受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法
【課題】受容体キナーゼ活性、特にエフリンおよびＥＧＦＲをモジュレーションするための化合物、ならびにその化合物およびその薬剤組成物を利用して、受容体キナーゼ活性を媒介とする疾患を治療する方法の提供。
【解決手段】一般式（１）で表される化合物。
受容体キナーゼ活性を媒介とする疾患には、例えば異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の移動および侵入、ならびに腫瘍増殖に関連する血管形成を特徴の一部とする疾患が含まれる。
【解決手段】一般式（１）で表される化合物。
受容体キナーゼ活性を媒介とする疾患には、例えば異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の移動および侵入、ならびに腫瘍増殖に関連する血管形成を特徴の一部とする疾患が含まれる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
チロシンキナーゼ活性をモジュレーションするための次式Ｉの化合物
化学式Ｉ
または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくはプロドラッグ
［式中、
Ｒ１は、１個〜３個のＲ５０置換基によって場合によって置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている低級アルケニル、および場合によって置換されている低級アルキニルから選択され；
Ｒ３は、−ＨまたはＲ４であり；
Ｒ４は、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、および場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、これらの結合相手である共通の窒素と一緒になったとき、場合によって置換されている５員〜７員ヘテロシクリルを形成し、前記の場合によって置換されている５員〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択された少なくとも１個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでおり；
ｑは、０から５であり；
Ｚは、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、および−ＮＲ５−から選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、または場合によって置換されている低級アルキルであり；
Ｍ１は、−Ｈ、Ｒ５０で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｌ２−Ｌ１−、Ｇ（ＣＨ２）０〜３−、またはＲ５３（Ｒ５４）Ｎ（ＣＨ２）０〜３−であり；ここで、Ｇは、１個または２個の環状ヘテロ原子を含み、１個〜３個のＲ５０置換基で場合によって置換されている５員〜７員飽和ヘテロシクリルであり；Ｌ１は、−Ｃ＝Ｏ−または−ＳＯ２−であり、Ｌ２は、直接結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、Ｒ５３およびＲ５４は、それぞれ独立に、１個〜３個のＲ５０置換基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｍ２は、環あたり１個、２個、または３個の環状へテロ原子を場合によって含み、０から４個のＲ５０置換基で場合によって置換されている、飽和または一価もしくは多価不飽和の単環式もしくは縮合多環式Ｃ３〜Ｃ１４ヒドロカルビルであり；
Ｍ３は、−ＮＲ９−、−Ｏ−、または不在であり；
Ｍ４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または不在であり；
Ｒ９は、−Ｈ、または場合によって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５０は、−Ｈ、ハロ、トリハロメチル、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ２５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ２５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、および場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキルであるか；または
Ｒ５０のうちの２個が、同じ炭素上で一緒になって、オキソになるか；または
Ｒ５０のうちの２個が、これらの結合相手である共通の炭素と一緒になって、場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルを形成し、前記の場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択された少なくとも１個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでおり；
Ｒ２５は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている低級アルケニル、および場合によって置換されている低級アルキニルから選択されている］。
【請求項２】
Ｍ３が−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−ＮＲ５−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ３−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｉの
が
および
から選択され、Ｒ２ａが−Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍ２が、５員〜７員単環式ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロアリールであり、それぞれが、Ｒ５０のうちの１個〜３個で場合によって置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物は、Ｍ２が、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラヒドロピラニル、およびオキサゼパニルからなる群から選択され、それぞれが、Ｒ５０のうちの１個から３個で場合によって置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｍ１が、−Ｈ、ジメチルアミノメチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、およびフェニルメチルからなる群から選択されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｉの
が
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍ１が、３員〜７員飽和カルボシクリル、または１個もしくは２個の環状へテロ原子を有するヘテロシクリルであり、前述のものはどちらも、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−、およびヒドロキシのうちの少なくとも１個で場合によって置換されており、但し、ジェミナルなヘテロ原子置換はなく、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｉの
が
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４−が、全体として次式ＩＩ
化学式ＩＩ
［式中、Ｘ１、Ｘ２、および場合によってＸ３は、飽和架橋環系の原子を表し、前記の飽和架橋環系は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のいずれかによって表される最高で３個の環状へテロ原子を含み；
各Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−ＮＲ８−からそれぞれ独立に選択され；
各Ｘ２は、それぞれ独立に、Ｒ６で場合によって置換されている架橋先端メチン、または架橋先端窒素であり；
各Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−ＮＲ８−からそれぞれ独立に選択され；
但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３については、窒素−窒素の環状結合もなければ、ジェミナルな二窒素置換もなく；
Ｅは、−ＮＲ９−、−Ｏ−、および不在から選択され；
Ｙは、次のいずれかであり、すなわち、
Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素と、Ｅとの間、またはＥが不在であるときには、Ｘ２が架橋先端窒素であるときにはＸ２以外の、飽和架橋環系の任意の原子との間のＣ１〜３アルキレンリンカーであり、但し、Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素と、Ｅとの間、またはＥが不在であるときには、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３によって表される任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するか；または
Ｙは不在であり、Ｙが不在であるとき、Ｅも不在であり、前記の飽和架橋環系は、Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素に前記飽和架橋環系の炭素原子を介して直接に結合しており；
ｍおよびｐは、それぞれ独立に１〜４であり；
ｎは、０〜２であり、ｎが０であるとき、２個の架橋先端Ｘ２間に直接単結合が存在し；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソになるか；または
Ｒ６およびＲ７は、これらの結合相手である共通の炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルを形成し、前記の場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択された少なくとも１個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでおり；
Ｒ８は、Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され、
但し、ＹがＣ１〜３アルキレンリンカーであるとき、Ｅは不在であり、Ｚは−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；Ｒ２は、−Ｈまたはハロゲンであり；ｎ＝０であり；飽和架橋環系の１本の架橋の各原子Ｘ１は、飽和架橋環系の両方の架橋先端原子Ｘ２と合わさったとき、
ピロリジン環またはピペリジン環を表し、前記ピロリジン環または前記ピペリジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−のうちのいずれか１種になることはできず；あるいは
ピペラジン環または４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環を表し、前記ピペラジン環または前記４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記ピペラジン環または前記４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環の２位および３位を介して結合するときに限り、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−のうちの一種になることはできず、前述の２種の架橋はどちらも、１個または２個のＣ１〜２アルキル基で場合によって置換されており；あるいは
ピペラジン環を表し、前記ピペラジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記ピペラジン環の３位および４位を介して結合するときに限り、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−のうちの１種になることはできず、前述の２種の架橋のどちらかが、上の図でその左側の末端を介して前記ピペラジン環の３位に結合するときに限り、前述の２種の架橋はどちらも、１個または２個のＣ１〜２アルキル基で場合によって置換されており；あるいは
２−オキソモルホリン環を表し、前記２−オキソモルホリン環は、その４位を介してＹに結合し、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記２−オキソモルホリン環の５位および６位を介して結合するときに限り、−（ＣＨ２）ｇ−、−ＣＨ２ＷＣＨ２−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−のうちの１種になることはできず、ここで、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）であり、ｇは、２、３、または４である。］に従う、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが−ＮＲ５−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、および場合によって置換されている低級アルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が非置換のＣ１〜３アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２．１］からなる群から選択された配置を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、および不在からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｑ＝１〜３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が−Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がメチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］からなる群から選択された配置を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記飽和架橋環系が、１個または２個の環状窒素を含み、前記の１個または２個の環状窒素が、Ｘ１のときには−ＮＲ８−から選択され、Ｘ２のときには架橋先端窒素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｅが不在である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記飽和架橋環系が、次式ＩＩＩ
化学式ＩＩＩ
［式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＲ８−、および不在から選択され；ｅは、０または１である。］に従う、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＡがＮＲ８−から選択され、Ｒ８が、−Ｈ、場合によって置換されている低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｏ−；および不在から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｉの
が
および
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記の飽和架橋環系が、次式ＩＶ
化学式ＩＶ
［式中、Ｒ１０は、−Ｈ、場合によって置換されているアルキル、および−ＯＲ１３から選択され；Ｒ１１およびＲ１２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１３、および−ＯＲ１３からそれぞれ独立に選択されており；あるいは
