医薬組成物
７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とを含有する医薬組成物、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とからなる同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および／または予防剤などを提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）とステロイド剤とを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
従来、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤とステロイド剤の併用投与が、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの閉塞性肺疾患に有用であることが知られている（ＷＯ０１／３２１２７号）。
一方、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩をＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として用いることが知られている（ＷＯ９６／３６６２４号）。
【発明の開示】
本発明の目的は、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とを含有する医薬組成物などを提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（３１）に関する。
（１） （ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤とを含有する医薬組成物。
（２） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（１）記載の医薬組成物。
（３） （ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および／または予防剤。
（４） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（３）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（５） 肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、慢性急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（３）または（４）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（６） 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（３）または（４）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（７） 肺疾患が、ＣＯＰＤである（３）または（４）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（８） （ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
（９） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（８）記載のキット。
（１０） （ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１１） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（１０）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１２） 肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（１０）または（１１）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１３） 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（１０）または（１１）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１４） 肺疾患が、ＣＯＰＤである（１０）または（１１）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１５） ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
（１６） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（１５）記載の７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
（１７） ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１８） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（１７）記載の医薬組成物。
（１９） （ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
（２０） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（１９）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２１） 肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（１９）または（２０）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２２） 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（１９）または（２０）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２３） 肺疾患が、ＣＯＰＤである（１９）または（２０）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２４） （１）または（２）記載の医薬組成物を投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
（２５） 肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（２４）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２６） 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（２４）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２７） 肺疾患が、ＣＯＰＤである（２４）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２８） 肺疾患の治療および／または予防剤の製造のための（１）または（２）記載の（ａ）および（ｂ）の使用。
（２９） 肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（２８）記載の使用。
（３０） 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（２８）記載の使用。
（３１） 肺疾患が、ＣＯＰＤである（２８）記載の使用。
以下、式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタンを化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、ＷＯ９６／３６６２４に記載の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法に使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
ステロイド剤としては、炎症起因物質であるサイトカイン、マスト細胞、好酸球などの減少作用、炎症細胞の遊走または活性化の抑制作用などを有するステロイド誘導体またはその薬理学的に許容される塩であればいずれでもよいが、例えば、
式（Ａ）で表されるプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、
式（Ｂ）で表されるメチルプレドニゾロン
（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、
式（Ｃ）で表されるリン酸プレドニゾロンナトリウム
（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、
式（Ｄ）で表される酢酸メチルプレドニゾロン
（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、
式（Ｅ）で表されるコハク酸メチルプレドニゾロン
（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）
などのプレドニゾロン類、
式（Ｆ）で表されるプロピオン酸フルチカゾン
（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｎａｔｅ）、
式（Ｇ）で表されるプロピオン酸ベクロメタゾン
（ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、
