医薬製剤
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩と医薬的に許容される酸とを含む医薬製剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物：
【０００２】
【化１】
またはこの化合物の塩と医薬的に許容される酸とを含む医薬製剤に関する。
【０００３】
抗癌剤の静脈内投与は、該剤を血流に迅速に拡散できるため、腫瘍学において好ましい投与経路である。該剤が経口などの他経路を経て投与される際に十分な生物学的利用率を示さない場合、静脈内投与は唯一の投与形式となることもある。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は様々な媒体への溶解度が低い（表Ｉ参照）。
【０００５】
【表１】
【０００６】
しかしながら、操作可能であり、数百ｍｇオーダーの十分および有効な量の式（Ｉ）の化合物の投与を可能にさせる安定な医薬製剤を入手できることが必要である。医薬製剤は化学的および物理的に安定であることも必要であり、等張媒体での希釈後に得られる灌流液も同様である。
【背景技術】
【０００７】
ＷＯ ２００７／００３７６５は、溶液形態で投与できる式（Ａ）：
【０００８】
【化２】
のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体について記載する。
【０００９】
ＷＯ ０８１０２０７５は、白血病治療における式（Ｉ）の化合物の使用について記載する。該化合物は溶液形態で投与できる。該溶液は下記の１つであり得る：
カスミ１腫瘍を生じるマウスの静注治療用の２２％ ＰＥＧ ４００／ ５％ ソルトール（ＳＯＬＵＴＯＬ）（登録商標）ＨＳ１５／７３％ Ｇ５であって、Ｇ５は５％グルコース水溶液であり；
カスミ１またはＫＧ１腫瘍を生じるマウスの経口治療用の２１％ ラブラソール（ＬＡＢＲＡＳＯＬ）（登録商標）／５％ ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／７４％ ０．００１ Ｎ ＨＣｌ；
ＥＯＬ−１腫瘍を生じるマウスの腹腔内治療用の５％ ＤＭＳＯ／１０％ トウィーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）８０／８５％ Ｈ２Ｏ。
【００１０】
従って、記載の製剤は、マウス用に投与され、灌流溶液を形成するように希釈されることを意図しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００７／００３７６５号
【特許文献２】国際公開第０８１０２０７５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、界面活性剤／エタノール重量比が２５／７５から８０／２０、好ましくは７３／２７から７７／２３のエタノールと界面活性剤マクロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）１５ヒドロキシステアレートとの混合物に可溶化される化合物を含む医薬製剤に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
これは、エタノールと、後述の１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシレート化モノエステルおよびジエステルの混合物を含む界面活性剤との混合物に可溶化される。
【００１４】
界面活性剤は、３５重量％から５５重量％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨを含む。これは、主成分として、３５重量％から５５重要％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む。これは、１０重量％から２０重量％のモノエステル、２５重量％から３５重量％のジエステルおよび３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む。
【００１５】
界面活性剤／エタノール比は、７３／２７から７７／２３、および、式（Ｉ）の化合物濃度は、５から２５ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【００１６】
医薬製剤は、灌流溶液を形成するように希釈されることを意図する。
【００１７】
本発明は、下記の段階を含む医薬製剤の調製方法にも関する。
【００１８】
−界面活性剤を液体になるまで加熱する段階；
−エタノールを添加する段階；
−界面活性剤／エタノール混合物を周囲温度まで冷却する段階；
−式（Ｉ）の化合物を冷却混合物に添加する段階；
−最終混合物を好ましくは濾過により滅菌する段階。
【００１９】
本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む灌流溶液であって、１容積の医薬溶液を２０から５００容積の等張溶液で希釈することにより得られる灌流溶液にも関する。０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の式（Ｉ）の化合物、０．４８から３７ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の界面活性剤および０．３５から３５ｍｇ／ｍｌの濃度範囲のエタノールは、等張溶液で希釈される。灌流溶液はヒトへの投与が意図される。
【００２０】
本発明は、１容積の医薬溶液を２０から５００容積の等張溶液で希釈する段階からなる灌流溶液の調製方法にも関する。
【００２１】
本発明は、医薬溶液を含む瓶および灌流溶液を含む点滴バッグにも関する。
【００２２】
本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤を調製するため、上記に定義したような界面活性剤の使用にも関し、この製剤は灌流溶液を形成するように希釈されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール製剤についての不純物濃度の経時的変化の曲線。
【図２】ＰＳ８０／エタノール製剤についての不純物濃度の経時的変化の曲線。
