医薬
【課題】本発明は、精神病に対して広い治療スペクトラムを有し、副作用がなく安全性の高い医薬を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明の医薬は、一般式
［式中、環Ｑは、キノリニル基等を示す。Ｒ２は、水素または低級アルキル基を示す。Ａは、低級アルキレン基等を示す。］で表される複素環化合物またはその塩からなる。
【解決手段】本発明の医薬は、一般式
［式中、環Ｑは、キノリニル基等を示す。Ｒ２は、水素または低級アルキル基を示す。Ａは、低級アルキレン基等を示す。］で表される複素環化合物またはその塩からなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症を始め双極性障害、気分障害及び感情障害の病因がヘテロジーナス（heterogeneous：異種）であることより、薬剤に広い治療スペクトラムを発現させるためには、
複数の薬理作用を併有していることが望まれる。
【０００３】
特許文献１には、一般式
【０００４】
【化１】
【０００５】
［式中、Ａ’は−（ＣＨ2）mＣＨ2−、−（ＣＨ2）mＯ−等を示す。ｍは１〜４の整数を示す。ＲAは水素原子、１〜３個の弗素原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基等を示す。］
で表されるカルボスチリル誘導体が、Ｄ2受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン２Ａ（５−ＨＴ2A）受容体アンタゴニスト作用を有し、統合失調症及び他の中枢神経疾患の治療に有効であることが開示されている。
【０００６】
しかしながら、該特許文献１には、該文献に記載のカルボスチリル誘導体が、Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用、５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用、α1受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン取り込み阻害作用を併有し、広い治療スペクトラムを有する点については全く開示されていない。
【０００７】
また特許文献２には、ある種の［１，８］ナフチリジン−２−オン誘導体が開示されている。
【０００８】
しかしながら、該特許文献２にも、該文献に記載の［１，８］ナフチリジン−２−オン誘導体が、Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用、５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用、α1受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン取り込み阻害作用を併有し、広い治療スペクトラムを有する点については全く開示されていない。
【特許文献１】ＷＯ２００４／０２６８６４Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１９２１５Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、公知の定型抗精神病薬及び非定型抗精神病薬に比べて、より広い治療スペクトラムを有し、副作用が少なく、忍容性及び安全性に優れた抗精神病薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ドパミンＤ2受容体パーシャルアゴニスト作用（Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用）、セロトニン５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用（５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用）及びアドレナリンα1受容体アンタゴニスト作用（α1受容体アンタゴニスト作用）を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を併有する新規化合物を合成することに成功した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【００１１】
本発明は、以下の項１〜１１に示す医薬を提供する：
項１．
一般式（１）
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、
【００１４】
【化３】
【００１５】
で示される環Ｑは、
【００１６】
【化４】
【００１７】
を示す。
（式中、
【００１８】
【化５】
【００１９】
は、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、または、−ＣＨ＝Ｎ−を示す。
Ｚ及びＹを含む複素環骨格の３位及び４位に示される
【００２０】
【化６】
【００２１】
の炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。）
環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が少なくとも１つ置換していてもよい。
Ｒ２は、水素または低級アルキル基を示す。
Ａは、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいアルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）または低級アルケニレン基を示す。）または低級アルキレン基を示す。
但し、Ａが低級アルキレン基を示す場合、環Ｑは、
【００２２】
【化７】
【００２３】
及び
【００２４】
【化８】
【００２５】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。二環式複素環基中の点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。］
で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬。
【００２６】
項２．
環Ｑが、
【００２７】
【化９】
【００２８】
及び
【００２９】
【化１０】
【００３０】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。二環式複素環上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する５から６員の飽和複素単環低級アルキル基、及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜４個置換していてもよい）を示し、
Ａが、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を示す
項１に記載の医薬。
【００３１】
項３．
環Ｑが、
【００３２】
【化１１】
【００３３】
及び
【００３４】
【化１２】
【００３５】
からなる群から選択される二環式複素環基（ここで、二環式複素環基上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、フェニル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）を示し、
Ａが、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を示す
項２に記載の医薬。
【００３６】
項４．
環Ｑが
【００３７】
【化１３】
【００３８】
及び
【００３９】
【化１４】
【００４０】
からなる群から選択される二環式基（ここで、環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）を示す
項２に記載の医薬。
【００４１】
項５．
環Ｑが、
【００４２】
【化１５】
【００４３】
及び
【００４４】
【化１６】
【００４５】
からなる群から選択される二環式基（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。上記二環式複素環骨格上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜４個置換していてもよい。）を示し、
Ａが低級アルキレン基を示す
項１に記載の医薬。
【００４６】
項６．
環Ｑが、
【００４７】
【化１７】
【００４８】
及び
【００４９】
【化１８】
【００５０】
からなる群から選択される上記二環式複素環基（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。上記二環式複素環骨格上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい。）を示す項５に記載の医薬。
【００５１】
項７．
（１）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（２）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（３）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（４）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（５）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび
（６）６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選ばれた化合物からなる項３に記載の医薬。
【００５２】
項８．
（１）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび
（６）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンからなる群から選ばれた化合物からなる項４に記載の医薬。
【００５３】
項９．
一般式（１）
【００５４】
【化１９】
【００５５】
［式中、
【００５６】
【化２０】
【００５７】
で示される環Ｑは、
【００５８】
【化２１】
【００５９】
を示す。
（式中、
【００６０】
【化２２】
【００６１】
は、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、または、−ＣＨ＝Ｎ−を示す。
Ｚ及びＹを含む複素環骨格の３位及び４位に示される
【００６２】
【化２３】
【００６３】
の炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。）
（ここで、環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が少なくとも１つ置換していてもよい。
Ｒ２は、水素または低級アルキル基を示す。
Ａは、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいアルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい。）または低級アルケニレン基を示す。）または低級アルキレン基を示す。
但し、Ａが低級アルキレン基を示す場合、環Ｑは、
【００６４】
【化２４】
【００６５】
及び
【００６６】
【化２５】
【００６７】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。二環式複素環基中の点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。］
で表される複素環化合物またはその塩であって、
一般式
【００６８】
【化２６】
【００６９】
［式中、環Ｑ及びＡは前記に同じ。Ｘ１は、ハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
一般式
【００７０】
【化２７】
【００７１】
［式中、Ｒ２は前記に同じ。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造される複素環化合物またはその塩からなる医薬。
【００７２】
項１０．
中枢神経疾患を予防または治療するための項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【００７３】
項１１．統合失調症、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、認知障害、神経変性疾患に伴う認知障害、神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害ならびにダウン症候群からなる群より選ばれる中枢神経疾患を予防または治療するための項１０記載の医薬。
【００７４】
また本発明は、
項１２．項１〜９のいずれか一項に記載の医薬を有効成分とするドパミンＤ２受容体パーシャルアゴニスト及び／または５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト及び／またはセロトニン取り込み阻害剤及び／またはセロトニン再取り込み阻害剤及び／またはα１受容体アンタゴニスト、
を提供する。
【００７５】
本発明はさらに、以下の項１３に示す医薬組成物及び項１４に示す医薬組成物の製造方法を提供する：
項１３．項１〜９のいずれか一項に記載の医薬と医薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【００７６】
項１４．項１〜９のいずれか一項に記載の医薬と医薬上許容され得る担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【００７７】
前記一般式において示される各基は、具体的には次の通りである。
【００７８】
低級アルキル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が含まれる。
【００７９】
低級アルケニル基としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６（好ましくは炭素数２〜４）の直鎖または分枝鎖状アルケニル基を挙げることができ、トランス体及びシス体の両者を包含する。より具体的には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキセニル、１−ヘキセニル、５−へキセニル、３−ヘキセニル、４−へキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル基等が含まれる。
【００８０】
低級アルキニル基としては、炭素数２〜６（好ましくは炭素数２〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。より具体的には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル基等が含まれる。
【００８１】
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等が含まれる。
【００８２】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００８３】
ハロゲン置換低級アルキル基としては、ハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ジクロロフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、２−クロロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、５−クロロペンチル、６，６，６−トリフルオロへキシル、６−クロロヘキシル、ペルフルオロヘキシル等が含まれる。
【００８４】
アリール基としては、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル等を挙げることができ、フェニル環またはナフタレン環上に置換基として前記例示の低級アルキル基(好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基)、前記例示の低級アルコキシ基(好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基)、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル、ビフェニル、ナフチル基等が含まれる。アリール基の具体例としては、フェニル、２−（または３−または４−）メチルフェニル、２−（または３−または４−）ニトロフェニル、２−（または３−または４−）メトキシフェニル、２−（または３−または４−）クロロフェニル、ビフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基等を例示できる。
【００８５】
アリール低級アルキル基としては、前記例示のアリール基を１〜３個、好ましくは１個有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。アリール低級アルキル基の具体例としては、ベンジル、２−（または３−または４−）メチルベンジル、２−（または３−または４−）ニトロベンジル、２−（または３−または４−）メトキシベンジル、２−（または３−または４−）クロロベンジル、１−（または２−）フェニルエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、１，１−ジメチル−３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル基等が含まれる。
【００８６】
アリール低級アルコキシ基としては、前記例示のアリール基を１〜３個、好ましくは１個有する前記例示の低級アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基）を挙げることができる。アリール低級アルコキシ基の具体例としては、ベンジルオキシ、２−（または３−または４−）メチルベンジルオキシ、２−（または３−または４−）ニトロベンジルオキシ、２−（または３−または４−）メトキシベンジルオキシ、２−（または３−または４−）クロロベンジルオキシ、１−（または２−）フェニルエトキシ、１−メチル−１−フェニルエトキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、１，１−ジメチル−３−フェニルプロポキシ、α−ナフチルメトキシ、β−ナフチルメトキシ基等が含まれる。
【００８７】
アリールカルボニル基のアリール部分としては、前記例示のアリール基を挙げることができる。アリールカルボニル基の具体例としては、ベンゾイル、２−（または３−または４−）メチルベンゾイル、２−（または３−または４−）ニトロベンゾイル、２−（または３−または４−）メトキシベンゾイル、２−（または３−または４−）クロロベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル基等が含まれる。
【００８８】
低級アルケニルオキシ基としては、低級アルケニル部分が前記例示のものである低級アルケニルオキシ基（好ましくは二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６（より好ましくは炭素数２〜４）の直鎖または分枝鎖状アルケニルオキシ基）を挙げることができる。より具体的には、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、１−メチル−１−プロぺニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、１−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、１，３−ブタジエニルオキシ、１，３−ペンタジエニルオキシ、２−ペンテン−４−イニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、５−へキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−へキセニルオキシ、３，３−ジメチル−１−プロペニルオキシ、２−エチル−１−プロペニルオキシ、１，３，５−ヘキサトリエニルオキシ、１，３−ヘキサジエニルオキシ、１，４−ヘキサジエニルオキシ基等が含まれる。
【００８９】
低級アルカノイル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルカノイル基を挙げることができる。より具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が含まれる。
【００９０】
シクロアルキル基としては、炭素原子を３〜８個有するシクロＣ３−Ｃ８アルキル基をあげることができ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。
【００９１】
シクロアルキル低級アルキル基としては、前記例示のシクロアルキル基（好ましくは炭素原子を３〜８個有するシクロＣ３−Ｃ８アルキル基）を１〜３個、好ましくは１個有する、前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、３−シクロペンチルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、５−シクロヘプチルペンチル、６−シクロオクチルヘキシル、１，１−ジメチル−２−シクロヘキシルエチル、２−メチル−３−シクロプロピルプロピル基等が含まれる。
【００９２】
低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基としては、前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を１〜２個有していてもよいカルバモイル基を挙げることができる。より具体的には、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００９３】
低級アルコキシカルボニル基としては、低級アルコキシ部分が前記例示のものであり、好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を挙げることができる。より具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキシカルボニル基等が含まれる。
【００９４】
低級アルカノイル基を有するアミノ基としては、前記例示の低級アルカノイル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルカノイル基を１個有することのあるアミノ基を挙げることができる。より具体的には、例えば、アミノ、Ｎ−ホルミルアミノ、Ｎ−アセチルアミノを挙げることができる。
【００９５】
ヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロキシ基を１〜５個、好ましくは１〜３個有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、３，３−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、ペルヒドロキシヘキシル基等が含まれる。
【００９６】
低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基としては、前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を１〜２個有していてもよいアミノ基を１〜５個、好ましくは１個有する、前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。このような低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基は、より具体例には、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、１，１−ジメチル−２−アミノエチル、２−メチル−３−アミノプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル基等が含まれる。
【００９７】
窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環基としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル基等を挙げることができ、好ましくは、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル基のような窒素原子を１または２個有する５から６員の飽和複素単環基を挙げられる。
【００９８】
窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基としては、前記例示の窒素原子を１または２個有する３から８員（より好ましくは５から６員）の飽和複素単環基を１〜２個（好ましくは１個）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、［（１−、２−または３−）アゼチジニル］メチル、［（１−、２−または３−）ピロリジニル］メチル、［（１−、２−または４−）イミダゾリジニル］メチル、［（１−、３−または４−）ピラゾリジニル］メチル、［（１−、２−、３−または４−）ピペリジル］メチル、［（２−、３−または４−）モルホリニル］メチル、２−［（１−、２−または３−）ピロリジニル］エチル、１−［（１−、２−または３−）ピロリジニル］エチル、３−［（１−、２−または３−）ピペリジル］プロピル、４−［（１−、２−または３−）ピロリジニル］ブチル、５−［（１−、２−または３−）ピペリジル］ペンチル等が含まれる。
【００９９】
低級アルカノイルオキシ基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルカノイルオキシ基を挙げることができる。より具体的には、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等が含まれる。
【０１００】
アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルテトラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エトキシエチレン、メトキシメチレン、１−エトキシエチレン、２−メトキシエチレン、２−プロポキシエチレン、３−イソプロポキシトリメチレン、４−ブトキシテトラメチレン、５−ペンチルオキシペンタメチレン、６−ヘキシルオキシヘキサメチレン、１，１−ジメチル−２−メトキシエチレン、２−メチル−３−エトキシトリメチレン、３−メトキシトリメチレン基等の炭素数１〜１２(好ましくは１〜６)の直鎖または分枝鎖状アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を挙げることができる。
【０１０１】
ヒドロキシ基が置換していてもよいアルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルテトラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エトキシエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、メトキシメチレン（−ＣＨ２ＯＣＨ２−）、１−エトキシエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）−）、２−メトキシエチレン（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、２−プロポキシエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、３−イソプロポキシトリメチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、４−ブトキシテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、５−ペンチルオキシペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、６−ヘキシルオキシヘキサメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチル−２−メトキシエチレン（−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、２−メチル−３−エトキシトリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、３−メトキシトリメチレン（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヒドロキシメチレン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキシメチルトリメチレン、３−テトラメチレン、３−ペンタメチレン、４−ヘキサメチレン、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヒドロキシメトキシメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＯＣＨ２−）、１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）−）、４−（４−ヒドロキシブトキシ）テトラメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、５−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ペンタメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、６−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）ヘキサメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２，３−ジヒドロキシトリメチレン、２，３，４−トリヒドロキシペンタメチレン、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）トリメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）基等のヒドロキシ基が１〜３個置換していてもよい炭素数１〜１２(好ましくは１〜６)の直鎖または分枝鎖状アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を挙げることができる。
【０１０２】
低級アルケニレン基としては、例えば、ビニレン、１−プロペニレン、１−メチル−１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、１−ブテニレン、３−ブテニレン、２−ペンテニレン、１−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１，３−ブタジエニレン、１，３−ペンタジエニレン、２−ペンテン−４−イニレン、２−ヘキセニレン、１−ヘキセニレン、５−へキセニレン、３−ヘキセニレン、４−へキセニレン、３，３−ジメチル−１−プロペニレン、２−エチル−１−プロペニレン、１，３，５−ヘキサトリエニレン、１，３−ヘキサジエニレン、１，４−ヘキサジエニレン基等の二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６（好ましくは炭素数２〜４）の直鎖または分枝鎖状アルケニレン基を例示できる。
【０１０３】
低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルテトラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキレン基を挙げることができる。
【０１０４】
上記一般式（１）で表される複素環化合物は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば下記反応式で示される方法により製造される。
［反応式−１］
【０１０５】
【化２８】
【０１０６】
［式中、環Ｑ、Ａ、Ｒ２及びＸ１は、前記に同じ。］
一般式（２）において、Ｘ1で示されるハロゲン原子は、前記に同じ。
【０１０７】
ハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基としては、例えば、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。
【０１０８】
Ｘ1で示される低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ｎ−ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ｎ−ペンタンスルホニルオキシ、ｎ−ヘキサンスルホニルオキシ基の炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を例示できる。
【０１０９】
Ｘ1で示されるアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ基等を例示できる。ナフチルスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
【０１１０】
Ｘ1で示されるアラルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基、ナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記フェニル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ基等を例示できる。上記ナフチル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
【０１１１】
一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物との反応は、無溶媒または不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下にて行われる。
【０１１２】
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。
【０１１３】
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。
【０１１４】
これらの塩基性化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
【０１１５】
塩基性化合物の使用量は、一般式（２）の化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。
【０１１６】
上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を添加して行うことができる。
【０１１７】
上記反応式−１における一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との使用割合は、通常前者に対し後者を少なくとも０．５倍モル、好ましくは０．５〜５倍モル程度とすればよい。
【０１１８】
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
［反応式−２］
【０１１９】
【化２９】
【０１２０】
［式中、環Ｑ、Ｒ２及びＡ１は、前記に同じ。Ｘ2は、水酸基、ハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。］
一般式（４）で表される化合物と一般式（５ａ）で表される化合物との反応は、前記反応式−１における一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１２１】
Ｘ2が水酸基を示す化合物（４）の場合は、化合物（４）と化合物（５ａ）の反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に行うこともできる。
【０１２２】
ここで使用される溶媒としては、具体的には、水；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類；アセトニトリル、ピリジン、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１２３】
縮合剤としては、ジエチルアゾジカルボキシレート等のアゾカルボキシレート類及びトリフェニルホスフィン等の燐化合物の混合物等を挙げることができる。
【０１２４】
縮合剤の使用量は、化合物（４）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。
【０１２５】
化合物（５ａ）の使用量は、化合物（４）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。
【０１２６】
この反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１〜１０時間程度で終了する。
［反応式−３］
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】
［式中、Ｒ２は、前記に同じ。Ｘ３は、ハロゲン原子またはハロゲン原子と同様な置換反応を起こす基を示す。Ａ２は低級アルキレン基を示す。
環Ｑ１は、
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】
及び
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。二環式複素環基中の点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。
ここで、環Ｑ１上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有するアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれた置換基が少なくとも１つ置換していてもよい。]
一般式（６）で表される化合物と一般式（５ｂ）で表される化合物との反応は、前記反応式−１における一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１３３】
出発原料として用いられる一般式（２）の化合物は、例えば、下記反応式−４に示す方法に従い、また一般式（５）で表される化合物は、例えば、下記反応式−５に示す方法に従い、それぞれ製造される。
［反応式−４］
【０１３４】
【化３３】
【０１３５】
［式中、環Ｑ、Ａ１、Ｘ１及びＸ３は前記に同じ。］
一般式（４）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物との反応は、前記反応式−２における一般式（４）の化合物と一般式（５ａ）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
［反応式−５］
【０１３６】
【化３４】
【０１３７】
［式中、Ｒ２、Ａ及びＸ２は前記に同じ。Ｘ４は、ハロゲン原子またはハロゲン原子と同様な置換反応を起こす基を示す。］
一般式（３）で表される化合物と一般式（９）で表される化合物との反応は、前記反応式−１における一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。一般式（３）の化合物及び一般式（９）の化合物は、いずれも入手が容易な公知の化合物である。
【０１３８】
化合物（１）において、環Ｑ上に水酸基を有する化合物は、環Ｑ上にメトキシ基を有する化合物（１）を適当な溶媒中または無溶媒下、酸の存在下に処理することにより製造される。
【０１３９】
ここで、用いられる不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；酢酸等の脂肪酸；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１４０】
酸としては、例えば、臭化水素酸、塩酸、濃硫酸等の鉱酸、蟻酸、酢酸等の脂肪酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三弗化硼素、三臭化硼素等ルイス酸、沃化ナトリウム、沃化カリウム等の沃化物、上記ルイス酸と沃化物の混合物等が挙げられる。
【０１４１】
かかる酸は、化合物（１）に対して、通常０．１〜１５倍モル量、好ましくは０．５〜１０倍モル量使用するのがよい。無溶媒下に反応を行う場合には、酸は、通常大過剰量使用される。
【０１４２】
この反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃程度にて行われ、一般に０．５〜７５時間程度で終了する。
【０１４３】
上記各反応式において用いられる原料化合物は、好適な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も好適な塩を形成していてもよい。それらの好適な塩は以下に例示されている化合物（１）の好適な塩が挙げられる。
【０１４４】
化合物（１）の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
【０１４５】