式（Ｈ）で表されるブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、
式（Ｊ）で表されるフルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、
式（Ｋ）で表されるフランカルボン酸モメタゾン
（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、
式（Ｌ）で表される酢酸コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、
式（Ｍ）で表されるヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、
式（Ｎ）で表されるコハク酸ヒドロコルチゾン
（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、
式（Ｏ）で表される酢酸フルドロコルチゾン
（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）などのコルチゾン類、
式（Ｐ）で表されるデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ）、
式（Ｑ）で表されるプロピオン酸デキサメタゾン
（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、
式（Ｒ）で表されるリン酸デキサメタゾンナトリウム
（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、
式（Ｓ）で表されるパルミチン酸デキサメタゾン
（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）などのデキサメタゾン類、
式（Ｔ）で表されるベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ）、
式（Ｕ）で表されるジプロピオン酸ベタメタゾン
（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）などのベタメタゾン類、
式（Ｖ）で表されるトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、
式（Ｗ）で表されるトリアムシノロンアセトニド
（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、
式（Ｘ）で表される酢酸パラメタゾン
（ｐａｒａｍｅｔａｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、
式（Ｙ）で表されるプレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、
酢酸ハロプレドン（ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）などがあげられ、好ましくはプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾンなどがあげられる。また、これらは単独でも組み合わされていてもよい。
これらのステロイド剤は、薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらも使用することができる。また、これらステロイド剤には、１つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、２つ以上の立体異性体が存在するものもあるが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
本発明の医薬組成物およびキットは、例えば肺疾患の治療などに使用することができ、より具体的にはＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎、慢性好酸球性肺炎、間質性肺炎、肺繊維症などの肺疾患の治療に使用することができる。
本発明の医薬組成物、または肺疾患の治療および／または予防剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、またはドライパウダー、エアロゾルなどの吸入剤などの形態として用いることが好ましい。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤との用量比（重量／重量）は、使用するステロイド剤との組み合わせ、ステロイド剤の効力などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／ステロイド剤）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤、吸入剤などのキットがあげられる。吸入剤のキットにおいては、一般的に使用される定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、粉末吸入器などと組み合わせることもでき、上記第１成分と第２成分の投与のための１またはそれ以上の吸入装置が含まれていてもよい。例えば、上記第１成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルおよび上記第２成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルと共に、カプセルからのドライパウダーの送達に適合する１またはそれ以上のドライパウダー吸入装置などが含まれていてもよい。また、薬剤貯蔵部分が上記第１成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分と上記第２成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分からなる多用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）も当該キットに含まれる。
また、本発明の肺疾患の治療および／または予防方法は、上記で記載した医薬組成物または肺疾患の治療および／または予防剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩およびステロイド剤を同時投与することによる肺疾患の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１ 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α産生抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄性、７週齢、日本チャールズ・リバー）に３重量／容量％チオグリコレート１ｍＬを腹腔内投与し、７２時間後に腹腔浸出液を回収し、腹腔浸出細胞を調製する。調製した細胞を９６穴プレートに５×１０４個播き、リポポリサッカライド（ＬＰＳ；Ｅ．ｃｏｌｉ ０５５由来：Ｂ５、１０００μｇ／ｍＬ）存在下６時間培養する。培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡ法で培養上清中のＴＮＦ−α量を測定する。試験化合物は１容量／容量％ ＲＰＭＩ１６４０のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）液（ＤＭＳＯ−ＲＰＭＩ液）に溶解し、ＬＰＳと同時に添加する（試験化合物添加群）。また、ＤＭＳＯ−ＲＰＭＩ液をＬＰＳと同時に添加したものを溶媒添加群、ＤＭＳＯ−ＲＰＭＩ液のみを添加したものを無添加群とする。ＴＮＦ−α産生の抑制率（％）は下記の式にしたがって計算する。
試験例２ ラット抗原誘発気道好酸球および好中球浸潤に対する化合物（Ｉ）とステロイド剤の併用投与による抑制作用
試験は、公知の方法［パルマナリー・ファルマコロジー（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、８巻、８３−８９ページ（１９９５年）］に準じて行った。
試験には、６週齢の雄性ＢＮラット（日本チャールズ・リバー社）を使用した。なお、ラットは室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、１日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、アルミケージに５〜６匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
化合物（Ｉ）１ｍｇに対し乳糖（ＤＶＭ社製）５ｍｇからなる製剤（化合物（Ｉ）−乳糖製剤）を作製し、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液（アレベール：登録商標、アズウェル社製）に化合物（Ｉ）の濃度が１５０μｇ／ｍＬとなるように上記製剤を懸濁することにより化合物（Ｉ）投与用懸濁液を調製した。また、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液に乳糖およびブデソニド（シグマ社製）をそれぞれの濃度が７５０μｇ／ｍＬおよび５０μｇ／ｍＬになるように懸濁することによりブデソニド投与用懸濁液を調製した。さらに、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液にブデソニドおよび化合物（Ｉ）のそれぞれの濃度が５０μｇ／ｍＬおよび１５０μｇ／ｍＬとなるように、ブデソニドおよび上記で調製した化合物（Ｉ）−乳糖製剤を懸濁させ、併用投与用懸濁液を調製した。また、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液に乳糖を７．５ｍｇ／ｍＬとなるように溶解したものを投与溶媒とした。