【図３】ＰＳ８０製剤についての不純物濃度の経時的変化の曲線。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物：
【００２５】
【化３】
であって、界面活性剤／エタノール重量比が２５／７５から８０／２０、好ましくは７３／２７から７７／２３のエタノールと界面活性剤マクロゴール １５ヒドロキシステアレートとの混合物に可溶化される化合物を含む医薬製剤に関する。
【００２６】
医薬製剤は、
エタノールと、
各式：
【００２７】
【化４】
を有し、ｎが１５から１６までの範囲の整数である、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシレート化モノエステルおよびジエステルの混合物を含む界面活性剤
との混合物であって、界面活性剤／エタノール重量比が、２５／７５から８０／２０、好ましくは７３／２７から７７／２３の混合物に可溶化される式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物：
【００２９】
【化５】
は、ＥＰ１９０２０５４ Ｂ１に記載される白血病治療に使用できる抗癌剤である。これは塩基の形態（式（Ｉ）を参照）または医薬的に許容される酸の塩の形態であり得る。この点において、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１７ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５ ａｎｄ Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ」 Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ １９７７，６６，１−１９を参照のこと。１９７７，６６，１−１９．
【００３０】
使用される非イオン性親水性界面活性剤は、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ａｎｉｍａｌ Ｆａｔｓ．ＶＩＩＩ．Ｔｈｅ Ｅｔｈｅｎｏｘｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｓ」 Ａ．Ｎ．Ｗｒｉｇｌｅｙ Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，３４，３９−４３またはＪ．Ｖ．Ｋａｒａｂｉｎｏｓ Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，３１，２０−２３の教示に従って、Ｋ２ＣＯ３のような塩基性触媒の存在下、約１１０−１６５℃で、１２−ヒドロキシステアリン酸とエチレンオキサイドを反応させることにより得られる。１２−ヒドロキシステアリン酸はヒマシ油の水素化に由来する。ＥＰ００１７０５９も参照のこと。
【００３１】
界面活性剤は、主に、式：
【００３２】
【化６】
のモノエステル、
および式：
【００３３】
【化７】
のジエステルを含む。
【００３４】
さらに、界面活性剤は、遊離ポリエチレングリコール（Ｃ３；Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）１５−１６−ＯＨ）も含み得る。界面活性剤は、従って、３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールならびに６０重量％から７０重量％のモノエステルおよびジエステルを含み得る。
【００３５】
界面活性剤は、エトキシル化反応に由来する他の化合物、とりわけ次式：
【００３６】
【化８】
を有する化合物も含み得る。
【００３７】
例として、使用できる２つの界面活性剤の組成が表ＩＩに挙げられる。従って、界面活性剤は、主成分として、３５重量％から５５重量％の１２−ヒドロキシステアリン酸のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ならびに残りを１００％に構成する他の成分も含む。
【００３８】
【表２】
【００３９】
使用できる界面活性剤の例として、ＢＡＳＦ社により販売され、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９８，８７（２），２００−２０８，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００４，２１（２），２０１−２３０（ｐａｇｅ ２２２），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９５，６２，４３６−４４２、およびＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９１，５１，８９７−９０２にも記載されるソルトール（登録商標）ＨＳ１５が挙げられ、これらの技術情報は添付書類１に見出されるであろう。Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＰｈＥｕｒ ６．０）は、マクロゴール１５ヒドロキシステアレートとして記載し、これは１２−ヒドロキシステアリン酸のモノエステルおよびジエステルと１２−ヒドロキシステアリン酸のエトキシル化により得られるマクロゴールとの混合物として記載される。酸と反応させるエチレンオキサイドのモル数は１５（名目値）である。これは約３０重量％の遊離マクロゴールを含む。これは約３０℃で液体になる周囲温度で白色ペーストの形態である。親水性−親油性バランスは約１４−１６である。臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、０．００５から０．１２％である。他のデータ：融点：２５−３０℃；鹸化値：５６−６３；ヒドロキシ値：９０−１１０；ヨウ素価：２；２５℃の水における３０重量％の粘度：約１２ｍＰａ．ｓ。
【００４０】
本発明の一実施形態に従って、医薬製剤は、液体医薬製剤で通例使用される少なくとも１つの他の添加剤を含み得る。例えば、抗酸化剤、保存剤、緩衝剤などであり得る。本発明の他の実施形態に従って、医薬製剤は、界面活性剤、エタノールおよび式（Ｉ）の化合物のみを含む。
【００４１】
医薬製剤は下記の方法で調製できる。
−界面活性剤は液体になるまで加熱し；