また、各反応式において示された原料及び目的化合物に溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）が付加された形態の化合物も、各々の一般式に含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。
【０１４６】
上記各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
【０１４７】
一般式（１）で表される化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。
【０１４８】
一般式（１）の化合物及びその塩は、それ自身で医薬として使用される。また、一般式（１）の化合物またはその塩からなる医薬は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤と混合して医薬製剤として用いてもよい。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【０１４９】
以下、一般式（１）の化合物またはその塩を医薬製剤として使用する態様につき詳述する。
【０１５０】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１５１】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【０１５２】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【０１５３】
カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【０１５４】
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
【０１５５】
なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【０１５６】
本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物またはその塩の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約１〜３０重量％とするのがよい。
【０１５７】
本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
【０１５８】
本発明医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
【０１５９】
一般式（１）またはその塩からなる医薬を用いる場合においても、上記と同じ投与方法、投与量等を適宜選択して使用できる。
【発明の効果】
【０１６０】
本発明の医薬及び医薬製剤は、Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用、５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を有している。
【０１６１】
Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用は、ドパミン（ＤＡ）作動性神経伝達が亢進している場合にはこれを抑制し、一方、ＤＡ作動性神経伝達が低下している場合にはこれを促進してＤＡ神経伝達を正常な状態へ安定化させる働き（dopamine system stabilizer、ドパミンシステムスタビライザー）を有している。この働きにより、副作用を発現することなく、ＤＡ神経伝達異常（亢進及び低下）に基づく症状に対して、優れた臨床改善作用、例えば、陽性及び陰性症状改善作用、認知障害改善作用、うつ症状改善作用等を発現する（融道男：精神医学，第46巻，第855〜864頁（2004）、菊地哲朗及び廣瀬毅：脳の科学，第25巻，第579〜583頁（2004）及びHarrison, T. S. and Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004 参照）。
【０１６２】
５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用は、錐体外路系副作用を軽減すると共に、優れた臨床効果を発現し、例えば、陰性症状改善、認知障害改善、うつ症状改善、不眠改善等に有効である（石郷岡純及び稲田健：臨床精神薬理，第4巻，第1653〜1664頁（2001）、村崎光邦：臨床精神薬理，第1巻，第5〜22頁（1998）、Pullar, I.A. et al., : Eur. J. Pharmacol., 407:_39-46, 2000及びMeltzer, H. Y. et al.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003 参照）。
【０１６３】
セロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）は、例えば、うつ症状の改善に有効である（村崎光邦：臨床精神薬理，第1巻，第5〜22頁（1998）参照）。
【０１６４】
本発明の医薬及び医薬製剤は、これら３つの作用が全て優れているか、またはこれら作用のうち１つまたは２つが顕著に優れている。
【０１６５】
また、本発明の医薬及び医薬製剤のうちのあるものは、上記作用に加えて、α1受容体アンタゴニスト作用を有している。α1受容体アンタゴニスト作用は、統合失調症の陽性症状の改善に有効である（Svensson, T. H.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27:1145-1158, 2003 参照）。
【０１６６】
そのため、本発明の医薬及び医薬製剤は、中枢神経疾患（特に統合失調症）に対して広い治療スペクトラムを有し、優れた臨床効果を備えている。
【０１６７】
従って、本発明の医薬及び医薬製剤は、統合失調症、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害等）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症等）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害等）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症等）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒等）、無快感症（快感消失症、ａｎｈｅｄｏｎｉａ、例えば医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、鬱病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症等）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連障害の神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症等に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害、ダウン症候群等、中枢神経系の種々の障害の改善に極めて有効である。
【０１６８】
更に、本発明の医薬及び医薬製剤は、副作用が殆どなく、忍容性及び安全性の点において優れている。
【０１６９】
また、本発明の医薬及び医薬製剤は、下記に例示する現在臨床上で使用されている（１）気分安定薬、（２）セロトニン再取り込み阻害薬、（３）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、（４）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬ならびに（５）抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも1種の薬剤と組み合わせて投与することにより、従来の治療法では得られなかった投与量低減、副作用改善、治療効果増強等といった効果を得ることができる。
（１）気分安定薬
気分安定薬としては、気分安定薬として機能する化合物を、広く使用でき、当業者に知られている。
【０１７０】
本発明において用いられ得る気分安定薬の非限定的なリストとしては、リチウム、バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、ゾニサミド、ラモトリジン、トピラメート、ガバペンチン、レベチラセタム、クロナゼパム、フェニトイン、サイロイドホルモン、チアガビン（tiagabine)及びオメガ3脂肪酸が挙げられる。好ましくは、ラモトリジン、ゾニサミド、トピラメート、リチウム、バルプロ酸およびカルバマゼピンが挙げられる。
（２）セロトニン再取り込み阻害薬
セロトニン再取り込み阻害剤としては、セロトニン再取り込み阻害薬として機能する化合物であれば公知のものを広く使用できる。
セロトニン再取り込み阻害薬の中でも、従来の標準的な薬理学的アッセイ法であるＷｏｎｇ等の方法（Neuropsychopharmacology, 8, pp337-344(1993)）で、ＩＣ５０値（セロトニン再取り込みを５０％阻害する薬物の濃度）が、約１０００ｎＭ又はそれ未満であるものが好ましい。
このようなセロトニン再取り込み阻害薬としては、例えば、フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノン−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム）、フルオキセチン（Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン）、パロキセチン（トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）、セルトラリン（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩）、ベンラファキシン（１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール）、ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド）、シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル）、デュロキセチン（Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン）、エスシタロプラム（Ｓ−（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル オキサレート）等を例示できる。
（３）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬
ノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬として機能する化合物であれば公知のものを広く使用できる。このようなノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、例えば、レボキセチン、アトモキセチンおよびブプロピオンが挙げられる。好ましくは、レボキセチンおよびアトモキセチンが挙げられる。
（４）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬
セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬として機能する化合物であれば公知のものを広く使用できる。このようなセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプランなどが挙げられる。
（５）抗不安薬
抗不安薬の非限定的なリストとしては、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロチアゼパム、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラムなどのベンゾジアゼピン系抗不安薬、タンドスピロン、ブスピロンなどを含むセロトニン5-HT1A受容体アゴニスト系抗不安剤が挙げられる。
上記（１）気分安定薬、（２）セロトニン再取り込み阻害薬、（３）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、（４）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬ならびに（５）抗不安薬からなる群から選ばれる薬剤は、遊離塩基、塩（酸付加塩等）等のいずれの形態でもよい。また、これらの薬剤はは、ラセミ体であってもよいし、Ｒ及びＳ鏡像異性体であってもよい。これらの薬剤は、単一の薬剤を単独で使用しても、必要に応じて、２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて使用してもよい。単一の薬剤が好ましい。
【０１７１】
これらの薬剤は、医薬的に許容される酸と容易に酸付加塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。これらの酸付加塩もまた遊離形態の再取り込み阻害剤と同様に本発明において有効成分化合物として用いることができる。
【０１７２】
これらの薬剤のうち酸性基を有する化合物は、これに医薬的に許容し得る塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。斯かる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示することができる
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７３】
以下に、参考例、実施例、薬理試験例及び製剤例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【０１７４】
参考例１
７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン３０ｇのメタノール（２５０ｍｌ）懸濁液に、水酸化カリウム１４．７ｇを加え、５０℃で撹拌して溶液とした後、１−ブロモ−４−クロロブタン６５ｍｌを加え、８時間加熱還流した。室温まで冷却し、析出する結晶を濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）により精製して、白色粉末状の７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン２９．６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９５−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１２．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７５】
参考例２
７−（４−クロロブトキシ）−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例１と同様の方法により、７−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１１．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７６】
参考例３
７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド１３ｇのトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、トリエチルシラン３０．７ｍｌを加え、室温下終夜撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタン抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メターノール＝３０：１）により精製して、白色粉末状の７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン１１．１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．０２（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），１１．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７７】
参考例４
７−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン２．１２ｇの４７％臭化水素酸（６０ｍｌ）懸濁液を、６時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、析出する結晶を濾取した。結晶をジクロロメタンとメタノールの混合溶媒に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、褐色粉末状の７−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン１．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９９（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ），１１．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７８】
参考例５
７−（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例１と同様の方法により、７−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、白色粉末状の７−（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７９】
参考例６
７−（４−クロロブトキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例１と同様の方法により、７−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて、白色粉末状の７−（４−クロロブトキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７５−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），１１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８０】
参考例７
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
１Ｈ−キノリン−２−オン１．０ｇのジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（６０％油性）０．３０ｇを加え、室温で０．５時間撹拌した後、１−ブロモ−４−クロロブタン１．６ｍｌを加え、室温下１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル ＝３：１）により精製して、無色油状の１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン１．０２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。
【０１８１】
参考例８
１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例７と同様の方法により、１Ｈ−キノリン−２−オンより１−ブロモ−５−クロロペンタンを用いて、無色油状の１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）。
【０１８２】
参考例９
７−（４−クロロ−（Ｚ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン１．０ｇ、炭酸カリウム１．７ｇ、シスー１，４―ジクロロー２−ブテン３．２ｍｌ、ジメチルホルムアミド５０ｍｌからなる混合物を、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製して、白色粉末状の７−（４−クロロ−（Ｚ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．８６−５．９０（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８３】
参考例１０
２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）酪酸メチルエステルの合成
４−クロロ−２−メチル酪酸メチルエステル５ｇのアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液に、沃化ナトリウム４．９８ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン４．３３ｇ、炭酸カリウム６．０ｇ及びジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）からなる混合物に加え、８０℃下６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）により精製して、黄色油状の２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）酪酸メチルエステル６．０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８４】
参考例１１
７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
水素化リチウムアルミニウム１．６ｇのテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）懸濁液に、氷冷撹拌下、２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）酪酸メチルエステル６ｇを滴下し、同温度で２時間攪拌した。氷冷撹拌下、飽和ロッセル塩水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製して、黄色油状の７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン２．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６０−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８５】
参考例１２
メタンスルホン酸２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチルエステルの合成
７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン２．８ｇ及びトリエチルアミン２．４ｍｌのジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（１．０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、緑色粉末状のメタンスルホン酸２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチルエステル（２．８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８６】
参考例１３
７−（４−ブロモ−（Ｅ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンよりトランスー１，４―ジブロモ−２−ブテンを用いて、白色粉末状の７−（４−ブロモ−（Ｅ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．９０−６．１０（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８７】
参考例１４
７−（４−クロロブトキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．５４ｇのジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、三臭化ほう素（１Ｍジクロロメタン溶液，６．２ｍｌ）を加え、析出する粗結晶０．２３ｇを濾取した。粗結晶のアセトニトリル（２．５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム０．２ｇ、１−ブロモ−４−クロロブタン０．４５ｍｌを加え、６時間加熱還流した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製して、白色粉末状の７−（４−クロロブトキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．２９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８５−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８８】
参考例１５
７−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン７．０ｇ、炭酸カリウム７．１ｇ、ビス−２−クロロエチルエーテル３０ｍｌ及びアセトニトリル４００ｍｌからなる混合物を、２日間加熱還流した。反応液に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製して、白色粉末状の７−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン８．３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７４−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｍ）。
【０１８９】
参考例１６
６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例９と同様の方法により、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−ブロモー３−クロロプロパンを用いて、白色粉末状の６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．７３（３Ｈ，ｂｒｓ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１９０】
参考例１７
６−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例９と同様の方法により、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより１，４−ジブロモブタンを用いて、白色粉末状の６−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７０−６．８０（３Ｈ，ｍ），９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１９１】
参考例１８
１−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例７と同様の方法により、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−ブロモ−５−クロロペンタンを用いて、無色油状の１−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７６−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２９（２Ｈ，ｍ）。
【０１９２】
参考例１９
２−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例７と同様の方法により、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−５−クロロペンタンを用いて、褐色油状の２−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．５０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２−３．６０（６Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．５Ｈｚ）。
【０１９３】
参考例２０
７−（３−クロロプロポキシ）− ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、褐色油状の７−（３−クロロプロポキシ）− ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（４Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
【０１９４】
参考例２１
７−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例４と同様の方法により、７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより褐色粉末状の７−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０１９５】
参考例２２
７−（４−クロロブトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて、褐色油状の７−（４−クロロブトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０１９６】
参考例２３
７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて、白色粉末状の７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９３−２．００（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
【０１９７】
参考例２４
２−（４−クロロブチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例７と同様の方法により、２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて、黄色油状の２−（４−クロロブチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１９８】
参考例２５
７−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、白色粉末状の７−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
参考例２６
７−（３−クロロプロポキシ）−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例７と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化エチルを用いて、無色油状の７−（３−クロロプロポキシ）−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【０２００】
参考例２７
２−（４−クロロブチル）−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例７と同様の方法により、７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて、無色油状の２−（４−クロロブチル）−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．６４−２．００（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
【０２０１】
参考例２８
６−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモー３−クロロプロパンを用いて、淡黄色粉末状の６−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）。
【０２０２】
参考例２９
７−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、褐色粉末状の７−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
【０２０３】
参考例３０
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の合成
４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン１４．４ｇ、無水ピペラジン２９．８ｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド９．３ｇ、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）０．６５ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）０．６３ｇ及びトルエン２５０ｍｌからなる混合物を、窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチル抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２５％アンモニア水＝１００：１０：１）により精製して、黄色油状の１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン９．５ｇを得た。
【０２０４】
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン９．５ｇのメタノール溶液に、濃塩酸３．７ｍｌを加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出する結晶を濾取し、メタノールから再結晶して、無色針状晶の１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩を得た。
融点：２７６−２８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
３．２５−３．３５（８Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．３５（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２０５】
実施例１
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン９．ｇ、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩１０ｇ、炭酸カリウム１４ｇ、沃化ナトリウム６ｇ及びジメチルホルムアミド９０ｍｌからなる混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、析出する結晶を濾取した。結晶をジクロロメタンとメタノールの混合溶媒に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）により精製した。エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン１３．６ｇを得た。
融点１８３．５−１８４．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５−２．８（４Ｈ，ｍ），２．９−３．２（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．５９（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２０６】
実施例２
３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、３−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（クロロホルム）
融点２０１．９−２０４．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．９０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２３−３．２７（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２０７】
実施例３
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
微褐色粉末（酢酸エチル）
融点２０２−２０８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９５−２．０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６−２．７（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２（４Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｂｓ），６．８−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．４１（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２０８】
実施例４
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル）
融点１６４−１６８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５５−２．７（４Ｈ，ｍ），３．０−３．２（４Ｈ，ｍ），４．０−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｂｓ），６．８−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．４２（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２０９】
実施例５
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル）
融点１８５−１８７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．０−３．２（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５−７．７（２Ｈ，ｍ），１１．５７（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１０】
実施例６
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル）
融点１９７−１９９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５５−２．７（４Ｈ，ｍ），３．０−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），１１．５９（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１１】
実施例７
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点２０４−２０７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）。
【０２１２】
実施例８
１−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取して白色粉末の１−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２８２．０℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５９−７．７８（５Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１０．００−１０．２０（１Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
実施例９
１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取して、白色粉末の１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２２５．０−２２７．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１−７．７７（５Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１０．３０−１０．５０（１Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
実施例１０
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（メタノール）