Ｒ１０は、−Ｈおよび−ＯＲ１３から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、オキソ、ｅｘｏ−アルケニルとなり、またはこれらの結合相手である炭素と一緒になって、３員〜７員スピロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、場合によって置換されている低級アルキリジン、場合によって置換されている低級アリールアルキリジン、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキリジン、場合によって置換されている低級アルキリデン、場合によって置換されている低級アリールアルキリデン、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキリデン、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキル、および場合によって置換されているヘテロシクリルから選択されるか；または
２個のＲ１３が、一緒になって、１）Ｒ１１およびＲ１２が共に−ＯＲ１３であるとき、Ｒ１１、Ｒ１２、およびこれらの結合相手である炭素から対応するスピロ環式ケタールを形成し、または２）Ｒ１０が−ＯＲ１３であり、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも一方も−ＯＲ１３であるとき、Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２の一方と、これらの結合相手である対応する炭素とから、対応する環状ケタールを形成する。］に従う、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが−ＣＨ２−または不在である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１１およびＲ１２の一方が−ＯＲ１３であり、Ｒ１３が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および場合によって置換されている低級アルキルから選択され、Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２のもう一方が共に−Ｈである、請求項３０に記載の化合物
【請求項３２】
Ｒ１１およびＲ１２の一方が−Ｆであり；Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２のもう一方が共に−Ｈである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１３が、そこに少なくとも１個のフッ素置換を含むアルキル基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
ｑが２または３である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＯＲ２５からそれぞれ独立に選択され；Ｒ２５は、それぞれが１個〜３個のハロゲンで場合によって置換されているメチルまたはアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記飽和架橋環系が、次式ＶまたはＶＩ
化学式Ｖ 化学式ＶＩ
［式中、Ｒ８は、−Ｈ、場合によって置換されている低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される。］に従う、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｙが−ＣＨ２−または不在である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｉの
が、
および
から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ８がメチルまたはエチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記飽和架橋環系が、次式ＶＩＩ
化学式ＶＩＩ
［式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、および不在から選択される。］に従う、請求項２３に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、−Ｈおよび場合によって置換されているアルキルから選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａが−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−または不在である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａが−ＣＨ２−または不在である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ｑ＝３である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｉの
が
および
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記飽和架橋環系が、［３．３．１］、［３．２．１］、および［２．２．１］からなる群から選択された配置を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項５０】
前記飽和架橋環系が１個または２個の環状窒素を含み、前記の１個または２個の環状窒素が、Ｘ１のときには−ＮＲ８−から選択され、Ｘ２のときには架橋先端窒素である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記飽和架橋環系が、次式ＶＩＩＩまたはＩＸ
化学式ＶＩＩＩ 化学式ＩＸ
［式中、Ｒ８は、−Ｈ、任意選択で置換されている低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；Ｒ２６は、Ｃ１〜３アルキルである。］に従う、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｅが不在または−Ｎ（Ｒ９）−である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ｑ＝３である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｉの
が
および
から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ８がメチルまたはエチルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
次の表
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含有する薬剤組成物。
【請求項５９】
請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物または薬剤組成物の代謝産物。
【請求項６０】
患者に有効量の請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物または薬剤組成物を投与することを含む、キナーゼのインビボ活性をモジュレーションする方法。
【請求項６１】
キナーゼが、エフリンおよびＥＧＦＲから選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
複数のキナーゼのインビボ活性をモジュレーションする方法であって、対象に、請求項１から５８のいずれかに記載の化合物または薬剤組成物を有効量投与することを含む方法。
【請求項６３】
複数のキナーゼが、エフリンおよびＥＧＦＲのうちの少なくとも一方を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
キナーゼのインビボ活性のモジュレーションが、前記のキナーゼの阻害を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
複数のキナーゼのインビボ活性のモジュレーションが、エフリンおよびＥＧＦＲのうちの少なくとも一方の阻害を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
無制御、異常、及び望ましくない細胞活動に関連する疾患または障害の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に、請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物または薬剤組成物を治療的有効量投与することを含む方法。
【請求項１】
