医薬
【課題】優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有し、蓄尿障害、頻尿、尿失禁等の排尿障害の予防、治療等に有用な泌尿用薬として利用可能な医薬を提供する。
【解決手段】トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを組み合わせてなる医薬、特に泌尿器官用薬。
【解決手段】トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを組み合わせてなる医薬、特に泌尿器官用薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬に関する。より詳細には、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有し、蓄尿障害、頻尿、尿失禁等の排尿障害の予防、治療等に有用な泌尿器官用薬等として利用可能な医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
排尿機構は、蓄尿と排尿の２つの相で構成されている。このうち、蓄尿時においては、膀胱排尿筋が弛緩し尿道括約筋が緊張することで、膀胱に尿を低圧状態で漏らさず蓄えることができる。この排尿機構の障害（排尿障害）のうち、蓄尿の障害（蓄尿障害）は主に下部尿路（膀胱と前立腺を含めた尿道）の器質的あるいは機能的障害に起因し、その原因は多岐に渡るが、その症状としては、頻尿及び尿失禁が主なものとなる。
【０００３】
頻尿は、膀胱の過活動収縮による膀胱内圧の頻繁な上昇が原因となって生じるものである。また、尿失禁は、膀胱内圧が尿道閉鎖圧を不随意に超えた状態で起こるものであり、膀胱の収縮による膀胱内圧の上昇がその原因の一つとなる。そのため、頻尿、尿失禁に対する薬物治療においては、膀胱の収縮を抑制し、膀胱内圧の上昇を抑制する薬物が用いられる。具体的には、膀胱排尿筋が主に副交感神経支配であって、副交感神経終末から放出されるアセチルコリンが膀胱排尿筋のムスカリン受容体へ結合することにより収縮が生じることから、抗コリン薬（塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、臭化プロパンテリン、酒石酸トルテロジン、コハク酸ソリフェナシンなど）が尿失禁・頻尿治療剤として主に利用されており、これらの薬物がシストメトリー試験においてコリン作動薬の刺激に基づく膀胱内圧上昇を用量依存的に抑制することも報告されている（非特許文献１）。また、抗コリン作用に加えて平滑筋直接弛緩作用も有する平滑筋弛緩薬（フラボキサート塩酸塩など）も利用されている。
【０００４】
ところで、トケイソウ（Passiflora caerulea）、チャボトケイソウ（Passiflora incarnata）を初めとするトケイソウ属（Passiflora）の植物は、暖温帯若しくは熱帯アメリカを主な原産地とする植物で、その全草、葉やそれらからの抽出物等に鎮静作用、不安改善作用、鎮痙作用、催眠作用等があることが知られている（例えば、非特許文献２、３）。
また、カノコソウ（Valeriana fauriei）、セイヨウカノコソウ（Valeriana officinalis）を初めとするカノコソウ属（Valeriana）の植物は、北海道から九州、朝鮮・中国などに生育する多年生の草本植物で、鎮静ハーブとして広く利用されている。また、その薬理作用としては、睡眠改善作用等が報告されている（非特許文献４、５）。
しかしながら、トケイソウ属の植物、カノコソウ属の植物やそれらの抽出物が、膀胱内圧上昇抑制作用を有し、蓄尿障害やその症状である頻尿、尿失禁等の排尿障害の予防、治療等に有用な泌尿器官用薬の成分として利用できることについては、これまでに知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】A. Ohtake, et al., European Journal of Pharmacology、２００４年、第４９２巻、第２４３−２５０頁
【非特許文献２】森山健三、「欧米のハーブ解説 ２４」、和漢薬、２００９年、第６６９巻、第１１頁
【非特許文献３】森温理ら、「各種神経症に対するパシフラミン（Passiflora extract）の臨床評価」、Clinical Evaluation、１９９３年、第２１巻、第３８３−４４０頁
【非特許文献４】Leathwood P.D., et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior、１９８２年、第１７巻、第６５−７０頁
【非特許文献５】Donath F., et al., Pharmacopsychiatry、２０００年、第３３巻、第４７−５３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新たな医薬、より詳細には、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有し、蓄尿障害、頻尿、尿失禁等の排尿障害の予防、治療等に有用な泌尿器官用薬として利用可能な医薬を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、驚くべきことに、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上が優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有すること、当該トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上にさらにフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を組み合わせることにより、その膀胱内圧上昇抑制作用が顕著に増強されること、そして、当該組み合わせが蓄尿障害、頻尿、尿失禁等の排尿障害の予防、治療等に有用な泌尿器官用薬の成分として利用できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、次の［１］〜［１１］に関する。
［１］トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを組み合わせてなる医薬。
［２］泌尿器官用薬である、前記［１］に記載の医薬。
［３］泌尿器官用薬が、排尿障害の予防及び／又は治療薬である、前記［２］に記載の医薬。
［４］排尿障害の予防及び／又は治療が、膀胱内圧上昇の抑制作用に基づくものである、前記［３］に記載の医薬。
［５］排尿障害が、蓄尿障害である、前記［３］又は［４］に記載の医薬。
［６］排尿障害が、頻尿である、前記［３］又は［４］に記載の医薬。
［７］排尿障害が、尿失禁である、前記［３］又は［４］に記載の医薬。
［８］頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和に用いられるものである、前記［１］に記載の医薬。
［９］膀胱内圧上昇の抑制薬である、前記［１］に記載の医薬。
［１０］トケイソウ属の植物が、Passiflora caerulea（トケイソウ）及びPassiflora incarnata（チャボトケイソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬。
［１１］カノコソウ属の植物が、Valeriana fauriei（カノコソウ）及びValeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［１］〜［１０］のいずれかに記載の医薬。
【０００９】
さらに、本発明は、次の［１２］〜［２２］に関する。
［１２］医薬の製造のための、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の組み合わせの使用（use）。
［１３］医薬が、泌尿器官用薬である、前記［１２］記載の使用。
［１４］泌尿器官用薬が、排尿障害の予防及び／又は治療薬である、前記［１３］に記載の使用。
［１５］排尿障害の予防及び／又は治療が、膀胱内圧上昇の抑制作用に基づくものである、前記［１４］記載の使用。
［１６］排尿障害が、蓄尿障害である、前記［１４］又は［１５］に記載の使用。
［１７］排尿障害が、頻尿である、前記［１４］又は［１５］に記載の使用。
［１８］排尿障害が、尿失禁である、前記［１４］又は［１５］に記載の使用。
［１９］医薬が、頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和に用いられるものである、前記［１２］に記載の使用。
［２０］医薬が、膀胱内圧上昇の抑制薬である、前記［１２］に記載の使用。
［２１］トケイソウ属の植物が、Passiflora caerulea（トケイソウ）及びPassiflora incarnata（チャボトケイソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［１２］〜［２０］のいずれかに記載の使用。
［２２］カノコソウ属の植物が、Valeriana fauriei（カノコソウ）及びValeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［１２］〜［２１］のいずれかに記載の使用。
【００１０】
さらに、本発明は、次の［２３］〜［３４］に関する。
［２３］トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与するための、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬。
［２４］下記（１）及び（２）：
（１） フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬
（２） 前記医薬を、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与することを指示する指示書
を含むキットの形態である、前記［２３］に記載の医薬。
［２５］泌尿器官用薬である、前記［２３］又は［２４］に記載の医薬。
［２６］泌尿器官用薬が、排尿障害の予防及び／又は治療薬である、前記［２５］に記載の医薬。
［２７］排尿障害の予防及び／又は治療が、膀胱内圧上昇の抑制作用に基づくものである、前記［２６］に記載の医薬。
［２８］排尿障害が、蓄尿障害である、前記［２６］又は［２７］に記載の医薬。
［２９］排尿障害が、頻尿である、前記［２６］又は［２７］に記載の医薬。
［３０］排尿障害が、尿失禁である、前記［２６］又は［２７］に記載の医薬。
［３１］頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和に用いられるものである、前記［２３］又は［２４］に記載の医薬。
［３２］膀胱内圧上昇の抑制薬である、前記［２３］又は［２４］に記載の医薬。
［３３］トケイソウ属の植物が、Passiflora caerulea（トケイソウ）及びPassiflora incarnata（チャボトケイソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［２３］〜［３２］のいずれかに記載の医薬。
［３４］カノコソウ属の植物が、Valeriana fauriei（カノコソウ）及びValeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［２３］〜［３３］のいずれかに記載の医薬。
【００１１】
さらに、本発明は、次の［３５］〜［４６］に関する。
［３５］フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与するための、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬。
［３６］下記（１）及び（２）：
（１） トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬
（２） 前記医薬を、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与することを指示する指示書
を含むキットの形態である、前記［３５］に記載の医薬。
［３７］泌尿器官用薬である、前記［３５］又は［３６］に記載の医薬。
［３８］泌尿器官用薬が、排尿障害の予防及び／又は治療薬である、前記［３７］に記載の医薬。
［３９］排尿障害の予防及び／又は治療が、膀胱内圧上昇の抑制作用に基づくものである、前記［３８］に記載の医薬。
［４０］排尿障害が、蓄尿障害である、前記［３８］又は［３９］に記載の医薬。
［４１］排尿障害が、頻尿である、前記［３８］又は［３９］に記載の医薬。
［４２］排尿障害が、尿失禁である、前記［３８］又は［３９］に記載の医薬。
［４３］頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和に用いられるものである、前記［３５］又は［３６］に記載の医薬。
［４４］膀胱内圧上昇の抑制薬である、前記［３５］又は［３６］に記載の医薬。
［４５］トケイソウ属の植物が、Passiflora caerulea（トケイソウ）及びPassiflora incarnata（チャボトケイソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［３５］〜［４４］のいずれかに記載の医薬。
［４６］カノコソウ属の植物が、Valeriana fauriei（カノコソウ）及びValeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［３５］〜［４５］のいずれかに記載の医薬。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の医薬は、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有し、排尿障害の予防及び／又は治療薬等の泌尿器官用薬、特に蓄尿障害の予防及び／又は治療薬、頻尿の予防及び／又は治療薬、尿失禁の予防及び／又は治療薬、並びに頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和のための医薬等として好適に利用できる。
