６ｇを参考例１８（４）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：９３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
参考例６７
１−（２−ｎ−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オールの製造
【０４５１】
【化１１１】
【０４５２】
対応原料化合物を参考例６６と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
参考例６８
４−クロロ−５−フルオロ−７−[１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
【０４５４】
【化１１２】
【０４５５】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率７３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
参考例６９
４−クロロ−５−フルオロ−７−[１−（２−ｎ−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
【０４５７】
【化１１３】
【０４５８】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率７４％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
参考例７０
４−クロロ−５−フルオロ−７−[１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
【０４６０】
【化１１４】
【０４６１】
対応原料化合物を参考例１８と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
参考例７１
２−メチルスルファニル−５−トリフルオトメチルピリミジンの製造
【０４６３】
【化１１５】
【０４６４】
（１）３，３，３−トリフルオロプロピオン酸６．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液を６０℃に加熱し、オキシ塩化リン１４ｍＬを内温が７０℃以下となるように、２時間かけて滴下後、７０℃で１時間撹拌した。該反応液を室温に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８ｍＬと共に、氷冷した水６０ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび６０％ヘキサフルオロリン酸１３ｇの混合溶液に３０分間かけて滴下し、同温で１時間半撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄後、４０℃で送風乾燥することにより、３−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチルアリリジン）ジメチルアンモニウム・ヘキサフルオロリン酸塩７．０４ｇを粉末として得た。（収率４１％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ−Ｆ６Ｐ］＋。
【０４６５】
（２）（１）で得られた化合物２．３５ｇのジメチルスルホキシド２０ｍＬ溶液に２−メチル−イソチオウレア１／２硫酸塩１．１４ｇとトリエチルアミン２．８ｍＬを加え室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、氷冷下１５分間撹拌した。析出物をろ取して水洗後、減圧乾燥することにより、標題化合物１．０４ｇを得た。（収率７８％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
参考例７２
１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０４６７】
【化１１６】
【０４６８】
２−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチルピリミジン（参考例７１で得られた化合物）０．９７ｇの塩化メチレン２５ｍＬ溶液にメタクロロ過安息香酸（２５％水含有）２．３０ｇを氷冷下に加えた。室温にて１時間攪拌後、４−ヒドロキシピペリジン１．０１ｇ、トリエチルアミン２．０２を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離した。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物を０．９３ｇ得た。（収率７５％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
参考例７３
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４７０】
【化１１７】
【０４７１】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
参考例７４
３−クロロ−４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸の製造
【０４７３】
【化１１８】
【０４７４】
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考例１７で得られた化合物）８９０ｍｇ、４−アミノ−３−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例７６で得られた化合物）５６３ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）１０１ｍｇの１，４−ジオキサン２５ｍＬの溶液にｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム５９４ｍｇを加え、該混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｎ ＨＣｌを加え(pH６〜７に調整)、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン-ヘキサンでトリチュレーションすることにより、標題化合物４７３ｍｇを粉末として得た（収率３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
参考例７５
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
【０４７６】
【化１１９】
【０４７７】
（１）参考例７０で得られた化合物９５２ｍｇと４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例２３で得られた化合物）１．０３ｇの２−プロパノール１９ｍＬ溶液に、４規定塩酸−ジオキサン溶液６１μＬを加え、８０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製した後、ゲルパーメーションクロマトグラフィー（ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ，２Ｈ；日本分析工業、移動相；クロロホルム）で精製することにより、３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９４ｍｇを得た（収率４３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
（２）上記（１）で得られた化合物６５３ｍｇを参考例２４（２）と同様に処理することにより、標題化合物５９５ｍｇを得た（収率９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
参考例７６
４−アミノ−３−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４８０】
【化１２０】
【０４８１】
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
参考例７７
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４８３】
【化１２１】
【０４８４】
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
参考例７８
４−アミノ−２−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４８６】
【化１２２】
【０４８７】
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
参考例７９
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４８９】
【化１２３】
【０４９０】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
参考例８０
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４９２】
【化１２４】
【０４９３】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
参考例８１
２−クロロ−４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４９５】
【化１２５】
【０４９６】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
参考例８２
２−フルオロ−４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０４９８】
【化１２６】
【０４９９】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
参考例８３