界面活性剤が液体になる温度は、界面活性剤によって、ならびに適切な場合には遊離ポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルの割合によって変化する。温度は一般に３５から５０℃（境界含む。）である。
−エタノールを添加し；
添加量は界面活性剤／エタノール比が上記のような量である。
−界面活性剤／エタノール混合物は周囲温度まで冷却し；
−式（Ｉ）の化合物は冷却混合物に添加され；
−最終混合物は滅菌される。濾過滅菌は有利に使用できる。この点において、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ」，Ｒ．Ａ．Ｎａｓｈ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ，ｉｓｂｎ＝０８２４７０８３８５，ｐａｇｅ １１９ ｏｒ 「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」，Ｊ．Ｐ．Ａｇａｌｌｏｃｏ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，ｉｓｂｎ＝９７８０８４９３７０５５７，ｐａｇｅｓ １５１−１５２を参照のこと。濾過滅菌は、加熱滅菌とは違って、感熱性である式（Ｉ）の化合物を分解しない。例えば、７５／２５比の製剤の場合、０．２２μｍフィルターによる濾過を用いることは可能であった。
【００４２】
上述の医薬製剤は、灌流溶液を形成するように希釈されることを意図する濃縮物である。これはガラス瓶に収められ得る。灌流溶液は、灌流に適した等張溶液（例えば、グルコースまたは生理食塩水を含む溶液）で濃縮物を希釈することにより即座に調製される。灌流溶液は一般に投与直前に病院職員により灌流点滴の形態で調製される。灌流溶液は、１容積の濃縮物を２０から５００容積の等張溶液で希釈することにより得られる式（Ｉ）の化合物の過飽和ミセル溶液である。これはヒトの癌治療に使用できる。
【００４３】
界面活性剤の機能は、製剤中の式（Ｉ）の化合物を可溶化させ、灌流溶液を安定化させることである（ミセル形成）。従って、式（Ｉ）の化合物の溶解度は界面活性剤／エタノール比が増加するにつれ増大する。しかしながら、８０／２０比を上回ると、製剤の粘度は、注射器で試料を採取するのがより困難な程度、または不可能でさえある程度にまで増加する。
【００４４】
エタノールは、共溶媒として役立ち、界面活性剤の粘度を下げる機能を有することにより、この操作性を改善する。２５／７５未満の界面活性剤／エタノール比では、投与されるエタノール量はかなりの量となり、式（Ｉ）の化合物の溶解度は低くなり過ぎる。界面活性剤およびＰＥＧ ３００／４００が２５／７５から５０／５０までの界面活性剤／ＰＥＧ比で混和性でないため、または界面活性剤／ＰＥＧ ３００／４００混合物が周囲温度および６０／４０から７５／２５の範囲の比率で固体であるため、エタノールはＰＥＧ ３００または４００と置換できない。同様に、ＰＥＧ単独で式（Ｉ）の化合物を希釈すると、７ｍｇ／ｍｌより大きい溶解度を超過できず、灌流溶液の物理的安定性は十分でない（＜２４時間）。最後に、化学的安定性の研究は、式（Ｉ）の化合物が、とりわけ２５℃／６０％ＲＨ（相対湿度）および３０℃／６５％ＲＨの加速条件下で、ＰＳ８０またはＰＳ８０／エタノールに基づく製剤より本発明の製剤において、急速に分解しないことを示せた。
【００４５】
従って、本発明の製剤は下記の利点がある。
−均質な溶液であり；
−式（Ｉ）の化合物が十分な溶解度に到達することを可能にし、数百ｍｇオーダーの量を患者に投与でき；
−操作可能であり、とりわけ注射器で試料を採取することを可能にし；
−式（Ｉ）の化合物が他の界面活性剤（表ＩＶ参照）と同程度に分解せず；
−該製剤を用いて得られる灌流溶液が少なくとも２４時間周囲温度で物理的に安定であり、即ち、任意の沈殿の可視基準を示さず；
−該製剤は濾過滅菌できる。
【００４６】
医薬製剤中の式（Ｉ）の化合物の濃度は５から２５ｍｇ／ｍｌに及び得る。事実、溶解度は界面活性剤／エタノール比に依存する。本発明の医薬製剤の例は下記の通りである。
（Ａ）７３／２７から７７／２３、例えば７５／２５の界面活性剤／エタノール比；式（Ｉ）の化合物：５−２５ｍｇ／ｍｌ；
（Ｂ）界面活性剤／エタノール比：５０／５０；式（Ｉ）の化合物：５−１０ｍｇ／ｍｌ；
（Ｃ）界面活性剤／エタノール比：２５／７５；式（Ｉ）の化合物：５ｍｇ／ｍｌ。
【００４７】
灌流溶液は、等張溶液で希釈され、０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度で式（Ｉ）の化合物、０．４８から３７ｍｇ／ｍｌの濃度で界面活性剤、および０．３５から３５ｍｇ／ｍｌの濃度でエタノールを含む。好ましくは、等張溶液で希釈され、０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度で式（Ｉ）の化合物、１．４から３５ｍｇ／ｍｌの濃度で界面活性剤、および０．４から１３ｍｇ／ｍｌの濃度でエタノールを含む。
【実施例】
【００４８】
本発明の製剤の調製
ガラス反応器において、ソルトール（登録商標）ＨＳ１５は、４０℃で約３時間融解した後、加熱を停止し、管は不活性にされる。管の温度は２０℃まで低下し、２０℃に戻るのを待つことなく、エタノールをソルトール（登録商標）ＨＳ１５に添加する。次いで、混合物は３０分間ホモジナイズする。式（Ｉ）の化合物（塩基形態）を添加し、ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール混合物に溶解し、得られる混合物は３時間周囲温度で攪拌させる。次に、０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルターで濾過し、溶液は２４時間保存する。溶液は、次いで、０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルターにより滅菌濾過にかけられる。
【００４９】
他の製剤
式（Ｉ）の化合物の幾つかの製剤は、２０ｍｇ／ｇの目標溶解度に到達できる製剤を決定するために比較される（表ＩＩＩ）。
【００５０】
【表３】
【００５１】