チロシンキナーゼ活性をモジュレーションするための次式Ｉの化合物
化学式Ｉ
または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくはプロドラッグ
［式中、
Ｒ１は、１個〜３個のＲ５０置換基によって場合によって置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている低級アルケニル、および場合によって置換されている低級アルキニルから選択され；
Ｒ３は、−ＨまたはＲ４であり；
Ｒ４は、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、および場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、これらの結合相手である共通の窒素と一緒になったとき、場合によって置換されている５員〜７員ヘテロシクリルを形成し、前記の場合によって置換されている５員〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択された少なくとも１個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでおり；
ｑは、０から５であり；
Ｚは、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、および−ＮＲ５−から選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、または場合によって置換されている低級アルキルであり；
Ｍ１は、−Ｈ、Ｒ５０で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｌ２−Ｌ１−、Ｇ（ＣＨ２）０〜３−、またはＲ５３（Ｒ５４）Ｎ（ＣＨ２）０〜３−であり；ここで、Ｇは、１個または２個の環状ヘテロ原子を含み、１個〜３個のＲ５０置換基で場合によって置換されている５員〜７員飽和ヘテロシクリルであり；Ｌ１は、−Ｃ＝Ｏ−または−ＳＯ２−であり、Ｌ２は、直接結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、Ｒ５３およびＲ５４は、それぞれ独立に、１個〜３個のＲ５０置換基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｍ２は、環あたり１個、２個、または３個の環状へテロ原子を場合によって含み、０から４個のＲ５０置換基で場合によって置換されている、飽和または一価もしくは多価不飽和の単環式もしくは縮合多環式Ｃ３〜Ｃ１４ヒドロカルビルであり；
Ｍ３は、−ＮＲ９−、−Ｏ−、または不在であり；
Ｍ４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または不在であり；
Ｒ９は、−Ｈ、または場合によって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５０は、−Ｈ、ハロ、トリハロメチル、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ２５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ２５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、および場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキルであるか；または
Ｒ５０のうちの２個が、同じ炭素上で一緒になって、オキソになるか；または
Ｒ５０のうちの２個が、これらの結合相手である共通の炭素と一緒になって、場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルを形成し、前記の場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択された少なくとも１個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでおり；
Ｒ２５は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている低級アルケニル、および場合によって置換されている低級アルキニルから選択されている］。
【請求項２】
Ｍ３が−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−ＮＲ５−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ３−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｉの
が
および
から選択され、Ｒ２ａが−Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍ２が、５員〜７員単環式ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロアリールであり、それぞれが、Ｒ５０のうちの１個〜３個で場合によって置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物は、Ｍ２が、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラヒドロピラニル、およびオキサゼパニルからなる群から選択され、それぞれが、Ｒ５０のうちの１個から３個で場合によって置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｍ１が、−Ｈ、ジメチルアミノメチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、およびフェニルメチルからなる群から選択されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｉの
が
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍ１が、３員〜７員飽和カルボシクリル、または１個もしくは２個の環状へテロ原子を有するヘテロシクリルであり、前述のものはどちらも、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−、およびヒドロキシのうちの少なくとも１個で場合によって置換されており、但し、ジェミナルなヘテロ原子置換はなく、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｉの
が
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４−が、全体として次式ＩＩ
化学式ＩＩ
［式中、Ｘ１、Ｘ２、および場合によってＸ３は、飽和架橋環系の原子を表し、前記の飽和架橋環系は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のいずれかによって表される最高で３個の環状へテロ原子を含み；
各Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−ＮＲ８−からそれぞれ独立に選択され；
各Ｘ２は、それぞれ独立に、Ｒ６で場合によって置換されている架橋先端メチン、または架橋先端窒素であり；
各Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−ＮＲ８−からそれぞれ独立に選択され；
但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３については、窒素−窒素の環状結合もなければ、ジェミナルな二窒素置換もなく；
Ｅは、−ＮＲ９−、−Ｏ−、および不在から選択され；
Ｙは、次のいずれかであり、すなわち、
Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素と、Ｅとの間、またはＥが不在であるときには、Ｘ２が架橋先端窒素であるときにはＸ２以外の、飽和架橋環系の任意の原子との間のＣ１〜３アルキレンリンカーであり、但し、Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素と、Ｅとの間、またはＥが不在であるときには、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３によって表される任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するか；または