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
【０５０１】
【化１２７】
【０５０２】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
参考例８４
４−［４−（４−カルボキシ−２−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造
【０５０４】
【化１２８】
【０５０５】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
参考例８５
（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールの製造
【０５０７】
【化１２９】
【０５０８】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール５２２ｍｇのエタノール１５ｍL溶液に１０％パラジウム炭素１００ｍｇと酢酸１０ｍLを加え、パール水素添加装置を用い水素加圧下（４０ｐｓｉ）室温にて７時間反応した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加えた後、減圧濃縮することにより、標題化合物３７３ｍｇを黄色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
参考例８６
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
【０５１０】
【化１３０】
【０５１１】
対応原料化合物を参考例７５と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
参考例８７
４−［７−［１−（５−ジトリフルオロメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
【０５１３】
【化１３１】
【０５１４】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
参考例８８
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸二塩酸塩の製造
【０５１６】
【化１３２】
【０５１７】
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
参考例８９
（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオールの製造
【０５１９】
【化１３３】
【０５２０】
対応原料化合物を参考例８５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
参考例９０
４−クロロ−５−フルオロ−７−[１−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
【０５２２】
【化１３４】
【０５２３】
対応原料化合物を参考例１８と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
参考例９１
２−クロロ−５−ジフルオロメトキシピリミジンの製造
【０５２５】
【化１３５】
【０５２６】
２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン４．１３ｇのＤＭＦ４０ｍL溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル１２．８３ｇと炭酸セシウム２０．５９ｇを加え、８０℃にて終夜反応した。反応液を室温まで冷却後、水中へ注ぎ、該混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０）で精製することにより、標題化合物２．１６ｇを無色液体として得た（収率３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；検出できず。
【０５２７】
参考例９２
１−（５−ジフルオロメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０５２８】
【化１３６】
【０５２９】
対応原料化合物を参考例１７（１）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
参考例９３
４−クロロ−７−［１−（５−ジフルオロメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５３１】
【化１３７】
【０５３２】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
参考例９４
１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【０５３４】
【化１３８】
【０５３５】
対応原料化合物を参考例１７（１）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
参考例９５
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５３７】
【化１３９】
【０５３８】
対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４７／３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
実験例１
（本実験の目的）
本実験は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞に検体化合物を添加し、同細胞のｃＡＭＰ産生量を測定することにより、これら化合物のＧＰＲ１１９アゴニスト活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）を評価することを目的とするものである。
（ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞の作製）
ヒトＧＰＲ１１９を発現したＣＨＯ細胞（Ｌ８−１８）は、公知の方法（The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp.23940-23947）に準じ、ルシフェラーゼ発現ベクターｐＬＧ３−ＣＲＥ６−ＣＲＥ−ＶＩＰ（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ耐性）が導入されたＣＨＯ細胞（ＬＭ−３；Ｍｏｃｋ細胞）に、ヒトＧＰＲ１１９遺伝子を担う発現ベクターｐＭＳＦ１−ＧＰＲ１１９（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性）を導入することにより作製した。
【０５４０】
（試験方法）
凍結保存したＬ８−１８細胞を融解後、９倍量のアッセイ用緩衝液に懸濁し、室温で遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）した。上清を除去後、沈殿した細胞をアッセイ用緩衝液４ｍＬに再懸濁し、これにＩＢＭＸ（シグマ社製、 ♯１７０１８−１Ｇ）含有アッセイ用緩衝液を加えて７.５ ×１０4ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。該細胞懸濁液を室温で１５分間静置した後、９６ half well white plate (コーニング社製、♯３６９３)の各ウェルに該細胞懸濁液２０μＬ及び検体化合物溶液もしくはＡＲ２３１４５３溶液５μＬ（計２５μＬ／ｗｅｌｌ）を添加した（終濃度：１５００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、５００μM ＩＢＭＸ、１% ジメチルスルホキシド）。該混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ ｃＡＭＰキット(Ｃｉｓｂｉｏ社製、♯６２ＡＭ４ＰＥＣ)のｃＡＭＰ−ｄ２及びＡｎｔｉ ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅの２０倍希釈液（各１２．５μＬ／ｗｅｌｌ）を各ウェルへ添加した。該混合物を撹拌後、遮光下で１時間静置し、蛍光強度（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をマイクロプレートリーダー（ＡＲＶＯ又はＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ）の時間分解蛍光モード（Ｅｘ：３２０ｎｍ，Ｅｍ：６６５ｎｍ，６２０ｎｍ）で測定した。ＡＲＶＯの場合、得られた蛍光強度からＡｎｔｉ ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅに対するｃＡＭＰ−ｄ２のＲａｔｉｏ値〔Ｒａｔｉｏ＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０４）〕を算出し、当該Ｒａｔｉｏ値とＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて作製したｃＡＭＰ標準曲線から、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅの場合、得られた蛍光強度とＳｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏで作製した標準曲線をもとに、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。
検体化合物のＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて算出した。
【０５４１】
（結果）
本実験の結果（各検体化合物のＥＣ５０値）は、下記第３５表に示す通りである。尚、本表中、「＋＋」及び「＋＋＋」は、以下の意味を有する。
＋＋： ３μＭ＞ＥＣ５０＞１μＭ