ラットに卵白アルブミン１ｍｇ（ＯＶＡ、シグマ社製）および水酸化アルミニウム２００ｍｇ（和光純薬社製）を生理食塩液１ｍＬ（大塚製薬工場社製）に懸濁したものを１ｍＬ皮下投与した後、百日咳死菌懸濁液０．５ｍＬ（２×１０１０個／１ｍＬ生理食塩液、科研製薬社製）を腹腔内投与することにより能動感作した。能動感作の１４日後にプラスチックチャンバー（３０×５０×３０ｃｍ）内にラットを入れ、１重量／容量％ＯＶＡの生理食塩液を１０分間、超音波ネブライザー（オムロン社製）を用い噴霧することにより抗原暴露を行った。抗原暴露の３０分前に、上記で調製したそれぞれの投与用懸濁液をラットの左右の気管支にそれぞれ１００μＬずつ、計２００μＬ気管支内投与した（薬物投与群）。一方、同様に抗原暴露の３０分前に投与溶媒を気管支内投与した群を設けた（溶媒投与群）。また、投与溶媒を気管支内投与し、１重量／容量％ＯＶＡの生理食塩液の代わりに生理食塩液を噴霧した群を設けた（生理食塩液投与群）。
１重量／容量％ＯＶＡの生理食塩液または生理食塩液噴霧の２４時間後に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施した。すなわち、ラットをペントバルビタール（大日本製薬社製）腹腔内投与により麻酔し、気管カニューレを介して生理食塩液で肺胞腔内を洗浄し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得た。
ＢＡＬＦ中の総白血球数は自動血球カウンター（日本光電社製）を用いて測定した。また、細胞の塗抹標本を作成し、ギムザ染色をした後、光学顕微鏡にて観察し、好酸球および好中球の細胞数を数えてそれぞれの比率を算出した。好酸球数および好中球数は総白血球数にそれぞれの細胞の細胞数比率を掛け合わせて算出した。ＢＡＬＦ中の好酸球数および好中球数の増加に対する抑制率（％）はそれぞれ下記にしたがって計算した。
好酸球数の増加に対する結果を第１表に、好中球数の増加に対する結果を第２表に示す。なお好酸球数および好中球数の各値は平均値±標準誤差で示してある。
抗原暴露により、ＢＡＬＦ中の好酸球数は生理食塩液群におけるＢＡＬＦ中の好酸球数の２７倍まで増加した。化合物（Ｉ）（３０μｇ／匹）およびブデソニド（１０μｇ／匹）をそれぞれ投与することにより、好酸球数の増加抑制作用を示したが、化合物（Ｉ）とブデソニドを併用投与することにより、それぞれの単独投与の場合と比較して、より強い好酸球数の増加抑制作用が確認された。
一方、 抗原暴露により、ＢＡＬＦ中の好中球数は生理食塩液群におけるＢＡＬＦ中の好酸球数の２１倍まで増加した。化合物（Ｉ）（３０μｇ／匹）およびブデソニド（１０μｇ／匹）をそれぞれ単独で投与しても、ＢＡＬＦ中の好中球数には顕著な影響をおよぼさなかったが、化合物（Ｉ）とブデソニドを併用投与することにより、好中球数の増加抑制作用が確認された。
喘息および気管支喘息は好酸球性の気道炎症を特徴とした疾患であり［クリニカル・エクスペリメンタル・アラージー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌ．）、３２巻、１６２ページ（２００２年）］、喘息および気管支喘息の患者においては、肺組織への著明な好酸球浸潤およびＢＡＬＦ中の好酸球数の顕著な増加が認められることが知られている。
一方、ＣＯＰＤ患者から得られるＢＡＬＦや喀痰中には、多くの好中球が認められ、喀痰中または気管支粘膜中の好中球数が多い患者ほど気道閉塞は悪化している［アメリカン・レビュー・オブ・レスピラトリー・ディジィズ（Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．）、１４０巻、１５２７ページ（１９８９年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．）、１５３巻、５３０ページ（１９９６年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．）、１５８巻、１２７７ページ（１９９８年）］。
従って、上記試験の結果から、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の併用投与は、喘息、気管支喘息、急性好酸球性炎症、慢性好酸球性炎症、ＣＯＰＤなどの肺疾患の治療および／または予防に有効であると考えられる。
一方、ステロイド剤は強力な抗炎症作用を示し、喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤなどの肺疾患の治療剤として優れた薬剤であるが、口腔咽頭、骨代謝などへの悪影響、小児での成長障害などの重篤な副作用を引き起こすことが報告されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケアー・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．）、１５７巻、Ｓ１ページ（１９９８年）］。
上記試験の結果は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の併用により、従来、喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤなどの肺疾患の治療に用いられているステロイド剤の用量を低減できることを示している。すなわち、本発明の、医薬組成物、肺疾患の治療および／もしくは予防剤、キットまたは肺疾患の治療および／もしくは予防用キットにより、喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤなどの肺疾患の治療に用いるステロイド剤の投与量を低減でき、従来単剤で得られていた作用の向上だけでなく、上記の副作用を軽減できることも期待される。
上述したように、本発明に使用される医薬組成物または肺疾患の治療および／または予防剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物または肺疾患の治療および／または予防剤は、錠剤などの経口的投与または吸入剤、注射剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油などの植物油、各種の溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、吸入噴射剤または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。また上記活性成分が粉末の場合は通常の機械的粉末吸入器を、液状の場合はネブライザーなどの吸入器をそれぞれ使用することもできる。ここで吸入噴射剤としては従来公知のものを広く使用でき、フロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系化合物、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素類、ジエチルエーテルなどのエーテル類、窒素ガス、炭酸ガスなどの圧縮ガスなどがあげられる。さらに必要に応じて、各種の希釈剤、防腐剤、フレーバー類、上記で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それぞれ以下の用量で投与するのが好ましい。
経口的に、例えば錠剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００ｍｇと０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜３００ｍｇと０．１〜３００ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜２００ｍｇと０．５〜２００ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
非経口的に、例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それぞれ１μｇ〜１００ｍｇと０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは５μｇ〜３０ｍｇと０．０５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０μｇ〜２０ｍｇと０．１〜１０ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
また上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【発明を実施するための最良の形態】
実施例１：錠剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物（Ｉ） ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２：錠剤（プレドニゾロン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。プレドニゾロン４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 プレドニゾロン ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例３：錠剤（化合物（Ｉ）とプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、プレドニゾロン４０ｇ、乳糖２４６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）２０ｍｇおよびプレドニゾロン２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物（Ｉ） ２０ ｍｇ
プレドニゾロン ２０ ｍｇ