Ｙは不在であり、Ｙが不在であるとき、Ｅも不在であり、前記の飽和架橋環系は、Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素に前記飽和架橋環系の炭素原子を介して直接に結合しており；
ｍおよびｐは、それぞれ独立に１〜４であり；
ｎは、０〜２であり、ｎが０であるとき、２個の架橋先端Ｘ２間に直接単結合が存在し；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソになるか；または
Ｒ６およびＲ７は、これらの結合相手である共通の炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルを形成し、前記の場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択された少なくとも１個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでおり；
Ｒ８は、Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され、
但し、ＹがＣ１〜３アルキレンリンカーであるとき、Ｅは不在であり、Ｚは−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；Ｒ２は、−Ｈまたはハロゲンであり；ｎ＝０であり；飽和架橋環系の１本の架橋の各原子Ｘ１は、飽和架橋環系の両方の架橋先端原子Ｘ２と合わさったとき、
ピロリジン環またはピペリジン環を表し、前記ピロリジン環または前記ピペリジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−のうちのいずれか１種になることはできず；あるいは
ピペラジン環または４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環を表し、前記ピペラジン環または前記４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記ピペラジン環または前記４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環の２位および３位を介して結合するときに限り、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−のうちの一種になることはできず、前述の２種の架橋はどちらも、１個または２個のＣ１〜２アルキル基で場合によって置換されており；あるいは
ピペラジン環を表し、前記ピペラジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記ピペラジン環の３位および４位を介して結合するときに限り、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−のうちの１種になることはできず、前述の２種の架橋のどちらかが、上の図でその左側の末端を介して前記ピペラジン環の３位に結合するときに限り、前述の２種の架橋はどちらも、１個または２個のＣ１〜２アルキル基で場合によって置換されており；あるいは
２−オキソモルホリン環を表し、前記２−オキソモルホリン環は、その４位を介してＹに結合し、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記２−オキソモルホリン環の５位および６位を介して結合するときに限り、−（ＣＨ２）ｇ−、−ＣＨ２ＷＣＨ２−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−のうちの１種になることはできず、ここで、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）であり、ｇは、２、３、または４である。］に従う、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが−ＮＲ５−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、および場合によって置換されている低級アルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が非置換のＣ１〜３アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２．１］からなる群から選択された配置を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、および不在からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｑ＝１〜３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が−Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がメチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］からなる群から選択された配置を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記飽和架橋環系が、１個または２個の環状窒素を含み、前記の１個または２個の環状窒素が、Ｘ１のときには−ＮＲ８−から選択され、Ｘ２のときには架橋先端窒素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｅが不在である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記飽和架橋環系が、次式ＩＩＩ
化学式ＩＩＩ
［式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＲ８−、および不在から選択され；ｅは、０または１である。］に従う、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＡがＮＲ８−から選択され、Ｒ８が、−Ｈ、場合によって置換されている低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｏ−；および不在から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｉの
が
および
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記の飽和架橋環系が、次式ＩＶ
化学式ＩＶ
［式中、Ｒ１０は、−Ｈ、場合によって置換されているアルキル、および−ＯＲ１３から選択され；Ｒ１１およびＲ１２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１３、および−ＯＲ１３からそれぞれ独立に選択されており；あるいは
Ｒ１０は、−Ｈおよび−ＯＲ１３から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、オキソ、ｅｘｏ−アルケニルとなり、またはこれらの結合相手である炭素と一緒になって、３員〜７員スピロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、場合によって置換されている低級アルキリジン、場合によって置換されている低級アリールアルキリジン、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキリジン、場合によって置換されている低級アルキリデン、場合によって置換されている低級アリールアルキリデン、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキリデン、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキル、および場合によって置換されているヘテロシクリルから選択されるか；または