融点１６３−１６５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９５−３．２（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１５】
実施例１１
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（メタノール）
融点１４７−１４８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．７（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１６】
実施例１２
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１１で合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンのエタノール溶液に、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、９０％含水エタノールから再結晶して微褐色針状晶の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２３７−２３９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１５−３．５（６Ｈ，ｍ），３．５−３．７（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２１７】
実施例１３
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−（Ｚ）−２−ブテニルオキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロ−（Ｚ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（メタノール）
融点６８−７０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６４（４Ｈ，ｂｒ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９−３．２５（６Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．６５−５．９（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１８】
実施例１４
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３−メチルブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、メタンスルホン酸２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチルエステルより７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３−メチルブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、メタノール溶液とした後、０．５Ｎ塩酸メタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、イソプロピルアルコールから再結晶して、微黄色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３−メチルブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２１７−２１９（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｂｓ），１０．６６（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２１９】
実施例１５
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−（Ｅ）−２−ブテニルオキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−ブロモ−（Ｅ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテル）
融点１４７．８−１４９．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１−３．２（６Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），５．９−６．０（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ）。
【０２２０】
実施例１６
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（メタノール）
融点１１２−１１５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１６Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５−２．７（５Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２２１】
実施例１７
７−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 二塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、７−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより７−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、イソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶して、白色粉末の７−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 二塩酸塩を得た。
融点１７２．３−１７７．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９４（６Ｈ，ｍ），４．１６−４．３０（６Ｈ，ｍ），６．５０−６．５３（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５３−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２２２】
実施例１８
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．４０ｇのジメチルホルムアミド（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（６０％油性）４８ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した後、沃化メチル０．０７ｍｌを加え、室温下１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣のエタノール溶液に０．５Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取して、微黄色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩０．１５ｇを得た。
融点２７５．６−２７７．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７０−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５−３．３０（９Ｈ，ｍ），３．５２−３．６３（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５８−６．６３（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２２３】
実施例１９
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、メタノール溶液とした後、０．５Ｎ塩酸メタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチル−ジエチルエーテル混合溶媒から再結晶して、白色粉末の６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２３１−２３４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２０−３．７０（１０Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７０−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２２４】
実施例２０
６−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、６−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点１７５−１７８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．６５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１５−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．７５（３Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２２５】
実施例２１
１−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取して、白色粉末の１−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 塩酸塩を得た。
融点２５７．０−２５９．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１０−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９４−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．００−１０．２０（１Ｈ，ｍ）。
【０２２６】
実施例２２
１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、１−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取して、白色粉末の１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２４２．０−２４４．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１０−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９４−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．３０−１０．５０（１Ｈ，ｍ）。
【０２２７】
実施例２３
２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、２−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、イソプロピルアルコール−エタノール混合溶媒から再結晶して、白色粉末の２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２５７．５−２６５．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６−１．９（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．６０（１６Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２２８】
実施例２４
２−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、２−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
融点９１．８−９３．３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．３２−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６４（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６２（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０９−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ）。
【０２２９】
実施例２５
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点２０３−２０５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２３０】
実施例２６
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１８と同様の方法により、６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化メチルを用いて合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点１１０−１１３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２１（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２３１】
実施例２７
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１８と同様の方法により、６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化エチルを用いて合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点１２８−１３１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２１（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２３２】
実施例２８
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点１７６−１７９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
【０２３３】
実施例２９
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１８と同様の方法により、７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化メチルを用いて合成した。
白色粉末（エタノール）
融点１１５−１１７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【０２３４】
実施例３０
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをエタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２２９−２３３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３０−３．６０（８Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２３５】
実施例３１
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・二塩酸塩の合成
実施例１８と同様の方法により、７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化エチルを用いて７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン合成し、メタノール溶液とした後、０．５Ｎ塩酸メタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、メタノール−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・二塩酸塩を得た。
融点２１０−２１３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２０−３．７０（１４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２３６】
実施例３２
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、メタノール溶液とした後、０．５Ｎ塩酸メタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、メタノール−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２１３−２１８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．７０（１２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２３７】
実施例３３
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、酢酸エチル溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２２３．８−２２６．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８１−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１６−３．３２（８Ｈ，ｍ），３．４３−３．６４（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
実施例３４
２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、２−（４−クロロブチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
淡褐色粉末（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
融点１４１．１−１４２．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６６−２．７１（４Ｈ，ｍ），３．１６−３．１９（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４−７．６５（７Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０２３９】
実施例３５
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル）
融点２２０．１−２２２．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０９（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５９−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。
【０２４０】
実施例３６
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１８と同様の方法により、７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化メチルを用いて７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン合成し、酢酸エチル溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２２７．６−２３０．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．３１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２０−３．４０（６Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６３−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．８８（１Ｈ，ｓ）。
【０２４１】
実施例３７
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、酢酸エチル溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２２９．９−２３１．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１４−３．４９（６Ｈ，ｍ），３．５６−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６２−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）。
【０２４２】
実施例３８
２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、２−（４−クロロブチル）−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、酢酸エチル溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２４３．５−２４５．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７８（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１０−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）。
【０２４３】
実施例３９
２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・臭化水素酸塩の合成
２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１６ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、三臭化ほう素（２Ｍジクロロメタン溶液，１．０ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に水を加え、室温で０．５時間撹拌した。析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して白色粉末の２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・臭化水素酸塩（０．１３ｇ）を得た。
融点２７３．６−２７５．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．１６−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．２９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０２４４】
実施例４０
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、６−クロロプロポキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル）
融点２２８．８−２３０．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０９（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）。
【０２４５】
実施例４１
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１８と同様の方法により、６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化メチルを用いて６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、酢酸エチル溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶してし白色粉末の６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。融点２４１．４−２４４．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．７０（１０Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）。
【０２４６】
実施例４２
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、１Ｎ塩酸水溶液を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を７０％エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２３８−２４１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４５（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０−７．８５（２Ｈ，ｍ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４７】
実施例４３
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・硫酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、希硫酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を６０％エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・硫酸塩を得た。
融点２４８−２５１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．５０−４．００（１０Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ），９．２５−９．７５（１Ｈ，ｂｒ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４８】
実施例４４
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、マレイン酸メタノール溶液を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を８０％エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を得た。
融点１８１．６−１８２．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２６−３．４７（１０Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．０７（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８２−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７０−７．８５（３Ｈ，ｍ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）。
【０２４９】
実施例４５
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・フマル酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、フマル酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・フマル酸塩を得た。
融点２０９−２１１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２５０】
実施例４６
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・クエン酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、クエン酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を５０％エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・クエン酸塩を得た。
融点１８３−１８５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．５０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２５１】
実施例４７
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をメタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。
融点１２１．０−１２５．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７３−２．００（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．２３−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．４６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），９．３１−９．４９（１Ｈ，ｍ），１１．５４−１１．６３（１Ｈ，ｍ）。
【０２５２】
実施例４８
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・硫酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのエタノールとジクロロメタン溶液に、希硫酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を８５％エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・硫酸塩を得た。
融点２２２−２２４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０５−４．００（１２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．００−１０．０５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２５３】
実施例４９
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・フマル酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのエタノール溶液に、フマル酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を７０％エタノールから再結晶して、淡黄色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・フマル酸塩を得た。
融点１４９−１５１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２５４】
実施例５０
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・二フマル酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン のエタノール溶液に、フマル酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を９０％エタノールから再結晶して、白色プリズム晶の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・二フマル酸塩を得た。
融点１８８−１８９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６１（４Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２５５】
実施例５１
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・マレイン酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、マレイン酸メタノール溶液を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールと酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・マレイン酸塩を得た。
融点１３４．６−１３５．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３３（１０Ｈ，ｂｒｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．０４（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２５６】
実施例５２
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールと酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。
融点１７３．０−１７５．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．００−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．８０（１０Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．３９−９．５８（１Ｈ，ｍ）
実施例５３
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（エタノール）
融点１１５−１１７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【０２５７】
実施例５４
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・メタンスルホン酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのエタノール溶液に、メタンスルホン酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を８０％エタノールから再結晶して、淡黄色プリズム晶の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・メタンスルホン酸塩を得た。
融点１４７−１４９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５５−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．４０−９．６０（１Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
参考例３１
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
参考例３０と同様の方法により、３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンより合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８５−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２５９】
参考例３２
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−２−メチルピペラジン二塩酸塩の合成
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２２ｇ（３．７ミリモル）のジクロロメタン溶液（１２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸６ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣に５％炭酸カリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣に濃塩酸０．６ｍｌ及びメタノール１０ｍｌを加えて減圧下に濃縮した。残渣をアセトニトリルから結晶化して微褐色粉末の１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−２−メチルピペラジン二塩酸塩０．９８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８−３．６（６Ｈ，ｍ），３．６−４．０（１Ｈ，ｍ），５．３−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５−８．０（３Ｈ，ｍ），９．４−１０．１（２Ｈ，ｍ）。
【０２６０】
参考例３３
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−３−メチルピペラジン二塩酸塩の合成
参考例３０と同様の方法により、２−メチルピペラジン及び４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンより合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２−３．６（６Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．２−９．３（１Ｈ，ｍ），９．６４（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２６１】
参考例３４
３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エチルの合成
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン塩酸塩５．０５ｇ（１９．８ミリモル）を水酸化ナトリウム水溶液に加えてジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をエタノール５０ｍｌに溶解し、アクリル酸エチル２．４４ｍｌ（２１．８ミリモル）を加えて４時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加えて析出した不溶物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄後乾燥して白色粉末の３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エチル５．２６ｇを得た。
【０２６２】
参考例３５
３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールの合成
３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エチル５．２６ｇ（１６．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（５５ｍｌ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム１．１８ｇ（２４．８ミリモル）を加えて室温で４時間撹拌した。反応液に水１．２ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌ、水３．６ｍｌの順に加えて室温で撹拌した。不溶物をろ過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→酢酸エチル）で精製した。減圧下に濃縮乾固して白色粉末の３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール０．２３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．７５−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２６３】
参考例３６