また、排尿障害の予防及び／又は治療薬を初めとする泌尿器官用薬は、一般的に有効性だけでなく、患者がいつでもどこでも安心して服用することができる高い安全性が要求されるものであるところ、トケイソウ属の植物、カノコソウ属の植物やそれらの抽出物は、緩和な作用を有する鎮静ハーブ等として安全に使用されてきたものである。従って、本発明によれば、安全性の高い排尿障害の予防及び／又は治療薬、特に蓄尿障害の予防及び／又は治療薬、頻尿の予防及び／又は治療薬、尿失禁の予防及び／又は治療薬、並びに頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和のための医薬等の泌尿器官用薬として利用可能な医薬を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明において、トケイソウ属の植物としては、トケイソウ属に属するものであれば具体的な種は特に限定されず、例えば、以下の学名の植物：Passiflora actinia、Passiflora alata（ブラジルトケイソウ）、Passiflora amalocarpa、Passiflora amethystina、Passiflora antioquiensis、Passiflora aurantia、Passiflora biflora、Passiflora buonapartea、Passiflora caerulea（トケイソウ）、Passiflora capsularis、Passiflora cearensis、Passiflora coccinea（ベニバナトケイソウ）、Passiflora cochinchinensis、Passiflora edulis（クダモノトケイソウ）、Passiflora filamentosa、Passiflora foetida（クサトケイソウ）、Passiflora helleri、Passiflora herbertiana、Passiflora holosericea 、Passiflora incarnata（チャボトケイソウ）、Passiflora karwinskii 、Passiflora laurifolia（キミトケイソウ）、Passiflora ligularis、Passiflora lingularis、Passiflora lunata、Passiflora lutea、Passiflora maliformis、Passiflora mixta、Passiflora mollissima、Passiflora mucronata、Passiflora murucuja、Passiflora nitida、Passiflora organensis、Passiflora pallida、Passiflora parahybensis、Passiflora pedeta、Passiflora pinnatistipula、Passiflora popenovii、Passiflora quadrangularis（オオミノトケイソウ）、Passiflora racemosa（ホザキトケイソウ）、Passiflora riparia、Passiflora rubra、Passiflora serrata、Passiflora serratifolia、Passiflora tenuifila、Passiflora tiliaefolia、Passiflora tripartita、Passiflora tulae、Passiflora villosa、Passiflora vitifolia、Passiflora warmingii、Passiflora yucatanensisなどが挙げられる。本発明においては、トケイソウ属の植物として、単一の種の植物を用いてもよいし、複数の異なる種の植物を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、Passiflora caerulea（トケイソウ）及びPassiflora incarnata（チャボトケイソウ）よりなる群から選ばれる１種以上のトケイソウ属の植物が好ましく、Passiflora incarnata（チャボトケイソウ）が特に好ましい。なお、本発明において、トケイソウ属の植物の使用部位は特に限定されず、その全草若しくはその一部又はそれらの２種以上の組み合わせを使用できる。
【００１４】
本発明において、「トケイソウ属の植物」とは、上記植物の全草若しくはその一部又はそれらの２種以上の組み合わせに係る植物体であり、当該「トケイソウ属の植物」には、当該植物体に切断、粉砕、加熱、乾燥等の加工処理を施したものも包含される。
また、本発明においては、医薬の製造時の取扱の便宜、服用の容易性等の観点から、上記「トケイソウ属の植物」に何らかの抽出処理を施したもの（以下、「トケイソウ属の植物の抽出物」と称する。）を用いることもできる。なお、当該「トケイソウ属の植物の抽出物」には、抽出処理に加えて、加熱、乾燥、粉砕等の加工処理を施したものも包含され、例えば抽出物の濃縮物や乾燥エキスなども本発明の「トケイソウ属の植物の抽出物」に包含される。
【００１５】
トケイソウ属の植物の抽出物の製造方法は特に限定されず、例えば第十五改正日本薬局方 製剤総則の「エキス剤」、「浸剤・煎剤」、「チンキ剤」、「流エキス剤」の項の記載など、公知の植物抽出物の製造方法を参考にして製造できる。具体的には例えば、トケイソウ属の植物の全草若しくはその一部又はそれらの２種以上の組み合わせを必要に応じ切断、加熱、乾燥、粉砕等したうえ、適当な抽出溶媒を加え抽出を行うことで、製造することができる。得られた抽出物は、必要に応じさらに濃縮、乾燥等させてもよい。
【００１６】
抽出溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の低級一価アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等の低級多価アルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；酢酸エチルエステル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ペンタン、ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のアルカン類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲノアルカン類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；水（熱水を含む）等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、水、エタノール又は水／エタノール混液が好ましい。
抽出操作は特に限定されず、植物からの抽出操作に利用される公知の方法を採用することができ、具体的には例えば、抽出溶媒への浸漬（冷浸、温浸、パーコレーション等）、超臨界流体や亜臨界流体を用いた抽出などが挙げられる。なお、抽出効率を上げるため、撹拌や抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。
抽出温度は特に限定されず、使用する抽出溶媒、抽出操作等により異なるが、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが好ましい。
抽出時間は特に限定されず、使用する抽出溶媒、抽出操作等により異なるが、１時間〜１４日間程度とするのが好ましい。
【００１７】
本発明において、トケイソウ属の植物及びその抽出物としては、市販品を用いることができ、具体的な市販品としては例えば、チャボトケイソウ乾燥エキス（販売元：アスク薬品工業（株））、トケイソウエキス（松浦薬業（株）製）、トケイソウ乾燥エキス−Ａ（日本粉末薬品（株）製）、パッシフロラ（小城製薬（株）製）、パッシフロラエキス（小城製薬（株）製）などが挙げられる。本発明においては、トケイソウ乾燥エキス−Ａ（日本粉末薬品（株）製）が好ましい。
【００１８】
本発明において、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の投与量は特に限定されず、投与方法、剤形、適用すべき疾患・症状の程度、患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。通常の場合、１日当たりトケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を原生薬換算量で１０〜３０００ｍｇ程度、より好適には２５〜２５００ｍｇ程度、特に好適には５０〜２０００ｍｇ程度投与すればよい。
【００１９】
本発明において、カノコソウ属の植物としては、カノコソウ属に属するものであれば具体的な種は特に限定されず、例えば、以下の学名の植物：Valeriana edulis、Valeriana fauriei（カノコソウ）、Valeriana flaccidissima（ツルカノコソウ）、Valeriana jatamansi、Valeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）、Valeriana procera(メキシコカノコソウ)、Valeriana sitchensis、Valeriana wallichiiなどが挙げられる。本発明においては、カノコソウ属の植物として、単一の種の植物を用いてもよいし、複数の異なる種の植物を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、Valeriana fauriei（カノコソウ）及びValeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）よりなる群から選ばれる１種以上のカノコソウ属の植物が好ましく、Valeriana fauriei（カノコソウ）が特に好ましい。なお、本発明において、カノコソウ属の植物の使用部位は特に限定されず、その全草若しくはその一部又はそれらの２種以上の組み合わせを使用でき、本発明においては、膀胱内圧上昇抑制作用の観点から、根及び根茎よりなる群から選ばれる１種以上を使用するのが好ましい。
【００２０】
本発明において、「カノコソウ属の植物」とは、上記植物の全草若しくはその一部又はそれらの２種以上の組み合わせに係る植物体であり、当該「カノコソウ属の植物」には、当該植物体に切断、粉砕、加熱、乾燥等の加工処理を施したものも包含される。
本発明において「カノコソウ属の植物」としては、膀胱内圧上昇抑制作用の観点から、生薬「カノコソウ」が好ましく、第十五改正日本薬局方に記載の「カノコソウ」及び「カノコソウ末」よりなる群から選ばれる１種以上が特に好ましい。なお、当該生薬は、全形生薬、切断生薬、粉末生薬のいずれの形態として用いてもよい。
また、本発明においては、泌尿器官用薬の製造時の取扱の便宜、服用の容易性等の観点から、上記「カノコソウ属の植物」に何らかの抽出処理を施したもの（以下、「カノコソウ属の植物の抽出物」と称する。）を用いることもできる。なお、当該「カノコソウ属の植物の抽出物」には、抽出処理に加えて、加熱、乾燥、粉砕等の加工処理を施したものも包含され、例えば抽出物の濃縮物や乾燥エキスなども本発明の「カノコソウ属の植物の抽出物」に包含される。
【００２１】
カノコソウ属の植物の抽出物の製造方法は特に限定されず、例えば、上記したトケイソウ属の植物の抽出物の製造方法と同様の方法により製造できる。
【００２２】
本発明において、「カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上」としては、膀胱内圧上昇抑制作用の観点から、生薬「カノコソウ」及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、第十五改正日本薬局方に記載の「カノコソウ」及び「カノコソウ末」並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上が特に好ましい。
【００２３】
本発明において、カノコソウ属の植物及びその抽出物としては、市販品を用いることができ、具体的な市販品としては例えば、カノコソウ乾燥エキス（アルプス薬品工業（株）製）、カノコソウエキス、カノコソウ軟エキス、カノコソウ軟エキスＡ（以上、小城製薬（株）製）、カノコソウエキス−Ｔ（日本粉末薬品（株）製）、バレリアンエキス０．８（販売元：丸栄トレーディング）、カノコソウ、バレリアナ根、バレリアナ根乾燥エキス（以上、福田龍（株）製）、セイヨウカノコソウ乾燥エキスＦ（松浦薬業（株）製）などが挙げられる。本発明においては、カノコソウエキス−Ｔ（日本粉末薬品（株）製）が好ましい。
【００２４】
本発明において、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の投与量は特に限定されず、投与方法、剤形、適用すべき疾患・症状の程度、患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。通常の場合、１日当たりカノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を原生薬換算量で１０〜３００００ｍｇ程度、より好適には２５〜２５０００ｍｇ程度、特に好適には５０〜２００００ｍｇ程度投与すればよい。
【００２５】
本発明において、「フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上」には、フラボキサート（flavoxate、化学名：2-(Piperidin-1-yl)ethyl 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-chromene-8-carboxylate）そのもののほか、その製薬上許容される塩（塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩など）も含まれ、これらを単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。本発明においては、フラボキサート塩酸塩（flavoxate hydrochloride、化学名：2-(Piperidin-1-yl)ethyl 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-chromene-8-carboxylate monohydrochloride）が好ましい。
【００２６】
本発明において、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上としては、市販品を用いることができ、具体的な市販品としては例えば、フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製）などが挙げられる。なお、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を単独で含む製剤を用いて本発明の医薬を提供する場合には、市販のフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の製剤をそのまま用いてもよい。市販のフラボキサートの製剤としては、具体的には例えば、ハルニンコーワ錠２００ｍｇ（興和（株）製）などが挙げられる。
【００２７】
本発明において、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の投与量は特に限定されず、投与方法、剤形、適用すべき疾患・症状の程度、患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。通常の場合、１日当たりフラボキサートをフリー体として２０〜３０００ｍｇ程度、より好適には４０〜２５００ｍｇ程度、特に好適には６０〜１５００ｍｇ程度投与すればよい。例えば、フラボキサートを塩酸塩として投与する場合には、１日当たりフラボキサートを塩酸塩として２５〜２５００ｍｇ程度、より好適には５０〜２０００ｍｇ程度、特に好適には７５〜１２００ｍｇ程度投与すればよい。
【００２８】
本発明において、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを「組み合わせて」とは、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを、同時に又は時間を変えて投与することを意味する。従って、本発明の医薬は、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する単位投与形態の製剤とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する単位投与形態の製剤とをそれぞれ別々に調製したうえで組み合わせ（キット）として提供したり、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の両者を一緒に含む単位投与形態の製剤（配合剤）として提供し得る。