該製剤についての化学的安定性の研究は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による不純物含量の測定によって実施し、目標溶解度の達成を可能にした。これを行うために、下記の３つの製剤に存在する不純物を経時的に検査した。
ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール５０／５０
ＰＳ８０ｐＨ６／エタノール５０／５０
ＰＳ８０
【００５２】
結果は表ＩＶに示す。
【００５３】
【表４】
【００５４】
ソルトール（登録商標）ＨＳ１５およびエタノールを組み合わせる製剤は３つの中で最も安定であることに留意する。
【００５５】
点滴バッグにおける希釈の物理的および化学的安定性
ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール７５／２５（重量／重量）濃縮物は点滴バッグで即席希釈される。点滴バッグにおける希釈の物理的および化学的安定性が研究された。様々なパラメータが評価された。
−希釈：０．０４ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬ
−希釈媒体（０．９％ ＮａＣｌまたは５％グルコース）
−保存温度（５℃および３０℃）
−保存時間
【００５６】
試験条件に関係なく、バッグは少なくとも７２時間化学的および物理的に安定であることを示した。
【００５７】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物：
【０００２】
【化１】
またはこの化合物の塩と医薬的に許容される酸とを含む医薬製剤に関する。
【０００３】
抗癌剤の静脈内投与は、該剤を血流に迅速に拡散できるため、腫瘍学において好ましい投与経路である。該剤が経口などの他経路を経て投与される際に十分な生物学的利用率を示さない場合、静脈内投与は唯一の投与形式となることもある。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は様々な媒体への溶解度が低い（表Ｉ参照）。
【０００５】
【表１】
【０００６】
しかしながら、操作可能であり、数百ｍｇオーダーの十分および有効な量の式（Ｉ）の化合物の投与を可能にさせる安定な医薬製剤を入手できることが必要である。医薬製剤は化学的および物理的に安定であることも必要であり、等張媒体での希釈後に得られる灌流液も同様である。
【背景技術】
【０００７】
ＷＯ ２００７／００３７６５は、溶液形態で投与できる式（Ａ）：
【０００８】
【化２】
のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体について記載する。
【０００９】
ＷＯ ０８１０２０７５は、白血病治療における式（Ｉ）の化合物の使用について記載する。該化合物は溶液形態で投与できる。該溶液は下記の１つであり得る：
カスミ１腫瘍を生じるマウスの静注治療用の２２％ ＰＥＧ ４００／ ５％ ソルトール（ＳＯＬＵＴＯＬ）（登録商標）ＨＳ１５／７３％ Ｇ５であって、Ｇ５は５％グルコース水溶液であり；
カスミ１またはＫＧ１腫瘍を生じるマウスの経口治療用の２１％ ラブラソール（ＬＡＢＲＡＳＯＬ）（登録商標）／５％ ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／７４％ ０．００１ Ｎ ＨＣｌ；
ＥＯＬ−１腫瘍を生じるマウスの腹腔内治療用の５％ ＤＭＳＯ／１０％ トウィーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）８０／８５％ Ｈ２Ｏ。
【００１０】
従って、記載の製剤は、マウス用に投与され、灌流溶液を形成するように希釈されることを意図しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００７／００３７６５号
【特許文献２】国際公開第０８１０２０７５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、界面活性剤／エタノール重量比が２５／７５から８０／２０、好ましくは７３／２７から７７／２３のエタノールと界面活性剤マクロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）１５ヒドロキシステアレートとの混合物に可溶化される化合物を含む医薬製剤に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
これは、エタノールと、後述の１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシレート化モノエステルおよびジエステルの混合物を含む界面活性剤との混合物に可溶化される。
【００１４】
界面活性剤は、３５重量％から５５重量％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨを含む。これは、主成分として、３５重量％から５５重要％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む。これは、１０重量％から２０重量％のモノエステル、２５重量％から３５重量％のジエステルおよび３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む。
【００１５】
界面活性剤／エタノール比は、７３／２７から７７／２３、および、式（Ｉ）の化合物濃度は、５から２５ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【００１６】
医薬製剤は、灌流溶液を形成するように希釈されることを意図する。
【００１７】
本発明は、下記の段階を含む医薬製剤の調製方法にも関する。
【００１８】
−界面活性剤を液体になるまで加熱する段階；
−エタノールを添加する段階；
−界面活性剤／エタノール混合物を周囲温度まで冷却する段階；
−式（Ｉ）の化合物を冷却混合物に添加する段階；
−最終混合物を好ましくは濾過により滅菌する段階。
【００１９】