酢酸４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブチルの合成
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩１．０ｇ（３．９ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム１．３ｇ（９．４ミリモル）及び酢酸４−ブロモブチル０．７ｍｌ（４．８ミリモル）を加えて８０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製した。減圧下に濃縮して淡黄色油状物の酢酸４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブチル０．７２ｇを得た。
【０２６４】
参考例３７
４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オールの合成
酢酸４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブチルエステル７．７６ｇ（２３．３ミリモル）の９０％メタノール溶液（１５０ｍｌ）に炭酸カリウム３．８７ｇ（２８ミリモル）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製した。減圧下に濃縮して無色油状物の４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オール６．６５ｇを得た。
【０２６５】
参考例３８
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンの合成
３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール３．５６ｇ（１２．９ミリモル）をジクロロメタン３０ｍｌに懸濁し、四塩化炭素３０ｍｌ及びトリフェニルホスフィン４．０６ｇ（１５．５ミリモル）を加えて３時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応液にメタノール及びジクロロメタンを加えて均一溶液とした。シリカゲル３０ｇを加えて減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（３００ｇ）に乗せ、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒（２：１）で溶出した。減圧下に濃縮して無色油状物の１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン２．３６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２６６】
実施例５５
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン 塩酸塩の合成
４−クロロキノリン２３０ｍｇ（１．５８ミリモル）、３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール３１０ｍｇ（１．０５ミリモル）及び炭酸カリウム２２０ｍｇ（１．６ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに加えて８０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール３ｍｌに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液１ｍｌを加えて生成した不溶物を濾取し、乾燥して淡黄色粉末の４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン 塩酸塩３６０ｍｇ（収率７８％）を得た。
融点；２４０−２４２℃。
【０２６７】
実施例５６
３−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］イソキノリン 塩酸塩の合成
３−ヒドロキシイソキノリン１７０ｍｇ（１．１７ミリモル）、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン２９０ｍｇ（１．０ミリモル）及び炭酸カリウム２００ｍｇ（１．４５ミリモル）をＤＭＦ８ｍｌに加えて８０℃で７時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール２ｍｌに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液０．５ｍｌを加えて生成した不溶物を濾取し、乾燥して白色粉末の３−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］イソキノリン 塩酸塩１６０ｍｇ（収率３７％）を得た。
融点；２２７−２２９℃。
【０２６８】
実施例５７
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン 二塩酸塩の合成
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン８０ｍｇ（０．４５ミリモル）と３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール８３ｍｇ（０．３ミリモル）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にＰＳ−トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）１１０ｍｇ及びアゾジカルボン酸ジベンジル７０ｍｇ（０．３ミリモル）を加えて５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却し不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を２−プロパノールに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液を加え、イソプロピルエーテルを加えて生成した結晶を濾取し、乾燥して淡黄色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン 二塩酸塩２６ｍｇ（収率１７％）を得た。
融点；２１１．０−２１３．０℃。
【０２６９】
実施例５８
１−アセチル−７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 塩酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン０．４９ｇ（１．２ミリモル）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に氷冷下無水酢酸０．３４ｍｌ（３．６ミリモル）及びピリジン０．３４ｍｌ（４．３ミリモル）を加えて室温で一夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル１０ｍｌに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液０．６３ｍｌを加え、生成した結晶を濾取し、乾燥して白色粉末の１−アセチル−７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 塩酸塩０．２７ｇ（収率５２％）を得た。
融点；１２３．２−１２４．３℃。
【０２７０】
実施例５９
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 塩酸塩の合成
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン１．６ｇ（３．８ミリモル）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム１６０ｍｇ（４．２ミリモル）を加えて１時間加熱還流した。反応液を氷冷し水０．１６ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．１６ｍｌ、水０．５ｍｌの順に加えて撹拌後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し無定形固体１．４ｇを得た。得られた無定形個体０．６ｇを酢酸エチル１５ｍｌに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液１．４５ｍｌを加え、生成した結晶を濾取し、乾燥して白色粉末の６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 塩酸塩０．５５ｇ（を得た。
融点；１２３．２−１２４．３℃。
【０２７１】
実施例６０
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．２５ｇ（０．６ミリモル）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に３７％ホルムアルデヒド水溶液０．１５ｍｌ（１．８ミリモル）、ＭＰ−シアノボロヒドリド（２．４１ミリモル／ｇ）０．７６ｇ（１．８ミリモル）及び触媒量の酢酸を加えて室温で一夜撹拌した。樹脂を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣（１７５ｍｇ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液０．４２ｍｌを加え、生成した結晶を濾取し、乾燥して白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩１０３ｍｇ（収率３７％）を得た。
融点；２６０．１−２６２．８℃。
【０２７２】
実施例６１
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸 メチルアミド 二塩酸塩の合成
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル０．２８ｇを４０％メチルアミンメタノール溶液１０ｍｌに加えて室温で２日撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し残渣（１６６ｍｇ）を酢酸エチルに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液０．７ｍｌを加え、生成した結晶を濾取し、乾燥して白色粉末の４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸 メチルアミド 二塩酸塩０．１７ｇ（収率５４％）を得た。
融点；２２４．０℃（分解）。
【０２７３】
実施例６２
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸 塩酸塩の合成
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル１．５ｇのメタノール溶液（７ｍｌ）に４Ｎ−水酸化リチウム水溶液３ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。水１０ｍｌ及び４Ｎ−水酸化リチウム水溶液３ｍｌを追加して５０℃で１１時間撹拌した。反応液を氷冷後、６Ｎ−塩酸４ｍｌを加えて撹拌し、生成した結晶を濾取した。水で洗浄後乾燥して白色粉末の４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸 塩酸塩１．４３ｇ（９８％）を得た。
融点；２３５．０℃。
【０２７４】
実施例６３
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボキサミドの合成
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸０．５３ｇ（１．２ミリモル）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）を氷冷し、トリエチルアミン０．２５ｍｌ（１．８ミリモル）及びクロロぎ酸イソブチル０．１９ｍｌ（１．４ミリモル）を加えて０℃で３時間撹拌した。これに２８％アンモニア水溶液０．１５ｍｌを加えて室温で５分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて水で洗浄し減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣（０．２ｇ）を酢酸エチル及びイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶して白色粉末の４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボキサミド７９ｍｇ（収率１６％）を得た。
融点；１５３．０−１５４．５℃。
【０２７５】
適当な出発原料を用い、上記参考例または実施例と同様にして以下の化合物を製造することができる。次の表において、例えば、結晶形、ｍ．ｐ．（融点）、塩、１H−NMR、MS（マススペクトル）のような物性値を有する化合物は実際に製造された。
【０２７６】
【表１】
【０２７７】
【表２】
【０２７８】
【表３】
【０２７９】
【表４】
【０２８０】
【表５】
【０２８１】
【表６】
【０２８２】
【表７】
【０２８３】
【表８】
【０２８４】
【表９】
【０２８５】
【表１０】
【０２８６】
【表１１】
【０２８７】
【表１２】
【０２８８】
【表１３】
【０２８９】
【表１４】
【０２９０】
【表１５】
【０２９１】
【表１６】
【０２９２】
【表１７】
【０２９３】
【表１８】
【０２９４】
【表１９】
【０２９５】
【表２０】
【０２９６】
【表２１】
【０２９７】
薬理試験１
１）ドパミンＤ2受容体結合実験
Kohlerらの方法（Kohler C, Hall H, Ogren SO and Gawell L. Specific in vitro and in vivo binding of 3H-raclopride. A potent substituted benzamide drug with high affinity for dopamine D-2 receptors in the rat brain. Biochem. Pharmacol., 1985; 34: 2251-2259）に従って、実験を行った。
【０２９８】
ウイスター系雄性ラットを断頭し、脳をすみやかに取り出し、線条体を摘出した。組織重量の５０倍量の５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）−塩酸 緩衝液（ｐＨ：７．４）中で高速回転刃によるホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４℃、４８，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた沈渣を再度組織重量の５０倍量の上記緩衝液で懸濁し、３７℃で１０分間インキュベーションした後、上記条件で遠心した。得られた沈渣を組織重量の２５倍量の５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2含有、ｐＨ：７．４）で懸濁し、これらを膜標本として結合実験に用いるまで−８５℃で凍結保存した。
【０２９９】
結合実験は、膜標本４０μｌ、［3Ｈ］−ラクロプライド２０μｌ（最終濃度１−２ｎＭ）、被験薬物２０μｌ及び５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2含有、ｐＨ：７．４）で全容量２００μｌにして行った（最終ジメチルスルホキシド濃度１％）。反応は室温で１時間行い、セルハーベスターを用い、グラスファイバー製フィルタープレートに吸引ろ過することにより終了した。グラスファイバー製フィルタープレートを５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で洗浄した後、乾燥後、マイクロプレート液体シンチレーションカクテルを加えて、マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を測定した。１０μＭ（＋）−塩酸ブタクラモール存在下での放射活性を非特異結合とした。
【０３００】
ＩＣ50値は、濃度依存性反応から非線形解析プログラムを用いて算出した。Ｋｉ値は、Cheng-Prussoff 式を用いてＩＣ50値から算出した。結果を次表に示す。
【０３０１】
【表２２】
【０３０２】
【表２３】
【０３０３】
２）セロトニン５−ＨＴ2A受容体結合実験
Leysen JEらの方法（Leysen JE, Niemegeers CJE, Van Nueten JM, and Laduron PM. [3H]Ketanserin (R 41 468), a selective 3H-ligand for serotonin 2 receptor binding sites. Mol. Pharmacol., 1982; 21: 301-314）に従って、実験を行った。
【０３０４】
ウイスター系雄性ラットを断頭し、脳をすみやかに取り出し、前頭皮質を摘出した。組織重量の１０倍量の０．２５Ｍショ糖中でテフロン（登録商標）ガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４℃、１，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた上清を別の遠心管に移し、沈渣を組織重量の５倍量の０．２５Ｍショ糖で懸濁し、上記条件で遠心した。得られた上清を先に得られた上清と合わせ５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で組織重量の４０倍量に調製し、４℃、３５，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた沈渣を再度組織重量の４０倍量の上記緩衝液で懸濁し、上記条件で遠心した。得られた沈渣を組織重量の２０倍量の上記緩衝液で懸濁し、これらを膜標本として結合実験に用いるまで−８５℃で凍結保存した。
【０３０５】
結合実験は、膜標本４０μｌ、［3Ｈ］−ケタンセリン２０μｌ（最終濃度１−３ｎＭ）、被験薬物２０μｌ及び５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で全容量２００μｌにして行った（最終ジメチルスルホキシド濃度１％）。反応は３７℃で２０分間行い、セルハーベスターを用い、グラスファイバー製フィルタープレートに吸引ろ過することにより終了した。
【０３０６】
グラスファイバー製フィルタープレートを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ：７．４）で洗浄した後、乾燥後、マイクロプレート液体シンチレーションカクテルを加えて、マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を測定した。１０μＭスピペロン存在下での放射活性を非特異結合とした。
【０３０７】
ＩＣ50値は、濃度依存性反応から非線形解析プログラムを用いて算出した。Ｋｉ値は、Cheng-Prussoff 式を用いてＩＣ50値から算出した。結果を次表に示す。
【０３０８】
【表２４】
【０３０９】
【表２５】
【０３１０】
３）アドレナリンα1受容体結合実験
Grob Gらの方法（Grob G, Hanft G, and Kolassa N. Urapidil and some analogues with hypotensive properties show high affinities for 5-hydroxytryptamine (5-HT) binding sites of the 5-HT1A subtype and for a1-adrenoceptor binding sites. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1987; 336: 597-601）に従って、実験を行った。
【０３１１】
ウイスター系雄性ラットを断頭し、脳をすみやかに取り出し、大脳皮質を摘出した。組織重量の２０倍量の５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム含有、ｐＨ：７．４）中で高速回転刃によるホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４℃、８０，０００×ｇで２０分間遠心した。得られた沈渣を組織重量の２０倍量の上記緩衝液で懸濁し、３７℃で１０分間インキュベーションした後、上記条件で遠心した。得られた沈渣を再度組織重量の２０倍量の上記緩衝液で懸濁し、上記条件で遠心した。得られた沈渣を組織重量の２０倍量の５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム含有、ｐＨ：７．４）で懸濁し、これらを膜標本として結合実験に用いるまで−８５℃で凍結保存した。
【０３１２】
結合実験は、膜標本４０μｌ、［3Ｈ］−プラゾシン２０μｌ（最終濃度０．２−０．５ｎＭ）、被験薬物２０μｌ及び５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１ｍＭ ＥＤＴＡ含有、ｐＨ：７．４）で全容量２００μｌにして行った（最終ジメチルスルホキシド濃度１％）。反応は３０℃で４５分間行い、セルハーベスターを用い、グラスファイバー製フィルタープレートに吸引ろ過することにより終了した。
【０３１３】
グラスファイバー製フィルタープレートを５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で洗浄した後、乾燥後、マイクロプレート液体シンチレーションカクテルを加えて、マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を測定した。１０μＭ塩酸フェントールアミン存在下での放射活性を非特異結合とした。
【０３１４】
ＩＣ50値は、濃度依存性反応から非線形解析プログラムを用いて算出した。Ｋｉ値は、Cheng-Prussoff 式を用いてＩＣ50値から算出した。
【０３１５】
薬理試験２
ドパミンＤ2受容体発現細胞を用いたドパミンＤ2受容体に対する部分作動性（パーシャルアゴニスト性）
フォルスコリン刺激して環状アデノシン３’，５’−一リン酸（サイクリックＡＭＰ）産生を誘導したドパミンＤ2受容体発現細胞において、測定化合物のサイクリックＡＭＰ産生抑制作用を定量することによって、ドパミンＤ2受容体に対するパーシャルアゴニスト性を評価した。
【０３１６】
ヒト型ドパミンＤ2受容体発現チャイニーズハムスター卵巣／ＤＨＦＲ（−）細胞を培地（イスコブ修飾ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ培地），１０％牛胎仔血清，５０Ｉ．Ｕ．／ｍｌ ペニシリン，５０μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン，２００μｇ／ｍｌ ジェネティシン，０．１ｍＭ ヒポキサンチンナトリウム，１６μＭ チミジン）中、３７℃、５％炭酸ガス条件で培養した。ポリ−Ｌ−リジン塗布された９６穴マイクロプレートに１０4細胞／ウェルの細胞を播き，２日間同条件下で培養した。各ウェルを洗浄液１００μｌ（ＩＭＤＭ培地，０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム，１６μＭチミジン）で洗浄し、試験化合物３μＭを溶解した試験化合物添加培地５０μｌ（ＩＭＤＭ培地，０．１％アスコルビン酸ナトリウム，０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム，１６μＭチミジン）に置換した。３７℃、５％炭酸ガス条件で２０分静置した後、同試験化合物３μＭを溶解した試験化合物添加フォルスコリン刺激培地１００μｌ（ＩＭＤＭ培地，０．１％アスコルビン酸ナトリウム，０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム，１６μＭチミジン，１０μＭフォルスコリン，５００μＭ３−イソブチル−１−メチルキサンチン）に置換し、３７℃、５％炭酸ガス条件で１０分間静置した。培地を除去後、リシス（Ｌｙｓｉｓ）１Ｂ水溶液２００μｌ（アマシャムバイオサイエンス サイクリックＡＭＰ バイオトラック エンザイムイムノアッセイシステム添付試薬）を分注し、約１０分間振盪した。各ウェル中の水溶液を測定サンプルとした。４倍希釈した測定サンプルを上記エンザイムイムノアッセイシステムを用いてサイクリックＡＭＰ量の測定を行った。試験化合物を加えていないウェルのサイクリックＡＭＰ量を１００％として各試験化合物の抑制率を計算した。この実験系において、対照薬として用いたドパミンは最大活性として、サイクリックＡＭＰ量を約１０％まで抑制した。
【０３１７】
上記試験において、試験化合物がドパミンＤ2受容体に対するパーシャルアゴニスト性を有していることを確認した。
【０３１８】
試験化合物がドパミンＤ2受容体に対するパーシャルアゴニスト性を有していることにより、統合失調症患者においてドパミン神経伝達を正常な状態へ安定化させることができ、その結果、副作用を発現することなく、例えば陽性及び陰性症状改善作用、認知障害改善作用等の臨床改善作用を発現することができる。
【０３１９】
薬理試験３
ラットを用いたアポモルヒネ誘発常同行動に対する抑制作用
試験動物として、ウィスターラット（雄，６−７週齢，日本エスエルシー株式会社）を用いた。試験化合物は、これをメノウの乳鉢を用いて５％アラビアゴム／（生理食塩水もしくは水）にて懸濁し、必要に応じ同液にて希釈したものを使用した。
【０３２０】
試験動物を前日より一晩絶食とした。各試験化合物を経口投与し（５ｍｌ／ｋｇ）、その１時間後に０．７ｍｇ／ｋｇアポモルヒネを皮下投与した（１ｍｌ／ｋｇ）。アポモルヒネ投与２０、３０及び４０分後に常同行動を１分間ずつ観察した。
【０３２１】
各動物の常同行動を下記の条件にて点数化し、３回の点数を合計し、抗アポモルヒネ作用の評価を行った。なお、各群とも試験動物を６匹ずつ使用した。
０：生理食塩水を投与したラットと観察上差がない状態
１：探索行動は継続的に行うが、におい嗅ぎ動作は断続的にしか行わない状態
２：におい嗅ぎ動作を継続的に行い、探索行動はときどきしか行わない状態
３：におい嗅ぎ動作を継続的に行うが、噛み付き動作や舌舐めずり動作は断続的にしか行わない状態。なお、このときの自発運動量は極めて少ない。
４：継続的な噛み付き動作や舌舐めずり動作を行う状態。なお、このとき探索行動は観られない。
【０３２２】
統計処理には、全て非臨床統計解析システムを用いた。有意確率値が０．０５より低い場合に有意差有りとした。溶媒投与群と各試験化合物投与群との間の点数の差はウィルコクソンの順位和検定もしくはスティール検定を用いて解析した。また、５０％有効用量（９５％信頼区間）の算出には直線回帰分析を用いた。
【０３２３】
上記試験において、試験化合物がアポモルヒネ誘発常同行動に対する抑制作用を示したことから、試験化合物がＤ2受容体拮抗作用を有することを確認した。
【０３２４】
薬理試験４
ラットを用いた（±）Ｄ−２，５−ジメトキシ−４−ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）誘発首振り行動に対する抑制作用
試験動物として、ウィスターラット（雄，６−７週齢，日本エスエルシー株式会社）を用いた。試験化合物は、これをメノウの乳鉢を用いて５％アラビアゴム／（生理食塩水もしくは水）にて懸濁し、必要に応じ同液にて希釈したものを使用した。
【０３２５】
試験動物を前日より一晩絶食させた。各試験化合物を経口投与し（５ｍｌ／ｋｇ）、その１時間後に５．０ｍｇ／ｋｇのＤＯＩを皮下投与し（１ｍｌ／ｋｇ）、その直後から１０分間に誘発される首振り行動の回数を数えた。なお、各群とも試験動物を６匹ずつ使用した。
【０３２６】
統計処理には、全て非臨床統計解析システムを用いた。有意確率値が０．０５より低い場合に有意差ありとした。溶媒投与群と各試験化合物投与群との間の首振り回数の差はｔ検定もしくはダネット検定を用いて解析した。また、５０％有効用量（９５％信頼区間）の算出には直線回帰分析を用いた。
【０３２７】
上記試験において、試験化合物がＤＯＩ誘発首振り行動に対する抑制作用を示したことから、試験化合物はセロトニン５ＨＴ2A受容体拮抗作用を有していることが確認された。
【０３２８】
薬理試験５
ラットにおける硬直状態（カタレプシー）惹起作用
試験動物として、ウィスターラット（雄，６−７週齢，日本エスエルシー株式会社）を用いた。試験化合物は、これをメノウの乳鉢を用いて５％アラビアゴム／（生理食塩水もしくは水）にて懸濁し、必要に応じ同液にて希釈したものを使用した。
【０３２９】
試験動物を前日より一晩絶食させた。各試験化合物を経口投与し（５ｍｌ／ｋｇ）、その１、２、４、６及び８時間後にカタレプシー及び眼瞼下垂の観察を行った。なお、各群とも試験動物を６匹ずつ使用した。
【０３３０】
スチール製の小箱（幅：６．５ｃｍ，奥行き：４．０ｃｍ，高さ：７．２ｃｍ）の縁にラットの片手を乗せ（不自然な姿勢）、３０秒以上、その姿勢を維持していた場合をカタレプシー陽性と判定した。観察は各時点で３回行い、一度でも陽性であった場合、その個体はカタレプシーを惹起したと判定した。
【０３３１】
上記試験の結果、試験化合物のカタレプシー惹起作用とアポモルヒネ誘発常同行動抑制作用とが乖離しており、そのため臨床における錐体外路性副作用惹起の懸念が低いことが確認できた。
【０３３２】
薬理試験６
ラット脳シナプトソームによる化合物のセロトニン(5-HT)取り込み阻害活性測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、前頭皮質を分離し、これを重量の２０倍量の０．３２モーラー（Ｍ）ショ糖溶液内にいれ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇ １０分間、４℃で遠心し、その上清をさらに２００００ｇ ２０分間、４℃で遠心し、そのペレットをインキュベーションバッファー（１０ミリ（ｍ）Ｍ グルコース，１４５ｍＭ 塩化ナトリウム，４．５ｍＭ 塩化カリウム，１．２ｍＭ 塩化マグネシウム，１．５ｍＭ 塩化カルシウムを含む２０ｍＭ ヘペスバッファー（ｐＨ７．４））に懸濁させたものを粗シナプトソーム画分として用いた。取り込み反応は９６穴のラウンドボトムのプレートを用いて容量２００マイクロ（μ）リットル（ｌ）で行い、反応時にはインキュベーションバッファーにパージェリン（最終濃度１０μＭ）とアスコルビン酸（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を加え使用した。１００％取り込み値は化合物の溶媒のみを加えたときの取り込み活性、０％取り込み値（非特異的取り込み値）は未標識の５−ＨＴ（最終濃度１０μＭ）を加えたときの取り込み活性とし、測定用の各穴を準備した。評価化合物は最終濃度が３００ｎＭになるように希釈を行ったものを入れた穴を準備した。各穴にシナプトソーム画分を最終容量の１０分の１量加え３７℃で１０分間プレインキュベーション後、トリチウムラベル５−ＨＴ溶液（最終濃度８ｎＭ）を加えて３７℃で取り込み反応を開始した。取り込み時間は１０分とし、９６穴ガラス繊維濾紙プレートに吸引濾過することで反応を終了させ、さらに濾紙を冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させてマイクロシンチ０（パーキンエルマー）を加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。１００％と０％の取り込み時の放射活性と各化合物の放射活性から各化合物の阻害活性を計算した。
【０３３３】
【数１】
【０３３４】
【表２６】
【０３３５】
製剤例
本発明の化合物１００ｇ、アビセル（商標名、旭化成（株）製）４０ｇ、コーンスターチ３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠した。
【０３３６】
得られた錠剤をＴＣ−５（商標名、信越化学工業（株）製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）１０ｇ、ポリエチレングルコール６０００ ３ｇ、ひまし油４０ｇ及び適量のエタノールからなるフィルムコーテイング剤を用いて皮膜を行い、上記組成のフィルムコーテイング錠を製造した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症を始め双極性障害、気分障害及び感情障害の病因がヘテロジーナス（heterogeneous：異種）であることより、薬剤に広い治療スペクトラムを発現させるためには、
複数の薬理作用を併有していることが望まれる。
【０００３】
特許文献１には、一般式
【０００４】
【化１】
【０００５】
［式中、Ａ’は−（ＣＨ2）mＣＨ2−、−（ＣＨ2）mＯ−等を示す。ｍは１〜４の整数を示す。ＲAは水素原子、１〜３個の弗素原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基等を示す。］
で表されるカルボスチリル誘導体が、Ｄ2受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン２Ａ（５−ＨＴ2A）受容体アンタゴニスト作用を有し、統合失調症及び他の中枢神経疾患の治療に有効であることが開示されている。
【０００６】
しかしながら、該特許文献１には、該文献に記載のカルボスチリル誘導体が、Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用、５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用、α1受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン取り込み阻害作用を併有し、広い治療スペクトラムを有する点については全く開示されていない。
【０００７】
また特許文献２には、ある種の［１，８］ナフチリジン−２−オン誘導体が開示されている。
【０００８】
しかしながら、該特許文献２にも、該文献に記載の［１，８］ナフチリジン−２−オン誘導体が、Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用、５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用、α1受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン取り込み阻害作用を併有し、広い治療スペクトラムを有する点については全く開示されていない。
【特許文献１】ＷＯ２００４／０２６８６４Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１９２１５Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、公知の定型抗精神病薬及び非定型抗精神病薬に比べて、より広い治療スペクトラムを有し、副作用が少なく、忍容性及び安全性に優れた抗精神病薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ドパミンＤ2受容体パーシャルアゴニスト作用（Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用）、セロトニン５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用（５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用）及びアドレナリンα1受容体アンタゴニスト作用（α1受容体アンタゴニスト作用）を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を併有する新規化合物を合成することに成功した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【００１１】
本発明は、以下の項１〜１１に示す医薬を提供する：
項１．
一般式（１）
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、
【００１４】
【化３】
【００１５】
で示される環Ｑは、
【００１６】
【化４】
【００１７】
を示す。
（式中、
【００１８】
【化５】
【００１９】
は、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、または、−ＣＨ＝Ｎ−を示す。
Ｚ及びＹを含む複素環骨格の３位及び４位に示される
【００２０】
【化６】
【００２１】
の炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。）
環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が少なくとも１つ置換していてもよい。
Ｒ２は、水素または低級アルキル基を示す。
Ａは、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいアルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）または低級アルケニレン基を示す。）または低級アルキレン基を示す。
但し、Ａが低級アルキレン基を示す場合、環Ｑは、
【００２２】
【化７】
【００２３】
及び
【００２４】
【化８】
【００２５】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。二環式複素環基中の点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。］
で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬。
【００２６】
項２．
環Ｑが、
【００２７】
【化９】
【００２８】
及び
【００２９】
【化１０】
【００３０】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。二環式複素環上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する５から６員の飽和複素単環低級アルキル基、及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜４個置換していてもよい）を示し、
Ａが、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を示す
項１に記載の医薬。
【００３１】
項３．
環Ｑが、
【００３２】
【化１１】
【００３３】
及び
【００３４】
【化１２】
【００３５】
からなる群から選択される二環式複素環基（ここで、二環式複素環基上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、フェニル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）を示し、
Ａが、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を示す
項２に記載の医薬。
【００３６】
項４．
環Ｑが
【００３７】
【化１３】
【００３８】
及び
【００３９】
【化１４】
【００４０】
からなる群から選択される二環式基（ここで、環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）を示す
項２に記載の医薬。
【００４１】
項５．
環Ｑが、
【００４２】
【化１５】
【００４３】
及び
【００４４】
【化１６】
【００４５】
からなる群から選択される二環式基（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。上記二環式複素環骨格上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜４個置換していてもよい。）を示し、
Ａが低級アルキレン基を示す
項１に記載の医薬。
【００４６】
項６．
環Ｑが、
【００４７】
【化１７】
【００４８】
及び
【００４９】
【化１８】
【００５０】
からなる群から選択される上記二環式複素環基（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。上記二環式複素環骨格上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい。）を示す項５に記載の医薬。
【００５１】
項７．
（１）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（２）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（３）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（４）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（５）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび
（６）６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選ばれた化合物からなる項３に記載の医薬。
【００５２】
項８．
（１）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび
（６）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンからなる群から選ばれた化合物からなる項４に記載の医薬。
【００５３】
項９．
一般式（１）
【００５４】
【化１９】
【００５５】
［式中、