乳糖 １２３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例４：注射剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（Ｉ）１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られる分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物（Ｉ） ２ ｍｇ
精製大豆油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ ｍＬ
２．００ ｍＬ
実施例５：注射剤（メチルプレドニゾロン）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。メチルプレドニゾロン１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られる分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 メチルプレドニゾロン ２ ｍｇ
精製大豆油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ ｍＬ
２．００ ｍＬ
実施例６：注射剤（化合物（Ｉ）とメチルプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（Ｉ）１ｇおよびメチルプレドニゾロン１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られる分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物（Ｉ）２ｍｇおよびメチルプレドニゾロン２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物（Ｉ） ２ ｍｇ
メチルプレドニゾロン ２ ｍｇ
精製大豆油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ ｍＬ
２．００ ｍＬ
実施例７：ドライパウダー吸入剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物（Ｉ）を粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られる化合物（Ｉ）の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：５で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
処方 化合物（Ｉ） １６．７ ｍｇ
乳糖 ８３．３ ｍｇ
１００ ｍｇ
実施例８：ドライパウダー吸入剤（ブデソニド）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、ブデソニドを粉砕する（体積平均粒子径：共に５〜２０μｍ）。得られるブデソニドの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
処方 ブデソニド ９．１ ｍｇ
乳糖 ９０．９ ｍｇ
１００ ｍｇ
実施例９：ドライパウダー吸入剤（化合物（Ｉ）とブデソニドの単剤）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物（Ｉ）とブデソニドをそれぞれ粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られる化合物（Ｉ）とブデソニドそれぞれの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比２：１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
処方 化合物（Ｉ） １５．４ ｍｇ
ブデソニド ７．７ ｍｇ
乳糖 ７６．９ ｍｇ
１００ ｍｇ
【産業上の利用可能性】
本発明により、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とを含有する医薬組成物などが提供される。
【技術分野】
本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）とステロイド剤とを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
従来、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤とステロイド剤の併用投与が、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの閉塞性肺疾患に有用であることが知られている（ＷＯ０１／３２１２７号）。
一方、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩をＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として用いることが知られている（ＷＯ９６／３６６２４号）。
【発明の開示】
本発明の目的は、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とを含有する医薬組成物などを提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（３１）に関する。
（１） （ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤とを含有する医薬組成物。
（２） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（１）記載の医薬組成物。
（３） （ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および／または予防剤。
（４） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（３）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（５） 肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、慢性急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（３）または（４）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（６） 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（３）または（４）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（７） 肺疾患が、ＣＯＰＤである（３）または（４）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（８） （ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
（９） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（８）記載のキット。
（１０） （ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１１） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（１０）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１２） 肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（１０）または（１１）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１３） 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（１０）または（１１）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１４） 肺疾患が、ＣＯＰＤである（１０）または（１１）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１５） ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
（１６） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（１５）記載の７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
（１７） ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１８） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（１７）記載の医薬組成物。
（１９） （ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
（２０） ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である（１９）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２１） 肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（１９）または（２０）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２２） 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（１９）または（２０）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２３） 肺疾患が、ＣＯＰＤである（１９）または（２０）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２４） （１）または（２）記載の医薬組成物を投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