本発明においては、膀胱内圧上昇抑制作用の増強の観点から、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を同時に投与するのが好ましく、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の両者を一緒に含む単位投与形態の製剤（配合剤）として提供されるのがより好ましい。
【００２９】
また、本発明は、上記「組み合わせてなる医薬」とは別の態様として、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与するための、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬を提供するものである。当該態様の医薬は、成分としてフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有するものであり、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と同時に又は時間を変えて投与されるものである。当該態様の医薬の具体的態様としては、例えば、下記（１）及び（２）：
（１） フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬
（２） 前記医薬を、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与することを指示する指示書
を含むキットが挙げられる。当該指示書としては、具体的には、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書（添付文書）などが挙げられる。
【００３０】
さらに、本発明は、上記「組み合わせてなる医薬」とは別の態様として、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与するための、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬を提供するものである。当該態様の医薬は、成分としてトケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有するものであり、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と同時に又は時間を変えて投与されるものである。当該態様の医薬の具体的態様としては、例えば、下記（１）及び（２）：
（１） トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬
（２） 前記医薬を、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与することを指示する指示書
を含むキットが挙げられる。当該指示書としては、具体的には、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書（添付文書）などが挙げられる。
【００３１】
本発明において、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上との組み合わせ比率は特に限定されず、投与方法、剤形、適用すべき疾患・症状の程度、患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。本発明においては、膀胱内圧上昇抑制作用の増強の観点から、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の１質量部（原生薬換算量）に対して、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上をフリー体として０．００６〜３００質量部程度の範囲、より好ましくは０．０１６〜１００質量部程度の範囲、特に好ましくは０．０３〜４０質量部程度の範囲で用いることが好ましい。特に、フラボキサートを塩酸塩として投与する場合には、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の１質量部（原生薬換算量）に対して、フラボキサートを塩酸塩として０．００８〜２５０質量部程度の範囲、より好ましくは０．０１６〜８０質量部程度の範囲、特に好ましくは０．０３７５〜２４質量部程度の範囲で用いることが好ましい。
また、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上との組み合わせ比率については、膀胱内圧上昇抑制作用の増強の観点から、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の１質量部（原生薬換算量）に対して、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上をフリー体として０．０００６〜３００質量部程度の範囲、より好ましくは０．００１６〜１００質量部程度の範囲、特に好ましくは０．００３〜３０質量部程度の範囲で用いることが好ましい。特に、フラボキサートを塩酸塩として投与する場合には、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の１質量部（原生薬換算量）に対して、フラボキサートを塩酸塩として０．０００８〜２５０質量部程度の範囲、より好ましくは０．００２〜８０質量部程度の範囲、特に好ましくは０．００３〜２４質量部程度の範囲で用いることが好ましい。
【００３２】
本発明の医薬は、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有することから、例えば泌尿器官用薬等として利用可能であるが、本発明はこれに限定されるものではない。ここで、本発明において「泌尿器官用薬」とは、泌尿器官の疾患の予防及び／又は治療、泌尿器官の症状の緩和及び／又は改善等に用いられる医薬をいい、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の組み合わせが発揮する膀胱内圧上昇抑制作用から、排尿障害の予防及び／又は治療薬、特に蓄尿障害の予防及び／又は治療薬、頻尿の予防及び／又は治療薬、尿失禁の予防及び／又は治療薬、並びに頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和のための医薬等として好適に利用できる。なお、本発明において「薬」や「医薬」は、医薬品のほか医薬部外品をも包含する概念であり、本発明の泌尿器官用薬は、医薬品としてのほか、医薬部外品としても利用できる。
【００３３】
本発明の医薬には、上記以外の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。このような成分としては、抗コリン薬、α１作動薬、β２作動薬、三環系抗うつ薬、エストロゲン類、アミノ酸類、生薬類、漢方処方、その他の成分等が挙げられる。
【００３４】
抗コリン薬としては、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、コハク酸ソリフェナシン、臭化プロパンテリン、酒石酸トルテロジンなどが挙げられる。
α１作動薬としては、塩酸エフェドリンなどが挙げられる。
β２作動薬としては、塩酸クレンブテロールなどが挙げられる。
三環系抗うつ薬としては、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミンなどが挙げられる。
エストロゲン類としては、エストリオール、エストロゲンなどが挙げられる。
アミノ酸類としては、アミノ酢酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸などが挙げられる。
【００３５】
生薬類としては、アキョウ（阿膠）、ウワウルシ、オウゴン（黄岑）、オウギ（黄耆）、オウバク(黄柏)、オウレン(黄連)、オオウメガサソウ（大梅笠草）、カゴソウ（夏枯草）、カッセキ（滑石）、カンゾウ（甘草）、カンキョウ（乾薑）、キクカ（菊花）、クコシ（枸杞子）、ケイヒ(桂皮)、ゴシツ（牛膝）、ゴシュユ（呉茱萸）、ゴミシ（五味子）、サイコ（柴胡）、サイシン（細辛）、サンシシ（山梔子）、サンシュユ（山茱萸）、サンヤク（山薬）、ジオウ（地黄）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、シャゼンシ(車前子)、ショウキョウ(生姜)、ショウマ（升麻）、ジンコウ（沈香）、スギナ（杉菜）、セイヨウオキナグサ（西洋翁草）、センキュウ（川▲弓▼）、ソウジュツ（蒼朮）、タイソウ（大棗）、タクシャ（沢瀉）、チモ（知母）、チョレイ（猪苓）、チンピ（陳皮）、トウキ（当帰）、ニクジュヨウ（肉従蓉）、ニンジン(人参)、バクモンドウ（麦門冬）、ハコヤナギ（箱柳）、ハッカ（薄荷）、ハッカヨウ（薄荷葉）、ブクリョウ（茯苓）、ブシ（附子）、ボウフウ（防風）、ホウブシ（炮附子）、ボタンピ（牡丹皮）、モクツウ（木通）、リュウタン（竜胆）、レンギョウ（連翹）、レンニク（蓮肉）などの生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）などが挙げられる。
【００３６】
漢方処方としては、コキクジオウガン（杞菊地黄丸）、ゴシャジンキガン（牛車腎気丸）、ゴリンサン（五淋散）、シモツトウ（四物湯）、ショウケンチュウトウ（小建中湯）、セイシンレンシイン（清心蓮子飲）、チバクジオウガン（知柏地黄丸）、チョレイトウ（猪苓湯）、トウキシギャクカゴシュユショウキョウトウ（当帰四逆加呉茱萸生姜湯）、ハチミジオウガン（八味地黄丸）、ホチュウエッキトウ（補中益気湯）、リュウタンシャカントウ（竜胆瀉肝湯）、ロクミガン（六味丸）などが挙げられる。
【００３７】
その他の成分としては、セルニチンポーレンエキス、コムギ胚芽油、ブタ前立腺抽出物などが挙げられる。
【００３８】
本発明の医薬の剤形は特に限定されず、固形製剤・半固形製剤・液状製剤などの医薬品、医薬部外品に通常使用される剤形とすることができ、具体的には例えば、エアゾール剤、液剤、エキス剤、エリキシル剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、経皮吸収型製剤、懸濁剤・乳剤、散剤、錠剤、シロップ剤、浸剤・煎剤、注射剤、貼付剤、チンキ剤、トローチ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、リモナーデ剤、流エキス剤、ローション剤等の第十五改正日本薬局方 製剤総則に記載の剤形が挙げられる。本発明においては、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤等の経口投与用の製剤が好ましく、固形製剤がより好ましい。なお、固形製剤は公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていてもよい。
【００３９】
本発明の医薬は、上記の剤形に応じて、第十五改正日本薬局方 製剤総則の記載等の公知の方法により適宜調製できる。この場合において、必要に応じて、当業界で通常用いられる製剤用添加物を１種以上用いてもよい。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
本発明の医薬の投与方法は経口投与、非経口投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。
【００４１】
トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の組み合わせは、後記実施例にて具体的に開示されているとおり、コリン作動薬の刺激に基づく膀胱内圧上昇を抑制する作用を有している。係る膀胱内圧上昇抑制作用により、膀胱内圧の上昇による不随意な排尿等の排尿の障害が改善されるため、排尿障害の予防及び／又は治療薬、好適には蓄尿障害の予防及び／又は治療薬、より好適には頻尿（器質的障害（膀胱炎、前立腺炎、膀胱結石、前立腺肥大症、膀胱腫瘍、神経因性膀胱など）に基づく頻尿；尿量の増大（内服利尿薬の服用によるものなど）による頻尿；加齢による頻尿；神経性頻尿など）の予防及び／又は治療薬、尿失禁（切迫性尿失禁；腹圧性尿失禁；溢流性尿失禁；機能性尿失禁；反射性尿失禁など）の予防及び／又は治療薬の有効成分等として利用できる。また、頻尿（排尿の回数が多い）及び／又は尿もれ（軽い尿もれを含む）の症状の緩和に用いられる医薬の有効成分等としても利用できる。
【実施例】
【００４２】
以下に、試験例、製造例等を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例や製造例等に限定されるものではない。
【００４３】
試験例１−１：シストメトリー試験（トケイソウ属の植物の抽出物単独での膀胱内圧上昇抑制作用の評価）
コリン作動薬（アセチルコリン）刺激に基づく膀胱内圧上昇に対するトケイソウ属の植物の抽出物の抑制作用を、非特許文献１を参考に以下の方法により評価した。
６〜１０週齢のWistar系雄性ラット（日本エスエルシー(株)より購入）をウレタン（１．２５ｇ／ｋｇ 腹腔内投与）麻酔下、背位に固定した。気道確保及び薬物の静脈内投与のため、それぞれ気管及び大腿静脈にカニューレを挿入後、下腹部を切開し、尿管を結紮
した。露出させた膀胱の頂部にポリエチレンチューブを挿入し、三方活栓を介してチューブにそれぞれインフュージョンポンプ及び圧トランスデューサーを接続した。試験終了まで持続的にインフュージョンポンプにより生理食塩水を３ｍｌ／ｈの量で注入し、圧トランスデューサーにより膀胱内圧を測定した。
上記手術後に排尿間隔等が安定した後、被験薬物又はコントロールとしての生理食塩水を静脈内投与し、その直後にアセチルコリンを３０μｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。アセチルコリン刺激による膀胱内圧上昇を、アセチルコリン投与に伴って生じる膀胱内圧の最大ピーク値（「最大膀胱内圧」）で評価した。さらに、コントロール群（生理食塩水投与群）、各被験薬物投与群における最大膀胱内圧の平均値から、以下に示す式に従い、各被験薬物の投与による膀胱内圧の低下の割合（「膀胱内圧低下率」）を算出した。
【００４４】
膀胱内圧低下率（％）＝［（Ｐｃ−Ｐｔ）／Ｐｃ］×１００
（式中、Ｐｃは、コントロール群の最大膀胱内圧の平均値を示し、
Ｐｔは、各被験薬物投与群の最大膀胱内圧の平均値を示す。）
また、コントロール群の最大膀胱内圧の平均値を１とした場合の各被験薬物投与群の最大膀胱内圧の平均値を相対指数として表示した。
【００４５】
被験薬物は、それぞれ以下の群構成に従い投与した。
１：トケイソウ属の植物の抽出物単独投与群
トケイソウ乾燥エキス−Ａ（日本粉末薬品（株）製）を３ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：２１ｍｇ／ｋｇ）及び３０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：２１０ｍｇ／ｋｇ）の用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
２：フラボキサート塩酸塩単独投与群
フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製）を１ｍｇ／ｋｇの用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
なお、被験薬物投与群、コントロール群それぞれ各群につき、８〜１３匹のラットを使用した。