【００５６】
【化２０】
【００５７】
で示される環Ｑは、
【００５８】
【化２１】
【００５９】
を示す。
（式中、
【００６０】
【化２２】
【００６１】
は、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、または、−ＣＨ＝Ｎ−を示す。
Ｚ及びＹを含む複素環骨格の３位及び４位に示される
【００６２】
【化２３】
【００６３】
の炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。）
（ここで、環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が少なくとも１つ置換していてもよい。
Ｒ２は、水素または低級アルキル基を示す。
Ａは、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいアルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい。）または低級アルケニレン基を示す。）または低級アルキレン基を示す。
但し、Ａが低級アルキレン基を示す場合、環Ｑは、
【００６４】
【化２４】
【００６５】
及び
【００６６】
【化２５】
【００６７】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。二環式複素環基中の点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。］
で表される複素環化合物またはその塩であって、
一般式
【００６８】
【化２６】
【００６９】
［式中、環Ｑ及びＡは前記に同じ。Ｘ１は、ハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
一般式
【００７０】
【化２７】
【００７１】
［式中、Ｒ２は前記に同じ。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造される複素環化合物またはその塩からなる医薬。
【００７２】
項１０．
中枢神経疾患を予防または治療するための項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【００７３】
項１１．統合失調症、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、認知障害、神経変性疾患に伴う認知障害、神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害ならびにダウン症候群からなる群より選ばれる中枢神経疾患を予防または治療するための項１０記載の医薬。
【００７４】
また本発明は、
項１２．項１〜９のいずれか一項に記載の医薬を有効成分とするドパミンＤ２受容体パーシャルアゴニスト及び／または５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト及び／またはセロトニン取り込み阻害剤及び／またはセロトニン再取り込み阻害剤及び／またはα１受容体アンタゴニスト、
を提供する。
【００７５】
本発明はさらに、以下の項１３に示す医薬組成物及び項１４に示す医薬組成物の製造方法を提供する：
項１３．項１〜９のいずれか一項に記載の医薬と医薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【００７６】
項１４．項１〜９のいずれか一項に記載の医薬と医薬上許容され得る担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【００７７】
前記一般式において示される各基は、具体的には次の通りである。
【００７８】
低級アルキル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が含まれる。
【００７９】
低級アルケニル基としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６（好ましくは炭素数２〜４）の直鎖または分枝鎖状アルケニル基を挙げることができ、トランス体及びシス体の両者を包含する。より具体的には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキセニル、１−ヘキセニル、５−へキセニル、３−ヘキセニル、４−へキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル基等が含まれる。
【００８０】
低級アルキニル基としては、炭素数２〜６（好ましくは炭素数２〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。より具体的には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル基等が含まれる。
【００８１】
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等が含まれる。
【００８２】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００８３】
ハロゲン置換低級アルキル基としては、ハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ジクロロフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、２−クロロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、５−クロロペンチル、６，６，６−トリフルオロへキシル、６−クロロヘキシル、ペルフルオロヘキシル等が含まれる。
【００８４】
アリール基としては、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル等を挙げることができ、フェニル環またはナフタレン環上に置換基として前記例示の低級アルキル基(好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基)、前記例示の低級アルコキシ基(好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基)、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル、ビフェニル、ナフチル基等が含まれる。アリール基の具体例としては、フェニル、２−（または３−または４−）メチルフェニル、２−（または３−または４−）ニトロフェニル、２−（または３−または４−）メトキシフェニル、２−（または３−または４−）クロロフェニル、ビフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基等を例示できる。
【００８５】
アリール低級アルキル基としては、前記例示のアリール基を１〜３個、好ましくは１個有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。アリール低級アルキル基の具体例としては、ベンジル、２−（または３−または４−）メチルベンジル、２−（または３−または４−）ニトロベンジル、２−（または３−または４−）メトキシベンジル、２−（または３−または４−）クロロベンジル、１−（または２−）フェニルエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、１，１−ジメチル−３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル基等が含まれる。
【００８６】
アリール低級アルコキシ基としては、前記例示のアリール基を１〜３個、好ましくは１個有する前記例示の低級アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基）を挙げることができる。アリール低級アルコキシ基の具体例としては、ベンジルオキシ、２−（または３−または４−）メチルベンジルオキシ、２−（または３−または４−）ニトロベンジルオキシ、２−（または３−または４−）メトキシベンジルオキシ、２−（または３−または４−）クロロベンジルオキシ、１−（または２−）フェニルエトキシ、１−メチル−１−フェニルエトキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、１，１−ジメチル−３−フェニルプロポキシ、α−ナフチルメトキシ、β−ナフチルメトキシ基等が含まれる。
【００８７】
アリールカルボニル基のアリール部分としては、前記例示のアリール基を挙げることができる。アリールカルボニル基の具体例としては、ベンゾイル、２−（または３−または４−）メチルベンゾイル、２−（または３−または４−）ニトロベンゾイル、２−（または３−または４−）メトキシベンゾイル、２−（または３−または４−）クロロベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル基等が含まれる。
【００８８】
低級アルケニルオキシ基としては、低級アルケニル部分が前記例示のものである低級アルケニルオキシ基（好ましくは二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６（より好ましくは炭素数２〜４）の直鎖または分枝鎖状アルケニルオキシ基）を挙げることができる。より具体的には、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、１−メチル−１−プロぺニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、１−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、１，３−ブタジエニルオキシ、１，３−ペンタジエニルオキシ、２−ペンテン−４−イニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、５−へキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−へキセニルオキシ、３，３−ジメチル−１−プロペニルオキシ、２−エチル−１−プロペニルオキシ、１，３，５−ヘキサトリエニルオキシ、１，３−ヘキサジエニルオキシ、１，４−ヘキサジエニルオキシ基等が含まれる。
【００８９】
低級アルカノイル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルカノイル基を挙げることができる。より具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が含まれる。
【００９０】
シクロアルキル基としては、炭素原子を３〜８個有するシクロＣ３−Ｃ８アルキル基をあげることができ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。
【００９１】
シクロアルキル低級アルキル基としては、前記例示のシクロアルキル基（好ましくは炭素原子を３〜８個有するシクロＣ３−Ｃ８アルキル基）を１〜３個、好ましくは１個有する、前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、３−シクロペンチルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、５−シクロヘプチルペンチル、６−シクロオクチルヘキシル、１，１−ジメチル−２−シクロヘキシルエチル、２−メチル−３−シクロプロピルプロピル基等が含まれる。
【００９２】
低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基としては、前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を１〜２個有していてもよいカルバモイル基を挙げることができる。より具体的には、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００９３】
低級アルコキシカルボニル基としては、低級アルコキシ部分が前記例示のものであり、好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を挙げることができる。より具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキシカルボニル基等が含まれる。
【００９４】
低級アルカノイル基を有するアミノ基としては、前記例示の低級アルカノイル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルカノイル基を１個有することのあるアミノ基を挙げることができる。より具体的には、例えば、アミノ、Ｎ−ホルミルアミノ、Ｎ−アセチルアミノを挙げることができる。
【００９５】
ヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロキシ基を１〜５個、好ましくは１〜３個有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、３，３−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、ペルヒドロキシヘキシル基等が含まれる。
【００９６】
低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基としては、前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を１〜２個有していてもよいアミノ基を１〜５個、好ましくは１個有する、前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。このような低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基は、より具体例には、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、１，１−ジメチル−２−アミノエチル、２−メチル−３−アミノプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル基等が含まれる。
【００９７】
窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環基としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル基等を挙げることができ、好ましくは、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル基のような窒素原子を１または２個有する５から６員の飽和複素単環基を挙げられる。
【００９８】
窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基としては、前記例示の窒素原子を１または２個有する３から８員（より好ましくは５から６員）の飽和複素単環基を１〜２個（好ましくは１個）有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、［（１−、２−または３−）アゼチジニル］メチル、［（１−、２−または３−）ピロリジニル］メチル、［（１−、２−または４−）イミダゾリジニル］メチル、［（１−、３−または４−）ピラゾリジニル］メチル、［（１−、２−、３−または４−）ピペリジル］メチル、［（２−、３−または４−）モルホリニル］メチル、２−［（１−、２−または３−）ピロリジニル］エチル、１−［（１−、２−または３−）ピロリジニル］エチル、３−［（１−、２−または３−）ピペリジル］プロピル、４−［（１−、２−または３−）ピロリジニル］ブチル、５−［（１−、２−または３−）ピペリジル］ペンチル等が含まれる。
【００９９】
低級アルカノイルオキシ基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルカノイルオキシ基を挙げることができる。より具体的には、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等が含まれる。
【０１００】
アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルテトラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エトキシエチレン、メトキシメチレン、１−エトキシエチレン、２−メトキシエチレン、２−プロポキシエチレン、３−イソプロポキシトリメチレン、４−ブトキシテトラメチレン、５−ペンチルオキシペンタメチレン、６−ヘキシルオキシヘキサメチレン、１，１−ジメチル−２−メトキシエチレン、２−メチル−３−エトキシトリメチレン、３−メトキシトリメチレン基等の炭素数１〜１２(好ましくは１〜６)の直鎖または分枝鎖状アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を挙げることができる。
【０１０１】
ヒドロキシ基が置換していてもよいアルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルテトラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エトキシエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、メトキシメチレン（−ＣＨ２ＯＣＨ２−）、１−エトキシエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）−）、２−メトキシエチレン（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、２−プロポキシエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、３−イソプロポキシトリメチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、４−ブトキシテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、５−ペンチルオキシペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、６−ヘキシルオキシヘキサメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチル−２−メトキシエチレン（−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、２−メチル−３−エトキシトリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、３−メトキシトリメチレン（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヒドロキシメチレン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキシメチルトリメチレン、３−テトラメチレン、３−ペンタメチレン、４−ヘキサメチレン、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヒドロキシメトキシメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＯＣＨ２−）、１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）−）、４−（４−ヒドロキシブトキシ）テトラメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、５−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ペンタメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、６−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）ヘキサメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２，３−ジヒドロキシトリメチレン、２，３，４−トリヒドロキシペンタメチレン、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）トリメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）基等のヒドロキシ基が１〜３個置換していてもよい炭素数１〜１２(好ましくは１〜６)の直鎖または分枝鎖状アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を挙げることができる。
【０１０２】
低級アルケニレン基としては、例えば、ビニレン、１−プロペニレン、１−メチル−１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、１−ブテニレン、３−ブテニレン、２−ペンテニレン、１−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１，３−ブタジエニレン、１，３−ペンタジエニレン、２−ペンテン−４−イニレン、２−ヘキセニレン、１−ヘキセニレン、５−へキセニレン、３−ヘキセニレン、４−へキセニレン、３，３−ジメチル−１−プロペニレン、２−エチル−１−プロペニレン、１，３，５−ヘキサトリエニレン、１，３−ヘキサジエニレン、１，４−ヘキサジエニレン基等の二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６（好ましくは炭素数２〜４）の直鎖または分枝鎖状アルケニレン基を例示できる。
【０１０３】
低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルテトラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖状アルキレン基を挙げることができる。
【０１０４】
上記一般式（１）で表される複素環化合物は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば下記反応式で示される方法により製造される。
［反応式−１］
【０１０５】
【化２８】
【０１０６】
［式中、環Ｑ、Ａ、Ｒ２及びＸ１は、前記に同じ。］
一般式（２）において、Ｘ1で示されるハロゲン原子は、前記に同じ。
【０１０７】
ハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基としては、例えば、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。
【０１０８】
Ｘ1で示される低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ｎ−ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ｎ−ペンタンスルホニルオキシ、ｎ−ヘキサンスルホニルオキシ基の炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を例示できる。
【０１０９】
Ｘ1で示されるアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ基等を例示できる。ナフチルスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
【０１１０】
Ｘ1で示されるアラルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基、ナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記フェニル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ基等を例示できる。上記ナフチル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
【０１１１】
一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物との反応は、無溶媒または不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下にて行われる。
【０１１２】
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。
【０１１３】
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。
【０１１４】
これらの塩基性化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
【０１１５】
塩基性化合物の使用量は、一般式（２）の化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。
【０１１６】
上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を添加して行うことができる。
【０１１７】
上記反応式−１における一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との使用割合は、通常前者に対し後者を少なくとも０．５倍モル、好ましくは０．５〜５倍モル程度とすればよい。
【０１１８】
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
［反応式−２］
【０１１９】
【化２９】
【０１２０】
［式中、環Ｑ、Ｒ２及びＡ１は、前記に同じ。Ｘ2は、水酸基、ハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。］
一般式（４）で表される化合物と一般式（５ａ）で表される化合物との反応は、前記反応式−１における一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１２１】
Ｘ2が水酸基を示す化合物（４）の場合は、化合物（４）と化合物（５ａ）の反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に行うこともできる。
【０１２２】
ここで使用される溶媒としては、具体的には、水；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類；アセトニトリル、ピリジン、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１２３】
縮合剤としては、ジエチルアゾジカルボキシレート等のアゾカルボキシレート類及びトリフェニルホスフィン等の燐化合物の混合物等を挙げることができる。
【０１２４】
縮合剤の使用量は、化合物（４）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。
【０１２５】
化合物（５ａ）の使用量は、化合物（４）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。
【０１２６】
この反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１〜１０時間程度で終了する。
［反応式−３］
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】
［式中、Ｒ２は、前記に同じ。Ｘ３は、ハロゲン原子またはハロゲン原子と同様な置換反応を起こす基を示す。Ａ２は低級アルキレン基を示す。
環Ｑ１は、
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】
及び
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。二環式複素環基中の点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。
ここで、環Ｑ１上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有するアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれた置換基が少なくとも１つ置換していてもよい。]
一般式（６）で表される化合物と一般式（５ｂ）で表される化合物との反応は、前記反応式−１における一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１３３】
出発原料として用いられる一般式（２）の化合物は、例えば、下記反応式−４に示す方法に従い、また一般式（５）で表される化合物は、例えば、下記反応式−５に示す方法に従い、それぞれ製造される。
［反応式−４］
【０１３４】
【化３３】
【０１３５】
［式中、環Ｑ、Ａ１、Ｘ１及びＸ３は前記に同じ。］
一般式（４）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物との反応は、前記反応式−２における一般式（４）の化合物と一般式（５ａ）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
［反応式−５］
【０１３６】
【化３４】
【０１３７】
［式中、Ｒ２、Ａ及びＸ２は前記に同じ。Ｘ４は、ハロゲン原子またはハロゲン原子と同様な置換反応を起こす基を示す。］
一般式（３）で表される化合物と一般式（９）で表される化合物との反応は、前記反応式−１における一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。一般式（３）の化合物及び一般式（９）の化合物は、いずれも入手が容易な公知の化合物である。
【０１３８】
化合物（１）において、環Ｑ上に水酸基を有する化合物は、環Ｑ上にメトキシ基を有する化合物（１）を適当な溶媒中または無溶媒下、酸の存在下に処理することにより製造される。
【０１３９】
ここで、用いられる不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；酢酸等の脂肪酸；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１４０】
酸としては、例えば、臭化水素酸、塩酸、濃硫酸等の鉱酸、蟻酸、酢酸等の脂肪酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三弗化硼素、三臭化硼素等ルイス酸、沃化ナトリウム、沃化カリウム等の沃化物、上記ルイス酸と沃化物の混合物等が挙げられる。
【０１４１】
かかる酸は、化合物（１）に対して、通常０．１〜１５倍モル量、好ましくは０．５〜１０倍モル量使用するのがよい。無溶媒下に反応を行う場合には、酸は、通常大過剰量使用される。
【０１４２】
この反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃程度にて行われ、一般に０．５〜７５時間程度で終了する。
【０１４３】
上記各反応式において用いられる原料化合物は、好適な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も好適な塩を形成していてもよい。それらの好適な塩は以下に例示されている化合物（１）の好適な塩が挙げられる。
【０１４４】
化合物（１）の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
【０１４５】
また、各反応式において示された原料及び目的化合物に溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）が付加された形態の化合物も、各々の一般式に含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。
【０１４６】
上記各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
【０１４７】
一般式（１）で表される化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。
【０１４８】
一般式（１）の化合物及びその塩は、それ自身で医薬として使用される。また、一般式（１）の化合物またはその塩からなる医薬は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤と混合して医薬製剤として用いてもよい。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【０１４９】
以下、一般式（１）の化合物またはその塩を医薬製剤として使用する態様につき詳述する。
【０１５０】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１５１】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【０１５２】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【０１５３】
カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【０１５４】
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
【０１５５】
なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【０１５６】
本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物またはその塩の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約１〜３０重量％とするのがよい。
【０１５７】
本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
【０１５８】
本発明医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
【０１５９】
一般式（１）またはその塩からなる医薬を用いる場合においても、上記と同じ投与方法、投与量等を適宜選択して使用できる。
【発明の効果】
【０１６０】
本発明の医薬及び医薬製剤は、Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用、５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を有している。
【０１６１】
Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用は、ドパミン（ＤＡ）作動性神経伝達が亢進している場合にはこれを抑制し、一方、ＤＡ作動性神経伝達が低下している場合にはこれを促進してＤＡ神経伝達を正常な状態へ安定化させる働き（dopamine system stabilizer、ドパミンシステムスタビライザー）を有している。この働きにより、副作用を発現することなく、ＤＡ神経伝達異常（亢進及び低下）に基づく症状に対して、優れた臨床改善作用、例えば、陽性及び陰性症状改善作用、認知障害改善作用、うつ症状改善作用等を発現する（融道男：精神医学，第46巻，第855〜864頁（2004）、菊地哲朗及び廣瀬毅：脳の科学，第25巻，第579〜583頁（2004）及びHarrison, T. S. and Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004 参照）。
【０１６２】
５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用は、錐体外路系副作用を軽減すると共に、優れた臨床効果を発現し、例えば、陰性症状改善、認知障害改善、うつ症状改善、不眠改善等に有効である（石郷岡純及び稲田健：臨床精神薬理，第4巻，第1653〜1664頁（2001）、村崎光邦：臨床精神薬理，第1巻，第5〜22頁（1998）、Pullar, I.A. et al., : Eur. J. Pharmacol., 407:_39-46, 2000及びMeltzer, H. Y. et al.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003 参照）。
【０１６３】
セロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）は、例えば、うつ症状の改善に有効である（村崎光邦：臨床精神薬理，第1巻，第5〜22頁（1998）参照）。
【０１６４】
本発明の医薬及び医薬製剤は、これら３つの作用が全て優れているか、またはこれら作用のうち１つまたは２つが顕著に優れている。
【０１６５】
また、本発明の医薬及び医薬製剤のうちのあるものは、上記作用に加えて、α1受容体アンタゴニスト作用を有している。α1受容体アンタゴニスト作用は、統合失調症の陽性症状の改善に有効である（Svensson, T. H.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27:1145-1158, 2003 参照）。
【０１６６】
そのため、本発明の医薬及び医薬製剤は、中枢神経疾患（特に統合失調症）に対して広い治療スペクトラムを有し、優れた臨床効果を備えている。
【０１６７】
従って、本発明の医薬及び医薬製剤は、統合失調症、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害等）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症等）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害等）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症等）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒等）、無快感症（快感消失症、ａｎｈｅｄｏｎｉａ、例えば医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、鬱病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症等）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連障害の神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症等に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害、ダウン症候群等、中枢神経系の種々の障害の改善に極めて有効である。
【０１６８】
更に、本発明の医薬及び医薬製剤は、副作用が殆どなく、忍容性及び安全性の点において優れている。
【０１６９】
また、本発明の医薬及び医薬製剤は、下記に例示する現在臨床上で使用されている（１）気分安定薬、（２）セロトニン再取り込み阻害薬、（３）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、（４）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬ならびに（５）抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも1種の薬剤と組み合わせて投与することにより、従来の治療法では得られなかった投与量低減、副作用改善、治療効果増強等といった効果を得ることができる。
（１）気分安定薬
気分安定薬としては、気分安定薬として機能する化合物を、広く使用でき、当業者に知られている。
【０１７０】
本発明において用いられ得る気分安定薬の非限定的なリストとしては、リチウム、バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、ゾニサミド、ラモトリジン、トピラメート、ガバペンチン、レベチラセタム、クロナゼパム、フェニトイン、サイロイドホルモン、チアガビン（tiagabine)及びオメガ3脂肪酸が挙げられる。好ましくは、ラモトリジン、ゾニサミド、トピラメート、リチウム、バルプロ酸およびカルバマゼピンが挙げられる。
（２）セロトニン再取り込み阻害薬
セロトニン再取り込み阻害剤としては、セロトニン再取り込み阻害薬として機能する化合物であれば公知のものを広く使用できる。
セロトニン再取り込み阻害薬の中でも、従来の標準的な薬理学的アッセイ法であるＷｏｎｇ等の方法（Neuropsychopharmacology, 8, pp337-344(1993)）で、ＩＣ５０値（セロトニン再取り込みを５０％阻害する薬物の濃度）が、約１０００ｎＭ又はそれ未満であるものが好ましい。
このようなセロトニン再取り込み阻害薬としては、例えば、フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノン−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム）、フルオキセチン（Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン）、パロキセチン（トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）、セルトラリン（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩）、ベンラファキシン（１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール）、ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド）、シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル）、デュロキセチン（Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン）、エスシタロプラム（Ｓ−（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル オキサレート）等を例示できる。