（２５） 肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（２４）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２６） 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（２４）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２７） 肺疾患が、ＣＯＰＤである（２４）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２８） 肺疾患の治療および／または予防剤の製造のための（１）または（２）記載の（ａ）および（ｂ）の使用。
（２９） 肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（２８）記載の使用。
（３０） 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（２８）記載の使用。
（３１） 肺疾患が、ＣＯＰＤである（２８）記載の使用。
以下、式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタンを化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、ＷＯ９６／３６６２４に記載の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法に使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
ステロイド剤としては、炎症起因物質であるサイトカイン、マスト細胞、好酸球などの減少作用、炎症細胞の遊走または活性化の抑制作用などを有するステロイド誘導体またはその薬理学的に許容される塩であればいずれでもよいが、例えば、
式（Ａ）で表されるプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、
式（Ｂ）で表されるメチルプレドニゾロン
（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、
式（Ｃ）で表されるリン酸プレドニゾロンナトリウム
（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、
式（Ｄ）で表される酢酸メチルプレドニゾロン
（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、
式（Ｅ）で表されるコハク酸メチルプレドニゾロン
（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）
などのプレドニゾロン類、
式（Ｆ）で表されるプロピオン酸フルチカゾン
（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｎａｔｅ）、
式（Ｇ）で表されるプロピオン酸ベクロメタゾン
（ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、
式（Ｈ）で表されるブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、
式（Ｊ）で表されるフルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、
式（Ｋ）で表されるフランカルボン酸モメタゾン
（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、
式（Ｌ）で表される酢酸コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、
式（Ｍ）で表されるヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、
式（Ｎ）で表されるコハク酸ヒドロコルチゾン
（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、
式（Ｏ）で表される酢酸フルドロコルチゾン
（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）などのコルチゾン類、
式（Ｐ）で表されるデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ）、
式（Ｑ）で表されるプロピオン酸デキサメタゾン
（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、
式（Ｒ）で表されるリン酸デキサメタゾンナトリウム
（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、
式（Ｓ）で表されるパルミチン酸デキサメタゾン
（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）などのデキサメタゾン類、
式（Ｔ）で表されるベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ）、
式（Ｕ）で表されるジプロピオン酸ベタメタゾン
（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）などのベタメタゾン類、
式（Ｖ）で表されるトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、
式（Ｗ）で表されるトリアムシノロンアセトニド
（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、
式（Ｘ）で表される酢酸パラメタゾン
（ｐａｒａｍｅｔａｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、
式（Ｙ）で表されるプレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、
酢酸ハロプレドン（ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）などがあげられ、好ましくはプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾンなどがあげられる。また、これらは単独でも組み合わされていてもよい。
これらのステロイド剤は、薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらも使用することができる。また、これらステロイド剤には、１つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、２つ以上の立体異性体が存在するものもあるが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
本発明の医薬組成物およびキットは、例えば肺疾患の治療などに使用することができ、より具体的にはＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎、慢性好酸球性肺炎、間質性肺炎、肺繊維症などの肺疾患の治療に使用することができる。
本発明の医薬組成物、または肺疾患の治療および／または予防剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、またはドライパウダー、エアロゾルなどの吸入剤などの形態として用いることが好ましい。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤との用量比（重量／重量）は、使用するステロイド剤との組み合わせ、ステロイド剤の効力などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／ステロイド剤）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤、吸入剤などのキットがあげられる。吸入剤のキットにおいては、一般的に使用される定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、粉末吸入器などと組み合わせることもでき、上記第１成分と第２成分の投与のための１またはそれ以上の吸入装置が含まれていてもよい。例えば、上記第１成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルおよび上記第２成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルと共に、カプセルからのドライパウダーの送達に適合する１またはそれ以上のドライパウダー吸入装置などが含まれていてもよい。また、薬剤貯蔵部分が上記第１成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分と上記第２成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分からなる多用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）も当該キットに含まれる。