結果を表１に示す。なお、最大膀胱内圧は、平均値±標準誤差で表示した。
【００４６】
【表１】
【００４７】
表１に示される試験結果より、アセチルコリン刺激による膀胱内圧上昇に対し、トケイソウ属の植物の抽出物が用量依存的に抑制作用を有することが明らかとなった。また、その低下率は、トケイソウ属の植物の抽出物２１ｍｇ／ｋｇで３８．４％、２１０ｍｇ／ｋｇで５２．５％と大きく、頻尿・尿失禁治療剤として使用されているフラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ（２３．２％）と比較しても遜色ないものであった。
以上の試験結果から、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上は、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有することが明らかとなった。
【００４８】
試験例１−２：シストメトリー試験（トケイソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩との併用による膀胱内圧上昇抑制作用の増強の評価）
被験薬物をそれぞれ以下の群構成に従い投与したほかは試験例１−１と同様に試験を行い、トケイソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩との併用による膀胱内圧上昇抑制作用の増強について評価した。
１：トケイソウ属の植物の抽出物単独投与群
トケイソウ乾燥エキス−Ａを３ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：２１ｍｇ／ｋｇ）の用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
２：フラボキサート塩酸塩単独投与群
フラボキサート塩酸塩を１ｍｇ／ｋｇの用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
３：トケイソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩の併用投与群
トケイソウ乾燥エキス−Ａを３ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：２１ｍｇ／ｋｇ）の用量で、フラボキサート塩酸塩を１ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ生理食塩水に溶解させて同時に投与した。
なお、被験薬物投与群、コントロール群それぞれ各群につき、８〜１３匹のラットを使用した。
結果を表２に示す。なお、最大膀胱内圧は、平均値±標準誤差で表示した。
【００４９】
【表２】
【００５０】
表２中の＊は、p＜0.05 vs コントロール（Studentのt検定）であることを示す。
また、バルジの方法による相乗効果の判定を行った結果、０．３９（トケイソウ属の植物の抽出物２１ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量）＋フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）＜０．６２（トケイソウ属の植物の抽出物２１ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量））×０．７７（フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）、即ち０．３９＜０．６２×０．７７＝０．４８であり相乗効果が認められた。
【００５１】
表２に示される試験結果より、トケイソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩とを併用投与した群においては、膀胱内圧低下率の顕著な増大が見られた。コントロールに対する最大膀胱内圧の低下の割合（相対指数）は、トケイソウ属の植物の抽出物単独投与群において０．６２、フラボキサート塩酸塩単独投与群において０．７７であり、その積（０．４８）は両薬物の併用投与群の相対指数０．３９よりも大きく、バルジの判定方法により明確な相乗効果が確認された。
以上の試験結果から、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを併用することにより、膀胱内圧上昇抑制作用が相乗的に増強されることが明らかとなった。
【００５２】
試験例２−１：シストメトリー試験（カノコソウ属の植物の抽出物単独での膀胱内圧上昇抑制作用の評価）
アセチルコリンの投与量を３０μｇ／ｋｇ又は１００μｇ／ｋｇとし、被験薬物をそれぞれ以下の群構成に従い投与したほかは試験例１−１と同様に試験を行い、カノコソウ属の植物の抽出物単独での膀胱内圧上昇抑制作用について評価した。
１：カノコソウ属の植物の抽出物単独投与群
カノコソウエキス−Ｔ（日本粉末薬品（株）製）を１０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：５０ｍｇ／ｋｇ）の用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
２：フラボキサート塩酸塩単独投与群
フラボキサート塩酸塩を１ｍｇ／ｋｇの用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
なお、被験薬物投与群、コントロール群それぞれ各群につき、５〜１３匹のラットを使用した。
アセチルコリンの投与量が３０μｇ／ｋｇの場合の結果を表３に、アセチルコリンの投与量が１００μｇ／ｋｇの場合の結果を表４に示す。なお、最大膀胱内圧は、各群の平均値±標準誤差で表示した。
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】
表３及び表４に示される試験結果より、アセチルコリン刺激による膀胱内圧上昇に対し、カノコソウ属の植物の抽出物が抑制作用を有することが明らかとなった。特に、アセチルコリンの投与量が１００μｇ／ｋｇの場合においては、頻尿・尿失禁治療剤として使用されているフラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ（３．４％）と比較して優れた膀胱内圧低下率を示した。
以上の試験結果から、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上は、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有することが明らかとなった。
【００５６】
試験例２−２：シストメトリー試験（カノコソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩との併用による膀胱内圧上昇抑制作用の増強の評価）
被験薬物をそれぞれ以下の群構成に従い投与したほかは試験例２−１と同様に試験を行い、カノコソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩との併用による膀胱内圧上昇抑制作用の増強について評価した。
１：カノコソウ属の植物の抽出物単独投与群
カノコソウエキス−Ｔを１０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：５０ｍｇ／ｋｇ）の用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
２：フラボキサート塩酸塩単独投与群
フラボキサート塩酸塩を１ｍｇ／ｋｇの用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
３：カノコソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩の併用投与群
カノコソウエキス−Ｔを１０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：５０ｍｇ／ｋｇ）の用量で、
フラボキサート塩酸塩を１ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ生理食塩水に溶解させて同時に投与した。
なお、被験薬物投与群、コントロール群それぞれ各群につき、５〜１３匹のラットを使用した。
アセチルコリンの投与量が３０μｇ／ｋｇの場合の結果を表５に、アセチルコリンの投与量が１００μｇ／ｋｇの場合の結果を表６に示す。なお、最大膀胱内圧は、各群の平均値±標準誤差で表示した。
【００５７】
【表５】
【００５８】
表５中の＊は、p＜0.05 vs コントロール（Studentのt検定）であることを示す。
また、バルジの方法による相乗効果の判定を行った結果、０．３７（カノコソウ属の植物の抽出物５０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量）＋フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）＜０．８９（カノコソウ属の植物の抽出物５０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量））×０．７７（フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）、即ち０．３７＜０．８９×０．７７＝０．６９であり相乗効果が認められた。
【００５９】
【表６】
【００６０】
表６中の＊は、p＜0.05 vs コントロール（Studentのt検定）であることを示し、＃は、p＜0.05 vs フラボキサート塩酸塩単独投与群（Studentのt検定）であることを示す。
また、バルジの方法による相乗効果の判定を行った結果、０．５２（カノコソウ属の植物の抽出物５０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量）＋フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）＜０．８４（カノコソウ属の植物の抽出物５０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量））×０．９７（フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）、即ち０．５２＜０．８４×０．９７＝０．８１であり相乗効果が認められた。
【００６１】
表５及び表６に示される試験結果より、カノコソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩とを併用投与した群においては、膀胱内圧低下率の顕著な増大が見られた。コントロールに対する最大膀胱内圧の低下の割合（相対指数）は、アセチルコリンの投与量が３０μｇ／ｋｇの場合、カノコソウ属の植物の抽出物単独投与群において０．８９、フラボキサート塩酸塩単独投与群において０．７７であり、その積（０．６９）は両薬物の併用投与群の相対指数０．３７よりも大きく、バルジの判定方法により明確な相乗効果が確認された。また、アセチルコリンの投与量が１００μｇ／ｋｇの場合、カノコソウ属の植物の抽出物単独投与群において０．８４、フラボキサート塩酸塩単独投与群において０．９７であり、その積（０．８１）は両薬物の併用投与群の相対指数０．５２よりも大きく、バルジの判定方法により明確な相乗効果が確認された。
以上の試験結果から、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを併用することにより、膀胱内圧上昇抑制作用が相乗的に増強されることが明らかとなった。
【００６２】
［製造例１］
３錠（１日量）中に以下の成分を含有する経口投与用の錠剤を、常法により製造した。
トケイソウ乾燥エキス−Ａ（日本粉末薬品（株）製） １００ｍｇ（原生薬換算量７００ｍｇ）
フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製） ６００ｍｇ
カルボキシメチルセルロース ９０ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース １８ｍｇ
結晶セルロース ８３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ９ｍｇ
【００６３】
［製造例２］
３錠（１日量）中に以下の成分を含有する経口投与用の錠剤を、常法により製造した。
パッシフロラエキス（小城製薬（株）製） １００ｍｇ（原生薬換算量４００ｍｇ）
フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製） ６００ｍｇ
カルボキシメチルセルロース ９０ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース １８ｍｇ
結晶セルロース ８３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ９ｍｇ
【００６４】
［製造例３］
３錠（１日量）中に以下の成分を含有する経口投与用の錠剤を、常法により製造した。
カノコソウエキス−Ｔ（日本粉末薬品（株）製） ２４０ｍｇ（原生薬換算量１２００ｍｇ）
フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製） ６００ｍｇ
カルボキシメチルセルロース ９０ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース １８ｍｇ
結晶セルロース ９３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ９ｍｇ
【００６５】
［製造例４］
３錠（１日量）中に以下の成分を含有する経口投与用の錠剤を、常法により製造した。
カノコソウエキス（小城製薬（株）製） ９８ｍｇ（原生薬換算量７００ｍｇ）
フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製） ６００ｍｇ
カルボキシメチルセルロース ９０ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース ２０ｍｇ
結晶セルロース ８３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ９ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明の医薬は、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有し、排尿障害の予防及び／又は治療薬、特に蓄尿障害の予防及び／又は治療薬、頻尿の予防及び／又は治療薬、尿失禁の予防及び／又は治療薬として、さらには、頻尿（排尿の回数が多い）及び／又は尿もれ（軽い尿もれを含む）の症状の緩和のための医薬として用いられる泌尿器官用薬として利用可能であり、医薬品産業等において利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬に関する。より詳細には、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有し、蓄尿障害、頻尿、尿失禁等の排尿障害の予防、治療等に有用な泌尿器官用薬等として利用可能な医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
排尿機構は、蓄尿と排尿の２つの相で構成されている。このうち、蓄尿時においては、膀胱排尿筋が弛緩し尿道括約筋が緊張することで、膀胱に尿を低圧状態で漏らさず蓄えることができる。この排尿機構の障害（排尿障害）のうち、蓄尿の障害（蓄尿障害）は主に下部尿路（膀胱と前立腺を含めた尿道）の器質的あるいは機能的障害に起因し、その原因は多岐に渡るが、その症状としては、頻尿及び尿失禁が主なものとなる。