＋＋＋：１μＭ＞ＥＣ５０
【０５４２】
【表３５】
【０５４３】
実験例２
（本発明化合物の血糖上昇抑制作用）
実験方法：
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ雄性マウスを２１時間絶食後、体重にもとづいてＥＸＳＵＳ Ｖｅｒ７．６ＮＰ（Ａｒｍ Ｓｙｓｔｅｘ Ｃｏ．,Ｌｔｄ．）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝８）。当該マウスにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後にグルコース負荷（３ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(−６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を算出し、ＥＸＳＵＳ Ｖｅｒ７．６ＮＰ（Ａｒｍ Ｓｙｓｔｅｘ Ｃｏ．,Ｌｔｄ．）を用いて経時型分散分析及びＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ-Testで検定した。
【０５４４】
結果：
各検体化合物の血糖上昇抑制作用（対照群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第３６表に示した。
【０５４５】
【表３６】
【産業上の利用可能性】
【０５４６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニスト作用を有することから、本発明の医薬組成物は、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］：
【化１】
〔式中、Ｅは式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＦ２−で示される基、
環Ａはヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環（ここで、該６員芳香環は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ｅ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｆ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、
Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に３〜７員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含有していてもよく、かつ１〜２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成することを表し、
Ｒ１はａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基（ここで、Ｒ１１は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はシアノアルキル基を表す）、ｂ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基及び式：−ＣＯＮＲｃＲｄで示される基（ここでＲｃ及びＲｄは、両者が互いに結合して１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、又はｃ）アリール（もしくは含窒素ヘテロアリール）−アルキル基、Ｒ２はハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシカルボニル基を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｅが式：−ＮＨ−で示される基、環Ａが（ｉ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）アルキルスルホニル基、（ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及び（ｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の異項原子を含有する５員ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、又は（ｉｉ）（ａ）ハロゲン原子及び（ｂ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基からなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されたピリジン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に４〜６員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含んでいてもよく、かつ1〜２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成し、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基、ｂ）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基又は式：−ＣＯＮＲｃＲｄで示される基で置換された５〜６員へテロアリール基又はｃ）含窒素６員へテロアリール−アルキル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｅが式：−Ｏ−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｅ）１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員へテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子又はアルキル基、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換された５〜６員へテロアリール基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｅが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｅが式：−ＣＨ（ＯＨ）−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｅが式：−ＣＦ２−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｅが式：−ＮＨ−又は−Ｏ−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子とともに５〜６員脂肪族含窒素複素環式基［該複素環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含有していてもよく、かつ1〜２個の水酸基で置換されていてもよい］を形成することを表す）、及びｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がａ）アルコキシカルボニル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、ジハロゲノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基又はジハロゲノアルコキシ基で置換された５〜６員へテロアリール基、かつＲ２がハロゲン原子である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｅが式：−ＮＨ−で示される基である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
下式［Ｉ−Ａ］：
【化２】
〔式中、ＲＡはａ）−ＣＯＮＲｅＲｆで示される基（ここでＲｅ及びＲｆは同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環を形成し、当該環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含んでいてもよく、かつ1〜２個の水酸基で置換されていてもよい）またはｂ）異項原子として１〜３個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基、ＲＢはハロゲン原子、Ｒ１０はａ）アルコキシカルボニル基、又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、トリハロゲノアルキル基又はアルコキシ基で置換された５〜６員へテロアリール基、Ｒ２０はハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１０】
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−［５−フルオロ−４−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
［３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；及び
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−クロロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
からなる群から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１１】
ＧＰＲ１１９の活性化により治療され得る代謝性疾患又は心血管疾患の予防・治療剤である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