また、本発明の肺疾患の治療および／または予防方法は、上記で記載した医薬組成物または肺疾患の治療および／または予防剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩およびステロイド剤を同時投与することによる肺疾患の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１ 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α産生抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄性、７週齢、日本チャールズ・リバー）に３重量／容量％チオグリコレート１ｍＬを腹腔内投与し、７２時間後に腹腔浸出液を回収し、腹腔浸出細胞を調製する。調製した細胞を９６穴プレートに５×１０４個播き、リポポリサッカライド（ＬＰＳ；Ｅ．ｃｏｌｉ ０５５由来：Ｂ５、１０００μｇ／ｍＬ）存在下６時間培養する。培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡ法で培養上清中のＴＮＦ−α量を測定する。試験化合物は１容量／容量％ ＲＰＭＩ１６４０のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）液（ＤＭＳＯ−ＲＰＭＩ液）に溶解し、ＬＰＳと同時に添加する（試験化合物添加群）。また、ＤＭＳＯ−ＲＰＭＩ液をＬＰＳと同時に添加したものを溶媒添加群、ＤＭＳＯ−ＲＰＭＩ液のみを添加したものを無添加群とする。ＴＮＦ−α産生の抑制率（％）は下記の式にしたがって計算する。
試験例２ ラット抗原誘発気道好酸球および好中球浸潤に対する化合物（Ｉ）とステロイド剤の併用投与による抑制作用
試験は、公知の方法［パルマナリー・ファルマコロジー（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、８巻、８３−８９ページ（１９９５年）］に準じて行った。
試験には、６週齢の雄性ＢＮラット（日本チャールズ・リバー社）を使用した。なお、ラットは室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、１日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、アルミケージに５〜６匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
化合物（Ｉ）１ｍｇに対し乳糖（ＤＶＭ社製）５ｍｇからなる製剤（化合物（Ｉ）−乳糖製剤）を作製し、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液（アレベール：登録商標、アズウェル社製）に化合物（Ｉ）の濃度が１５０μｇ／ｍＬとなるように上記製剤を懸濁することにより化合物（Ｉ）投与用懸濁液を調製した。また、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液に乳糖およびブデソニド（シグマ社製）をそれぞれの濃度が７５０μｇ／ｍＬおよび５０μｇ／ｍＬになるように懸濁することによりブデソニド投与用懸濁液を調製した。さらに、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液にブデソニドおよび化合物（Ｉ）のそれぞれの濃度が５０μｇ／ｍＬおよび１５０μｇ／ｍＬとなるように、ブデソニドおよび上記で調製した化合物（Ｉ）−乳糖製剤を懸濁させ、併用投与用懸濁液を調製した。また、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液に乳糖を７．５ｍｇ／ｍＬとなるように溶解したものを投与溶媒とした。
ラットに卵白アルブミン１ｍｇ（ＯＶＡ、シグマ社製）および水酸化アルミニウム２００ｍｇ（和光純薬社製）を生理食塩液１ｍＬ（大塚製薬工場社製）に懸濁したものを１ｍＬ皮下投与した後、百日咳死菌懸濁液０．５ｍＬ（２×１０１０個／１ｍＬ生理食塩液、科研製薬社製）を腹腔内投与することにより能動感作した。能動感作の１４日後にプラスチックチャンバー（３０×５０×３０ｃｍ）内にラットを入れ、１重量／容量％ＯＶＡの生理食塩液を１０分間、超音波ネブライザー（オムロン社製）を用い噴霧することにより抗原暴露を行った。抗原暴露の３０分前に、上記で調製したそれぞれの投与用懸濁液をラットの左右の気管支にそれぞれ１００μＬずつ、計２００μＬ気管支内投与した（薬物投与群）。一方、同様に抗原暴露の３０分前に投与溶媒を気管支内投与した群を設けた（溶媒投与群）。また、投与溶媒を気管支内投与し、１重量／容量％ＯＶＡの生理食塩液の代わりに生理食塩液を噴霧した群を設けた（生理食塩液投与群）。
１重量／容量％ＯＶＡの生理食塩液または生理食塩液噴霧の２４時間後に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施した。すなわち、ラットをペントバルビタール（大日本製薬社製）腹腔内投与により麻酔し、気管カニューレを介して生理食塩液で肺胞腔内を洗浄し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得た。
ＢＡＬＦ中の総白血球数は自動血球カウンター（日本光電社製）を用いて測定した。また、細胞の塗抹標本を作成し、ギムザ染色をした後、光学顕微鏡にて観察し、好酸球および好中球の細胞数を数えてそれぞれの比率を算出した。好酸球数および好中球数は総白血球数にそれぞれの細胞の細胞数比率を掛け合わせて算出した。ＢＡＬＦ中の好酸球数および好中球数の増加に対する抑制率（％）はそれぞれ下記にしたがって計算した。
好酸球数の増加に対する結果を第１表に、好中球数の増加に対する結果を第２表に示す。なお好酸球数および好中球数の各値は平均値±標準誤差で示してある。
抗原暴露により、ＢＡＬＦ中の好酸球数は生理食塩液群におけるＢＡＬＦ中の好酸球数の２７倍まで増加した。化合物（Ｉ）（３０μｇ／匹）およびブデソニド（１０μｇ／匹）をそれぞれ投与することにより、好酸球数の増加抑制作用を示したが、化合物（Ｉ）とブデソニドを併用投与することにより、それぞれの単独投与の場合と比較して、より強い好酸球数の増加抑制作用が確認された。
一方、 抗原暴露により、ＢＡＬＦ中の好中球数は生理食塩液群におけるＢＡＬＦ中の好酸球数の２１倍まで増加した。化合物（Ｉ）（３０μｇ／匹）およびブデソニド（１０μｇ／匹）をそれぞれ単独で投与しても、ＢＡＬＦ中の好中球数には顕著な影響をおよぼさなかったが、化合物（Ｉ）とブデソニドを併用投与することにより、好中球数の増加抑制作用が確認された。
喘息および気管支喘息は好酸球性の気道炎症を特徴とした疾患であり［クリニカル・エクスペリメンタル・アラージー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌ．）、３２巻、１６２ページ（２００２年）］、喘息および気管支喘息の患者においては、肺組織への著明な好酸球浸潤およびＢＡＬＦ中の好酸球数の顕著な増加が認められることが知られている。
一方、ＣＯＰＤ患者から得られるＢＡＬＦや喀痰中には、多くの好中球が認められ、喀痰中または気管支粘膜中の好中球数が多い患者ほど気道閉塞は悪化している［アメリカン・レビュー・オブ・レスピラトリー・ディジィズ（Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．）、１４０巻、１５２７ページ（１９８９年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．）、１５３巻、５３０ページ（１９９６年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．）、１５８巻、１２７７ページ（１９９８年）］。
従って、上記試験の結果から、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の併用投与は、喘息、気管支喘息、急性好酸球性炎症、慢性好酸球性炎症、ＣＯＰＤなどの肺疾患の治療および／または予防に有効であると考えられる。
一方、ステロイド剤は強力な抗炎症作用を示し、喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤなどの肺疾患の治療剤として優れた薬剤であるが、口腔咽頭、骨代謝などへの悪影響、小児での成長障害などの重篤な副作用を引き起こすことが報告されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケアー・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．）、１５７巻、Ｓ１ページ（１９９８年）］。
上記試験の結果は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の併用により、従来、喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤなどの肺疾患の治療に用いられているステロイド剤の用量を低減できることを示している。すなわち、本発明の、医薬組成物、肺疾患の治療および／もしくは予防剤、キットまたは肺疾患の治療および／もしくは予防用キットにより、喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤなどの肺疾患の治療に用いるステロイド剤の投与量を低減でき、従来単剤で得られていた作用の向上だけでなく、上記の副作用を軽減できることも期待される。