（３）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬
ノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬として機能する化合物であれば公知のものを広く使用できる。このようなノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、例えば、レボキセチン、アトモキセチンおよびブプロピオンが挙げられる。好ましくは、レボキセチンおよびアトモキセチンが挙げられる。
（４）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬
セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬として機能する化合物であれば公知のものを広く使用できる。このようなセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプランなどが挙げられる。
（５）抗不安薬
抗不安薬の非限定的なリストとしては、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロチアゼパム、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラムなどのベンゾジアゼピン系抗不安薬、タンドスピロン、ブスピロンなどを含むセロトニン5-HT1A受容体アゴニスト系抗不安剤が挙げられる。
上記（１）気分安定薬、（２）セロトニン再取り込み阻害薬、（３）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、（４）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬ならびに（５）抗不安薬からなる群から選ばれる薬剤は、遊離塩基、塩（酸付加塩等）等のいずれの形態でもよい。また、これらの薬剤はは、ラセミ体であってもよいし、Ｒ及びＳ鏡像異性体であってもよい。これらの薬剤は、単一の薬剤を単独で使用しても、必要に応じて、２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて使用してもよい。単一の薬剤が好ましい。
【０１７１】
これらの薬剤は、医薬的に許容される酸と容易に酸付加塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。これらの酸付加塩もまた遊離形態の再取り込み阻害剤と同様に本発明において有効成分化合物として用いることができる。
【０１７２】
これらの薬剤のうち酸性基を有する化合物は、これに医薬的に許容し得る塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。斯かる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示することができる
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７３】
以下に、参考例、実施例、薬理試験例及び製剤例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【０１７４】
参考例１
７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン３０ｇのメタノール（２５０ｍｌ）懸濁液に、水酸化カリウム１４．７ｇを加え、５０℃で撹拌して溶液とした後、１−ブロモ−４−クロロブタン６５ｍｌを加え、８時間加熱還流した。室温まで冷却し、析出する結晶を濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）により精製して、白色粉末状の７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン２９．６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９５−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１２．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７５】
参考例２
７−（４−クロロブトキシ）−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例１と同様の方法により、７−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１１．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７６】
参考例３
７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド１３ｇのトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、トリエチルシラン３０．７ｍｌを加え、室温下終夜撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタン抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メターノール＝３０：１）により精製して、白色粉末状の７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン１１．１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．０２（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），１１．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７７】
参考例４
７−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン２．１２ｇの４７％臭化水素酸（６０ｍｌ）懸濁液を、６時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、析出する結晶を濾取した。結晶をジクロロメタンとメタノールの混合溶媒に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、褐色粉末状の７−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン１．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９９（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ），１１．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７８】
参考例５
７−（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例１と同様の方法により、７−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、白色粉末状の７−（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７９】
参考例６
７−（４−クロロブトキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例１と同様の方法により、７−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて、白色粉末状の７−（４−クロロブトキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７５−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），１１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８０】
参考例７
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
１Ｈ−キノリン−２−オン１．０ｇのジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（６０％油性）０．３０ｇを加え、室温で０．５時間撹拌した後、１−ブロモ−４−クロロブタン１．６ｍｌを加え、室温下１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル ＝３：１）により精製して、無色油状の１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン１．０２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。
【０１８１】
参考例８
１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例７と同様の方法により、１Ｈ−キノリン−２−オンより１−ブロモ−５−クロロペンタンを用いて、無色油状の１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）。
【０１８２】
参考例９
７−（４−クロロ−（Ｚ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン１．０ｇ、炭酸カリウム１．７ｇ、シスー１，４―ジクロロー２−ブテン３．２ｍｌ、ジメチルホルムアミド５０ｍｌからなる混合物を、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製して、白色粉末状の７−（４−クロロ−（Ｚ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．８６−５．９０（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８３】
参考例１０
２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）酪酸メチルエステルの合成
４−クロロ−２−メチル酪酸メチルエステル５ｇのアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液に、沃化ナトリウム４．９８ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン４．３３ｇ、炭酸カリウム６．０ｇ及びジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）からなる混合物に加え、８０℃下６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）により精製して、黄色油状の２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）酪酸メチルエステル６．０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８４】
参考例１１
７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
水素化リチウムアルミニウム１．６ｇのテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）懸濁液に、氷冷撹拌下、２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）酪酸メチルエステル６ｇを滴下し、同温度で２時間攪拌した。氷冷撹拌下、飽和ロッセル塩水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製して、黄色油状の７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン２．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６０−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８５】
参考例１２
メタンスルホン酸２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチルエステルの合成
７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン２．８ｇ及びトリエチルアミン２．４ｍｌのジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（１．０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、緑色粉末状のメタンスルホン酸２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチルエステル（２．８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８６】
参考例１３
７−（４−ブロモ−（Ｅ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンよりトランスー１，４―ジブロモ−２−ブテンを用いて、白色粉末状の７−（４−ブロモ−（Ｅ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．９０−６．１０（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８７】
参考例１４
７−（４−クロロブトキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．５４ｇのジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、三臭化ほう素（１Ｍジクロロメタン溶液，６．２ｍｌ）を加え、析出する粗結晶０．２３ｇを濾取した。粗結晶のアセトニトリル（２．５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム０．２ｇ、１−ブロモ−４−クロロブタン０．４５ｍｌを加え、６時間加熱還流した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製して、白色粉末状の７−（４−クロロブトキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．２９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８５−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８８】
参考例１５
７−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン７．０ｇ、炭酸カリウム７．１ｇ、ビス−２−クロロエチルエーテル３０ｍｌ及びアセトニトリル４００ｍｌからなる混合物を、２日間加熱還流した。反応液に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製して、白色粉末状の７−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン８．３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７４−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｍ）。
【０１８９】
参考例１６
６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例９と同様の方法により、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−ブロモー３−クロロプロパンを用いて、白色粉末状の６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．７３（３Ｈ，ｂｒｓ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１９０】
参考例１７
６−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例９と同様の方法により、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより１，４−ジブロモブタンを用いて、白色粉末状の６−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７０−６．８０（３Ｈ，ｍ），９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１９１】
参考例１８
１−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
参考例７と同様の方法により、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−ブロモ−５−クロロペンタンを用いて、無色油状の１−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７６−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２９（２Ｈ，ｍ）。
【０１９２】
参考例１９
２−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例７と同様の方法により、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−５−クロロペンタンを用いて、褐色油状の２−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．５０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２−３．６０（６Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．５Ｈｚ）。
【０１９３】
参考例２０
７−（３−クロロプロポキシ）− ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、褐色油状の７−（３−クロロプロポキシ）− ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（４Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
【０１９４】
参考例２１
７−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例４と同様の方法により、７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより褐色粉末状の７−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０１９５】
参考例２２
７−（４−クロロブトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて、褐色油状の７−（４−クロロブトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０１９６】
参考例２３
７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて、白色粉末状の７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９３−２．００（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
【０１９７】
参考例２４
２−（４−クロロブチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例７と同様の方法により、２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて、黄色油状の２−（４−クロロブチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１９８】
参考例２５
７−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、白色粉末状の７−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
参考例２６
７−（３−クロロプロポキシ）−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例７と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化エチルを用いて、無色油状の７−（３−クロロプロポキシ）−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【０２００】
参考例２７
２−（４−クロロブチル）−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例７と同様の方法により、７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて、無色油状の２−（４−クロロブチル）−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．６４−２．００（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
【０２０１】
参考例２８
６−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモー３−クロロプロパンを用いて、淡黄色粉末状の６−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）。
【０２０２】
参考例２９
７−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
参考例９と同様の方法により、７−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、褐色粉末状の７−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
【０２０３】
参考例３０
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の合成
４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン１４．４ｇ、無水ピペラジン２９．８ｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド９．３ｇ、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）０．６５ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）０．６３ｇ及びトルエン２５０ｍｌからなる混合物を、窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチル抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２５％アンモニア水＝１００：１０：１）により精製して、黄色油状の１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン９．５ｇを得た。
【０２０４】
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン９．５ｇのメタノール溶液に、濃塩酸３．７ｍｌを加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出する結晶を濾取し、メタノールから再結晶して、無色針状晶の１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩を得た。
融点：２７６−２８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
３．２５−３．３５（８Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．３５（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２０５】
実施例１
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン９．ｇ、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩１０ｇ、炭酸カリウム１４ｇ、沃化ナトリウム６ｇ及びジメチルホルムアミド９０ｍｌからなる混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、析出する結晶を濾取した。結晶をジクロロメタンとメタノールの混合溶媒に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）により精製した。エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン１３．６ｇを得た。
融点１８３．５−１８４．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５−２．８（４Ｈ，ｍ），２．９−３．２（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．５９（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２０６】
実施例２
３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、３−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（クロロホルム）
融点２０１．９−２０４．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．９０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２３−３．２７（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２０７】
実施例３
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
微褐色粉末（酢酸エチル）
融点２０２−２０８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９５−２．０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６−２．７（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２（４Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｂｓ），６．８−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．４１（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２０８】
実施例４
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル）
融点１６４−１６８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５５−２．７（４Ｈ，ｍ），３．０−３．２（４Ｈ，ｍ），４．０−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｂｓ），６．８−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．４２（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２０９】
実施例５
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル）
融点１８５−１８７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．０−３．２（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５−７．７（２Ｈ，ｍ），１１．５７（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１０】
実施例６
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル）
融点１９７−１９９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５５−２．７（４Ｈ，ｍ），３．０−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），１１．５９（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１１】
実施例７
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点２０４−２０７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）。
【０２１２】
実施例８
１−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取して白色粉末の１−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２８２．０℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５９−７．７８（５Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１０．００−１０．２０（１Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
実施例９
１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取して、白色粉末の１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２２５．０−２２７．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１−７．７７（５Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１０．３０−１０．５０（１Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
実施例１０
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（メタノール）
融点１６３−１６５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９５−３．２（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１５】
実施例１１
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（メタノール）
融点１４７−１４８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．７（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１６】
実施例１２
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１１で合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンのエタノール溶液に、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、９０％含水エタノールから再結晶して微褐色針状晶の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２３７−２３９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１５−３．５（６Ｈ，ｍ），３．５−３．７（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２１７】
実施例１３
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−（Ｚ）−２−ブテニルオキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロ−（Ｚ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（メタノール）
融点６８−７０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６４（４Ｈ，ｂｒ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９−３．２５（６Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．６５−５．９（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１８】
実施例１４
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３−メチルブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、メタンスルホン酸２−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチルエステルより７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３−メチルブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、メタノール溶液とした後、０．５Ｎ塩酸メタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、イソプロピルアルコールから再結晶して、微黄色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３−メチルブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２１７−２１９（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｂｓ），１０．６６（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２１９】
実施例１５
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−（Ｅ）−２−ブテニルオキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−ブロモ−（Ｅ）−２−ブテニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテル）
融点１４７．８−１４９．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１−３．２（６Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），５．９−６．０（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ）。
【０２２０】
実施例１６
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（メタノール）
融点１１２−１１５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１６Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５−２．７（５Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２２１】
実施例１７
７−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 二塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、７−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより７−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、イソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶して、白色粉末の７−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 二塩酸塩を得た。
融点１７２．３−１７７．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９４（６Ｈ，ｍ），４．１６−４．３０（６Ｈ，ｍ），６．５０−６．５３（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５３−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２２２】
実施例１８
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．４０ｇのジメチルホルムアミド（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（６０％油性）４８ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した後、沃化メチル０．０７ｍｌを加え、室温下１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣のエタノール溶液に０．５Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取して、微黄色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩０．１５ｇを得た。
融点２７５．６−２７７．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７０−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５−３．３０（９Ｈ，ｍ），３．５２−３．６３（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５８−６．６３（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２２３】
実施例１９
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、メタノール溶液とした後、０．５Ｎ塩酸メタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチル−ジエチルエーテル混合溶媒から再結晶して、白色粉末の６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２３１−２３４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２０−３．７０（１０Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７０−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２２４】
実施例２０
６−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、６−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点１７５−１７８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．６５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１５−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．７５（３Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２２５】
実施例２１
