【課題】極性液体中で凝集体懸濁物を形成する両親媒性物質の組合の提供。
【解決手段】溶解度が少なくとも２倍から１０倍異なる系成分の選択は、凝集体が拡張した、著しく適合性である表面を持つようにする。上記３つの系成分のうち少なくとも２つの溶解性物質であって、少なくともその１つが活性成分、好ましくは薬剤である溶解性成分の上記凝集体に対する同時作用による；第三の成分は代わりに、薬剤の役割を果たすことができる。さらに、温血動物の体内に薬剤を輸送することができる薬学的調製物中での上記組合せの使用を扱う。これは、生じた薬剤キャリアを高度に適合性にする高い柔軟性および変形性コーティングを備えた、上記凝集体の薬剤装荷能力によって可能となる。最後に、キャリア製造および利用のための適切な方法および適切な方法を明らかにする。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスファチジルコリン;
ノニオン界面活性剤；
麻酔剤；および
医薬的に許容できる極性液体媒体、を含む小胞状の組成物であって、前記リン脂質成分および前記界面活性剤成分が懸濁物中に４０／１〜４／１の相対モル比で存在し、前記リン脂質成分および前記麻酔剤成分が、懸濁物中に１０／１〜１／１の相対モル比で存在する、前記組成物。
【請求項２】
前記ノニオン界面活性剤が、ポリエチレン−グリコール−アシルフェニルエーテル、ポリエチレン−長脂肪鎖−エーテル、ポリエチレングリコール−イソ長脂肪鎖エーテル、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテルまたは対応するポリヒドロキシエチレン−アシルエステル、ポリエトキシル化キャスターオイル４０、およびソルビタン−モノ長脂肪鎖からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記麻酔剤が、クロロプロカイン、ヒドロキシプロカイン、プロポキシカイン、オキシ−ブプロカイン、プロポキシメタカイン、ロイシノカイン、ブタカイン、テトラカイン、ヒドロキシテトラカイン、エダン（ｅｄａｎ）、ピペロカイン、シクロメチカイン、パレソキシサイン（ｐａｒｅｔｈｏｘｙｓａｉｎｅ）、スタダカイン（ｓｔａｄａｃａｉｎ）、シンコカイン、リドカイン、グラノカイン（ｇｒａｎｏｃａｉｎｅ）、ブタニリカイン、トリカイン、ブピバカイン、プリロカイン、プロピコカイン、ジクロニン、プラモカイン、フォモカイン（ｆｏｍｏｃａｉｎｅ）、およびキニソカイン（ｑｕｉｎｉｓｏｃａｉｎｅ）からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ホスファチジルコリン;
界面活性剤として、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステル、またはポリオキシエチレン−ソルビタン−長脂肪鎖エステル；
イミダゾリン構造を持つ中枢作用性血圧降下薬；および
医薬的に許容できる極性液体媒体、を含む小胞状の組成物であって、前記リン脂質成分および前記界面活性剤成分が懸濁物中に４０／１〜４／１の相対モル比で存在し、前記リン脂質成分および前記血圧降下薬成分が、懸濁物中に１０／１〜１／１の相対モル比で存在する、前記組成物。
【請求項５】
前記ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテルがポリヒドロキシエチレンオレオイルエーテルである、および／または前記ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステルがポリヒドロキシエチレンオレイン酸である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリオキシエチレン−ソルビタン−長脂肪鎖エステルがポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレイン酸である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
(a)ホスファチジルコリン;
(b)ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステル、またはポリオキシエチレン−ソルビタン−長脂肪鎖エステル;
(c)両親媒性の麻酔薬;および、
(d)薬学的に許容できる極性の液体媒体、を含む小胞状の組成物であって、
該組成物の適合性が、(a)、(b)および(d)を含むが(c)を含まない第２の小胞状の組成物、または(a)、(c)および(d)を含むが(b)を含まない第３の小胞状の組成物の適合性より、少なくとも２０％あるいはその標準偏差の少なくとも２倍（いずれか小さい方）優れており、
ここで、該組成物の(b)および(c)のモル濃度の合計は、３つすべての小胞状の組成物における(a)のモル濃度が同じであり、第２の小胞状の組成物における(b)のモル濃度以下である、または第３の小胞状の組成物における(c)のモル濃度以下である、前記組成物。
【請求項８】
前記組成物の適合性が、(a)、(b)および(d)を含むが(c)を含まない第２の小胞状の組成物、または(a)、(c)および(d)を含むが(b)を含まない第３の小胞状の組成物の適合性より、少なくとも３０％優れており、