本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む灌流溶液であって、１容積の医薬溶液を２０から５００容積の等張溶液で希釈することにより得られる灌流溶液にも関する。０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の式（Ｉ）の化合物、０．４８から３７ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の界面活性剤および０．３５から３５ｍｇ／ｍｌの濃度範囲のエタノールは、等張溶液で希釈される。灌流溶液はヒトへの投与が意図される。
【００２０】
本発明は、１容積の医薬溶液を２０から５００容積の等張溶液で希釈する段階からなる灌流溶液の調製方法にも関する。
【００２１】
本発明は、医薬溶液を含む瓶および灌流溶液を含む点滴バッグにも関する。
【００２２】
本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤を調製するため、上記に定義したような界面活性剤の使用にも関し、この製剤は灌流溶液を形成するように希釈されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール製剤についての不純物濃度の経時的変化の曲線。
【図２】ＰＳ８０／エタノール製剤についての不純物濃度の経時的変化の曲線。
【図３】ＰＳ８０製剤についての不純物濃度の経時的変化の曲線。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物：
【００２５】
【化３】
であって、界面活性剤／エタノール重量比が２５／７５から８０／２０、好ましくは７３／２７から７７／２３のエタノールと界面活性剤マクロゴール １５ヒドロキシステアレートとの混合物に可溶化される化合物を含む医薬製剤に関する。
【００２６】
医薬製剤は、
エタノールと、
各式：
【００２７】
【化４】
を有し、ｎが１５から１６までの範囲の整数である、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシレート化モノエステルおよびジエステルの混合物を含む界面活性剤
との混合物であって、界面活性剤／エタノール重量比が、２５／７５から８０／２０、好ましくは７３／２７から７７／２３の混合物に可溶化される式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物：
【００２９】
【化５】
は、ＥＰ１９０２０５４ Ｂ１に記載される白血病治療に使用できる抗癌剤である。これは塩基の形態（式（Ｉ）を参照）または医薬的に許容される酸の塩の形態であり得る。この点において、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１７ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５ ａｎｄ Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ」 Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ １９７７，６６，１−１９を参照のこと。１９７７，６６，１−１９．
【００３０】
使用される非イオン性親水性界面活性剤は、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ａｎｉｍａｌ Ｆａｔｓ．ＶＩＩＩ．Ｔｈｅ Ｅｔｈｅｎｏｘｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｓ」 Ａ．Ｎ．Ｗｒｉｇｌｅｙ Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，３４，３９−４３またはＪ．Ｖ．Ｋａｒａｂｉｎｏｓ Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，３１，２０−２３の教示に従って、Ｋ２ＣＯ３のような塩基性触媒の存在下、約１１０−１６５℃で、１２−ヒドロキシステアリン酸とエチレンオキサイドを反応させることにより得られる。１２−ヒドロキシステアリン酸はヒマシ油の水素化に由来する。ＥＰ００１７０５９も参照のこと。
【００３１】
界面活性剤は、主に、式：
【００３２】
【化６】
のモノエステル、
および式：
【００３３】
【化７】
のジエステルを含む。
【００３４】
さらに、界面活性剤は、遊離ポリエチレングリコール（Ｃ３；Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）１５−１６−ＯＨ）も含み得る。界面活性剤は、従って、３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールならびに６０重量％から７０重量％のモノエステルおよびジエステルを含み得る。
【００３５】
界面活性剤は、エトキシル化反応に由来する他の化合物、とりわけ次式：
【００３６】
【化８】
を有する化合物も含み得る。
【００３７】
例として、使用できる２つの界面活性剤の組成が表ＩＩに挙げられる。従って、界面活性剤は、主成分として、３５重量％から５５重量％の１２−ヒドロキシステアリン酸のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ならびに残りを１００％に構成する他の成分も含む。
【００３８】
【表２】
【００３９】
使用できる界面活性剤の例として、ＢＡＳＦ社により販売され、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９８，８７（２），２００−２０８，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００４，２１（２），２０１−２３０（ｐａｇｅ ２２２），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９５，６２，４３６−４４２、およびＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９１，５１，８９７−９０２にも記載されるソルトール（登録商標）ＨＳ１５が挙げられ、これらの技術情報は添付書類１に見出されるであろう。Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＰｈＥｕｒ ６．０）は、マクロゴール１５ヒドロキシステアレートとして記載し、これは１２−ヒドロキシステアリン酸のモノエステルおよびジエステルと１２−ヒドロキシステアリン酸のエトキシル化により得られるマクロゴールとの混合物として記載される。酸と反応させるエチレンオキサイドのモル数は１５（名目値）である。これは約３０重量％の遊離マクロゴールを含む。これは約３０℃で液体になる周囲温度で白色ペーストの形態である。親水性−親油性バランスは約１４−１６である。臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、０．００５から０．１２％である。他のデータ：融点：２５−３０℃；鹸化値：５６−６３；ヒドロキシ値：９０−１１０；ヨウ素価：２；２５℃の水における３０重量％の粘度：約１２ｍＰａ．ｓ。