２個のＲ１３が、一緒になって、１）Ｒ１１およびＲ１２が共に−ＯＲ１３であるとき、Ｒ１１、Ｒ１２、およびこれらの結合相手である炭素から対応するスピロ環式ケタールを形成し、または２）Ｒ１０が−ＯＲ１３であり、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも一方も−ＯＲ１３であるとき、Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２の一方と、これらの結合相手である対応する炭素とから、対応する環状ケタールを形成する。］に従う、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが−ＣＨ２−または不在である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１１およびＲ１２の一方が−ＯＲ１３であり、Ｒ１３が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および場合によって置換されている低級アルキルから選択され、Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２のもう一方が共に−Ｈである、請求項３０に記載の化合物
【請求項３２】
Ｒ１１およびＲ１２の一方が−Ｆであり；Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２のもう一方が共に−Ｈである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１３が、そこに少なくとも１個のフッ素置換を含むアルキル基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
ｑが２または３である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＯＲ２５からそれぞれ独立に選択され；Ｒ２５は、それぞれが１個〜３個のハロゲンで場合によって置換されているメチルまたはアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記飽和架橋環系が、次式ＶまたはＶＩ
化学式Ｖ 化学式ＶＩ
［式中、Ｒ８は、−Ｈ、場合によって置換されている低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される。］に従う、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｙが−ＣＨ２−または不在である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｉの
が、
および
から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ８がメチルまたはエチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記飽和架橋環系が、次式ＶＩＩ
化学式ＶＩＩ
［式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、および不在から選択される。］に従う、請求項２３に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、−Ｈおよび場合によって置換されているアルキルから選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａが−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−または不在である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａが−ＣＨ２−または不在である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ｑ＝３である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｉの
が
および
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記飽和架橋環系が、［３．３．１］、［３．２．１］、および［２．２．１］からなる群から選択された配置を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項５０】
前記飽和架橋環系が１個または２個の環状窒素を含み、前記の１個または２個の環状窒素が、Ｘ１のときには−ＮＲ８−から選択され、Ｘ２のときには架橋先端窒素である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記飽和架橋環系が、次式ＶＩＩＩまたはＩＸ
化学式ＶＩＩＩ 化学式ＩＸ
［式中、Ｒ８は、−Ｈ、任意選択で置換されている低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；Ｒ２６は、Ｃ１〜３アルキルである。］に従う、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｅが不在または−Ｎ（Ｒ９）−である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ｑ＝３である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｉの
が
および
から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ８がメチルまたはエチルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
次の表
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含有する薬剤組成物。
【請求項５９】
請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物または薬剤組成物の代謝産物。
【請求項６０】
患者に有効量の請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物または薬剤組成物を投与することを含む、キナーゼのインビボ活性をモジュレーションする方法。
【請求項６１】
キナーゼが、エフリンおよびＥＧＦＲから選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
複数のキナーゼのインビボ活性をモジュレーションする方法であって、対象に、請求項１から５８のいずれかに記載の化合物または薬剤組成物を有効量投与することを含む方法。
【請求項６３】
複数のキナーゼが、エフリンおよびＥＧＦＲのうちの少なくとも一方を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
キナーゼのインビボ活性のモジュレーションが、前記のキナーゼの阻害を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
複数のキナーゼのインビボ活性のモジュレーションが、エフリンおよびＥＧＦＲのうちの少なくとも一方の阻害を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
無制御、異常、及び望ましくない細胞活動に関連する疾患または障害の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に、請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物または薬剤組成物を治療的有効量投与することを含む方法。
【公開番号】特開２０１１−７９８４４（Ｐ２０１１−７９８４４Ａ）
【公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−２５９２８１（Ｐ２０１０−２５９２８１）
【出願日】平成２２年１１月１９日（２０１０．１１．１９）
【分割の表示】特願２００４−５２１７７０（Ｐ２００４−５２１７７０）の分割
【原出願日】平成１５年７月１４日（２００３．７．１４）
【出願人】（５１００２１１４４）シンフォニー エボルーション， インク． (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２５９２８１（Ｐ２０１０−２５９２８１）
【出願日】平成２２年１１月１９日（２０１０．１１．１９）
【分割の表示】特願２００４−５２１７７０（Ｐ２００４−５２１７７０）の分割
【原出願日】平成１５年７月１４日（２００３．７．１４）
【出願人】（５１００２１１４４）シンフォニー エボルーション， インク． (2)
【Ｆターム（参考）】
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