上述したように、本発明に使用される医薬組成物または肺疾患の治療および／または予防剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物または肺疾患の治療および／または予防剤は、錠剤などの経口的投与または吸入剤、注射剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油などの植物油、各種の溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、吸入噴射剤または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。また上記活性成分が粉末の場合は通常の機械的粉末吸入器を、液状の場合はネブライザーなどの吸入器をそれぞれ使用することもできる。ここで吸入噴射剤としては従来公知のものを広く使用でき、フロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系化合物、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素類、ジエチルエーテルなどのエーテル類、窒素ガス、炭酸ガスなどの圧縮ガスなどがあげられる。さらに必要に応じて、各種の希釈剤、防腐剤、フレーバー類、上記で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それぞれ以下の用量で投与するのが好ましい。
経口的に、例えば錠剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００ｍｇと０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜３００ｍｇと０．１〜３００ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜２００ｍｇと０．５〜２００ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
非経口的に、例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それぞれ１μｇ〜１００ｍｇと０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは５μｇ〜３０ｍｇと０．０５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０μｇ〜２０ｍｇと０．１〜１０ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
また上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【発明を実施するための最良の形態】
実施例１：錠剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物（Ｉ） ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２：錠剤（プレドニゾロン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。プレドニゾロン４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 プレドニゾロン ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例３：錠剤（化合物（Ｉ）とプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、プレドニゾロン４０ｇ、乳糖２４６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）２０ｍｇおよびプレドニゾロン２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物（Ｉ） ２０ ｍｇ
プレドニゾロン ２０ ｍｇ
乳糖 １２３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例４：注射剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（Ｉ）１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られる分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物（Ｉ） ２ ｍｇ
精製大豆油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ ｍＬ
２．００ ｍＬ
実施例５：注射剤（メチルプレドニゾロン）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。メチルプレドニゾロン１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られる分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 メチルプレドニゾロン ２ ｍｇ
精製大豆油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ ｍＬ
２．００ ｍＬ
実施例６：注射剤（化合物（Ｉ）とメチルプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（Ｉ）１ｇおよびメチルプレドニゾロン１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られる分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物（Ｉ）２ｍｇおよびメチルプレドニゾロン２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物（Ｉ） ２ ｍｇ
メチルプレドニゾロン ２ ｍｇ
精製大豆油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ ｍＬ
２．００ ｍＬ
実施例７：ドライパウダー吸入剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物（Ｉ）を粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られる化合物（Ｉ）の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：５で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
処方 化合物（Ｉ） １６．７ ｍｇ
乳糖 ８３．３ ｍｇ
１００ ｍｇ
実施例８：ドライパウダー吸入剤（ブデソニド）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、ブデソニドを粉砕する（体積平均粒子径：共に５〜２０μｍ）。得られるブデソニドの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
処方 ブデソニド ９．１ ｍｇ
乳糖 ９０．９ ｍｇ
１００ ｍｇ
実施例９：ドライパウダー吸入剤（化合物（Ｉ）とブデソニドの単剤）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物（Ｉ）とブデソニドをそれぞれ粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られる化合物（Ｉ）とブデソニドそれぞれの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比２：１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
処方 化合物（Ｉ） １５．４ ｍｇ
ブデソニド ７．７ ｍｇ
乳糖 ７６．９ ｍｇ
１００ ｍｇ
【産業上の利用可能性】
本発明により、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とを含有する医薬組成物などが提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項４】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第３項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項５】
肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、慢性急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第３または４項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項６】
肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第３または４項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項７】
肺疾患が、ＣＯＰＤである請求の範囲第３または４項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項８】
（ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
【請求項９】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第８項記載のキット。
【請求項１０】
（ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１１】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１０項記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１２】
肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第１０または１１項記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１３】
肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第１０または１１項記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１４】