【０００３】
頻尿は、膀胱の過活動収縮による膀胱内圧の頻繁な上昇が原因となって生じるものである。また、尿失禁は、膀胱内圧が尿道閉鎖圧を不随意に超えた状態で起こるものであり、膀胱の収縮による膀胱内圧の上昇がその原因の一つとなる。そのため、頻尿、尿失禁に対する薬物治療においては、膀胱の収縮を抑制し、膀胱内圧の上昇を抑制する薬物が用いられる。具体的には、膀胱排尿筋が主に副交感神経支配であって、副交感神経終末から放出されるアセチルコリンが膀胱排尿筋のムスカリン受容体へ結合することにより収縮が生じることから、抗コリン薬（塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、臭化プロパンテリン、酒石酸トルテロジン、コハク酸ソリフェナシンなど）が尿失禁・頻尿治療剤として主に利用されており、これらの薬物がシストメトリー試験においてコリン作動薬の刺激に基づく膀胱内圧上昇を用量依存的に抑制することも報告されている（非特許文献１）。また、抗コリン作用に加えて平滑筋直接弛緩作用も有する平滑筋弛緩薬（フラボキサート塩酸塩など）も利用されている。
【０００４】
ところで、トケイソウ（Passiflora caerulea）、チャボトケイソウ（Passiflora incarnata）を初めとするトケイソウ属（Passiflora）の植物は、暖温帯若しくは熱帯アメリカを主な原産地とする植物で、その全草、葉やそれらからの抽出物等に鎮静作用、不安改善作用、鎮痙作用、催眠作用等があることが知られている（例えば、非特許文献２、３）。
また、カノコソウ（Valeriana fauriei）、セイヨウカノコソウ（Valeriana officinalis）を初めとするカノコソウ属（Valeriana）の植物は、北海道から九州、朝鮮・中国などに生育する多年生の草本植物で、鎮静ハーブとして広く利用されている。また、その薬理作用としては、睡眠改善作用等が報告されている（非特許文献４、５）。
しかしながら、トケイソウ属の植物、カノコソウ属の植物やそれらの抽出物が、膀胱内圧上昇抑制作用を有し、蓄尿障害やその症状である頻尿、尿失禁等の排尿障害の予防、治療等に有用な泌尿器官用薬の成分として利用できることについては、これまでに知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】A. Ohtake, et al., European Journal of Pharmacology、２００４年、第４９２巻、第２４３−２５０頁
【非特許文献２】森山健三、「欧米のハーブ解説 ２４」、和漢薬、２００９年、第６６９巻、第１１頁
【非特許文献３】森温理ら、「各種神経症に対するパシフラミン（Passiflora extract）の臨床評価」、Clinical Evaluation、１９９３年、第２１巻、第３８３−４４０頁
【非特許文献４】Leathwood P.D., et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior、１９８２年、第１７巻、第６５−７０頁
【非特許文献５】Donath F., et al., Pharmacopsychiatry、２０００年、第３３巻、第４７−５３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新たな医薬、より詳細には、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有し、蓄尿障害、頻尿、尿失禁等の排尿障害の予防、治療等に有用な泌尿器官用薬として利用可能な医薬を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、驚くべきことに、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上が優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有すること、当該トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上にさらにフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を組み合わせることにより、その膀胱内圧上昇抑制作用が顕著に増強されること、そして、当該組み合わせが蓄尿障害、頻尿、尿失禁等の排尿障害の予防、治療等に有用な泌尿器官用薬の成分として利用できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、次の［１］〜［１１］に関する。
［１］トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを組み合わせてなる医薬。
［２］泌尿器官用薬である、前記［１］に記載の医薬。
［３］泌尿器官用薬が、排尿障害の予防及び／又は治療薬である、前記［２］に記載の医薬。
［４］排尿障害の予防及び／又は治療が、膀胱内圧上昇の抑制作用に基づくものである、前記［３］に記載の医薬。
［５］排尿障害が、蓄尿障害である、前記［３］又は［４］に記載の医薬。
［６］排尿障害が、頻尿である、前記［３］又は［４］に記載の医薬。
［７］排尿障害が、尿失禁である、前記［３］又は［４］に記載の医薬。
［８］頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和に用いられるものである、前記［１］に記載の医薬。
［９］膀胱内圧上昇の抑制薬である、前記［１］に記載の医薬。
［１０］トケイソウ属の植物が、Passiflora caerulea（トケイソウ）及びPassiflora incarnata（チャボトケイソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬。
［１１］カノコソウ属の植物が、Valeriana fauriei（カノコソウ）及びValeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［１］〜［１０］のいずれかに記載の医薬。
【０００９】
さらに、本発明は、次の［１２］〜［２２］に関する。
［１２］医薬の製造のための、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の組み合わせの使用（use）。
［１３］医薬が、泌尿器官用薬である、前記［１２］記載の使用。
［１４］泌尿器官用薬が、排尿障害の予防及び／又は治療薬である、前記［１３］に記載の使用。
［１５］排尿障害の予防及び／又は治療が、膀胱内圧上昇の抑制作用に基づくものである、前記［１４］記載の使用。
［１６］排尿障害が、蓄尿障害である、前記［１４］又は［１５］に記載の使用。
［１７］排尿障害が、頻尿である、前記［１４］又は［１５］に記載の使用。
［１８］排尿障害が、尿失禁である、前記［１４］又は［１５］に記載の使用。
［１９］医薬が、頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和に用いられるものである、前記［１２］に記載の使用。
［２０］医薬が、膀胱内圧上昇の抑制薬である、前記［１２］に記載の使用。
［２１］トケイソウ属の植物が、Passiflora caerulea（トケイソウ）及びPassiflora incarnata（チャボトケイソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［１２］〜［２０］のいずれかに記載の使用。
［２２］カノコソウ属の植物が、Valeriana fauriei（カノコソウ）及びValeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［１２］〜［２１］のいずれかに記載の使用。
【００１０】
さらに、本発明は、次の［２３］〜［３４］に関する。
［２３］トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与するための、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬。
［２４］下記（１）及び（２）：
（１） フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬
（２） 前記医薬を、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与することを指示する指示書
を含むキットの形態である、前記［２３］に記載の医薬。
［２５］泌尿器官用薬である、前記［２３］又は［２４］に記載の医薬。
［２６］泌尿器官用薬が、排尿障害の予防及び／又は治療薬である、前記［２５］に記載の医薬。
［２７］排尿障害の予防及び／又は治療が、膀胱内圧上昇の抑制作用に基づくものである、前記［２６］に記載の医薬。
［２８］排尿障害が、蓄尿障害である、前記［２６］又は［２７］に記載の医薬。
［２９］排尿障害が、頻尿である、前記［２６］又は［２７］に記載の医薬。
［３０］排尿障害が、尿失禁である、前記［２６］又は［２７］に記載の医薬。
［３１］頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和に用いられるものである、前記［２３］又は［２４］に記載の医薬。
［３２］膀胱内圧上昇の抑制薬である、前記［２３］又は［２４］に記載の医薬。
［３３］トケイソウ属の植物が、Passiflora caerulea（トケイソウ）及びPassiflora incarnata（チャボトケイソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［２３］〜［３２］のいずれかに記載の医薬。
［３４］カノコソウ属の植物が、Valeriana fauriei（カノコソウ）及びValeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［２３］〜［３３］のいずれかに記載の医薬。
【００１１】
さらに、本発明は、次の［３５］〜［４６］に関する。
［３５］フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与するための、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬。
［３６］下記（１）及び（２）：
（１） トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬
（２） 前記医薬を、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与することを指示する指示書
を含むキットの形態である、前記［３５］に記載の医薬。
［３７］泌尿器官用薬である、前記［３５］又は［３６］に記載の医薬。
［３８］泌尿器官用薬が、排尿障害の予防及び／又は治療薬である、前記［３７］に記載の医薬。
［３９］排尿障害の予防及び／又は治療が、膀胱内圧上昇の抑制作用に基づくものである、前記［３８］に記載の医薬。
［４０］排尿障害が、蓄尿障害である、前記［３８］又は［３９］に記載の医薬。
［４１］排尿障害が、頻尿である、前記［３８］又は［３９］に記載の医薬。
［４２］排尿障害が、尿失禁である、前記［３８］又は［３９］に記載の医薬。
［４３］頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和に用いられるものである、前記［３５］又は［３６］に記載の医薬。
［４４］膀胱内圧上昇の抑制薬である、前記［３５］又は［３６］に記載の医薬。
［４５］トケイソウ属の植物が、Passiflora caerulea（トケイソウ）及びPassiflora incarnata（チャボトケイソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［３５］〜［４４］のいずれかに記載の医薬。
［４６］カノコソウ属の植物が、Valeriana fauriei（カノコソウ）及びValeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）よりなる群から選ばれる１種以上の植物である、前記［３５］〜［４５］のいずれかに記載の医薬。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の医薬は、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有し、排尿障害の予防及び／又は治療薬等の泌尿器官用薬、特に蓄尿障害の予防及び／又は治療薬、頻尿の予防及び／又は治療薬、尿失禁の予防及び／又は治療薬、並びに頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和のための医薬等として好適に利用できる。
また、排尿障害の予防及び／又は治療薬を初めとする泌尿器官用薬は、一般的に有効性だけでなく、患者がいつでもどこでも安心して服用することができる高い安全性が要求されるものであるところ、トケイソウ属の植物、カノコソウ属の植物やそれらの抽出物は、緩和な作用を有する鎮静ハーブ等として安全に使用されてきたものである。従って、本発明によれば、安全性の高い排尿障害の予防及び／又は治療薬、特に蓄尿障害の予防及び／又は治療薬、頻尿の予防及び／又は治療薬、尿失禁の予防及び／又は治療薬、並びに頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和のための医薬等の泌尿器官用薬として利用可能な医薬を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明において、トケイソウ属の植物としては、トケイソウ属に属するものであれば具体的な種は特に限定されず、例えば、以下の学名の植物：Passiflora actinia、Passiflora alata（ブラジルトケイソウ）、Passiflora amalocarpa、Passiflora amethystina、Passiflora antioquiensis、Passiflora aurantia、Passiflora biflora、Passiflora buonapartea、Passiflora caerulea（トケイソウ）、Passiflora capsularis、Passiflora cearensis、Passiflora coccinea（ベニバナトケイソウ）、Passiflora cochinchinensis、Passiflora edulis（クダモノトケイソウ）、Passiflora filamentosa、Passiflora foetida（クサトケイソウ）、Passiflora helleri、Passiflora herbertiana、Passiflora holosericea 、Passiflora incarnata（チャボトケイソウ）、Passiflora karwinskii 、Passiflora laurifolia（キミトケイソウ）、Passiflora ligularis、Passiflora lingularis、Passiflora lunata、Passiflora lutea、Passiflora maliformis、Passiflora mixta、Passiflora mollissima、Passiflora mucronata、Passiflora murucuja、Passiflora nitida、Passiflora organensis、Passiflora pallida、Passiflora parahybensis、Passiflora pedeta、Passiflora pinnatistipula、Passiflora popenovii、Passiflora quadrangularis（オオミノトケイソウ）、Passiflora racemosa（ホザキトケイソウ）、Passiflora riparia、Passiflora rubra、Passiflora serrata、Passiflora serratifolia、Passiflora tenuifila、Passiflora tiliaefolia、Passiflora tripartita、Passiflora tulae、Passiflora villosa、Passiflora vitifolia、Passiflora warmingii、Passiflora yucatanensisなどが挙げられる。本発明においては、トケイソウ属の植物として、単一の種の植物を用いてもよいし、複数の異なる種の植物を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、Passiflora caerulea（トケイソウ）及びPassiflora incarnata（チャボトケイソウ）よりなる群から選ばれる１種以上のトケイソウ属の植物が好ましく、Passiflora incarnata（チャボトケイソウ）が特に好ましい。なお、本発明において、トケイソウ属の植物の使用部位は特に限定されず、その全草若しくはその一部又はそれらの２種以上の組み合わせを使用できる。