ここで、該組成物の(b)および(c)のモル濃度の合計は、３つすべての小胞状の組成物における(a)のモル濃度が同じであり、第２の小胞状の組成物における(b)のモル濃度以下である、または第３の小胞状の組成物における(c)のモル濃度以下である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記麻酔剤が、クロロプロカイン、ヒドロキシプロカイン、プロポキシカイン、オキシ−ブプロカイン、プロポキシメタカイン、ロイシノカイン、ブタカイン、テトラカイン、ヒドロキシテトラカイン、エダン（ｅｄａｎ）、ピペロカイン、シクロメチカイン、パレソキシサイン（ｐａｒｅｔｈｏｘｙｓａｉｎｅ）、スタダカイン（ｓｔａｄａｃａｉｎ）、シンコカイン、リドカイン、グラノカイン（ｇｒａｎｏｃａｉｎｅ）、ブタニリカイン、トリカイン、ブピバカイン、プリロカイン、プロピコカイン、ジクロニン、プラモカイン、フォモカイン（ｆｏｍｏｃａｉｎｅ）、およびキニソカイン（ｑｕｉｎｉｓｏｃａｉｎｅ）からなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテルがポリヒドロキシエチレンオレオイルエーテルである、および／または前記ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステルがポリヒドロキシエチレンオレイン酸である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリオキシエチレン−ソルビタン−長脂肪鎖エステルがポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレイン酸である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
(a)ホスファチジルコリン;
(b)ポリヒドロキシエチレン‐長脂肪鎖エーテル、ポリヒドロキシエチレン‐長脂肪鎖エステルまたはポリオキシエチレン‐ソルビタン長脂肪鎖エステル;
(c)イミダゾリン構造を有する血圧降下薬;および、
(d)薬学的に許容できる極性の液体媒体、を含む小胞状の組成物であって、
該組成物の適合性が、(a)、(b)および(d)を含むが(c)を含まない第２の小胞状の組成物、または(a)、(c)および(d)を含むが(b)を含まない第３の小胞状の組成物の適合性より、少なくとも２０％あるいはその標準偏差の少なくとも２倍（いずれか小さい方）優れており、
ここで、該組成物の(b)および(c)のモル濃度の合計は、３つすべての小胞状の組成物における(a)のモル濃度が同じであり、第２の小胞状の組成物における(b)のモル濃度以下である、または第３の小胞状の組成物における(c)のモル濃度以下である、前記組成物。
【請求項１３】
前記組成物の適合性が、(a)、(b)および(d)を含むが(c)を含まない第２の小胞状の組成物、または(a)、(c)および(d)を含むが(b)を含まない第３の小胞状の組成物の適合性より、少なくとも３０％優れており、
ここで、該組成物の(b)および(c)のモル濃度の合計は、３つすべての小胞状の組成物における(a)のモル濃度が同じであり、第２の小胞状の組成物における(b)のモル濃度以下である、または第３の小胞状の組成物における(c)のモル濃度以下である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
イミダゾリン構造を有する血圧降下薬がクロニジンである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテルがポリヒドロキシエチレンオレオイルエーテルである、および／または前記ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステルがポリヒドロキシエチレンオレイン酸である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ポリオキシエチレン−ソルビタン−長脂肪鎖エステルがポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレイン酸である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
(a)ホスファチジルコリン;
(b)ポリヒドロキシエチレン‐長脂肪鎖エーテル、ポリヒドロキシエチレン‐長脂肪鎖エステルまたはポリオキシエチレン‐ソルビタン長脂肪鎖エステル;
(c)両親媒性の抗真菌剤;および、
(d)薬学的に許容できる極性の液体媒体、を含む小胞状の組成物であって、
該組成物の適合性が、(a)、(b)および(d)を含むが(c)を含まない第２の小胞状の組成物、または(a)、(c)および(d)を含むが(b)を含まない第３の小胞状の組成物の適合性より、少なくとも２０％あるいはその標準偏差の少なくとも２倍（いずれか小さい方）優れており、
ここで、該組成物の(b)および(c)のモル濃度の合計は、３つすべての小胞状の組成物における(a)のモル濃度が同じであり、第２の小胞状の組成物における(b)のモル濃度以下である、または第３の小胞状の組成物における(c)のモル濃度以下である、前記組成物。
【請求項１８】
前記組成物の適合性が、(a)、(b)および(d)を含むが(c)を含まない第２の小胞状の組成物、または(a)、(c)および(d)を含むが(b)を含まない第３の小胞状の組成物の適合性より、少なくとも３０％優れており、