肺疾患が、ＣＯＰＤである請求の範囲第１０または１１項記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１５】
ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１５項記載の７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１７項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２０】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１９項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２１】
肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第１９または２０項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２２】
肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第１９または２０項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２３】
肺疾患が、ＣＯＰＤである請求の範囲第１９または２０項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２４】
請求の範囲第１または２項記載の医薬組成物を投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２５】
肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第２４項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２６】
肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第２４項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２７】
肺疾患が、ＣＯＰＤである請求の範囲第２４項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２８】
肺疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲第１または２項記載の（ａ）および（ｂ）の使用。
【請求項２９】
肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第２８項記載の使用。
【請求項３０】
肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第２８項記載の使用。
【請求項３１】
肺疾患が、ＣＯＰＤである請求の範囲第２８項記載の使用。
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項４】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第３項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項５】
肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、慢性急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第３または４項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項６】
肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第３または４項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項７】
肺疾患が、ＣＯＰＤである請求の範囲第３または４項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項８】
（ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
【請求項９】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第８項記載のキット。
【請求項１０】
（ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１１】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１０項記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１２】
肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第１０または１１項記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１３】
肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第１０または１１項記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１４】
肺疾患が、ＣＯＰＤである請求の範囲第１０または１１項記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１５】
ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１５項記載の７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１７項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）式（Ｉ）
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２０】
ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１９項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２１】
肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第１９または２０項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２２】
肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第１９または２０項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２３】
肺疾患が、ＣＯＰＤである請求の範囲第１９または２０項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２４】
請求の範囲第１または２項記載の医薬組成物を投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２５】
肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第２４項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２６】
肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第２４項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２７】
肺疾患が、ＣＯＰＤである請求の範囲第２４項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２８】
肺疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲第１または２項記載の（ａ）および（ｂ）の使用。
【請求項２９】
肺疾患が、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第２８項記載の使用。
【請求項３０】
肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第２８項記載の使用。
【請求項３１】
肺疾患が、ＣＯＰＤである請求の範囲第２８項記載の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７１４９
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【発行日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０４２６８（Ｐ２００５−５０４２６８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４６２３
【国際出願日】平成１６年３月３１日（２００４．３．３１）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【発行日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４６２３
【国際出願日】平成１６年３月３１日（２００４．３．３１）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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