【００４０】
本発明の一実施形態に従って、医薬製剤は、液体医薬製剤で通例使用される少なくとも１つの他の添加剤を含み得る。例えば、抗酸化剤、保存剤、緩衝剤などであり得る。本発明の他の実施形態に従って、医薬製剤は、界面活性剤、エタノールおよび式（Ｉ）の化合物のみを含む。
【００４１】
医薬製剤は下記の方法で調製できる。
−界面活性剤は液体になるまで加熱し；
界面活性剤が液体になる温度は、界面活性剤によって、ならびに適切な場合には遊離ポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルの割合によって変化する。温度は一般に３５から５０℃（境界含む。）である。
−エタノールを添加し；
添加量は界面活性剤／エタノール比が上記のような量である。
−界面活性剤／エタノール混合物は周囲温度まで冷却し；
−式（Ｉ）の化合物は冷却混合物に添加され；
−最終混合物は滅菌される。濾過滅菌は有利に使用できる。この点において、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ」，Ｒ．Ａ．Ｎａｓｈ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ，ｉｓｂｎ＝０８２４７０８３８５，ｐａｇｅ １１９ ｏｒ 「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」，Ｊ．Ｐ．Ａｇａｌｌｏｃｏ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，ｉｓｂｎ＝９７８０８４９３７０５５７，ｐａｇｅｓ １５１−１５２を参照のこと。濾過滅菌は、加熱滅菌とは違って、感熱性である式（Ｉ）の化合物を分解しない。例えば、７５／２５比の製剤の場合、０．２２μｍフィルターによる濾過を用いることは可能であった。
【００４２】
上述の医薬製剤は、灌流溶液を形成するように希釈されることを意図する濃縮物である。これはガラス瓶に収められ得る。灌流溶液は、灌流に適した等張溶液（例えば、グルコースまたは生理食塩水を含む溶液）で濃縮物を希釈することにより即座に調製される。灌流溶液は一般に投与直前に病院職員により灌流点滴の形態で調製される。灌流溶液は、１容積の濃縮物を２０から５００容積の等張溶液で希釈することにより得られる式（Ｉ）の化合物の過飽和ミセル溶液である。これはヒトの癌治療に使用できる。
【００４３】
界面活性剤の機能は、製剤中の式（Ｉ）の化合物を可溶化させ、灌流溶液を安定化させることである（ミセル形成）。従って、式（Ｉ）の化合物の溶解度は界面活性剤／エタノール比が増加するにつれ増大する。しかしながら、８０／２０比を上回ると、製剤の粘度は、注射器で試料を採取するのがより困難な程度、または不可能でさえある程度にまで増加する。
【００４４】
エタノールは、共溶媒として役立ち、界面活性剤の粘度を下げる機能を有することにより、この操作性を改善する。２５／７５未満の界面活性剤／エタノール比では、投与されるエタノール量はかなりの量となり、式（Ｉ）の化合物の溶解度は低くなり過ぎる。界面活性剤およびＰＥＧ ３００／４００が２５／７５から５０／５０までの界面活性剤／ＰＥＧ比で混和性でないため、または界面活性剤／ＰＥＧ ３００／４００混合物が周囲温度および６０／４０から７５／２５の範囲の比率で固体であるため、エタノールはＰＥＧ ３００または４００と置換できない。同様に、ＰＥＧ単独で式（Ｉ）の化合物を希釈すると、７ｍｇ／ｍｌより大きい溶解度を超過できず、灌流溶液の物理的安定性は十分でない（＜２４時間）。最後に、化学的安定性の研究は、式（Ｉ）の化合物が、とりわけ２５℃／６０％ＲＨ（相対湿度）および３０℃／６５％ＲＨの加速条件下で、ＰＳ８０またはＰＳ８０／エタノールに基づく製剤より本発明の製剤において、急速に分解しないことを示せた。
【００４５】
従って、本発明の製剤は下記の利点がある。
−均質な溶液であり；
−式（Ｉ）の化合物が十分な溶解度に到達することを可能にし、数百ｍｇオーダーの量を患者に投与でき；
−操作可能であり、とりわけ注射器で試料を採取することを可能にし；
−式（Ｉ）の化合物が他の界面活性剤（表ＩＶ参照）と同程度に分解せず；
−該製剤を用いて得られる灌流溶液が少なくとも２４時間周囲温度で物理的に安定であり、即ち、任意の沈殿の可視基準を示さず；
−該製剤は濾過滅菌できる。
【００４６】
医薬製剤中の式（Ｉ）の化合物の濃度は５から２５ｍｇ／ｍｌに及び得る。事実、溶解度は界面活性剤／エタノール比に依存する。本発明の医薬製剤の例は下記の通りである。
（Ａ）７３／２７から７７／２３、例えば７５／２５の界面活性剤／エタノール比；式（Ｉ）の化合物：５−２５ｍｇ／ｍｌ；
（Ｂ）界面活性剤／エタノール比：５０／５０；式（Ｉ）の化合物：５−１０ｍｇ／ｍｌ；
（Ｃ）界面活性剤／エタノール比：２５／７５；式（Ｉ）の化合物：５ｍｇ／ｍｌ。
【００４７】
灌流溶液は、等張溶液で希釈され、０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度で式（Ｉ）の化合物、０．４８から３７ｍｇ／ｍｌの濃度で界面活性剤、および０．３５から３５ｍｇ／ｍｌの濃度でエタノールを含む。好ましくは、等張溶液で希釈され、０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度で式（Ｉ）の化合物、１．４から３５ｍｇ／ｍｌの濃度で界面活性剤、および０．４から１３ｍｇ／ｍｌの濃度でエタノールを含む。
【実施例】
【００４８】
本発明の製剤の調製