【００１４】
本発明において、「トケイソウ属の植物」とは、上記植物の全草若しくはその一部又はそれらの２種以上の組み合わせに係る植物体であり、当該「トケイソウ属の植物」には、当該植物体に切断、粉砕、加熱、乾燥等の加工処理を施したものも包含される。
また、本発明においては、医薬の製造時の取扱の便宜、服用の容易性等の観点から、上記「トケイソウ属の植物」に何らかの抽出処理を施したもの（以下、「トケイソウ属の植物の抽出物」と称する。）を用いることもできる。なお、当該「トケイソウ属の植物の抽出物」には、抽出処理に加えて、加熱、乾燥、粉砕等の加工処理を施したものも包含され、例えば抽出物の濃縮物や乾燥エキスなども本発明の「トケイソウ属の植物の抽出物」に包含される。
【００１５】
トケイソウ属の植物の抽出物の製造方法は特に限定されず、例えば第十五改正日本薬局方 製剤総則の「エキス剤」、「浸剤・煎剤」、「チンキ剤」、「流エキス剤」の項の記載など、公知の植物抽出物の製造方法を参考にして製造できる。具体的には例えば、トケイソウ属の植物の全草若しくはその一部又はそれらの２種以上の組み合わせを必要に応じ切断、加熱、乾燥、粉砕等したうえ、適当な抽出溶媒を加え抽出を行うことで、製造することができる。得られた抽出物は、必要に応じさらに濃縮、乾燥等させてもよい。
【００１６】
抽出溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の低級一価アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等の低級多価アルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；酢酸エチルエステル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ペンタン、ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のアルカン類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲノアルカン類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；水（熱水を含む）等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、水、エタノール又は水／エタノール混液が好ましい。
抽出操作は特に限定されず、植物からの抽出操作に利用される公知の方法を採用することができ、具体的には例えば、抽出溶媒への浸漬（冷浸、温浸、パーコレーション等）、超臨界流体や亜臨界流体を用いた抽出などが挙げられる。なお、抽出効率を上げるため、撹拌や抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。
抽出温度は特に限定されず、使用する抽出溶媒、抽出操作等により異なるが、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが好ましい。
抽出時間は特に限定されず、使用する抽出溶媒、抽出操作等により異なるが、１時間〜１４日間程度とするのが好ましい。
【００１７】
本発明において、トケイソウ属の植物及びその抽出物としては、市販品を用いることができ、具体的な市販品としては例えば、チャボトケイソウ乾燥エキス（販売元：アスク薬品工業（株））、トケイソウエキス（松浦薬業（株）製）、トケイソウ乾燥エキス−Ａ（日本粉末薬品（株）製）、パッシフロラ（小城製薬（株）製）、パッシフロラエキス（小城製薬（株）製）などが挙げられる。本発明においては、トケイソウ乾燥エキス−Ａ（日本粉末薬品（株）製）が好ましい。
【００１８】
本発明において、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の投与量は特に限定されず、投与方法、剤形、適用すべき疾患・症状の程度、患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。通常の場合、１日当たりトケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を原生薬換算量で１０〜３０００ｍｇ程度、より好適には２５〜２５００ｍｇ程度、特に好適には５０〜２０００ｍｇ程度投与すればよい。
【００１９】
本発明において、カノコソウ属の植物としては、カノコソウ属に属するものであれば具体的な種は特に限定されず、例えば、以下の学名の植物：Valeriana edulis、Valeriana fauriei（カノコソウ）、Valeriana flaccidissima（ツルカノコソウ）、Valeriana jatamansi、Valeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）、Valeriana procera(メキシコカノコソウ)、Valeriana sitchensis、Valeriana wallichiiなどが挙げられる。本発明においては、カノコソウ属の植物として、単一の種の植物を用いてもよいし、複数の異なる種の植物を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、Valeriana fauriei（カノコソウ）及びValeriana officinalis（セイヨウカノコソウ）よりなる群から選ばれる１種以上のカノコソウ属の植物が好ましく、Valeriana fauriei（カノコソウ）が特に好ましい。なお、本発明において、カノコソウ属の植物の使用部位は特に限定されず、その全草若しくはその一部又はそれらの２種以上の組み合わせを使用でき、本発明においては、膀胱内圧上昇抑制作用の観点から、根及び根茎よりなる群から選ばれる１種以上を使用するのが好ましい。
【００２０】
本発明において、「カノコソウ属の植物」とは、上記植物の全草若しくはその一部又はそれらの２種以上の組み合わせに係る植物体であり、当該「カノコソウ属の植物」には、当該植物体に切断、粉砕、加熱、乾燥等の加工処理を施したものも包含される。
本発明において「カノコソウ属の植物」としては、膀胱内圧上昇抑制作用の観点から、生薬「カノコソウ」が好ましく、第十五改正日本薬局方に記載の「カノコソウ」及び「カノコソウ末」よりなる群から選ばれる１種以上が特に好ましい。なお、当該生薬は、全形生薬、切断生薬、粉末生薬のいずれの形態として用いてもよい。
また、本発明においては、泌尿器官用薬の製造時の取扱の便宜、服用の容易性等の観点から、上記「カノコソウ属の植物」に何らかの抽出処理を施したもの（以下、「カノコソウ属の植物の抽出物」と称する。）を用いることもできる。なお、当該「カノコソウ属の植物の抽出物」には、抽出処理に加えて、加熱、乾燥、粉砕等の加工処理を施したものも包含され、例えば抽出物の濃縮物や乾燥エキスなども本発明の「カノコソウ属の植物の抽出物」に包含される。
【００２１】
カノコソウ属の植物の抽出物の製造方法は特に限定されず、例えば、上記したトケイソウ属の植物の抽出物の製造方法と同様の方法により製造できる。
【００２２】
本発明において、「カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上」としては、膀胱内圧上昇抑制作用の観点から、生薬「カノコソウ」及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、第十五改正日本薬局方に記載の「カノコソウ」及び「カノコソウ末」並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上が特に好ましい。
【００２３】
本発明において、カノコソウ属の植物及びその抽出物としては、市販品を用いることができ、具体的な市販品としては例えば、カノコソウ乾燥エキス（アルプス薬品工業（株）製）、カノコソウエキス、カノコソウ軟エキス、カノコソウ軟エキスＡ（以上、小城製薬（株）製）、カノコソウエキス−Ｔ（日本粉末薬品（株）製）、バレリアンエキス０．８（販売元：丸栄トレーディング）、カノコソウ、バレリアナ根、バレリアナ根乾燥エキス（以上、福田龍（株）製）、セイヨウカノコソウ乾燥エキスＦ（松浦薬業（株）製）などが挙げられる。本発明においては、カノコソウエキス−Ｔ（日本粉末薬品（株）製）が好ましい。
【００２４】
本発明において、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の投与量は特に限定されず、投与方法、剤形、適用すべき疾患・症状の程度、患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。通常の場合、１日当たりカノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を原生薬換算量で１０〜３００００ｍｇ程度、より好適には２５〜２５０００ｍｇ程度、特に好適には５０〜２００００ｍｇ程度投与すればよい。
【００２５】
本発明において、「フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上」には、フラボキサート（flavoxate、化学名：2-(Piperidin-1-yl)ethyl 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-chromene-8-carboxylate）そのもののほか、その製薬上許容される塩（塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩など）も含まれ、これらを単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。本発明においては、フラボキサート塩酸塩（flavoxate hydrochloride、化学名：2-(Piperidin-1-yl)ethyl 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-chromene-8-carboxylate monohydrochloride）が好ましい。
【００２６】
本発明において、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上としては、市販品を用いることができ、具体的な市販品としては例えば、フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製）などが挙げられる。なお、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を単独で含む製剤を用いて本発明の医薬を提供する場合には、市販のフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の製剤をそのまま用いてもよい。市販のフラボキサートの製剤としては、具体的には例えば、ハルニンコーワ錠２００ｍｇ（興和（株）製）などが挙げられる。
【００２７】
本発明において、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の投与量は特に限定されず、投与方法、剤形、適用すべき疾患・症状の程度、患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。通常の場合、１日当たりフラボキサートをフリー体として２０〜３０００ｍｇ程度、より好適には４０〜２５００ｍｇ程度、特に好適には６０〜１５００ｍｇ程度投与すればよい。例えば、フラボキサートを塩酸塩として投与する場合には、１日当たりフラボキサートを塩酸塩として２５〜２５００ｍｇ程度、より好適には５０〜２０００ｍｇ程度、特に好適には７５〜１２００ｍｇ程度投与すればよい。
【００２８】
本発明において、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを「組み合わせて」とは、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを、同時に又は時間を変えて投与することを意味する。従って、本発明の医薬は、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する単位投与形態の製剤とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する単位投与形態の製剤とをそれぞれ別々に調製したうえで組み合わせ（キット）として提供したり、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の両者を一緒に含む単位投与形態の製剤（配合剤）として提供し得る。
本発明においては、膀胱内圧上昇抑制作用の増強の観点から、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を同時に投与するのが好ましく、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の両者を一緒に含む単位投与形態の製剤（配合剤）として提供されるのがより好ましい。
【００２９】
また、本発明は、上記「組み合わせてなる医薬」とは別の態様として、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与するための、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬を提供するものである。当該態様の医薬は、成分としてフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有するものであり、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と同時に又は時間を変えて投与されるものである。当該態様の医薬の具体的態様としては、例えば、下記（１）及び（２）：
（１） フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬
（２） 前記医薬を、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与することを指示する指示書
を含むキットが挙げられる。当該指示書としては、具体的には、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書（添付文書）などが挙げられる。
【００３０】
さらに、本発明は、上記「組み合わせてなる医薬」とは別の態様として、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与するための、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬を提供するものである。当該態様の医薬は、成分としてトケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有するものであり、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と同時に又は時間を変えて投与されるものである。当該態様の医薬の具体的態様としては、例えば、下記（１）及び（２）：
（１） トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬
（２） 前記医薬を、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と併用投与することを指示する指示書
を含むキットが挙げられる。当該指示書としては、具体的には、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書（添付文書）などが挙げられる。
【００３１】
本発明において、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上との組み合わせ比率は特に限定されず、投与方法、剤形、適用すべき疾患・症状の程度、患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。本発明においては、膀胱内圧上昇抑制作用の増強の観点から、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の１質量部（原生薬換算量）に対して、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上をフリー体として０．００６〜３００質量部程度の範囲、より好ましくは０．０１６〜１００質量部程度の範囲、特に好ましくは０．０３〜４０質量部程度の範囲で用いることが好ましい。特に、フラボキサートを塩酸塩として投与する場合には、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の１質量部（原生薬換算量）に対して、フラボキサートを塩酸塩として０．００８〜２５０質量部程度の範囲、より好ましくは０．０１６〜８０質量部程度の範囲、特に好ましくは０．０３７５〜２４質量部程度の範囲で用いることが好ましい。
また、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上との組み合わせ比率については、膀胱内圧上昇抑制作用の増強の観点から、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の１質量部（原生薬換算量）に対して、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上をフリー体として０．０００６〜３００質量部程度の範囲、より好ましくは０．００１６〜１００質量部程度の範囲、特に好ましくは０．００３〜３０質量部程度の範囲で用いることが好ましい。特に、フラボキサートを塩酸塩として投与する場合には、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の１質量部（原生薬換算量）に対して、フラボキサートを塩酸塩として０．０００８〜２５０質量部程度の範囲、より好ましくは０．００２〜８０質量部程度の範囲、特に好ましくは０．００３〜２４質量部程度の範囲で用いることが好ましい。
【００３２】
本発明の医薬は、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有することから、例えば泌尿器官用薬等として利用可能であるが、本発明はこれに限定されるものではない。ここで、本発明において「泌尿器官用薬」とは、泌尿器官の疾患の予防及び／又は治療、泌尿器官の症状の緩和及び／又は改善等に用いられる医薬をいい、トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の組み合わせが発揮する膀胱内圧上昇抑制作用から、排尿障害の予防及び／又は治療薬、特に蓄尿障害の予防及び／又は治療薬、頻尿の予防及び／又は治療薬、尿失禁の予防及び／又は治療薬、並びに頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和のための医薬等として好適に利用できる。なお、本発明において「薬」や「医薬」は、医薬品のほか医薬部外品をも包含する概念であり、本発明の泌尿器官用薬は、医薬品としてのほか、医薬部外品としても利用できる。
【００３３】
本発明の医薬には、上記以外の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。このような成分としては、抗コリン薬、α１作動薬、β２作動薬、三環系抗うつ薬、エストロゲン類、アミノ酸類、生薬類、漢方処方、その他の成分等が挙げられる。
【００３４】
抗コリン薬としては、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、コハク酸ソリフェナシン、臭化プロパンテリン、酒石酸トルテロジンなどが挙げられる。
α１作動薬としては、塩酸エフェドリンなどが挙げられる。
β２作動薬としては、塩酸クレンブテロールなどが挙げられる。
三環系抗うつ薬としては、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミンなどが挙げられる。
エストロゲン類としては、エストリオール、エストロゲンなどが挙げられる。
アミノ酸類としては、アミノ酢酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸などが挙げられる。
【００３５】
生薬類としては、アキョウ（阿膠）、ウワウルシ、オウゴン（黄岑）、オウギ（黄耆）、オウバク(黄柏)、オウレン(黄連)、オオウメガサソウ（大梅笠草）、カゴソウ（夏枯草）、カッセキ（滑石）、カンゾウ（甘草）、カンキョウ（乾薑）、キクカ（菊花）、クコシ（枸杞子）、ケイヒ(桂皮)、ゴシツ（牛膝）、ゴシュユ（呉茱萸）、ゴミシ（五味子）、サイコ（柴胡）、サイシン（細辛）、サンシシ（山梔子）、サンシュユ（山茱萸）、サンヤク（山薬）、ジオウ（地黄）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、シャゼンシ(車前子)、ショウキョウ(生姜)、ショウマ（升麻）、ジンコウ（沈香）、スギナ（杉菜）、セイヨウオキナグサ（西洋翁草）、センキュウ（川▲弓▼）、ソウジュツ（蒼朮）、タイソウ（大棗）、タクシャ（沢瀉）、チモ（知母）、チョレイ（猪苓）、チンピ（陳皮）、トウキ（当帰）、ニクジュヨウ（肉従蓉）、ニンジン(人参)、バクモンドウ（麦門冬）、ハコヤナギ（箱柳）、ハッカ（薄荷）、ハッカヨウ（薄荷葉）、ブクリョウ（茯苓）、ブシ（附子）、ボウフウ（防風）、ホウブシ（炮附子）、ボタンピ（牡丹皮）、モクツウ（木通）、リュウタン（竜胆）、レンギョウ（連翹）、レンニク（蓮肉）などの生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）などが挙げられる。
【００３６】
漢方処方としては、コキクジオウガン（杞菊地黄丸）、ゴシャジンキガン（牛車腎気丸）、ゴリンサン（五淋散）、シモツトウ（四物湯）、ショウケンチュウトウ（小建中湯）、セイシンレンシイン（清心蓮子飲）、チバクジオウガン（知柏地黄丸）、チョレイトウ（猪苓湯）、トウキシギャクカゴシュユショウキョウトウ（当帰四逆加呉茱萸生姜湯）、ハチミジオウガン（八味地黄丸）、ホチュウエッキトウ（補中益気湯）、リュウタンシャカントウ（竜胆瀉肝湯）、ロクミガン（六味丸）などが挙げられる。
【００３７】
その他の成分としては、セルニチンポーレンエキス、コムギ胚芽油、ブタ前立腺抽出物などが挙げられる。
【００３８】
本発明の医薬の剤形は特に限定されず、固形製剤・半固形製剤・液状製剤などの医薬品、医薬部外品に通常使用される剤形とすることができ、具体的には例えば、エアゾール剤、液剤、エキス剤、エリキシル剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、経皮吸収型製剤、懸濁剤・乳剤、散剤、錠剤、シロップ剤、浸剤・煎剤、注射剤、貼付剤、チンキ剤、トローチ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、リモナーデ剤、流エキス剤、ローション剤等の第十五改正日本薬局方 製剤総則に記載の剤形が挙げられる。本発明においては、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤等の経口投与用の製剤が好ましく、固形製剤がより好ましい。なお、固形製剤は公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていてもよい。
【００３９】
本発明の医薬は、上記の剤形に応じて、第十五改正日本薬局方 製剤総則の記載等の公知の方法により適宜調製できる。この場合において、必要に応じて、当業界で通常用いられる製剤用添加物を１種以上用いてもよい。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
本発明の医薬の投与方法は経口投与、非経口投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。
【００４１】
トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の組み合わせは、後記実施例にて具体的に開示されているとおり、コリン作動薬の刺激に基づく膀胱内圧上昇を抑制する作用を有している。係る膀胱内圧上昇抑制作用により、膀胱内圧の上昇による不随意な排尿等の排尿の障害が改善されるため、排尿障害の予防及び／又は治療薬、好適には蓄尿障害の予防及び／又は治療薬、より好適には頻尿（器質的障害（膀胱炎、前立腺炎、膀胱結石、前立腺肥大症、膀胱腫瘍、神経因性膀胱など）に基づく頻尿；尿量の増大（内服利尿薬の服用によるものなど）による頻尿；加齢による頻尿；神経性頻尿など）の予防及び／又は治療薬、尿失禁（切迫性尿失禁；腹圧性尿失禁；溢流性尿失禁；機能性尿失禁；反射性尿失禁など）の予防及び／又は治療薬の有効成分等として利用できる。また、頻尿（排尿の回数が多い）及び／又は尿もれ（軽い尿もれを含む）の症状の緩和に用いられる医薬の有効成分等としても利用できる。
【実施例】
【００４２】
以下に、試験例、製造例等を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例や製造例等に限定されるものではない。
【００４３】
試験例１−１：シストメトリー試験（トケイソウ属の植物の抽出物単独での膀胱内圧上昇抑制作用の評価）
コリン作動薬（アセチルコリン）刺激に基づく膀胱内圧上昇に対するトケイソウ属の植物の抽出物の抑制作用を、非特許文献１を参考に以下の方法により評価した。
６〜１０週齢のWistar系雄性ラット（日本エスエルシー(株)より購入）をウレタン（１．２５ｇ／ｋｇ 腹腔内投与）麻酔下、背位に固定した。気道確保及び薬物の静脈内投与のため、それぞれ気管及び大腿静脈にカニューレを挿入後、下腹部を切開し、尿管を結紮
した。露出させた膀胱の頂部にポリエチレンチューブを挿入し、三方活栓を介してチューブにそれぞれインフュージョンポンプ及び圧トランスデューサーを接続した。試験終了まで持続的にインフュージョンポンプにより生理食塩水を３ｍｌ／ｈの量で注入し、圧トランスデューサーにより膀胱内圧を測定した。
上記手術後に排尿間隔等が安定した後、被験薬物又はコントロールとしての生理食塩水を静脈内投与し、その直後にアセチルコリンを３０μｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。アセチルコリン刺激による膀胱内圧上昇を、アセチルコリン投与に伴って生じる膀胱内圧の最大ピーク値（「最大膀胱内圧」）で評価した。さらに、コントロール群（生理食塩水投与群）、各被験薬物投与群における最大膀胱内圧の平均値から、以下に示す式に従い、各被験薬物の投与による膀胱内圧の低下の割合（「膀胱内圧低下率」）を算出した。
【００４４】
膀胱内圧低下率（％）＝［（Ｐｃ−Ｐｔ）／Ｐｃ］×１００
（式中、Ｐｃは、コントロール群の最大膀胱内圧の平均値を示し、
Ｐｔは、各被験薬物投与群の最大膀胱内圧の平均値を示す。）
また、コントロール群の最大膀胱内圧の平均値を１とした場合の各被験薬物投与群の最大膀胱内圧の平均値を相対指数として表示した。
【００４５】
被験薬物は、それぞれ以下の群構成に従い投与した。
１：トケイソウ属の植物の抽出物単独投与群
トケイソウ乾燥エキス−Ａ（日本粉末薬品（株）製）を３ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：２１ｍｇ／ｋｇ）及び３０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：２１０ｍｇ／ｋｇ）の用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
２：フラボキサート塩酸塩単独投与群
フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製）を１ｍｇ／ｋｇの用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
なお、被験薬物投与群、コントロール群それぞれ各群につき、８〜１３匹のラットを使用した。
結果を表１に示す。なお、最大膀胱内圧は、平均値±標準誤差で表示した。
【００４６】
【表１】
【００４７】
表１に示される試験結果より、アセチルコリン刺激による膀胱内圧上昇に対し、トケイソウ属の植物の抽出物が用量依存的に抑制作用を有することが明らかとなった。また、その低下率は、トケイソウ属の植物の抽出物２１ｍｇ／ｋｇで３８．４％、２１０ｍｇ／ｋｇで５２．５％と大きく、頻尿・尿失禁治療剤として使用されているフラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ（２３．２％）と比較しても遜色ないものであった。
以上の試験結果から、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上は、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有することが明らかとなった。
【００４８】
試験例１−２：シストメトリー試験（トケイソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩との併用による膀胱内圧上昇抑制作用の増強の評価）
被験薬物をそれぞれ以下の群構成に従い投与したほかは試験例１−１と同様に試験を行い、トケイソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩との併用による膀胱内圧上昇抑制作用の増強について評価した。