代謝性疾患が肥満症、高血糖、糖尿病及び／又はその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝異常である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
心血管疾患が動脈硬化、高血圧、冠疾患又は心筋梗塞である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］：
【化１】
〔式中、Ｅは式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＦ２−で示される基、
環Ａはヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環（ここで、該６員芳香環は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ｅ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｆ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、
Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に３〜７員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含有していてもよく、かつ１〜２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成することを表し、
Ｒ１はａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基（ここで、Ｒ１１は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はシアノアルキル基を表す）、ｂ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基及び式：−ＣＯＮＲｃＲｄで示される基（ここでＲｃ及びＲｄは、両者が互いに結合して１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、又はｃ）アリール（もしくは含窒素ヘテロアリール）−アルキル基、Ｒ２はハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシカルボニル基を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｅが式：−ＮＨ−で示される基、環Ａが（ｉ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）アルキルスルホニル基、（ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及び（ｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の異項原子を含有する５員ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、又は（ｉｉ）（ａ）ハロゲン原子及び（ｂ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基からなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されたピリジン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に４〜６員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含んでいてもよく、かつ1〜２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成し、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基、ｂ）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基又は式：−ＣＯＮＲｃＲｄで示される基で置換された５〜６員へテロアリール基又はｃ）含窒素６員へテロアリール−アルキル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｅが式：−Ｏ−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｅ）１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員へテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子又はアルキル基、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換された５〜６員へテロアリール基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｅが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｅが式：−ＣＨ（ＯＨ）−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｅが式：−ＣＦ２−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｅが式：−ＮＨ−又は−Ｏ−で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：−ＣＯＮＲａＲｂで示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子とともに５〜６員脂肪族含窒素複素環式基［該複素環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含有していてもよく、かつ1〜２個の水酸基で置換されていてもよい］を形成することを表す）、及びｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がａ）アルコキシカルボニル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、ジハロゲノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基又はジハロゲノアルコキシ基で置換された５〜６員へテロアリール基、かつＲ２がハロゲン原子である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｅが式：−ＮＨ−で示される基である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
下式［Ｉ−Ａ］：
【化２】
〔式中、ＲＡはａ）−ＣＯＮＲｅＲｆで示される基（ここでＲｅ及びＲｆは同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環を形成し、当該環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含んでいてもよく、かつ1〜２個の水酸基で置換されていてもよい）またはｂ）異項原子として１〜３個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基、ＲＢはハロゲン原子、Ｒ１０はａ）アルコキシカルボニル基、又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、トリハロゲノアルキル基又はアルコキシ基で置換された５〜６員へテロアリール基、Ｒ２０はハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１０】
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
４−［７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［７−［１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−［５−フルオロ−４−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
［３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；及び
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−クロロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
からなる群から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１１】
ＧＰＲ１１９の活性化により治療され得る代謝性疾患又は心血管疾患の予防・治療剤である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
代謝性疾患が肥満症、高血糖、糖尿病及び／又はその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝異常である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
心血管疾患が動脈硬化、高血圧、冠疾患又は心筋梗塞である請求項１２記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２０１２−２０９７３（Ｐ２０１２−２０９７３Ａ）
【公開日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１６０６９８（Ｐ２０１０−１６０６９８）
【出願日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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