ガラス反応器において、ソルトール（登録商標）ＨＳ１５は、４０℃で約３時間融解した後、加熱を停止し、管は不活性にされる。管の温度は２０℃まで低下し、２０℃に戻るのを待つことなく、エタノールをソルトール（登録商標）ＨＳ１５に添加する。次いで、混合物は３０分間ホモジナイズする。式（Ｉ）の化合物（塩基形態）を添加し、ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール混合物に溶解し、得られる混合物は３時間周囲温度で攪拌させる。次に、０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルターで濾過し、溶液は２４時間保存する。溶液は、次いで、０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルターにより滅菌濾過にかけられる。
【００４９】
他の製剤
式（Ｉ）の化合物の幾つかの製剤は、２０ｍｇ／ｇの目標溶解度に到達できる製剤を決定するために比較される（表ＩＩＩ）。
【００５０】
【表３】
【００５１】
該製剤についての化学的安定性の研究は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による不純物含量の測定によって実施し、目標溶解度の達成を可能にした。これを行うために、下記の３つの製剤に存在する不純物を経時的に検査した。
ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール５０／５０
ＰＳ８０ｐＨ６／エタノール５０／５０
ＰＳ８０
【００５２】
結果は表ＩＶに示す。
【００５３】
【表４】
【００５４】
ソルトール（登録商標）ＨＳ１５およびエタノールを組み合わせる製剤は３つの中で最も安定であることに留意する。
【００５５】
点滴バッグにおける希釈の物理的および化学的安定性
ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール７５／２５（重量／重量）濃縮物は点滴バッグで即席希釈される。点滴バッグにおける希釈の物理的および化学的安定性が研究された。様々なパラメータが評価された。
−希釈：０．０４ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬ
−希釈媒体（０．９％ ＮａＣｌまたは５％グルコース）
−保存温度（５℃および３０℃）
−保存時間
【００５６】
試験条件に関係なく、バッグは少なくとも７２時間化学的および物理的に安定であることを示した。
【００５７】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
を含む、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の医薬製剤であって、
界面活性剤／エタノール重量比が、２５／７５から８０／２０のエタノールと界面活性剤マクロゴール１５ヒドロキシステアレートとの混合物に可溶化される化合物を含む医薬製剤。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
を含む、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の医薬製剤であって、
エタノールと、
各式：
【化３】
を有し、ｎが１５から１６までの範囲の整数である、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシレート化モノエステルおよびジエステルの混合物を含む界面活性剤
との混合物に、界面活性剤／エタノール重量比が、２５／７５から８０／２０で混合物に可溶化される化合物を含む、医薬製剤。
【請求項３】
界面活性剤／エタノール重量比が、７３／２７から７７／２３の範囲であることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
界面活性剤が、３５重量％から５５重量％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項５】
界面活性剤が、主成分として、３５重量％から５５重要％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
界面活性剤が、１０重量％から２０重量％のモノエステル、２５重量％から３５重量％のジエステルおよび３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項７】
界面活性剤／エタノール比が、７３／２７から７７／２３、および、式（Ｉ）の化合物濃度が、５から２５ｍｇ／ｍｌの範囲である、請求項１から６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
灌流溶液を形成するように希釈されることを意図した、請求項１から７の一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
下記の段階：
−界面活性剤を液体になるまで加熱する段階；
−エタノールを添加する段階；
−界面活性剤／エタノール混合物を周囲温度まで冷却する段階；
−式（Ｉ）の化合物を冷却混合物に添加する段階；
−最終混合物を滅菌する段階を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製方法。
【請求項１０】
混合物が濾過滅菌される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物：
【化４】
を含む灌流溶液であって、
請求項１から８に記載の医薬溶液１容積を２０から５００容積の等張溶液で希釈することにより得られる灌流溶液。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物：
【化５】
を含む、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の灌流溶液であって、０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度であり、請求項１から７の一項に定義される界面活性剤を０．４８から３７ｍｇ／ｍｌ濃度、およびエタノールを０．３５から３５ｍｇ／ｍｌ濃度含み、等張溶液で希釈される灌流溶液。
【請求項１３】