１−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取して、白色粉末の１−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 塩酸塩を得た。
融点２５７．０−２５９．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１０−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９４−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．００−１０．２０（１Ｈ，ｍ）。
【０２２６】
実施例２２
１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、１−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンより１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取して、白色粉末の１−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２４２．０−２４４．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１０−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９４−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．３０−１０．５０（１Ｈ，ｍ）。
【０２２７】
実施例２３
２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、２−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、エタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、イソプロピルアルコール−エタノール混合溶媒から再結晶して、白色粉末の２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２５７．５−２６５．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６−１．９（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．６０（１６Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２２８】
実施例２４
２−［５−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ペンチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、２−（５−クロロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
融点９１．８−９３．３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．３２−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６４（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６２（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０９−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ）。
【０２２９】
実施例２５
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点２０３−２０５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２３０】
実施例２６
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１８と同様の方法により、６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化メチルを用いて合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点１１０−１１３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２１（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２３１】
実施例２７
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１８と同様の方法により、６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化エチルを用いて合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点１２８−１３１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２１（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２３２】
実施例２８
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル−ジエチルエーテル）
融点１７６−１７９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
【０２３３】
実施例２９
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１８と同様の方法により、７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化メチルを用いて合成した。
白色粉末（エタノール）
融点１１５−１１７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【０２３４】
実施例３０
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをエタノール溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２２９−２３３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３０−３．６０（８Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２３５】
実施例３１
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・二塩酸塩の合成
実施例１８と同様の方法により、７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化エチルを用いて７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン合成し、メタノール溶液とした後、０．５Ｎ塩酸メタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、メタノール−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・二塩酸塩を得た。
融点２１０−２１３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２０−３．７０（１４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２３６】
実施例３２
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、メタノール溶液とした後、０．５Ｎ塩酸メタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、メタノール−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２１３−２１８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．７０（１２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２３７】
実施例３３
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、酢酸エチル溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２２３．８−２２６．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８１−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１６−３．３２（８Ｈ，ｍ），３．４３−３．６４（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
実施例３４
２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、２−（４−クロロブチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
淡褐色粉末（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
融点１４１．１−１４２．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６６−２．７１（４Ｈ，ｍ），３．１６−３．１９（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４−７．６５（７Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０２３９】
実施例３５
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル）
融点２２０．１−２２２．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０９（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５９−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。
【０２４０】
実施例３６
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１８と同様の方法により、７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化メチルを用いて７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン合成し、酢酸エチル溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２２７．６−２３０．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．３１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２０−３．４０（６Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６３−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．８８（１Ｈ，ｓ）。
【０２４１】
実施例３７
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、酢酸エチル溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２２９．９−２３１．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１４−３．４９（６Ｈ，ｍ），３．５６−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６２−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）。
【０２４２】
実施例３８
２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１と同様の方法により、２−（４−クロロブチル）−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、酢酸エチル溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。
融点２４３．５−２４５．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７８（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１０−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）。
【０２４３】
実施例３９
２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・臭化水素酸塩の合成
２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１６ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、三臭化ほう素（２Ｍジクロロメタン溶液，１．０ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に水を加え、室温で０．５時間撹拌した。析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して白色粉末の２−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・臭化水素酸塩（０．１３ｇ）を得た。
融点２７３．６−２７５．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．１６−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．２９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０２４４】
実施例４０
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、６−クロロプロポキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（酢酸エチル）
融点２２８．８−２３０．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．９８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０９（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）。
【０２４５】
実施例４１
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩の合成
実施例１８と同様の方法により、６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより沃化メチルを用いて６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成し、酢酸エチル溶液とした後、１Ｎ塩酸エタノール溶液を加えて、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶してし白色粉末の６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を得た。融点２４１．４−２４４．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．７０（１０Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）。
【０２４６】
実施例４２
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、１Ｎ塩酸水溶液を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を７０％エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩を得た。
融点２３８−２４１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４５（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０−７．８５（２Ｈ，ｍ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４７】
実施例４３
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・硫酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、希硫酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を６０％エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・硫酸塩を得た。
融点２４８−２５１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．５０−４．００（１０Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ），９．２５−９．７５（１Ｈ，ｂｒ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４８】
実施例４４
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、マレイン酸メタノール溶液を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を８０％エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を得た。
融点１８１．６−１８２．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２６−３．４７（１０Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．０７（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８２−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７０−７．８５（３Ｈ，ｍ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）。
【０２４９】
実施例４５
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・フマル酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、フマル酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・フマル酸塩を得た。
融点２０９−２１１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２５０】
実施例４６
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・クエン酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、クエン酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を５０％エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・クエン酸塩を得た。
融点１８３−１８５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．５０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２５１】
実施例４７
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をメタノールから再結晶して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。
融点１２１．０−１２５．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．７３−２．００（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．２３−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．４６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），９．３１−９．４９（１Ｈ，ｍ），１１．５４−１１．６３（１Ｈ，ｍ）。
【０２５２】
実施例４８
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・硫酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのエタノールとジクロロメタン溶液に、希硫酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を８５％エタノールから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・硫酸塩を得た。
融点２２２−２２４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０５−４．００（１２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．００−１０．０５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２５３】
実施例４９
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・フマル酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのエタノール溶液に、フマル酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を７０％エタノールから再結晶して、淡黄色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・フマル酸塩を得た。
融点１４９−１５１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２５４】
実施例５０
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・二フマル酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン のエタノール溶液に、フマル酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を９０％エタノールから再結晶して、白色プリズム晶の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・二フマル酸塩を得た。
融点１８８−１８９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６１（４Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２５５】
実施例５１
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・マレイン酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、マレイン酸メタノール溶液を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールと酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・マレイン酸塩を得た。
融点１３４．６−１３５．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３３（１０Ｈ，ｂｒｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．０４（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２５６】
実施例５２
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのメタノールとジクロロメタン溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールと酢酸エチルから再結晶して、白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。
融点１７３．０−１７５．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．００−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．８０（１０Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．３９−９．５８（１Ｈ，ｍ）
実施例５３
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
実施例１と同様の方法により、７−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンより合成した。
白色粉末（エタノール）
融点１１５−１１７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【０２５７】
実施例５４
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・メタンスルホン酸塩の合成
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのエタノール溶液に、メタンスルホン酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を８０％エタノールから再結晶して、淡黄色プリズム晶の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・メタンスルホン酸塩を得た。
融点１４７−１４９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５５−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．４０−９．６０（１Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
参考例３１
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
参考例３０と同様の方法により、３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンより合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８５−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２５９】
参考例３２
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−２−メチルピペラジン二塩酸塩の合成
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２２ｇ（３．７ミリモル）のジクロロメタン溶液（１２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸６ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣に５％炭酸カリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣に濃塩酸０．６ｍｌ及びメタノール１０ｍｌを加えて減圧下に濃縮した。残渣をアセトニトリルから結晶化して微褐色粉末の１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−２−メチルピペラジン二塩酸塩０．９８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８−３．６（６Ｈ，ｍ），３．６−４．０（１Ｈ，ｍ），５．３−６．８（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５−８．０（３Ｈ，ｍ），９．４−１０．１（２Ｈ，ｍ）。
【０２６０】
参考例３３
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−３−メチルピペラジン二塩酸塩の合成
参考例３０と同様の方法により、２−メチルピペラジン及び４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンより合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２−３．６（６Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．２−９．３（１Ｈ，ｍ），９．６４（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２６１】
参考例３４
３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エチルの合成
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン塩酸塩５．０５ｇ（１９．８ミリモル）を水酸化ナトリウム水溶液に加えてジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をエタノール５０ｍｌに溶解し、アクリル酸エチル２．４４ｍｌ（２１．８ミリモル）を加えて４時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加えて析出した不溶物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄後乾燥して白色粉末の３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エチル５．２６ｇを得た。
【０２６２】
参考例３５
３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールの合成
３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロピオン酸エチル５．２６ｇ（１６．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（５５ｍｌ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム１．１８ｇ（２４．８ミリモル）を加えて室温で４時間撹拌した。反応液に水１．２ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌ、水３．６ｍｌの順に加えて室温で撹拌した。不溶物をろ過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→酢酸エチル）で精製した。減圧下に濃縮乾固して白色粉末の３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール０．２３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．７５−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２６３】
参考例３６
酢酸４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブチルの合成
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩１．０ｇ（３．９ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム１．３ｇ（９．４ミリモル）及び酢酸４−ブロモブチル０．７ｍｌ（４．８ミリモル）を加えて８０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製した。減圧下に濃縮して淡黄色油状物の酢酸４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブチル０．７２ｇを得た。
【０２６４】
参考例３７
４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オールの合成
酢酸４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブチルエステル７．７６ｇ（２３．３ミリモル）の９０％メタノール溶液（１５０ｍｌ）に炭酸カリウム３．８７ｇ（２８ミリモル）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製した。減圧下に濃縮して無色油状物の４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オール６．６５ｇを得た。
【０２６５】
参考例３８
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンの合成
３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール３．５６ｇ（１２．９ミリモル）をジクロロメタン３０ｍｌに懸濁し、四塩化炭素３０ｍｌ及びトリフェニルホスフィン４．０６ｇ（１５．５ミリモル）を加えて３時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応液にメタノール及びジクロロメタンを加えて均一溶液とした。シリカゲル３０ｇを加えて減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（３００ｇ）に乗せ、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒（２：１）で溶出した。減圧下に濃縮して無色油状物の１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン２．３６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２６６】
実施例５５
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン 塩酸塩の合成
４−クロロキノリン２３０ｍｇ（１．５８ミリモル）、３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール３１０ｍｇ（１．０５ミリモル）及び炭酸カリウム２２０ｍｇ（１．６ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに加えて８０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール３ｍｌに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液１ｍｌを加えて生成した不溶物を濾取し、乾燥して淡黄色粉末の４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン 塩酸塩３６０ｍｇ（収率７８％）を得た。
融点；２４０−２４２℃。
【０２６７】
実施例５６
３−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］イソキノリン 塩酸塩の合成
３−ヒドロキシイソキノリン１７０ｍｇ（１．１７ミリモル）、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン２９０ｍｇ（１．０ミリモル）及び炭酸カリウム２００ｍｇ（１．４５ミリモル）をＤＭＦ８ｍｌに加えて８０℃で７時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール２ｍｌに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液０．５ｍｌを加えて生成した不溶物を濾取し、乾燥して白色粉末の３−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］イソキノリン 塩酸塩１６０ｍｇ（収率３７％）を得た。
融点；２２７−２２９℃。
【０２６８】
実施例５７
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン 二塩酸塩の合成
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン８０ｍｇ（０．４５ミリモル）と３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール８３ｍｇ（０．３ミリモル）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にＰＳ−トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）１１０ｍｇ及びアゾジカルボン酸ジベンジル７０ｍｇ（０．３ミリモル）を加えて５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却し不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を２−プロパノールに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液を加え、イソプロピルエーテルを加えて生成した結晶を濾取し、乾燥して淡黄色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン 二塩酸塩２６ｍｇ（収率１７％）を得た。
融点；２１１．０−２１３．０℃。
【０２６９】
実施例５８
１−アセチル−７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 塩酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン０．４９ｇ（１．２ミリモル）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に氷冷下無水酢酸０．３４ｍｌ（３．６ミリモル）及びピリジン０．３４ｍｌ（４．３ミリモル）を加えて室温で一夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル１０ｍｌに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液０．６３ｍｌを加え、生成した結晶を濾取し、乾燥して白色粉末の１−アセチル−７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 塩酸塩０．２７ｇ（収率５２％）を得た。
融点；１２３．２−１２４．３℃。
【０２７０】
実施例５９
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 塩酸塩の合成
６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン１．６ｇ（３．８ミリモル）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム１６０ｍｇ（４．２ミリモル）を加えて１時間加熱還流した。反応液を氷冷し水０．１６ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．１６ｍｌ、水０．５ｍｌの順に加えて撹拌後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し無定形固体１．４ｇを得た。得られた無定形個体０．６ｇを酢酸エチル１５ｍｌに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液１．４５ｍｌを加え、生成した結晶を濾取し、乾燥して白色粉末の６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 塩酸塩０．５５ｇ（を得た。
融点；１２３．２−１２４．３℃。
【０２７１】
実施例６０
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩の合成