１：トケイソウ属の植物の抽出物単独投与群
トケイソウ乾燥エキス−Ａを３ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：２１ｍｇ／ｋｇ）の用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
２：フラボキサート塩酸塩単独投与群
フラボキサート塩酸塩を１ｍｇ／ｋｇの用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
３：トケイソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩の併用投与群
トケイソウ乾燥エキス−Ａを３ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：２１ｍｇ／ｋｇ）の用量で、フラボキサート塩酸塩を１ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ生理食塩水に溶解させて同時に投与した。
なお、被験薬物投与群、コントロール群それぞれ各群につき、８〜１３匹のラットを使用した。
結果を表２に示す。なお、最大膀胱内圧は、平均値±標準誤差で表示した。
【００４９】
【表２】
【００５０】
表２中の＊は、p＜0.05 vs コントロール（Studentのt検定）であることを示す。
また、バルジの方法による相乗効果の判定を行った結果、０．３９（トケイソウ属の植物の抽出物２１ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量）＋フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）＜０．６２（トケイソウ属の植物の抽出物２１ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量））×０．７７（フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）、即ち０．３９＜０．６２×０．７７＝０．４８であり相乗効果が認められた。
【００５１】
表２に示される試験結果より、トケイソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩とを併用投与した群においては、膀胱内圧低下率の顕著な増大が見られた。コントロールに対する最大膀胱内圧の低下の割合（相対指数）は、トケイソウ属の植物の抽出物単独投与群において０．６２、フラボキサート塩酸塩単独投与群において０．７７であり、その積（０．４８）は両薬物の併用投与群の相対指数０．３９よりも大きく、バルジの判定方法により明確な相乗効果が確認された。
以上の試験結果から、トケイソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを併用することにより、膀胱内圧上昇抑制作用が相乗的に増強されることが明らかとなった。
【００５２】
試験例２−１：シストメトリー試験（カノコソウ属の植物の抽出物単独での膀胱内圧上昇抑制作用の評価）
アセチルコリンの投与量を３０μｇ／ｋｇ又は１００μｇ／ｋｇとし、被験薬物をそれぞれ以下の群構成に従い投与したほかは試験例１−１と同様に試験を行い、カノコソウ属の植物の抽出物単独での膀胱内圧上昇抑制作用について評価した。
１：カノコソウ属の植物の抽出物単独投与群
カノコソウエキス−Ｔ（日本粉末薬品（株）製）を１０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：５０ｍｇ／ｋｇ）の用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
２：フラボキサート塩酸塩単独投与群
フラボキサート塩酸塩を１ｍｇ／ｋｇの用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
なお、被験薬物投与群、コントロール群それぞれ各群につき、５〜１３匹のラットを使用した。
アセチルコリンの投与量が３０μｇ／ｋｇの場合の結果を表３に、アセチルコリンの投与量が１００μｇ／ｋｇの場合の結果を表４に示す。なお、最大膀胱内圧は、各群の平均値±標準誤差で表示した。
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】
表３及び表４に示される試験結果より、アセチルコリン刺激による膀胱内圧上昇に対し、カノコソウ属の植物の抽出物が抑制作用を有することが明らかとなった。特に、アセチルコリンの投与量が１００μｇ／ｋｇの場合においては、頻尿・尿失禁治療剤として使用されているフラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ（３．４％）と比較して優れた膀胱内圧低下率を示した。
以上の試験結果から、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上は、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有することが明らかとなった。
【００５６】
試験例２−２：シストメトリー試験（カノコソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩との併用による膀胱内圧上昇抑制作用の増強の評価）
被験薬物をそれぞれ以下の群構成に従い投与したほかは試験例２−１と同様に試験を行い、カノコソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩との併用による膀胱内圧上昇抑制作用の増強について評価した。
１：カノコソウ属の植物の抽出物単独投与群
カノコソウエキス−Ｔを１０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：５０ｍｇ／ｋｇ）の用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
２：フラボキサート塩酸塩単独投与群
フラボキサート塩酸塩を１ｍｇ／ｋｇの用量で、生理食塩水に溶解させて投与した。
３：カノコソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩の併用投与群
カノコソウエキス−Ｔを１０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量：５０ｍｇ／ｋｇ）の用量で、
フラボキサート塩酸塩を１ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ生理食塩水に溶解させて同時に投与した。
なお、被験薬物投与群、コントロール群それぞれ各群につき、５〜１３匹のラットを使用した。
アセチルコリンの投与量が３０μｇ／ｋｇの場合の結果を表５に、アセチルコリンの投与量が１００μｇ／ｋｇの場合の結果を表６に示す。なお、最大膀胱内圧は、各群の平均値±標準誤差で表示した。
【００５７】
【表５】
【００５８】
表５中の＊は、p＜0.05 vs コントロール（Studentのt検定）であることを示す。
また、バルジの方法による相乗効果の判定を行った結果、０．３７（カノコソウ属の植物の抽出物５０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量）＋フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）＜０．８９（カノコソウ属の植物の抽出物５０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量））×０．７７（フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）、即ち０．３７＜０．８９×０．７７＝０．６９であり相乗効果が認められた。
【００５９】
【表６】
【００６０】
表６中の＊は、p＜0.05 vs コントロール（Studentのt検定）であることを示し、＃は、p＜0.05 vs フラボキサート塩酸塩単独投与群（Studentのt検定）であることを示す。
また、バルジの方法による相乗効果の判定を行った結果、０．５２（カノコソウ属の植物の抽出物５０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量）＋フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）＜０．８４（カノコソウ属の植物の抽出物５０ｍｇ／ｋｇ（原生薬換算量））×０．９７（フラボキサート塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ）、即ち０．５２＜０．８４×０．９７＝０．８１であり相乗効果が認められた。
【００６１】
表５及び表６に示される試験結果より、カノコソウ属の植物の抽出物とフラボキサート塩酸塩とを併用投与した群においては、膀胱内圧低下率の顕著な増大が見られた。コントロールに対する最大膀胱内圧の低下の割合（相対指数）は、アセチルコリンの投与量が３０μｇ／ｋｇの場合、カノコソウ属の植物の抽出物単独投与群において０．８９、フラボキサート塩酸塩単独投与群において０．７７であり、その積（０．６９）は両薬物の併用投与群の相対指数０．３７よりも大きく、バルジの判定方法により明確な相乗効果が確認された。また、アセチルコリンの投与量が１００μｇ／ｋｇの場合、カノコソウ属の植物の抽出物単独投与群において０．８４、フラボキサート塩酸塩単独投与群において０．９７であり、その積（０．８１）は両薬物の併用投与群の相対指数０．５２よりも大きく、バルジの判定方法により明確な相乗効果が確認された。
以上の試験結果から、カノコソウ属の植物及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上とフラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを併用することにより、膀胱内圧上昇抑制作用が相乗的に増強されることが明らかとなった。
【００６２】
［製造例１］
３錠（１日量）中に以下の成分を含有する経口投与用の錠剤を、常法により製造した。
トケイソウ乾燥エキス−Ａ（日本粉末薬品（株）製） １００ｍｇ（原生薬換算量７００ｍｇ）
フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製） ６００ｍｇ
カルボキシメチルセルロース ９０ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース １８ｍｇ
結晶セルロース ８３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ９ｍｇ
【００６３】
［製造例２］
３錠（１日量）中に以下の成分を含有する経口投与用の錠剤を、常法により製造した。
パッシフロラエキス（小城製薬（株）製） １００ｍｇ（原生薬換算量４００ｍｇ）
フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製） ６００ｍｇ
カルボキシメチルセルロース ９０ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース １８ｍｇ
結晶セルロース ８３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ９ｍｇ
【００６４】
［製造例３］
３錠（１日量）中に以下の成分を含有する経口投与用の錠剤を、常法により製造した。
カノコソウエキス−Ｔ（日本粉末薬品（株）製） ２４０ｍｇ（原生薬換算量１２００ｍｇ）
フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製） ６００ｍｇ
カルボキシメチルセルロース ９０ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース １８ｍｇ
結晶セルロース ９３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ９ｍｇ
【００６５】
［製造例４］
３錠（１日量）中に以下の成分を含有する経口投与用の錠剤を、常法により製造した。
カノコソウエキス（小城製薬（株）製） ９８ｍｇ（原生薬換算量７００ｍｇ）
フラボキサート塩酸塩（和光純薬工業（株）製） ６００ｍｇ
カルボキシメチルセルロース ９０ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース ２０ｍｇ
結晶セルロース ８３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ９ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明の医薬は、優れた膀胱内圧上昇抑制作用を有し、排尿障害の予防及び／又は治療薬、特に蓄尿障害の予防及び／又は治療薬、頻尿の予防及び／又は治療薬、尿失禁の予防及び／又は治療薬として、さらには、頻尿（排尿の回数が多い）及び／又は尿もれ（軽い尿もれを含む）の症状の緩和のための医薬として用いられる泌尿器官用薬として利用可能であり、医薬品産業等において利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２】
泌尿器官用薬である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
泌尿器官用薬が、排尿障害の予防及び／又は治療薬である、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
排尿障害が、頻尿及び／又は尿失禁である、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和に用いられるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１】
トケイソウ属の植物及びカノコソウ属の植物並びにそれらの抽出物よりなる群から選ばれる１種以上と、フラボキサート及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２】
泌尿器官用薬である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
泌尿器官用薬が、排尿障害の予防及び／又は治療薬である、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
排尿障害が、頻尿及び／又は尿失禁である、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
頻尿及び／又は尿もれの症状の緩和に用いられるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【公開番号】特開２０１２−１２６７１５（Ｐ２０１２−１２６７１５Ａ）
【公開日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２５６９８１（Ｐ２０１１−２５６９８１）
【出願日】平成２３年１１月２５日（２０１１．１１．２５）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１１月２５日（２０１１．１１．２５）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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