ここで、該組成物の(b)および(c)のモル濃度の合計は、３つすべての小胞状の組成物における(a)のモル濃度が同じであり、第２の小胞状の組成物における(b)のモル濃度以下である、または第３の小胞状の組成物における(c)のモル濃度以下である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテルがポリヒドロキシエチレンオレオイルエーテルである、および／または前記ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステルがポリヒドロキシエチレンオレイン酸である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ポリオキシエチレン−ソルビタン−長脂肪鎖エステルがポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレイン酸である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
第一の両親媒性成分として、ホスファチジルコリン;
第二の両親媒性成分として、ポリヒドロキシエチレン‐長脂肪鎖エーテル、ポリヒドロキシエチレン‐長脂肪鎖エステルおよびポリオキシエチレン‐ソルビタン長脂肪鎖エステルから選択されるノニオン界面活性剤;および
副腎皮質抑制剤、β−抗アドレナリン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、駆虫薬、同化剤、麻酔剤、鎮痛剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化薬、抗生物質、制吐剤、抗ヒスタミン薬、覚醒薬、抗低張剤（ａｎｔｉｈｙｐｏｔｏｎｉｃ）、抗凝血剤、抗真菌剤、筋無力症治療薬、パーキンソン病またはアルツハイマー病用の薬剤、抗炎症薬、解熱剤、抗リウマチ剤、消毒薬、化学療法薬、細胞成長抑止剤、グルココルチコイド、免疫グロブリンおよびその断片、生物活性カーボハイドレート、生物活性カーボハイドレート誘導体、避妊薬、偏頭痛治療薬、ミネラロコルチコイド、筋肉弛緩剤、小型ペプチド、小型ペプチド誘導体、眼科薬、交感神経興奮剤または交感神経遮断剤、副交感神経刺激剤または副交感神経遮断剤、疥癬薬、神経皮膚炎薬、睡眠導入薬またはその拮抗薬、鎮静薬、血管収縮薬または血管拡張薬、ウィルス抑制剤、外傷治療物質、および上述の薬剤の組合せからなる群より選択される第三の両親媒性成分が、
前記第三の両親媒性成分がアニオン性の場合には、該第三の両親媒性成分のｐＫaより高いバルクｐＨを有する液体媒体中に、前記第三の両親媒性成分がカチオン性の場合には、該第三の両親媒性成分のｐＫaより低いバルクｐＨを有する液体媒体中に含まれる小胞状の組成物。
【請求項２２】
前記バルクｐＨが、前記第三の両親媒性成分のｐＫａを超えた０．５ｐＨ〜１．９ｐＨ単位である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記麻酔剤がブピバカインである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
更に、血圧降下薬である第四の両親媒性成分を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記血圧降下薬が、クロニジン、トロニジンまたはフルトニジンである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記血圧降下薬が、クロニジン、トロニジンまたはフルトニジンである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記第三の両親媒性成分が、全３つの成分の合計質量と比較して、０．１〜６０rel.%である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第三の両親媒性成分が、全３つの成分の合計質量と比較して、１．０〜４０rel.%である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２９】
１５nm〜５０００nmの平均半径に相当する平均表面曲率を有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３０】
５０nm〜１５０nmの平均半径に相当する平均表面曲率を有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記第二の両親媒性成分が、前記液体媒体中の第一の成分より少なくとも１０倍溶ける、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記第三の両親媒性成分が、前記液体媒体中の第一の成分より少なくとも１０倍溶ける、請求項２１に記載の組成物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【公開番号】特開２００９−１０８０７０（Ｐ２００９−１０８０７０Ａ）
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２８３１９９（Ｐ２００８−２８３１９９）
【出願日】平成２０年１１月４日（２００８．１１．４）
【分割の表示】特願２００５−５００９８４（Ｐ２００５−５００９８４）の分割
【原出願日】平成１５年１０月９日（２００３．１０．９）
【出願人】（５０４３１８１３１）アイディーイーエー　アーゲー (2)
【Ｆターム（参考）】