ヒトへの投与を意図した、請求項１１または１２に記載の灌流溶液。
【請求項１４】
請求項１から８に記載の医薬溶液１容積を２０から５００容積の等張溶液で希釈する段階からなる、灌流溶液の調製方法。
【請求項１５】
請求項１から８の一項に記載の医薬溶液を含む瓶。
【請求項１６】
請求項１１から１３の灌流溶液を含む点滴バッグ。
【請求項１７】
塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態で式（Ｉ）：
【化６】
の化合物を含む医薬製剤を調製するための、請求項１から６の一項に定義した界面活性剤の使用であって、該製剤が灌流溶液を形成するように希釈されることを意図する使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
を含む、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の医薬製剤であって、
界面活性剤／エタノール重量比が、２５／７５から８０／２０のエタノールと界面活性剤マクロゴール１５ヒドロキシステアレートとの混合物に可溶化される化合物を含む医薬製剤。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
を含む、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の医薬製剤であって、
エタノールと、
各式：
【化３】
を有し、ｎが１５から１６までの範囲の整数である、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシレート化モノエステルおよびジエステルの混合物を含む界面活性剤
との混合物に、界面活性剤／エタノール重量比が、２５／７５から８０／２０で混合物に可溶化される化合物を含む、医薬製剤。
【請求項３】
界面活性剤／エタノール重量比が、７３／２７から７７／２３の範囲であることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
界面活性剤が、３５重量％から５５重量％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項５】
界面活性剤が、主成分として、３５重量％から５５重要％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
界面活性剤が、１０重量％から２０重量％のモノエステル、２５重量％から３５重量％のジエステルおよび３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項７】
界面活性剤／エタノール比が、７３／２７から７７／２３、および、式（Ｉ）の化合物濃度が、５から２５ｍｇ／ｍｌの範囲である、請求項１から６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
灌流溶液を形成するように希釈されることを意図した、請求項１から７の一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
下記の段階：
−界面活性剤を液体になるまで加熱する段階；
−エタノールを添加する段階；
−界面活性剤／エタノール混合物を周囲温度まで冷却する段階；
−式（Ｉ）の化合物を冷却混合物に添加する段階；
−最終混合物を滅菌する段階を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製方法。
【請求項１０】
混合物が濾過滅菌される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物：
【化４】
を含む灌流溶液であって、
請求項１から８に記載の医薬溶液１容積を２０から５００容積の等張溶液で希釈することにより得られる灌流溶液。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物：
【化５】
を含む、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の灌流溶液であって、０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度であり、請求項１から７の一項に定義される界面活性剤を０．４８から３７ｍｇ／ｍｌ濃度、およびエタノールを０．３５から３５ｍｇ／ｍｌ濃度含み、等張溶液で希釈される灌流溶液。
【請求項１３】
ヒトへの投与を意図した、請求項１１または１２に記載の灌流溶液。
【請求項１４】
請求項１から８に記載の医薬溶液１容積を２０から５００容積の等張溶液で希釈する段階からなる、灌流溶液の調製方法。
【請求項１５】
請求項１から８の一項に記載の医薬溶液を含む瓶。
【請求項１６】
請求項１１から１３の灌流溶液を含む点滴バッグ。
【請求項１７】
塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態で式（Ｉ）：
【化６】
の化合物を含む医薬製剤を調製するための、請求項１から６の一項に定義した界面活性剤の使用であって、該製剤が灌流溶液を形成するように希釈されることを意図する使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１３−５００３２１（Ｐ２０１３−５００３２１Ａ）
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２２２３１（Ｐ２０１２−５２２２３１）
【出願日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５１６１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１２８１６
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５１６１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１２８１６
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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