７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．２５ｇ（０．６ミリモル）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に３７％ホルムアルデヒド水溶液０．１５ｍｌ（１．８ミリモル）、ＭＰ−シアノボロヒドリド（２．４１ミリモル／ｇ）０．７６ｇ（１．８ミリモル）及び触媒量の酢酸を加えて室温で一夜撹拌した。樹脂を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣（１７５ｍｇ）を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液０．４２ｍｌを加え、生成した結晶を濾取し、乾燥して白色粉末の７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩１０３ｍｇ（収率３７％）を得た。
融点；２６０．１−２６２．８℃。
【０２７２】
実施例６１
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸 メチルアミド 二塩酸塩の合成
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル０．２８ｇを４０％メチルアミンメタノール溶液１０ｍｌに加えて室温で２日撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し残渣（１６６ｍｇ）を酢酸エチルに溶解した。１Ｎ−塩酸エタノール溶液０．７ｍｌを加え、生成した結晶を濾取し、乾燥して白色粉末の４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸 メチルアミド 二塩酸塩０．１７ｇ（収率５４％）を得た。
融点；２２４．０℃（分解）。
【０２７３】
実施例６２
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸 塩酸塩の合成
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル１．５ｇのメタノール溶液（７ｍｌ）に４Ｎ−水酸化リチウム水溶液３ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。水１０ｍｌ及び４Ｎ−水酸化リチウム水溶液３ｍｌを追加して５０℃で１１時間撹拌した。反応液を氷冷後、６Ｎ−塩酸４ｍｌを加えて撹拌し、生成した結晶を濾取した。水で洗浄後乾燥して白色粉末の４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸 塩酸塩１．４３ｇ（９８％）を得た。
融点；２３５．０℃。
【０２７４】
実施例６３
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボキサミドの合成
４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボン酸０．５３ｇ（１．２ミリモル）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）を氷冷し、トリエチルアミン０．２５ｍｌ（１．８ミリモル）及びクロロぎ酸イソブチル０．１９ｍｌ（１．４ミリモル）を加えて０℃で３時間撹拌した。これに２８％アンモニア水溶液０．１５ｍｌを加えて室温で５分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて水で洗浄し減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣（０．２ｇ）を酢酸エチル及びイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶して白色粉末の４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キノリン−２−カルボキサミド７９ｍｇ（収率１６％）を得た。
融点；１５３．０−１５４．５℃。
【０２７５】
適当な出発原料を用い、上記参考例または実施例と同様にして以下の化合物を製造することができる。次の表において、例えば、結晶形、ｍ．ｐ．（融点）、塩、１H−NMR、MS（マススペクトル）のような物性値を有する化合物は実際に製造された。
【０２７６】
【表１】
【０２７７】
【表２】
【０２７８】
【表３】
【０２７９】
【表４】
【０２８０】
【表５】
【０２８１】
【表６】
【０２８２】
【表７】
【０２８３】
【表８】
【０２８４】
【表９】
【０２８５】
【表１０】
【０２８６】
【表１１】
【０２８７】
【表１２】
【０２８８】
【表１３】
【０２８９】
【表１４】
【０２９０】
【表１５】
【０２９１】
【表１６】
【０２９２】
【表１７】
【０２９３】
【表１８】
【０２９４】
【表１９】
【０２９５】
【表２０】
【０２９６】
【表２１】
【０２９７】
薬理試験１
１）ドパミンＤ2受容体結合実験
Kohlerらの方法（Kohler C, Hall H, Ogren SO and Gawell L. Specific in vitro and in vivo binding of 3H-raclopride. A potent substituted benzamide drug with high affinity for dopamine D-2 receptors in the rat brain. Biochem. Pharmacol., 1985; 34: 2251-2259）に従って、実験を行った。
【０２９８】
ウイスター系雄性ラットを断頭し、脳をすみやかに取り出し、線条体を摘出した。組織重量の５０倍量の５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）−塩酸 緩衝液（ｐＨ：７．４）中で高速回転刃によるホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４℃、４８，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた沈渣を再度組織重量の５０倍量の上記緩衝液で懸濁し、３７℃で１０分間インキュベーションした後、上記条件で遠心した。得られた沈渣を組織重量の２５倍量の５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2含有、ｐＨ：７．４）で懸濁し、これらを膜標本として結合実験に用いるまで−８５℃で凍結保存した。
【０２９９】
結合実験は、膜標本４０μｌ、［3Ｈ］−ラクロプライド２０μｌ（最終濃度１−２ｎＭ）、被験薬物２０μｌ及び５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2含有、ｐＨ：７．４）で全容量２００μｌにして行った（最終ジメチルスルホキシド濃度１％）。反応は室温で１時間行い、セルハーベスターを用い、グラスファイバー製フィルタープレートに吸引ろ過することにより終了した。グラスファイバー製フィルタープレートを５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で洗浄した後、乾燥後、マイクロプレート液体シンチレーションカクテルを加えて、マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を測定した。１０μＭ（＋）−塩酸ブタクラモール存在下での放射活性を非特異結合とした。
【０３００】
ＩＣ50値は、濃度依存性反応から非線形解析プログラムを用いて算出した。Ｋｉ値は、Cheng-Prussoff 式を用いてＩＣ50値から算出した。結果を次表に示す。
【０３０１】
【表２２】
【０３０２】
【表２３】
【０３０３】
２）セロトニン５−ＨＴ2A受容体結合実験
Leysen JEらの方法（Leysen JE, Niemegeers CJE, Van Nueten JM, and Laduron PM. [3H]Ketanserin (R 41 468), a selective 3H-ligand for serotonin 2 receptor binding sites. Mol. Pharmacol., 1982; 21: 301-314）に従って、実験を行った。
【０３０４】
ウイスター系雄性ラットを断頭し、脳をすみやかに取り出し、前頭皮質を摘出した。組織重量の１０倍量の０．２５Ｍショ糖中でテフロン（登録商標）ガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４℃、１，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた上清を別の遠心管に移し、沈渣を組織重量の５倍量の０．２５Ｍショ糖で懸濁し、上記条件で遠心した。得られた上清を先に得られた上清と合わせ５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で組織重量の４０倍量に調製し、４℃、３５，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた沈渣を再度組織重量の４０倍量の上記緩衝液で懸濁し、上記条件で遠心した。得られた沈渣を組織重量の２０倍量の上記緩衝液で懸濁し、これらを膜標本として結合実験に用いるまで−８５℃で凍結保存した。
【０３０５】
結合実験は、膜標本４０μｌ、［3Ｈ］−ケタンセリン２０μｌ（最終濃度１−３ｎＭ）、被験薬物２０μｌ及び５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で全容量２００μｌにして行った（最終ジメチルスルホキシド濃度１％）。反応は３７℃で２０分間行い、セルハーベスターを用い、グラスファイバー製フィルタープレートに吸引ろ過することにより終了した。
【０３０６】
グラスファイバー製フィルタープレートを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ：７．４）で洗浄した後、乾燥後、マイクロプレート液体シンチレーションカクテルを加えて、マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を測定した。１０μＭスピペロン存在下での放射活性を非特異結合とした。
【０３０７】
ＩＣ50値は、濃度依存性反応から非線形解析プログラムを用いて算出した。Ｋｉ値は、Cheng-Prussoff 式を用いてＩＣ50値から算出した。結果を次表に示す。
【０３０８】
【表２４】
【０３０９】
【表２５】
【０３１０】
３）アドレナリンα1受容体結合実験
Grob Gらの方法（Grob G, Hanft G, and Kolassa N. Urapidil and some analogues with hypotensive properties show high affinities for 5-hydroxytryptamine (5-HT) binding sites of the 5-HT1A subtype and for a1-adrenoceptor binding sites. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1987; 336: 597-601）に従って、実験を行った。
【０３１１】
ウイスター系雄性ラットを断頭し、脳をすみやかに取り出し、大脳皮質を摘出した。組織重量の２０倍量の５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム含有、ｐＨ：７．４）中で高速回転刃によるホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４℃、８０，０００×ｇで２０分間遠心した。得られた沈渣を組織重量の２０倍量の上記緩衝液で懸濁し、３７℃で１０分間インキュベーションした後、上記条件で遠心した。得られた沈渣を再度組織重量の２０倍量の上記緩衝液で懸濁し、上記条件で遠心した。得られた沈渣を組織重量の２０倍量の５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム含有、ｐＨ：７．４）で懸濁し、これらを膜標本として結合実験に用いるまで−８５℃で凍結保存した。
【０３１２】
結合実験は、膜標本４０μｌ、［3Ｈ］−プラゾシン２０μｌ（最終濃度０．２−０．５ｎＭ）、被験薬物２０μｌ及び５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１ｍＭ ＥＤＴＡ含有、ｐＨ：７．４）で全容量２００μｌにして行った（最終ジメチルスルホキシド濃度１％）。反応は３０℃で４５分間行い、セルハーベスターを用い、グラスファイバー製フィルタープレートに吸引ろ過することにより終了した。
【０３１３】
グラスファイバー製フィルタープレートを５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で洗浄した後、乾燥後、マイクロプレート液体シンチレーションカクテルを加えて、マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を測定した。１０μＭ塩酸フェントールアミン存在下での放射活性を非特異結合とした。
【０３１４】
ＩＣ50値は、濃度依存性反応から非線形解析プログラムを用いて算出した。Ｋｉ値は、Cheng-Prussoff 式を用いてＩＣ50値から算出した。
【０３１５】
薬理試験２
ドパミンＤ2受容体発現細胞を用いたドパミンＤ2受容体に対する部分作動性（パーシャルアゴニスト性）
フォルスコリン刺激して環状アデノシン３’，５’−一リン酸（サイクリックＡＭＰ）産生を誘導したドパミンＤ2受容体発現細胞において、測定化合物のサイクリックＡＭＰ産生抑制作用を定量することによって、ドパミンＤ2受容体に対するパーシャルアゴニスト性を評価した。
【０３１６】
ヒト型ドパミンＤ2受容体発現チャイニーズハムスター卵巣／ＤＨＦＲ（−）細胞を培地（イスコブ修飾ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ培地），１０％牛胎仔血清，５０Ｉ．Ｕ．／ｍｌ ペニシリン，５０μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン，２００μｇ／ｍｌ ジェネティシン，０．１ｍＭ ヒポキサンチンナトリウム，１６μＭ チミジン）中、３７℃、５％炭酸ガス条件で培養した。ポリ−Ｌ−リジン塗布された９６穴マイクロプレートに１０4細胞／ウェルの細胞を播き，２日間同条件下で培養した。各ウェルを洗浄液１００μｌ（ＩＭＤＭ培地，０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム，１６μＭチミジン）で洗浄し、試験化合物３μＭを溶解した試験化合物添加培地５０μｌ（ＩＭＤＭ培地，０．１％アスコルビン酸ナトリウム，０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム，１６μＭチミジン）に置換した。３７℃、５％炭酸ガス条件で２０分静置した後、同試験化合物３μＭを溶解した試験化合物添加フォルスコリン刺激培地１００μｌ（ＩＭＤＭ培地，０．１％アスコルビン酸ナトリウム，０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム，１６μＭチミジン，１０μＭフォルスコリン，５００μＭ３−イソブチル−１−メチルキサンチン）に置換し、３７℃、５％炭酸ガス条件で１０分間静置した。培地を除去後、リシス（Ｌｙｓｉｓ）１Ｂ水溶液２００μｌ（アマシャムバイオサイエンス サイクリックＡＭＰ バイオトラック エンザイムイムノアッセイシステム添付試薬）を分注し、約１０分間振盪した。各ウェル中の水溶液を測定サンプルとした。４倍希釈した測定サンプルを上記エンザイムイムノアッセイシステムを用いてサイクリックＡＭＰ量の測定を行った。試験化合物を加えていないウェルのサイクリックＡＭＰ量を１００％として各試験化合物の抑制率を計算した。この実験系において、対照薬として用いたドパミンは最大活性として、サイクリックＡＭＰ量を約１０％まで抑制した。
【０３１７】
上記試験において、試験化合物がドパミンＤ2受容体に対するパーシャルアゴニスト性を有していることを確認した。
【０３１８】
試験化合物がドパミンＤ2受容体に対するパーシャルアゴニスト性を有していることにより、統合失調症患者においてドパミン神経伝達を正常な状態へ安定化させることができ、その結果、副作用を発現することなく、例えば陽性及び陰性症状改善作用、認知障害改善作用等の臨床改善作用を発現することができる。
【０３１９】
薬理試験３
ラットを用いたアポモルヒネ誘発常同行動に対する抑制作用
試験動物として、ウィスターラット（雄，６−７週齢，日本エスエルシー株式会社）を用いた。試験化合物は、これをメノウの乳鉢を用いて５％アラビアゴム／（生理食塩水もしくは水）にて懸濁し、必要に応じ同液にて希釈したものを使用した。
【０３２０】
試験動物を前日より一晩絶食とした。各試験化合物を経口投与し（５ｍｌ／ｋｇ）、その１時間後に０．７ｍｇ／ｋｇアポモルヒネを皮下投与した（１ｍｌ／ｋｇ）。アポモルヒネ投与２０、３０及び４０分後に常同行動を１分間ずつ観察した。
【０３２１】
各動物の常同行動を下記の条件にて点数化し、３回の点数を合計し、抗アポモルヒネ作用の評価を行った。なお、各群とも試験動物を６匹ずつ使用した。
０：生理食塩水を投与したラットと観察上差がない状態
１：探索行動は継続的に行うが、におい嗅ぎ動作は断続的にしか行わない状態
２：におい嗅ぎ動作を継続的に行い、探索行動はときどきしか行わない状態
３：におい嗅ぎ動作を継続的に行うが、噛み付き動作や舌舐めずり動作は断続的にしか行わない状態。なお、このときの自発運動量は極めて少ない。
４：継続的な噛み付き動作や舌舐めずり動作を行う状態。なお、このとき探索行動は観られない。
【０３２２】
統計処理には、全て非臨床統計解析システムを用いた。有意確率値が０．０５より低い場合に有意差有りとした。溶媒投与群と各試験化合物投与群との間の点数の差はウィルコクソンの順位和検定もしくはスティール検定を用いて解析した。また、５０％有効用量（９５％信頼区間）の算出には直線回帰分析を用いた。
【０３２３】
上記試験において、試験化合物がアポモルヒネ誘発常同行動に対する抑制作用を示したことから、試験化合物がＤ2受容体拮抗作用を有することを確認した。
【０３２４】
薬理試験４
ラットを用いた（±）Ｄ−２，５−ジメトキシ−４−ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）誘発首振り行動に対する抑制作用
試験動物として、ウィスターラット（雄，６−７週齢，日本エスエルシー株式会社）を用いた。試験化合物は、これをメノウの乳鉢を用いて５％アラビアゴム／（生理食塩水もしくは水）にて懸濁し、必要に応じ同液にて希釈したものを使用した。
【０３２５】
試験動物を前日より一晩絶食させた。各試験化合物を経口投与し（５ｍｌ／ｋｇ）、その１時間後に５．０ｍｇ／ｋｇのＤＯＩを皮下投与し（１ｍｌ／ｋｇ）、その直後から１０分間に誘発される首振り行動の回数を数えた。なお、各群とも試験動物を６匹ずつ使用した。
【０３２６】
統計処理には、全て非臨床統計解析システムを用いた。有意確率値が０．０５より低い場合に有意差ありとした。溶媒投与群と各試験化合物投与群との間の首振り回数の差はｔ検定もしくはダネット検定を用いて解析した。また、５０％有効用量（９５％信頼区間）の算出には直線回帰分析を用いた。
【０３２７】
上記試験において、試験化合物がＤＯＩ誘発首振り行動に対する抑制作用を示したことから、試験化合物はセロトニン５ＨＴ2A受容体拮抗作用を有していることが確認された。
【０３２８】
薬理試験５
ラットにおける硬直状態（カタレプシー）惹起作用
試験動物として、ウィスターラット（雄，６−７週齢，日本エスエルシー株式会社）を用いた。試験化合物は、これをメノウの乳鉢を用いて５％アラビアゴム／（生理食塩水もしくは水）にて懸濁し、必要に応じ同液にて希釈したものを使用した。
【０３２９】
試験動物を前日より一晩絶食させた。各試験化合物を経口投与し（５ｍｌ／ｋｇ）、その１、２、４、６及び８時間後にカタレプシー及び眼瞼下垂の観察を行った。なお、各群とも試験動物を６匹ずつ使用した。
【０３３０】
スチール製の小箱（幅：６．５ｃｍ，奥行き：４．０ｃｍ，高さ：７．２ｃｍ）の縁にラットの片手を乗せ（不自然な姿勢）、３０秒以上、その姿勢を維持していた場合をカタレプシー陽性と判定した。観察は各時点で３回行い、一度でも陽性であった場合、その個体はカタレプシーを惹起したと判定した。
【０３３１】
上記試験の結果、試験化合物のカタレプシー惹起作用とアポモルヒネ誘発常同行動抑制作用とが乖離しており、そのため臨床における錐体外路性副作用惹起の懸念が低いことが確認できた。
【０３３２】
薬理試験６
ラット脳シナプトソームによる化合物のセロトニン(5-HT)取り込み阻害活性測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、前頭皮質を分離し、これを重量の２０倍量の０．３２モーラー（Ｍ）ショ糖溶液内にいれ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇ １０分間、４℃で遠心し、その上清をさらに２００００ｇ ２０分間、４℃で遠心し、そのペレットをインキュベーションバッファー（１０ミリ（ｍ）Ｍ グルコース，１４５ｍＭ 塩化ナトリウム，４．５ｍＭ 塩化カリウム，１．２ｍＭ 塩化マグネシウム，１．５ｍＭ 塩化カルシウムを含む２０ｍＭ ヘペスバッファー（ｐＨ７．４））に懸濁させたものを粗シナプトソーム画分として用いた。取り込み反応は９６穴のラウンドボトムのプレートを用いて容量２００マイクロ（μ）リットル（ｌ）で行い、反応時にはインキュベーションバッファーにパージェリン（最終濃度１０μＭ）とアスコルビン酸（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を加え使用した。１００％取り込み値は化合物の溶媒のみを加えたときの取り込み活性、０％取り込み値（非特異的取り込み値）は未標識の５−ＨＴ（最終濃度１０μＭ）を加えたときの取り込み活性とし、測定用の各穴を準備した。評価化合物は最終濃度が３００ｎＭになるように希釈を行ったものを入れた穴を準備した。各穴にシナプトソーム画分を最終容量の１０分の１量加え３７℃で１０分間プレインキュベーション後、トリチウムラベル５−ＨＴ溶液（最終濃度８ｎＭ）を加えて３７℃で取り込み反応を開始した。取り込み時間は１０分とし、９６穴ガラス繊維濾紙プレートに吸引濾過することで反応を終了させ、さらに濾紙を冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させてマイクロシンチ０（パーキンエルマー）を加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。１００％と０％の取り込み時の放射活性と各化合物の放射活性から各化合物の阻害活性を計算した。
【０３３３】
【数１】
【０３３４】
【表２６】
【０３３５】
製剤例
本発明の化合物１００ｇ、アビセル（商標名、旭化成（株）製）４０ｇ、コーンスターチ３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠した。
【０３３６】
得られた錠剤をＴＣ−５（商標名、信越化学工業（株）製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）１０ｇ、ポリエチレングルコール６０００ ３ｇ、ひまし油４０ｇ及び適量のエタノールからなるフィルムコーテイング剤を用いて皮膜を行い、上記組成のフィルムコーテイング錠を製造した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、
【化２】
で示される環Ｑは、
【化３】
を示す。
（式中、
【化４】
は、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、または、−ＣＨ＝Ｎ−を示す。
Ｚ及びＹを含む複素環骨格の３位及び４位に示される
【化５】
の炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。）
環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が少なくとも１つ置換していてもよい。
Ｒ２は、水素または低級アルキル基を示す。
Ａは、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいアルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）または低級アルケニレン基を示す。）または低級アルキレン基を示す。
但し、Ａが低級アルキレン基を示す場合、環Ｑは、
【化６】
及び
【化７】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。二環式複素環基中の点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。］
で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬。
【請求項２】
環Ｑが、
【化８】
及び
【化９】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。二環式複素環上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する５から６員の飽和複素単環低級アルキル基、及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜４個置換していてもよい）を示し、
Ａが、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を示す
請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
環Ｑが、
【化１０】
及び
【化１１】
からなる群から選択される二環式複素環基（ここで、二環式複素環基上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、フェニル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）を示し、
Ａが、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を示す
請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
・ 環Ｑが
【化１２】
及び
【化１３】
からなる群から選択される二環式基（ここで、環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）を示す
請求項２に記載の医薬。
【請求項５】
環Ｑが、
【化１４】
及び
【化１５】
からなる群から選択される二環式基（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。上記二環式複素環骨格上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜４個置換していてもよい。）を示し、
Ａが低級アルキレン基を示す
請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
環Ｑが、
【化１６】
及び
【化１７】
からなる群から選択される上記二環式複素環基（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。上記二環式複素環骨格上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい。）を示す請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
（１）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（２）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（３）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（４）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（５）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび
（６）６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選ばれた化合物からなる請求項３に記載の医薬。
【請求項８】
（１）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび
（６）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンからなる群から選ばれた化合物からなる請求項４に記載の医薬。
【請求項９】
一般式（１）
【化１８】
［式中、
【化１９】
で示される環Ｑは、
【化２０】
を示す。
（式中、
【化２１】
は、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、または、−ＣＨ＝Ｎ−を示す。
Ｚ及びＹを含む複素環骨格の３位及び４位に示される
【化２２】
の炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。）
（ここで、環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が少なくとも１つ置換していてもよい。
Ｒ２は、水素または低級アルキル基を示す。
Ａは、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいアルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい。）または低級アルケニレン基を示す。）または低級アルキレン基を示す。
但し、Ａが低級アルキレン基を示す場合、環Ｑは、
【化２３】
及び
【化２４】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。二環式複素環基中の点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。］
で表される複素環化合物またはその塩であって、
一般式
【化２５】
［式中、環Ｑ及びＡは前記に同じ。Ｘ１は、ハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
一般式
【化２６】
［式中、Ｒ２は前記に同じ。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造される複素環化合物またはその塩からなる医薬。
【請求項１０】
中枢神経疾患を予防または治療するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
統合失調症、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、認知障害、神経変性疾患に伴う認知障害、神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害ならびにダウン症候群からなる群より選ばれる中枢神経疾患を予防または治療するための請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬を有効成分とするドパミンＤ２受容体パーシャルアゴニスト及び／または５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト及び／またはセロトニン取り込み阻害剤及び／またはセロトニン再取り込み阻害剤及び／またはα１受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬と医薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬と医薬上許容され得る担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、
【化２】
で示される環Ｑは、
【化３】
を示す。
（式中、
【化４】
は、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、または、−ＣＨ＝Ｎ−を示す。
Ｚ及びＹを含む複素環骨格の３位及び４位に示される
【化５】
の炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。）
環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が少なくとも１つ置換していてもよい。
Ｒ２は、水素または低級アルキル基を示す。
Ａは、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいアルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）または低級アルケニレン基を示す。）または低級アルキレン基を示す。
但し、Ａが低級アルキレン基を示す場合、環Ｑは、
【化６】
及び
【化７】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。二環式複素環基中の点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。］
で表される複素環化合物またはその塩からなる医薬。
【請求項２】
環Ｑが、
【化８】
及び
【化９】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。二環式複素環上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する５から６員の飽和複素単環低級アルキル基、及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜４個置換していてもよい）を示し、
Ａが、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を示す
請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
環Ｑが、
【化１０】
及び
【化１１】
からなる群から選択される二環式複素環基（ここで、二環式複素環基上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、フェニル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）を示し、
Ａが、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい）を示す
請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
・ 環Ｑが
【化１２】
及び
【化１３】
からなる群から選択される二環式基（ここで、環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）を示す
請求項２に記載の医薬。
【請求項５】
環Ｑが、
【化１４】
及び
【化１５】
からなる群から選択される二環式基（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。上記二環式複素環骨格上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜４個置換していてもよい。）を示し、
Ａが低級アルキレン基を示す
請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
環Ｑが、
【化１６】
及び
【化１７】
からなる群から選択される上記二環式複素環基（上記二環式複素環骨格の３位及び４位に示される点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。上記二環式複素環骨格上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、ナフチル低級アルコキシ基、ベンゾイル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、ピロリジニル低級アルキル基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい。）を示す請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
（１）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（２）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（３）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（４）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（５）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび
（６）６−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選ばれた化合物からなる請求項３に記載の医薬。
【請求項８】
（１）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび
（６）７−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンからなる群から選ばれた化合物からなる請求項４に記載の医薬。
【請求項９】
一般式（１）
【化１８】
［式中、
【化１９】
で示される環Ｑは、
【化２０】
を示す。
（式中、
【化２１】
は、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、または、−ＣＨ＝Ｎ−を示す。
Ｚ及びＹを含む複素環骨格の３位及び４位に示される
【化２２】
の炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。）
（ここで、環Ｑ上には、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、チエニル基、窒素原子を１または２個有する３から８員の飽和複素単環低級アルキル基、オキソ基及び低級アルカノイルオキシ基からなる群から選ばれた置換基が少なくとも１つ置換していてもよい。
Ｒ２は、水素または低級アルキル基を示す。
Ａは、−Ｏ−Ａ１−（式中、Ａ１は、ヒドロキシ基が置換していてもよいアルキレン基（該アルキレン基には１個の酸素原子が含まれていてもよい。）または低級アルケニレン基を示す。）または低級アルキレン基を示す。
但し、Ａが低級アルキレン基を示す場合、環Ｑは、
【化２３】
及び
【化２４】
からなる群から選択される二環式複素環基を示す。二環式複素環基中の点線を含む炭素間結合は、一重結合または二重結合を示す。］
で表される複素環化合物またはその塩であって、
一般式
【化２５】
［式中、環Ｑ及びＡは前記に同じ。Ｘ１は、ハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
一般式
【化２６】
［式中、Ｒ２は前記に同じ。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造される複素環化合物またはその塩からなる医薬。
【請求項１０】
中枢神経疾患を予防または治療するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
統合失調症、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、認知障害、神経変性疾患に伴う認知障害、神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害ならびにダウン症候群からなる群より選ばれる中枢神経疾患を予防または治療するための請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬を有効成分とするドパミンＤ２受容体パーシャルアゴニスト及び／または５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト及び／またはセロトニン取り込み阻害剤及び／またはセロトニン再取り込み阻害剤及び／またはα１受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬と医薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬と医薬上許容され得る担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【公開番号】特開２００８−１１５１７２（Ｐ２００８−１１５１７２Ａ）
【公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２６６７９５（Ｐ２００７−２６６７９５）
【出願日】平成１９年１０月１２日（２００７．１０．１２）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１２日（２００７．１０．１２）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
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